專利名稱：超親核的4－取代吡啶催化劑及其制備方法
參考相關(guān)的申請本申請要求對1997年8月1日遞交的美國專利申請系列號60/055,086以及1997年8月1日遞交的美國專利申請系列號60/054,473的優(yōu)先權(quán)進行保護，這兩篇文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
本發(fā)明背景本發(fā)明一般涉及4-取代的吡啶化合物的制備和使用領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及新形式的超親核(supernucleophilic)的4-取代的吡啶催化劑和用于制備這些催化劑以及其他4-取代的吡啶的親核取代方法。
至于進一步的背景資料，眾所周知，許多在4-位有氨基(優(yōu)選叔氨基)基團的吡啶具有超親核的性能，這使得其非常有利于用作?；磻?yīng)和其他反應(yīng)的催化劑。例如，化合物4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在世界范圍內(nèi)大規(guī)模地用于制藥工業(yè)和農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)的?；磻?yīng)及其他反應(yīng)中。此前，在制備各種4-取代的吡啶(如DMAP)過程中曾存在著幾種挑戰(zhàn)。
例如，世界各地已投入了巨大的研究力量以尋求使吡啶環(huán)上4-位的一種基團轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N的有效途徑。以前研究者們曾希望使游離吡啶堿直接暴露于適宜的試劑將能使4-位得到有效地修飾。然而得到的結(jié)果是，只有以極端的各種條件為代價方能在4-位處得到各種最令人感興趣的修飾。如通過使2-溴吡啶與氫氧化銨進行反應(yīng)而可以使其轉(zhuǎn)化為2-氨基吡啶，但只有在200℃的高溫及壓力下才能實現(xiàn)(Den Hertog等人，Rec.Trav.Chim，，51卷，381頁(1932年))。類似地，只有在壓力及150℃的溫度下二甲胺才能與4-氯吡啶發(fā)生反應(yīng)(L.Pentimalli，Gass.Chem.Ital.，94卷，902頁(1964年))，該方法不適用于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。同樣不適用于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的是氨基化鈉或氨基化鉀與金屬N-甲基酰苯胺在各種醚的溶劑或液氨中所進行的反應(yīng)(如見述于Hauser，J.Org.Chem.，15卷，310頁(1949年)中)。氫氯化N-吡啶基-4-氯化吡啶鎓或4-苯氧基吡啶與各種親核試劑進行反應(yīng)而使4-位得到置換(參見D.JerChel等人，Chem.Ber.，91卷，1266頁(1958年))。然而這些吡啶原料不是市場上常用的化學(xué)品，因此如果想大規(guī)模地實施這些方法將會遇到各種問題。
由于通過游離堿吡啶直接進行4-取代遇到了各種困難，因此人們開發(fā)了各種其他方法，其中通過對吡啶環(huán)中的氮原子進行修飾而使吡啶環(huán)的4-位(或2-位)朝親核取代的方向進行活化。這些方法即為一般公知為活化-取代-減活化的方法，這些方法現(xiàn)包括吡啶底物的N-氧化反應(yīng)或季銨化反應(yīng)兩種，已知它們都是使2-和4-環(huán)位置進行親核反應(yīng)并在這些位置上除去離去基團而得以活化。作為活化吡啶2-和4-環(huán)位置的方法，人們對季銨化反應(yīng)的研究相對多于對N-氧化反應(yīng)的研究。這可能是因為通過N-氧化反應(yīng)所能獲得的活化作用低于通過季銨化反應(yīng)所能獲得的活化作用的緣故。在后一領(lǐng)域中，我們知道各種4-取代的吡啶如4-氰基吡啶可以采用烷基碘(如甲基碘)進行季銨化反應(yīng)，然后再與氨反應(yīng)得到相應(yīng)的4-氨基吡啶(Metzger等人，J.Org.Chem.，41卷(15期)，2621頁(1978))。然而這種烷基季胺化合物(quats)的脫季銨化反應(yīng)(dequaternization)遇到了問題，因迄今為止人們只報道過幾種較為奇特的試劑，如三苯基膦/二甲基甲酰胺(Aumann等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，32，(1973年))、三苯基磷/乙腈(Kutney等人，Synth.Commun.，5卷(2期)，119頁(1975年))和二氮雜雙環(huán)壬烷/二甲基甲酰胺或硫脲(Ho，Synth.Commun.，3卷，99頁(1973年))，這些方法的每一個在付諸于工業(yè)化生產(chǎn)實施時都遇到了極大的困難。
最近人們獲得了具有更大優(yōu)點、可以工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模實施的季銨化-活化的4-取代方法的各種研究成果。例如，Bailey等人的美國專利號4,158,093描述了一種路徑，其中在強酸的存在下采用2-或4-乙烯基吡啶對4-取代的吡啶堿進行季銨化作用，得到吡啶基乙基季銨鹽。然后可將該活化后的季胺化形式在4-位處進行親核取代，隨后在苛性堿的存在下進行脫季銨化作用。
同屬于Nummy的美國專利號4,672,121和號4,772,713描述了使4-取代的吡啶堿與作為季銨化試劑的丙烯酰胺或烷基丙烯酰胺進行反應(yīng)，然后所得的氨基甲酰季胺化合物或從中得到的衍生物在4-位上進行親核置換，隨后再進行脫季銨化作用的方法。在這兩個專利中，季銨化作用在強酸的存在下進行，而取代及脫季銨化作用則在強堿如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽或強脒堿的存在下進行。
過去的十五年中，在使超親核催化劑DMAP成功地走向商品化并在世界范圍內(nèi)使用方面，上述各種研究成果達到了其頂點，并已開啟了其他類似可用的4-取代吡啶化合物的成功之路。但仍需要創(chuàng)新和改進的吡啶的4-取代方法以及改進產(chǎn)品形式。符合需要的方法應(yīng)該使用各種在市場上容易獲得的原料和試劑，而同時仍能提供高純度的產(chǎn)品和最大限度地減少和/或簡化提純步驟。改進的方法還須能夠最大限度地減少試劑的用量以及循環(huán)物料或處理或處置有害廢物的需要。同時新的產(chǎn)品形式、特別是超親核的4-取代的吡啶催化劑應(yīng)避免或減少在處理結(jié)晶或片狀催化劑形式(現(xiàn)已問世)中所遇到的難題。本發(fā)明提供了幾個實施方案，其中每一個都能滿足一個或一個以上的這些需要。
本發(fā)明概要因此，本發(fā)明的一個特征是提供獨特形式的超親核的4-取代的吡啶催化劑以及用于制備該催化劑的方法。優(yōu)選用于制備顆粒狀超親核4-取代的吡啶催化劑、特別是一烷基氨基-或二烷基氨基吡啶催化劑的方法，該方法包括一個提供熔融可流動物料形式的超親核催化劑的步驟。然后通過孔板將該可流動物料擠壓成各分開的液態(tài)部分，每一部分對應(yīng)于所形成的顆粒。按順序冷卻這些液態(tài)部分形成顆粒狀的超親核催化劑。該顆粒狀的超親核催化劑、最優(yōu)選4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的平均顆粒直徑優(yōu)選為約1-約10毫米。適宜的熔融溫度范圍為催化劑的熔點(如對于DMAP而言為111-112℃)至僅低于催化劑的分解溫度，優(yōu)選的熔融溫度范圍為約催化劑的熔點至高于該熔點約50℃(如對于DMAP而言為約112-約160℃)，更優(yōu)選為熔點至高于該熔點約30℃，對于DMAP而言特別為約115℃-約130℃。
在更加優(yōu)選的方法中，擠壓步驟采用設(shè)計用于形成分開部分的設(shè)備來進行。例如可包括一個配備來將可流動的物料在預(yù)定時間內(nèi)通過孔板以得到適當(dāng)尺寸的滴液的擠壓裝置。這種控制可以例如通過提供第一塊和第二塊間隔層構(gòu)件(每一個都具有小孔)來取得，其中這些間隔層構(gòu)件彼此之間可以相對移動，在預(yù)定時間內(nèi)定期校正第一塊構(gòu)件與第二塊構(gòu)件上的小孔。使可流動的物料對著第一塊間隔層構(gòu)件加壓，使得當(dāng)?shù)谝粔K構(gòu)件與第二塊間隔層構(gòu)件上的小孔得到校正時，一定量的可流動物料擠過校正后的小孔，例如向下掉入一輸送帶上。最優(yōu)選用于這些目的的設(shè)備包括作為第一塊間隔層構(gòu)件的第一個容器如裝滿可流動物料并受其加壓的一個轉(zhuǎn)筒和作為第二塊間隔層構(gòu)件的第二個容器如鑲嵌第一個容器的第二個轉(zhuǎn)筒。每一個容器都具有小孔，并且它們彼此之間可以互相移動(如轉(zhuǎn)動)(優(yōu)選內(nèi)部容器相對靜止而外部容器可以移動(轉(zhuǎn)動))。第二個容器的移動在預(yù)定的時間內(nèi)使其小孔得到定期的校正，期間超親核的催化劑物料的小滴經(jīng)校正后的小孔擠壓并向下落入一通過的輸送帶上。這種方法能得到優(yōu)選的、表面光滑的、大小和形狀均勻(如形狀一般為半球形)的超親核催化劑顆粒。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案提供一種包含粒狀超親核的4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑(特別是二烷基氨基吡啶催化劑如DMAP)的催化劑組合物。優(yōu)選的這種催化劑的平均顆粒直徑為約1毫米-約10毫米，最優(yōu)選具有基本上均勻大小和/或形狀的光滑顆粒的催化劑形式。
本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案涉及4-取代吡啶的改進的活化-取代-減活化的路徑。在這種優(yōu)選的實施方案當(dāng)中包括用于制備4-(仲或叔)氨基吡啶化合物的方法。該方法包括使具有離去基團如4-取代基的初始4-取代的吡啶堿與下式的活化劑進行反應(yīng)
其中R3和R4(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或C1-C4烷基基團，Z為-OR7或NR5R6，其中R5和R6(彼此之間可以相同，也可以不同，可以連在一起形成一個環(huán))每一個為-H或C1-C8烷基基團；和R7為-H或C1-C8烷基基團。該反應(yīng)形成了一個活化的1，4-取代的吡啶，然后以至少為3∶1的摩爾比(相對于吡啶)再與伯胺或仲胺進行反應(yīng)生成對應(yīng)的1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶。然后處理該1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶以除去1-取代基并籍此得到包括4-(仲或叔)氨基吡啶的產(chǎn)物中間體(medium)。我們發(fā)現(xiàn)，通過在大量摩爾數(shù)過量的胺(在取代中用作親核試劑)的存在下進行取代步驟，可以最大限度地減少或排除強堿如堿金屬氫氧化物在取代步驟中的使用量，如此可使下流的產(chǎn)物分離得以簡化，得到高純度白色的4-(仲或叔)氨基吡啶產(chǎn)物(甚至無須溶劑再結(jié)晶步驟)。該方法可優(yōu)選用于制備DMAP，其中所述胺為二甲胺。在該方法中活化劑優(yōu)選為丙烯酸或丙烯酰胺。
本發(fā)明另一個實施方案提供4-親核-取代吡啶的活化-取代-減活化的路徑，其中活化吡啶的種類為吡啶甜菜堿。優(yōu)選的方法包括使具有作為4-取代基的離去基團的初始4-取代吡啶堿與下式α，β-不飽和酸進行反應(yīng)
其中R3和R4(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或C1-C4烷基基團，以生成對應(yīng)的活化1，4-取代吡啶甜菜堿。該甜菜堿與親核試劑(Nu)進行反應(yīng)以置換離去基團并生成1-取代的4-Nu-吡啶甜菜堿。然后再處理該甜菜堿以從4-Nu-吡啶化合物中除去1-取代基。本實施方案的優(yōu)選方法包括在沒有酸(除了α，β-不飽和酸之外)的存在下所進行的活化步驟，以及親核取代任選在中等堿性條件下(即沒有強堿如堿金屬氫氧化物)以及在用作親核試劑的伯胺或仲胺(其相對于吡啶甜菜堿的摩爾比至少為3∶1)的存在下進行。在其最優(yōu)選的形式中，該方法包括使4-氰基吡啶與丙烯酸反應(yīng)生成對應(yīng)的甜菜堿。該甜菜堿與二甲胺反應(yīng)生成對應(yīng)的4-N，N-二甲基氨基吡啶甜菜堿。然后在強堿如氫氧化鈉的存在下處理該甜菜堿以除去1-取代基并生成DMAP。
本發(fā)明的再一個實施方案提供新的、任選分離的下式吡啶甜菜堿
其中G選自-CN和-NR1R2，其中R1和R2(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或具有1-約10個碳原子的烴基，優(yōu)選為C1-C10烷基基團、最優(yōu)選為甲基基團；和R3和R4(彼此之間可以相同，也可以不同)選自-H和C1-C4烷基基團。
本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案提供了可通過本發(fā)明方法制備的熱穩(wěn)定的4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。這種熱穩(wěn)定性可以幾種方式中的一種或一種以上展示出來。例如，優(yōu)選的產(chǎn)物、特別是DMAP產(chǎn)物的APHA顏色低于約50，當(dāng)在氮氣氣氛中在約120℃下加熱約24小時后其表現(xiàn)出來的APHA顏色的增加不超過約50。例如，更優(yōu)選的DMAP產(chǎn)物的APHA顏色低于約10，當(dāng)在氮氣氣氛中在約120℃下加熱約24小時后其表現(xiàn)出來的APHA顏色的增加不超過約50。在另一顯示熱穩(wěn)定性的特征中，本發(fā)明提供無定形(即非晶形)的4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑，特別是APHA顏色低于20、更優(yōu)選低于10的DMAP催化劑。
本發(fā)明提供改進的超親核催化劑和可用于制備這類催化劑和其他有用的取代吡啶的改進合成路徑。這種新型的催化劑形式克服了以往超親核催化劑曾遇到的各種處理和加工方面的困難，并且優(yōu)選的方法可用來得到高的收率而同時能使用容易獲得的各種原料，減少試劑的使用量，和/或減少產(chǎn)物提純步驟的困難和/或數(shù)量。本發(fā)明其他的目標(biāo)、特征和優(yōu)點從以下的說明書中將顯而易見。
圖表簡述

圖1是APHA顏色與時間關(guān)系的圖表，顯示本發(fā)明優(yōu)選的DMAP產(chǎn)物的熱穩(wěn)定性。
圖2是本發(fā)明優(yōu)選的顆粒狀DMAP催化劑產(chǎn)物照相的放大數(shù)字圖像。
優(yōu)選實施方案的描述為了增進對本發(fā)明原理的理解，現(xiàn)將開始參照本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案并采用專業(yè)術(shù)語對其進行描述。然而不應(yīng)將其看成是對本發(fā)明范疇的限制，此處所描述的這些改動、進一步的修飾以及本發(fā)明各原理的應(yīng)用對于本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員來說希望是容易得到理解的。
如上所述，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案提供了新的超親核催化劑。這種根據(jù)本發(fā)明的新的形式是顆粒狀催化劑，并且優(yōu)選可通過熔融擠壓法加以制備，該方法得到預(yù)期的液體部分，通過固化可形成光滑的顆粒或小球。
本發(fā)明的熔融擠壓法優(yōu)選包括擠壓熔融的4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。因此優(yōu)選用于本發(fā)明中的催化劑包括下式的那些
其中R1和R2(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或具有1-約10個碳原子的烴基，特別是-H或C1-C10烷基，條件是R1和R2中至少有一個是烴基基團如烷基。當(dāng)R1和R2每一個都是烷基、特別是低級(C1-C4)烷基如甲基時能得到更優(yōu)選的催化劑。最優(yōu)選用于根據(jù)本發(fā)明的熔融加壓加工方法中的催化劑為DMAP(即R1和R2都是甲基)。
如上所述，將熔融的催化劑通過一孔板以得到所需大小的顆粒的方式進行擠壓。本發(fā)明的方法可以在如見述于美國專利號4,279,579(此處通過引用整篇文獻并入本文)的擠壓裝置中進行。這種裝置包括具有許多小孔的第一個圓柱形容器和布置在第一個容器內(nèi)、同樣包括許多小孔的第二個圓柱形容器。配備將可流動的熔融催化劑物料接收進第二個容器的裝置，也配備使兩個容器之間產(chǎn)生相對轉(zhuǎn)動以定期校正第一個容器與第二個容器通道以便將可流動物料的液滴經(jīng)這些通道向下沉積到同時配備在裝置中的輸送帶上的裝置。通常將這種在其中分散的液滴或部分發(fā)生固化形成可流動顆粒的方法稱為造粒方法，而將所得的顆粒稱為小球。在優(yōu)選的方法中，輸送帶是冷卻的不銹鋼帶，當(dāng)可流動的物料液滴離開由校正小孔所提供的通道時能加速其固化。適用于實施這種過程的設(shè)備可從Totowa，NewJersey，U.S.A.的Sandvic Process Systems，Inc.中購得。關(guān)于這種設(shè)備的進一步資料可從Sandvic的貿(mào)易文件中獲得，包括題為SandvicRotoformProcess，高生產(chǎn)率、低生產(chǎn)成本的Premium Pastilles(1993年)；A World of Chemical Experience in Chemical ProcessingSandvicProcess Systems。
如上所述，提供熔融態(tài)的超親核的催化劑用于擠壓加工。優(yōu)選的熔融加工溫度范圍為催化劑的熔點左右至催化劑的分解溫度。更優(yōu)選的溫度范圍為催化劑的熔點左右至高于催化劑熔點約50℃。對于最優(yōu)選的催化劑DMAP，通常適宜的溫度范圍為約112℃-約200℃、更優(yōu)選的溫度范圍為約115℃-約130℃。在任何情況下所用的溫度將根據(jù)手頭的各種條件加以選擇，并將加以最優(yōu)化以提供用于根據(jù)本發(fā)明擠壓加工所需的可流動催化劑物料的粘度。
根據(jù)本發(fā)明的顆粒狀催化劑將優(yōu)選具有平均顆粒直徑為約1-約10毫米、更優(yōu)選為約1-約5毫米的光滑顆粒。此外優(yōu)選的催化劑將具有形狀和大小基本上均勻的顆粒。當(dāng)本發(fā)明顆粒狀的催化劑通過上述優(yōu)選的擠壓方法進行制備時將具有基本上為三維的形狀(即沉積的液滴在其擴散形成基本上為二維絮片體之前將先行固化)，這就為根據(jù)本發(fā)明的固體催化劑賦予了改進的流動性能。如此制備的優(yōu)選顆粒在第一邊上(與輸送帶接觸)通常也具有較平坦或平面的表面，而在與第一邊相反的第二邊上通常具有弓形的表面。本發(fā)明優(yōu)選的顆粒狀催化劑在含水介質(zhì)中也表現(xiàn)出所需的溶解性能，即雖然在干的狀態(tài)下提供的是容易處理及操作的顆粒狀，但一旦將其置于含水介質(zhì)中時，催化劑顆粒將較容易及快速地分解和溶解于溶液中(攪拌下通常在約幾分鐘內(nèi)完成，催化劑用量為其常規(guī)用量，即其在溶液中的濃度水平低于約10％(重量))。此外，本發(fā)明優(yōu)選的顆粒狀產(chǎn)物將含有低水平顆粒直徑少于600微米的微細粉末、更優(yōu)選微細粉末少于5％(重量)、最優(yōu)選微細粉末少于3％(重量)。優(yōu)選產(chǎn)物的顆粒完整性也最大限度地減少了在磨損及沖擊的條件下產(chǎn)生微細粉末的可能性。例如，在試驗方法S4-77和/或S5-77(如以下實施例9中所述)下進行脆性測試中，優(yōu)選的產(chǎn)物將產(chǎn)生低于10％(重量)的微細粉末、更優(yōu)選所產(chǎn)生的微細粉末低于5％(重量)、最優(yōu)選低于2％(重量)。
本發(fā)明優(yōu)選的顆粒狀催化劑是自由流動的，并表現(xiàn)出很少或不發(fā)生聚集的傾向。因而這些催化劑克服了以往晶形或絮片體狀DMAP形式所遇到的各種困難，并且在生產(chǎn)、貯存和使用操作中容易處理。例如，本發(fā)明的催化劑表現(xiàn)出令其很好地適合于包括重力流動或真空的運送操作(如在重力流動投加或真空投加到反應(yīng)器中)的各種優(yōu)點，并可任選包裝于適合便利于這種操作的容器內(nèi)。例如，在重力流動投加的情況中，可將本發(fā)明的顆粒狀催化劑包裝在適合于連接反應(yīng)器進口(port)并且結(jié)合產(chǎn)物釋放機制(在這種接觸時或接觸后可被活化)的容器內(nèi)。這種容器也可適用于使顆粒狀催化劑通過重力流動有效地流出容器的開口，并且關(guān)于這一點可具有適合于在產(chǎn)物釋放機理的基礎(chǔ)上釋放所有經(jīng)活化的顆粒狀催化劑的形狀。最后，該容器可包括一個或一個以上向下傾斜至容器的開口、適合于連接到反應(yīng)器進口的間隔層構(gòu)件。以這樣的方式便可促進本發(fā)明顆粒狀催化劑安全、有效及方便的使用。
可通過任何適宜的路徑合成可用于制備本發(fā)明優(yōu)選顆粒的超親核催化劑材料。例如，可采用述于美國專利號4,158,093、美國專利號4,672,121或美國專利號4,772,713(其每一個的全文此處通過引用并入本文)中的任意一個的活化-取代-減活化技術(shù)進行制備。也可以通過以下所述的本發(fā)明改進的合成技術(shù)制備超親核催化劑原料。
本發(fā)明一個優(yōu)選方法包括用于制備4-取代的吡啶化合物的活化-取代-減活化方法，其中所述活化劑為丙烯酸衍生物或同系物，其中取代步驟在大量過量的作為親核試劑的仲胺或叔胺(HNR1R2，其中R1和R2如上所定義)的存在下進行以在取代反應(yīng)過程中置換離去基團。
因此，根據(jù)本發(fā)明的該方法，4-L-取代的吡啶堿(其中L為離去基團)將首先通過與下式的活化劑進行反應(yīng)而得以活化
其中，R3和R4(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或C1-C4烷基基團，和Z為-NR5R6或-OR7，或其中R5和R6(彼此之間可以相同，也可以不同)可一起形成環(huán)，每一個為-H或C1-C8烷基；和R7為-H或C1-C8烷基。
優(yōu)選的活化反應(yīng)一般采用相對于吡啶堿原料為摩爾過量的活化劑以便利于得到高水平的轉(zhuǎn)化率。因此，活化劑與吡啶堿原料的摩爾比通常為1.05∶1-約10∶1、更優(yōu)選為約1.05∶1-約5∶1。此外，為了防止發(fā)生不合需要的聚合反應(yīng)，活化劑可含有一種或一種以上聚合反應(yīng)抑制劑。例如，聚合反應(yīng)抑制劑可為MEAQ或適宜的噻嗪化合物如能有效防止活化劑在蒸餾條件下發(fā)生聚合反應(yīng)的苯基噻嗪。
活化步驟優(yōu)選在強酸性(pKa小于3)催化劑如強的有機酸或強的無機酸如HCl、HBr、HI、硫酸或磷酸的存在下進行。這種酸的用量相對于4-L-取代的吡啶原料的摩爾比約為1-3∶1、更優(yōu)選其用量相對于吡啶原料而言為摩爾數(shù)稍微過量(如摩爾比約為1.05∶1)?；罨磻?yīng)也優(yōu)選在加熱的條件下進行，溫度范圍通常為約50℃-約100℃、更優(yōu)選為約70℃-約80℃。活化反應(yīng)可以進行數(shù)小時，在本發(fā)明更優(yōu)選的方法中在約4小時后可得到約95％+的轉(zhuǎn)化率。
活化步驟期間反應(yīng)濃度將隨手頭現(xiàn)有的具體的反應(yīng)劑和試劑的不同而異，而該參數(shù)的最優(yōu)化對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是眾所周知的。適宜的反應(yīng)濃度通常將給出含有約10％-約60％(重量)活化吡啶中間體、更通常為約30％-約55％(重量)的反應(yīng)溶液。
因此這種活化反應(yīng)的優(yōu)選產(chǎn)物將具有下式
其中Z、R3和R4如上所定義，和A為陰離子(如由強酸性催化劑的陰離子所提供)；和L為離去基團如氰基；鹵代(氟代、氯代、溴代或碘代)；具有6-10個碳原子的芳基磺?；?、任選用一個或一個以上具有1-4個碳原子的烷基基團進行取代；具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基；具有1-8個碳原子的烷基磺酰氧基；具有6-10個碳原子的芳氧基(如苯氧基)；具有6-10個碳原子的芳基硫代(如苯基硫代)；硝基等。
然后根據(jù)本發(fā)明使在活化步驟中形成的活化后的1，4-L-取代吡啶在伯胺或仲胺(其用量相對活化后的1，4-取代吡啶而言摩爾比至少為約2∶1)的存在下、在活化后的1，4-取代吡啶與伯胺或仲胺混合后所形成的中等堿性(pH為約8-約10)條件下、最優(yōu)選在由吡啶與伯胺或仲胺反應(yīng)劑所提供的基本堿性pH下(即在反應(yīng)介質(zhì)中基本不存在任何強堿如氫氧化鈉)進行反應(yīng)。在進行該反應(yīng)時通常優(yōu)選將活化后的吡啶中間體加入到胺親核試劑的水溶液中，因我們發(fā)現(xiàn)這樣做可提供較為干凈的過程。用于這些目的的優(yōu)選胺親核試劑包括式HNR1R2的那些(其中R1和R2如上所定義)。其他說明性的胺包括肼、高達8個碳原子的亞烷基二胺、高達16個碳原子的二亞烷基三胺、聚乙烯亞胺等。
與各種先有使用氫氧化鈉或類似的堿的已知方法相反，我們發(fā)現(xiàn)在取代步驟中可以避免使用這種強堿性條件，這樣做可在下流中得到更容易加工以回收基本上純的4-(仲或叔)氨基吡啶的較干凈的反應(yīng)介質(zhì)。更優(yōu)選的取代反應(yīng)在相對于吡啶化合物的摩爾比至少為3∶1、通常為約3-5∶1的伯胺或仲胺的存在下進行。該反應(yīng)可適宜地在室溫(約25℃)或在加熱條件下進行。對于在大氣壓下進行的反應(yīng)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫至約反應(yīng)混合物的最低沸點組分(通常為伯胺或仲胺)的沸點溫度。例如，在DMAP的生產(chǎn)中，取代反應(yīng)通常在約60-70℃的溫度下進行，因更高的溫度將使二甲胺開始沸騰。
在取代反應(yīng)中，伯胺或仲胺置換離去基團“L”，在此過程中失去氫原子以形成活化的4-(仲或叔)氨基吡啶。在減活化步驟中，對1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶進行處理以除去1-取代基，籍此生成包括如下式的4-(仲或叔)氨基吡啶的產(chǎn)物介質(zhì)
其中R1和R2如上所定義。
減活化步驟期間優(yōu)選在堿性、加熱的條件下進行?？梢允褂脧妷A如堿金屬氫氧化物以便利于1-取代基的去除。優(yōu)選減活化也在約80℃-約100℃的溫度范圍內(nèi)進行，雖然也可以使用更高的溫度及超計大氣壓的壓力。
如上所述，我們發(fā)現(xiàn)通過在大量摩爾過量的用作親核試劑的胺的存在下進行取代步驟，如此可以減少或消除在取代步驟中使用各種強堿如堿金屬氫氧化物，并且可以簡化下流產(chǎn)物的分離，得到高純度的4-(仲或叔)氨基吡啶產(chǎn)物。例如，通常回收4-(仲或叔)氨基吡啶產(chǎn)物的反應(yīng)程序?qū)ú捎梅菢O性有機溶劑如甲苯萃取反應(yīng)介質(zhì)以使4-(仲或叔)氨基吡啶產(chǎn)物進入有機溶劑層。然后對該有機層進行蒸餾以將吡啶產(chǎn)物從有機溶劑中分離出來，該有機溶劑通常具有較低的沸點，因而首先被收集在塔頂餾出物中。根據(jù)本發(fā)明我們發(fā)現(xiàn)，在如上述在取代步驟過程中采用中等堿性條件所進行的方法中，蒸餾分離結(jié)果更加徹底。這就提供了一種獨特的分離吡啶產(chǎn)物方法，它可以作為較純的產(chǎn)物馬上被收集于塔頂餾出物中而無須首先收集第一次較粗制的吡啶產(chǎn)物餾分，然后再得到較純的餾分。此外，從這種方法中可以獲得高純度的產(chǎn)物(例如可通過從蒸餾步驟中回收白色的DMAP，甚至無須任何后續(xù)的溶劑再結(jié)晶步驟)。與通過其他方法所制備的DMAP產(chǎn)物相比，這種白色產(chǎn)物很容易地展示出低于50的APHA顏色，并表示出優(yōu)異的熱穩(wěn)定性(如在以下實施例4及其附圖1中所示)。因此優(yōu)選將這種方法與產(chǎn)物后續(xù)的熔融加工相結(jié)合而無須任何中間的結(jié)晶過程。適宜的熔融加工技術(shù)包括例如上述的壓片或擠壓造粒法。
本發(fā)明的另一方面包括4-取代吡啶的活化-取代-減活化合成路徑，其中被活化的中間體種類為吡啶甜菜堿。一般而言，這些本發(fā)明方法包括一活化步驟，它包括使具有離去基團作為4-取代基的初始4-取代吡啶堿與下式的α，β-不飽和酸進行反應(yīng)
其中R3和R4(彼此之間可以相同，也可以不同)每一個為-H或C1-C4烷基基團，生成對應(yīng)的活化1，4-取代吡啶甜菜堿。該甜菜堿與親核試劑(Nu-H)進行反應(yīng)以置換離去基團并生成1-取代的4-Nu-吡啶甜菜堿。然后對該甜菜堿進行處理以除去1-取代基并生成4-Nu-吡啶化合物。
這種方法的活化步驟在基本上沒有酸(α，β-不飽和酸除外)的介質(zhì)中進行以便能夠生成不同于結(jié)合有與正電荷吡啶環(huán)氮原子配位的單獨抗衡離子的季鹽中間體的甜菜堿中間體。該活化步驟優(yōu)選在α，β-不飽和酸摩爾數(shù)過量的條件下進行，以便使吡啶堿原料以更多和更快地轉(zhuǎn)化為甜菜堿中間體。α，β-不飽和酸與吡啶堿的適宜摩爾比分別為約1-5∶1，優(yōu)選的比率分別為約1.1-3∶1。優(yōu)選這些反應(yīng)在加熱的條件下進行，例如在約50℃-約100℃、更優(yōu)選在約50℃-約80℃的溫度范圍內(nèi)進行。
活化步驟過程中的反應(yīng)濃度將隨手頭現(xiàn)有的具體反應(yīng)劑和試劑的不同而異，而該參數(shù)的最優(yōu)化對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是眾所周知的。適宜的反應(yīng)濃度通常將給出含有約10％-約50％(重量)、更通常為約30％-約40％(重量)活化吡啶中間體的反應(yīng)溶液。
親核取代反應(yīng)可以常規(guī)方式(如在親核試劑的存在下并加入強堿)進行。由于在來自活化步驟的反應(yīng)介質(zhì)殘余物中沒有強酸，這樣做比先有公知的合成路徑通?？梢允褂幂^少的強堿。如在上述方法中當(dāng)親核劑本身為堿性時(如當(dāng)其為伯胺或仲胺時)，親核取代步驟優(yōu)選在中等堿性條件下(即不存在強酸如堿金屬氫氧化物)以及相對于吡啶甜菜堿的摩爾比至少為2∶1、更優(yōu)選至少為3∶1的伯胺或仲胺的存在下進行。如上所述，該取代反應(yīng)可適宜地在室溫(約25℃)或在加熱的條件下進行。
可以監(jiān)測取代反應(yīng)的完成程度，當(dāng)?shù)玫?-取代的4-Nu-吡啶中間體足夠的轉(zhuǎn)化率時該方法可以進行減活化步驟。在減活化步驟中對1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶進行處理以除去1-取代基，籍此生成包括4-(仲或叔)氨基吡啶的產(chǎn)物介質(zhì)。
減活化步驟優(yōu)選在堿性、加熱的條件下進行。如上所述，可優(yōu)選采用強堿如堿金屬氫氧化物和加熱(如約50℃-約100℃)以便促使消除1-取代基，生成目標(biāo)產(chǎn)物4-Nu-吡啶。
本發(fā)明該實施方案的說明性方法采用包括下式的4-取代的吡啶原料
其中L為離去基團如氰基、鹵代(氟代、氯代、溴代或碘代)、具有6-10個碳原子的芳基磺?；?任選用一個或一個以上具有1-4個碳原子的烷基基團進行取代)、具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基、具有1-8個碳原子的烷基磺酰氧基、具有6-10個碳原子的芳氧基(如苯氧基)、具有6-10個碳原子的芳基硫代(如苯基硫代)、硝基等。使該初始吡啶如上所述與α，β-不飽和酸反應(yīng)生成下式的吡啶甜菜堿中間體
其中L、R3和R4如上所定義。然后使該甜菜堿與足夠強度置換離去基團L的親核試劑Nu-H進行親核取代反應(yīng)，生成下式第二種吡啶甜菜堿中間體
接著，例如在苛性堿的存在及加熱下對該中間體進行處理以除去1-取代基，生成下式4-取代的吡啶產(chǎn)物
本發(fā)明該實施方案的更優(yōu)選方法為L是氰基、親核試劑是HNR1R2(其中R1和R2如上所定義)的情況，得到下式4-取代的吡啶產(chǎn)物
其中R1和R2如上所定義。這些方法為回收高純度的4-取代吡啶提供了徹底的蒸餾分離，可對其進行熔融加工(如上所述進行壓片或熔融擠壓)而無須中間再結(jié)晶，以便得到高質(zhì)量的產(chǎn)物形式。
迄今為止，在其最優(yōu)選的形式中，這種以甜菜堿為介質(zhì)的方法包括4-氰基吡啶與丙烯酸進行反應(yīng)生成對應(yīng)的吡啶甜菜堿。該甜菜堿與二甲胺反應(yīng)生成對應(yīng)的4-N，N-二甲基氨基吡啶甜菜堿。然后在強堿如氫氧化鈉的存在下對該甜菜堿進行處理以除去1-取代基并生成DMAP。這樣的一種方法示于以下流程圖1中
由于在活化步驟中沒有強酸，因此這些方法節(jié)省了大量的試劑，并且由此減少在取代和/或減活化步驟過程中對堿的需求。此外，當(dāng)從如上所述的萃取/蒸餾步驟中進行回收時，通過這種以甜菜堿為介質(zhì)的方法所制備的DMAP產(chǎn)物相當(dāng)?shù)匕祝⑻峁┖苋菀拙哂行∮诩s50的APHA顏色的優(yōu)選熔融加工的產(chǎn)物形式。
如上所述的本發(fā)明活化-取代-減活化方法可以例如以間歇或連續(xù)的模式進行。在連續(xù)的模式中，該方法可在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器、管道反應(yīng)器等中進行。在一個優(yōu)選的方式中，可建立三個連續(xù)的反應(yīng)區(qū)來分別進行活化、取代和減活化步驟。例如，可采用管道反應(yīng)器，其中將4-L-取代的吡啶原料(特別是4-氰基吡啶)、活化劑以及任選的強酸(如HCl)在管道反應(yīng)器內(nèi)進行混合并反應(yīng)，生成4-L-取代的季胺化物或甜菜堿中間體。在另一個連續(xù)區(qū)如在另外一個管道反應(yīng)器中，可使用于取代4-L-取代基的親核試劑(Nu)與該中間體混合，促使生成4-Nu-取代的中間體的反應(yīng)繼續(xù)進行。在又一個區(qū)中如又一個管道反應(yīng)器中，可將堿(如含水的堿金屬或堿土金屬氫氧化物如NaOH)與含有4-Nu-取代的中間體的流進行混合以使該中間體減活化并生成所需的4-Nu-取代的吡啶化合物。也可以使用熱交換器以控制反應(yīng)劑在區(qū)內(nèi)、區(qū)后以及各區(qū)之間的熱量。例如，在活化和取代區(qū)之間和/或取代和減活化區(qū)之間可包括熱交換器以進行加熱。還可進行連續(xù)回收操作以便當(dāng)產(chǎn)物離開連續(xù)反應(yīng)區(qū)時將其回收。例如，在生成4-Nu-吡啶產(chǎn)物后可將連續(xù)提取器結(jié)合到連續(xù)加工過程中以便將產(chǎn)物從水相萃取到有機相中。在最優(yōu)選的連續(xù)方法中，產(chǎn)物為DMAP，4-L-取代吡啶為4-氰基吡啶，親核試劑為二甲胺。
為增強對本發(fā)明及其各種優(yōu)點的進一步了解，提供了以下各具體的實施例。應(yīng)理解的是，這些實施例僅為了說明而非限制本發(fā)明。
實施例1通過丙烯酸季胺化制備4-二甲基氨基吡啶使4-氰基吡啶(300克，2.882摩爾)和32％鹽酸水溶液(342.3克，3.024摩爾)進行混合并將50％的丙烯酸水溶液(415.2克，2.881摩爾)在攪拌下加入到混合物中。各種混合的反應(yīng)劑在70℃下攪拌加熱4小時。然后將所得的反應(yīng)混合物加入到二甲胺(893.6克，995毫升，7.929摩爾)40％的水溶液中，并在40℃下繼續(xù)加熱攪拌1小時。將50％的氫氧化鈉水溶液(923.5克，620毫升)在連續(xù)攪拌下加入到反應(yīng)混合物中，提高溫度并在90℃保持1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至70℃并用甲苯(150毫升)萃取。進行層分離后用第二部分的甲苯(100毫升)萃取含水層?；旌细骷妆綄硬⑦M行蒸餾。在大氣溫度下除去甲苯并在減壓下(沸點190℃，150mmHg)蒸餾4-二甲基氨基吡啶，得到4-二甲基氨基吡啶(299.3克，2.4497摩爾)。
實施例2通過丙烯酸甜菜堿制備4-二甲基氨基吡啶A.甜菜堿合成1升的四頸燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計和回流冷凝器。燒瓶裝入4-氰基吡啶(150.0克，1.441摩爾)、水(360.0克)和丙烯酸(166.2克，2.306摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至70-75℃并保持5-8小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌過夜，或在一些情況中在通過NMR進行分析之前攪拌過周末。通過計算甜菜堿的環(huán)質(zhì)子與未反應(yīng)的4-氰基吡啶的環(huán)質(zhì)子之比率確定極限試劑的轉(zhuǎn)化率。B.DMAP合成2升的四頸燒瓶裝備有機械攪拌器、回流冷凝器、溫度計和加料漏斗。燒瓶裝入40％的二甲胺溶液(488.2克，4.331摩爾)。良好攪拌下將上述甜菜堿溶液(673.3克)加入到DMA中，使反應(yīng)溫度最高達到45℃。攪拌反應(yīng)混合物約15分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至約70℃，緩慢加入50％的NaOH(576.8克，7.21摩爾)。當(dāng)加入NaOH時將DMA從冷凝器中放出，將溫度保持在70-80℃。投加NaOH后將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1小時以分解甜菜堿?；蛘邔⑻幱诩s45℃下的DMAP甜菜堿溶液置于減壓下(水吸氣器)并在低溫下緩慢投加NaOH。投加NaOH后仍在真空下將反應(yīng)混合物加熱至70℃以除去DMA。在70℃下撤去真空，將反應(yīng)混合物加熱至回流并保持1-2小時。無論采用哪一種去除DMA的方法，將熱的反應(yīng)混合物冷卻至約90℃并在70-80℃下用甲苯(2×150毫升)進行萃取。分離各層并將上層(401.4克)混合用于蒸餾。通過常壓蒸餾除去甲苯直至釜溫為180℃為止。將反應(yīng)釜在真空下緩慢地減壓至約110mmHg的壓力。在約185-190℃的液面上溫度下蒸餾DMAP直至反應(yīng)釜基本上蒸干為止。DMAP餾出液(136.0克，1.113摩爾)代表77.3％的收率。使餾出液從40％(重量)的甲苯溶液中結(jié)晶出來。采用實驗室用離心機回收結(jié)晶后的產(chǎn)物并在真空烘箱中進行干燥。干物料(118.1克，0.967摩爾)代表結(jié)晶物料67.1％的收率。
實施例3通過丙烯酰胺季胺化制備4-二甲基氨基吡啶混合4-氰基吡啶(300克，2.882摩爾)和32％的鹽酸水溶液(342.3克，3.024摩爾)并在攪拌下將50％的丙烯酰胺(2.881摩爾)加入到混合物中。將混合后的各種反應(yīng)劑在70℃下加熱攪拌4小時。將40％的二甲胺水溶液(893.6克，995毫升，7.929摩爾)加入到混合物中，在40℃下繼續(xù)加熱攪拌1小時。將50％的氫氧化鈉水溶液(923.5克，620毫升)在連續(xù)攪拌下加入到反應(yīng)混合物中，提高溫度并在90℃保持1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至70℃并用甲苯(150毫升)萃取。進行層分離后用第二部分的甲苯(100毫升)萃取含水層。合并各甲苯層并進行蒸餾。在大氣溫度下除去甲苯并在減壓下(沸點190℃，150mmHg)蒸餾4-二甲基氨基吡啶，得到DMAP。
實施例4DMAP的熱穩(wěn)定性研究在該實施例中，基本上按實施例1中所述制備DMAP樣品。在氮氣下將樣品加熱至120-130℃并保持3天。每天取出樣品以測定顏色的降解情況。結(jié)果示于圖1中。從圖中我們可以看出，實施例1的產(chǎn)物具有優(yōu)越的熱穩(wěn)定性，24小時后其APHA顏色僅為50，在這些熔融的條件下3天后僅為約150。
對實施例3的產(chǎn)物進行類似的試驗，結(jié)果顯示它也擁有優(yōu)越的熱穩(wěn)定性能。
實施例5制備熔融-擠壓的DMAP顆粒在115-125℃的溫度下使4-二甲基氨基吡啶的樣品熔融。將熔融的物料逐滴沉積于一光滑、瓷器的表面上。液滴迅速地固化并生成形狀通常為半球形的顆粒。將顆粒狀的產(chǎn)物從表面上取出并裝入到玻璃容器中(留出大量的上部空間)，觀察其顆粒整體性和流動性能。通過攪動該容器我們發(fā)現(xiàn)這些顆粒能抵御破碎并具有高度自由流動性，相互之間表現(xiàn)出很少或沒有粘合在一起的傾向。
實施例6DMAP顆粒的自動熔融-擠壓如實施例1中所述制備4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。使4-N，N-二甲基氨基吡啶餾出液保持熔融狀態(tài)并如下進行加工(沒有再結(jié)晶)。在氮氣氣氛下將熔融的DMAP餾出液保存在貯罐中。將該貯罐作為原料罐連接于熔融擠壓設(shè)備(如可從Totowa，New Jersey，USA的Sandvic Process Systems，Inc.中購得，和/或述于美國專利號4,279,579中)上。該設(shè)備包括具有小孔的轉(zhuǎn)筒，熔融產(chǎn)物可通過其擠壓成向下落入一移動的冷卻不銹鋼輸送帶上的分散液體部分。輸送帶的速度和方向與轉(zhuǎn)筒小孔的線速度及方向相同，以便使熔融物料高效及均勻地沉積于輸送帶上。擠壓小孔的直徑約為1毫米，得到直徑約為2-5毫米的顆粒。熔融擠壓設(shè)備采用溫度約為120-130℃的DMAP進行操作，在不超過約8小時的貯存和擠壓加工過程中DMAP優(yōu)選保存在該溫度下。具有良好顏色(APHA顏色不超過約100)通常為半球形的所得DMAP顆粒是硬的且具有光滑表面。這些顆粒不易破碎，并具有基本上不粘結(jié)的性能。
實施例7DMAP顆粒的自動熔融-擠壓重復(fù)實施例6的方法，不同之處在于所用的4-二甲基氨基吡啶通過述于實施例3中的丙烯酰胺路徑進行制備。產(chǎn)物顆粒同樣具有良好顏色、完整性和流動性能。
實施例8DMAP顆粒的自動熔融-擠壓在該實施例中采用可從Totowa，New Jersey，USA的SandvicProcess Systems，Inc.中購得Rotoformer制備熔融擠壓的DMAP顆粒(小球狀)。該機械通常具有述于美國專利號4,279,579中的各種特征，同時也述于Sandvic RotoformProcess，Premium Pastilles at highproduction rates(1993年)；A World of Chemical Experience in ChemicalProcessingSandvic Process Systems。
Rotoformer的轉(zhuǎn)筒上的穿孔大小為1.5密耳(mil)。將通常如實施例1中所述制備得到的DMAP作為保存于約120-140℃下的熔融體用于向rotoformer進料。機械操作期間熔融的DMAP經(jīng)穿孔擠壓到rotoformer的冷卻輸送帶上，得到直徑約1-4密耳的DMAP小球。在輸送帶的末端通過一膠木層壓的塑料葉片將小球移走，小球在此處的溫度約為30℃。代表性的DMAP小球的照相數(shù)字圖象示于圖2中。經(jīng)檢查我們發(fā)現(xiàn)小球的形狀基本均勻，并顯示出優(yōu)異的硬度及完整性。這種小球也表現(xiàn)出很少或不會粘結(jié)的傾向。
實施例9DMAP小球的脆性試驗使如實施例8制備的DMAP小球在通常用來測試硫和其他類似顆粒的程序下測試其脆性。具體地說，小球在試驗方法S4-77和S5-77的程序下進行測試。如由Sulphur Derivatives Institute of Canada，Box 9505 Bloy Valley Square 1，830-202 Sixth Avenue，Calgary，Alberta，Canada T2P2W6出版的Sampling and Testing Sulphur Forms中所述進行本實施例中所提及的這些和其他測試方法。對于S4-77方法，將小球狀的DMAP樣品在50℃+5℃或-5℃下在烘箱干燥至恒重(稱重至相差0.1)并在空氣中冷卻。然后將樣品轉(zhuǎn)移到直徑為250毫米、以19rpm+1rpm或-1rpm的速度旋轉(zhuǎn)(總轉(zhuǎn)數(shù)為450)的基本上保持均勻圓周速度的轉(zhuǎn)鼓中。進行預(yù)定的轉(zhuǎn)數(shù)后將物料從轉(zhuǎn)鼓中清理出來并記錄其重量。然后進行物料的干篩析以確定粒徑分布。結(jié)果示于表1中。
表1
細度系數(shù)(FF)＝總截留的累積數(shù)％/100微細粉末(粒徑＜300)含量(原始樣品)＝1.3％微細粉末產(chǎn)生率＝0.03％顆粒破裂模量(PBM)＝(FFo-FFt)/FFo×100＝2.99％在S5-77測試方法中使用直徑為711毫米、長度為508毫米的圓柱形轉(zhuǎn)鼓。該轉(zhuǎn)鼓裝有沿圓柱體整個長度方向上的寬為89毫米的擋板。轉(zhuǎn)鼓以31rpm+1rpm或-1rpm的速度旋轉(zhuǎn)40次。然后收集樣品并如上述S4-77方法進行干篩析。所得結(jié)果示于表2中。
表2
細度系數(shù)(FF)＝總截留的累積數(shù)％/100微細粉末(粒徑＜300)含量(原始樣品)＝1.3％微細粉末產(chǎn)生率＝0.6％顆粒破裂模量(PBM)＝(FFo-FFt)/FFo×100＝3.12％表1和表2的數(shù)據(jù)顯示，小球形狀的DMAP不但具有低的初始微細粉末的含量，而且還表現(xiàn)出意想不到的良好顆粒完整性和在磨損與沖擊的條件下抵御破碎及產(chǎn)生微細粉末的性能。
本發(fā)明具體參照其各優(yōu)選的實施方案在以上已做了詳細描述。然而應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明精神及范疇的條件下可以對所公開的方法進行各種修改及補充。這種修改及補充希望得到保護。此外，所有此處所引述的公開為相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)水平的指標(biāo)，此處通過引用整篇(無論是部分引用還是全部引用)并入本文。
權(quán)利要求
1.一種用于制備顆粒狀超親核(supernucleophilic)4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑的方法，它包括提供作為熔融可流動物料的超親核的催化劑；通過一孔板將所述熔融可流動物料擠壓成對應(yīng)于所形成的顆粒的分散液體部分；和使所述分散的液體部分冷卻，形成顆粒狀的超親核4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑為4-N，N-二甲基氨基吡啶。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述顆粒的平均顆粒直徑為約1-約10毫米。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述顆粒的平均顆粒直徑為約2-約5毫米。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述熔融可流動物料的溫度為約115℃-約130℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述擠壓包括提供每一個都具有小孔的第一塊和第二塊間隔層構(gòu)件，其中這些間隔層構(gòu)件彼此之間可以移動以在預(yù)定時間內(nèi)定期校正第一塊構(gòu)件與第二塊構(gòu)件上的小孔；將熔融可流動物料對著第一塊間隔層構(gòu)件加壓，使得當(dāng)?shù)谝粔K間隔層構(gòu)件與第二塊間隔層構(gòu)件上的小孔得到校正時，所述分散部分被擠壓通過校正后的小孔；和在輸送帶上接收和冷卻所述分散部分以形成所述顆粒狀超親核4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述擠壓包括提供每一個都具有小孔的第一塊和第二塊間隔層構(gòu)件，其中這些間隔層構(gòu)件彼此之間可以移動以在預(yù)定時間內(nèi)定期校正第一塊間隔層構(gòu)件與第二塊構(gòu)件上的小孔；將熔融可流動物料對著第一塊間隔層構(gòu)件加壓，使得當(dāng)?shù)谝粔K間隔層構(gòu)件與第二塊間隔層構(gòu)件上的小孔得到校正時，所述分散部分被擠壓通過校正后的小孔；和在輸送帶上接收和冷卻所述分散部分以形成顆粒狀超親核4-N，N-二甲基氨基吡啶催化劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述顆粒的平均顆粒直徑為約1-約10毫米。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述顆粒的平均顆粒直徑為約2-約5毫米。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述熔融可流動物料的溫度為約115℃-約130℃。
11.一種催化劑組合物，它包括顆粒狀的超親核4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。
12.權(quán)利要求11的催化劑組合物，其中所述催化劑為4-N，N-二烷基氨基吡啶催化劑。
13.權(quán)利要求11的催化劑組合物，其中所述催化劑為4-N，N-二甲基氨基吡啶催化劑。
14.權(quán)利要求12的催化劑組合物，它是小球平均直徑為約1-約10毫米的小球狀催化劑。
15.權(quán)利要求14的催化劑組合物，其中所述催化劑為4-N，N-二甲基氨基吡啶。
16.一種用于制備4-(仲或叔)氨基吡啶的方法，它包括使具有作為4-取代基的離去基團的4-取代吡啶堿與下式的活化劑進行反應(yīng)
其中R3和R4彼此之間可以相同，也可以不同，每一個為-H或C1-C4烷基基團，Z為-OR7或NR5R6，其中R5和R6彼此之間可以相同，或可以不同，可以連在一起形成一個環(huán)，每一個為-H或C1-C8烷基；和R7為-H或C1-C8烷基；以便形成對應(yīng)的1，4-取代的吡啶；使所述1，4-取代的吡啶與伯胺或仲胺反應(yīng)以在4-位上用氨基基團取代離去基團，由此形成對應(yīng)的1-取代-4-(仲或叔)氨基吡啶，其中所述胺相對于1，4-取代的吡啶的摩爾比至少為約2∶1且所述反應(yīng)在基本上沒有強堿的取代反應(yīng)介質(zhì)中進行；處理1-取代-4-氨基吡啶化合物以除去1-取代基，由此生成包括4-(仲或叔)氨基-吡啶的產(chǎn)物介質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中胺為二烷基胺。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述二烷基胺為二甲胺。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述取代反應(yīng)介質(zhì)在所述反應(yīng)完成后的pH為約8-約10。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述取代反應(yīng)介質(zhì)具有基本上由所述1，4-取代的吡啶和所述胺所提供的堿性pH。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述胺為二甲胺。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述活化劑為丙烯酸或甲基丙烯酸。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述活化劑為丙烯酸。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述活化劑為丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。
25.權(quán)利要求16的方法，該方法還包括將4-氨基吡啶化合物從產(chǎn)物介質(zhì)中萃取進有機溶劑中以形成萃取介質(zhì)；蒸餾萃取介質(zhì)以將有機溶劑從4-(仲或叔)氨基吡啶中分離出來。
26.權(quán)利要求25的方法，該方法還包括在所述蒸餾后及不進行4-(仲或叔)氨基吡啶的再結(jié)晶，將4-(仲或叔)氨基吡啶熔融加工成顆粒狀的形式。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述4-(仲或叔)氨基吡啶為4-N，N-二烷基氨基吡啶。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述4-二烷基氨基吡啶為4-N，N-二甲基氨基吡啶。
29.權(quán)利要求28的方法，其中熔融加工包括刨片。
30.權(quán)利要求28的方法，其中熔融加工包括擠壓造粒。
31.一種用于制備4-取代吡啶化合物的方法，它包括首先使具有作為4-取代基的離去基團的4-取代吡啶堿與下式的α-不飽和酸反應(yīng)，
其中R3和R4彼此之間可以相同，也可以不同，每一個為-H或C1-C4烷基基團；以形成對應(yīng)的第一種1，4-取代的吡啶甜菜堿；其次使1，4-取代的甜菜堿與親核試劑反應(yīng)以置換離去基團并形成第二種1，4-取代的吡啶甜菜堿；和處理第二種1，4-取代的甜菜堿以除去1-取代基并形成4-取代的吡啶化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述酸為丙烯酸或甲基丙烯酸。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述酸為丙烯酸。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所述親核試劑為伯胺或仲胺，其相對于所述第一種1，4-取代的吡啶甜菜堿至少約為2∶1的摩爾比存在。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述胺為二烷基胺。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述二烷基胺為二甲胺。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述第二次反應(yīng)基本上在沒有強堿的介質(zhì)中進行。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述第二次反應(yīng)在基本上由胺和吡啶甜菜堿所提供的pH下進行。
39.權(quán)利要求38的方法，其中胺所述為二甲胺。
40.權(quán)利要求31的方法，其中。所述4-取代的吡啶堿為4-氰基吡啶。
41.一種用于生成吡啶堿的方法，它包括使下式4-取代的吡啶
其中L為選自氰基、鹵代、具有6-10個碳原子的芳基磺?；?任選用一個或一個以上具有1-4個碳原子的烷基基團進行取代)、具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基、具有1-8個碳原子的烷基磺酰氧基、具有6-10個碳原子的芳氧基、具有6-10個碳原子的芳基硫代和硝基的離去基團；與下式的α，β-不飽和酸反應(yīng)
其中R3和R4彼此之間可以相同，也可以不同，每一個為-H或C1-C4烷基基團，以生成下式1，4-取代的吡啶甜菜堿
其中L、R3和R4如上所定義。
42.權(quán)利要求41的方法，其中L為氰基。
43.權(quán)利要求41的方法，其中R3為-H和R4為-H或甲基。
44.權(quán)利要求42的方法，其中R3為-H和R4為-H或甲基。
45.權(quán)利要求44的方法，其中R4為-H。
46.下式的吡啶甜菜堿化合物
其中G為選自-CN和-NR1R2的基團，其中R1和R2彼此之間可以相同，也可以不同，每一個為-H或具有1-約10個碳原子的烴基基團；和R3和R4彼此之間可以相同，也可以不同，每一個選自-H和C1-C4烷基基團。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中G為-CN。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中R3和R4每一個為-H。
49.權(quán)利要求46的化合物，其中G為-NR1R2。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R3和R4每一個為-H，以及R1和R2每一個為甲基。
51.權(quán)利要求16-45中任一項的方法，該方法以連續(xù)的方式進行。
52.權(quán)利要求51的方法，其中該方法在一個或一個以上管道反應(yīng)器中進行。
53.一種熱穩(wěn)定的4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑，它具有低于約50的APHA顏色，并當(dāng)在氮氣氣氛中在約120℃下加熱約24小時時，顯示其APHA顏色的增加不超過約50。
54.權(quán)利要求53的催化劑，它是4-N，N-二甲基氨基吡啶。
55.權(quán)利要求54的催化劑，它具有低于約10的APHA顏色，并當(dāng)在氮氣氣氛中在約120℃下加熱約24小時時，顯示其APHA顏色不超過約50。
56.具有APHA顏色低于20的無定形4-(仲或叔)氨基吡啶催化劑。
57.權(quán)利要求56的催化劑，它是4-N，N-二甲基氨基吡啶。
58.權(quán)利要求57的催化劑，其APHA顏色低于10。
全文摘要
本發(fā)明描述的是用于制備擠壓成粒的超親核4－氨基—取代的吡啶催化劑及可從中獲得的顆粒狀產(chǎn)物的優(yōu)選方法。同時還描述了用于制備4－氨基吡啶化合物的活化－取代－減活化的優(yōu)選方法,它包括采用丙烯酸或丙烯酰胺或其同系物用于活化,并且在中等堿性條件下、在過量使用4－取代的胺試劑的存在下進行取代步驟。這種方法提供了更容易以純且熱穩(wěn)定的形式加工回收的改進反應(yīng)物料。此外,還描述了經(jīng)吡啶甜菜堿用于制備4－取代的－吡啶的各種方法。
文檔編號B01J35/02GK1271344SQ98809566
公開日2000年10月25日 申請日期1998年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月1日
發(fā)明者J·W·庫爾蒂斯, C·R·霍珀, R·穆魯干, L·M·胡克斯特普, M·巴拉蘇布拉曼尼安, J·R·卡爾文, E·F·V·斯克里文 申請人:萊利工業(yè)公司