專利名稱：選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法和其中所用催化劑－吸附樹脂的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在有伯羥基的有機(jī)化合物的選擇氧化反應(yīng)中用作催化劑的其上吸附有氧化胺的樹脂，用此樹脂選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法，和用于該氧化反應(yīng)的氧化胺的回收方法。本發(fā)明還涉及糖醛酸衍生物如葡糖醛酸衍生物的生產(chǎn)方法和葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
葡糖醛酸、葡糖醛酸內(nèi)酯及其衍生物廣泛地用作藥物。工業(yè)上為合成在葡糖醛酸和葡糖醛酸內(nèi)酯的合成中用作中間體的葡糖醛酸衍生物，用氧化氮(硝酸等)作為氧化劑選擇氧化起始原料(葡萄糖衍生物、糖類如淀粉等)的伯羥基使起始原料轉(zhuǎn)化成羧酸(JP-A-46-38781)。
然而，上述方法存在一些缺點(diǎn)。即其中使用較貴的氮氧化物作為氧化劑。此外，該氧化反應(yīng)中作為副產(chǎn)物產(chǎn)生一氧化氮?dú)怏w可能造成污染。因而，用空氣氧化這些氣體得到原始的氮氧化物，然后回收再利用。因此，操作麻煩且需要回收氮氧化物的裝置。
近年來，公開了通過用2，2，6，6-四甲基哌啶N-烴氧基(以下簡(jiǎn)稱為TEMPO)作為氧化催化劑選擇氧化單糖衍生物(甲基葡糖苷等)的伯羥基生產(chǎn)糖醛酸衍生物的方法(Tetrahedron Letters，34(7)，1181-1184(1993))，和通過電解氧化伯醇及N-烴氧基化合物(TEMPO等)高選擇性地氧化伯醇的方法(參見例如JP-A-2-107790)。即，已指出氧化胺如以TEMPO為代表的受阻硝基氧適用于在選擇氧化化合物的伯羥基中作為催化劑。
而且，已公知一種在溫和條件下以高產(chǎn)率生產(chǎn)糖羧酸或糖內(nèi)酯的方法，通過在電解池中電解含糖類與溶于電解質(zhì)中的釕化合物和鹵素鹽的液態(tài)電解混合物，然后收集通過所述糖類的伯或仲羥基的氧化作用氧化的糖羧酸或糖內(nèi)酯(JP-A-63-46153)。
然而，這些催化劑一般很貴。因而，在工業(yè)應(yīng)用中將這些催化劑回收并再利用以降低生產(chǎn)成本并減少浪費(fèi)。由于催化劑通常以溶液形式出現(xiàn)在反應(yīng)體系中，要回收催化劑需經(jīng)麻煩且低效的步驟(與水共混蒸飽、用有機(jī)溶劑萃取等)，此外還需要回收裝置，因而帶來一些操作和成本方面的問題。
此外，許多氧化胺對(duì)人體有不良影響，因此必須小心地操作。
因此，迄今尚未開發(fā)出利用氧化胺作為催化劑方便有效地氧化有機(jī)化合物的伯羥基的滿意方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的工業(yè)方法，其中可安全、方便和有效地用氧化胺作為催化劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種方便地生產(chǎn)適用作藥物的葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯的方法，涉及適用在葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯的合成中作為中間體的糖醛酸衍生物的合成步驟，同時(shí)考慮到環(huán)境保護(hù)。
經(jīng)過深入研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯的生產(chǎn)方法中，在氧化糖類的反應(yīng)中可用氧化胺作為催化劑不靠任何氧化氮作為氧化劑生產(chǎn)葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在氧化有機(jī)化合物如糖類的伯羥基的方法中，可利用有其上吸附有氧化胺的樹脂載體(聚丙烯酸酯類樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚鏈烯樹脂等)作為催化劑和用含鹵氧化劑或含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物作為氧化劑，比傳統(tǒng)方法更方便有效地進(jìn)行所述氧化。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及在有伯羥基的有機(jī)化合物的選擇氧化反應(yīng)中用作催化劑的其上吸附有氧化胺的樹脂。
本發(fā)明還涉及一種選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法，包括使所述有機(jī)化合物和其上吸附有氧化胺的樹脂與含鹵氧化劑或含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物反應(yīng)。更特別地，涉及其中含有所述其上吸附有氧化胺的樹脂的所述有機(jī)化合物的氧化反應(yīng)池與所述含鹵化合物的電解反應(yīng)池分開的上述氧化方法。還更特別地，涉及用上述氧化方法生產(chǎn)糖醛酸衍生物的方法。
本發(fā)明還涉及一種葡糖醛酸衍生物的生產(chǎn)方法，包括使可選地取代的糖類和氧化胺與含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物反應(yīng)。更特別地，涉及其中所述樹脂為聚丙烯酸酯類樹脂、聚苯乙烯樹脂或聚鏈烯樹脂的上述氧化方法。還更特別地，涉及其中所述有機(jī)化合物為可選地取代的糖類的上述氧化方法。還涉及一種葡糖醛酸衍生物的生產(chǎn)方法，其中可選地取代的糖類與氧化胺一起電解氧化。本發(fā)明還涉及一種葡糖醛酸衍生物的生產(chǎn)方法，包括用含鹵氧化劑氧化或電解氧化可選地取代的糖類與其上吸附有氧化胺的樹脂。
本發(fā)明中所用術(shù)語“有機(jī)化合物”包括有伯羥基的有機(jī)化合物。其例子包括有伯羥基的低級(jí)和高級(jí)醇(這里所用術(shù)語“低級(jí)”意指有1至10個(gè)碳原子，而術(shù)語“高級(jí)”意指有11或更多碳原子)、有伯羥基的烷氧基鏈烷酸、有伯羥基的聚亞氧烷基硅氧烷、有伯羥基的聚亞氧烷基胺、有伯羥基的烷基聚氧化烯、有伯羥基的聚亞氧烷基嵌段聚合物、有伯羥基的烷氨基聚氧化烯、有伯羥基的烷基聚葡糖苷、和可選地取代的有伯羥基的糖類。優(yōu)選用于本發(fā)明的有機(jī)化合物的例子包括有伯羥基的低級(jí)和高級(jí)醇、有伯羥基的烷基聚葡糖苷、和可選地取代的有伯羥基的糖類。
有伯羥基的低級(jí)和高級(jí)醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、月桂醇、十三烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、鯨蠟醇、十七烷醇、硬脂醇、十九烷醇、二十烷醇、蠟醇、蜂花醇、烯丙醇、巴豆醇、和炔丙醇。
可選地取代的有伯羥基的糖類的例子包括其中單糖在1-位(即其還原端)被低級(jí)或高級(jí)醇取代的單糖苷、其中單糖在還原端被有低級(jí)醇的半縮醛保護(hù)的衍生物、其中還原端和2-位的羥基形成低級(jí)酮縮醇或芳族酮縮醇環(huán)的衍生物、其中一個(gè)構(gòu)成糖類在1-位被另一構(gòu)成糖類取代的低聚糖、和其中所述單糖在1-位與低級(jí)醇形成苷的苷。更特別地，其例子包括甲基-α-D-吡喃葡糖苷、甲基-β-D-吡喃葡糖苷、異丙基-α-D-吡喃葡糖苷、異丙基-β-D-吡喃葡糖苷、芐基-α-D-吡喃葡糖苷、芐基-β-D-吡喃葡糖苷、葡糖二乙基乙縮醛、1，2-O-異亞丙基葡糖、1，2-O-亞環(huán)己基葡糖、1，2-O-亞芐基葡糖等。
有伯羥基的烷基聚葡糖苷的例子包括麥芽糖、甲基麥芽糖苷、芐基麥芽糖苷、纖維素二糖、甲基纖維素二糖、麥芽三糖、環(huán)糊精、淀粉半水合物、蔗糖、乳糖等。
本文所用術(shù)語“氧化胺”包括可在有機(jī)化合物氧化反應(yīng)中作為催化劑的N-烴氧基仲胺、叔胺N-氧化物及其氧鎓鹽。
N-烴氧基仲胺的例子包括N-烴氧基二叔丁胺、N-烴氧基二仲丁胺、N-烴氧基2，2，6，6-四甲基哌啶及其4-取代的衍生物、N-烴氧基2，2，5，5-四甲基吡咯烷、N-烴氧基二環(huán)己胺等。叔胺N-氧化物的例子包括N-氧化三甲胺、N-氧化N-甲基嗎啉、N-氧化2，6-二甲基吡啶、N-氧化2，5-二甲基吡咯等。
作為用于本發(fā)明的氧化胺，特別優(yōu)選采用N-烴氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶及其4-取代的衍生物，包括N-烴氧基-4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、N-烴氧基-4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶和N-烴氧基-4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶，N-烴氧基-2，2，5，5-四甲基吡咯烷，N-烴氧基-二環(huán)己胺，和N-烴氧基-2，6-二甲基吡啶。
用于本發(fā)明的樹脂可以是任意樹脂，只要它可吸附氧化胺且不被用作氧化劑的鹵素氧化物或加入其中的堿分解。例如，可使用聚苯乙烯樹脂、聚丙烯酸酯類樹脂、甲基丙烯酸酯類樹脂、聚鏈烯樹脂(聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂等)、葡聚糖、纖維素、瓊脂糖、和親水性烯類聚合物。優(yōu)選使用聚苯乙烯樹脂或聚丙烯酸酯類樹脂。更具體地說，優(yōu)選使用聚丙烯酰胺樹脂、聚丙烯酸酯樹脂或芳環(huán)被鹵素(氟、氯、溴或碘)取代的聚苯乙烯樹脂。
作為用于本發(fā)明的樹脂，可根據(jù)要作為催化劑被吸附的氧化胺的分子量和物性(極性等)選擇合適的樹脂。用于本發(fā)明的樹脂的比表面積優(yōu)選在1至1000m2/g的范圍內(nèi)，更優(yōu)選20至800m2/g。用于本發(fā)明的樹脂的孔體積優(yōu)選在0.1至2ml/g的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.5至1.2ml/g。
用于本發(fā)明的樹脂的形狀無特殊限制?？梢允峭ㄟ^攪拌可容易地分散于溶液中的、反應(yīng)結(jié)束后可通過簡(jiǎn)單的過濾步驟從反應(yīng)體系中分離出的、或可裝入容器如塔中的(例如球粒)。
適用于在本發(fā)明中作為樹脂的市售聚丙烯酸酯類樹脂產(chǎn)品的例子包括“Diaion”HP2MG(Mitsubishi Chemical Industries)、“Amberlite”XAD-7(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-8(Rohm & Haas)等。適用的市售聚苯乙烯樹脂產(chǎn)品的例子包括“Diaion”HP20(MitsubishiChemical Industries)、“Diaion”HP21(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP207(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP825(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Sepabeads”SP-850(Mitsubishi ChemicalIndustries)、“Amberlite”XAD-1(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-2(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-4(Rohm & Haas)、“Amberlite”XAD-2000(Rohm & Haas)等。
本文所用術(shù)語“含鹵化合物”包括能在水中形成鹵素(即氟、氯、溴或碘)離子的化合物。其優(yōu)選實(shí)例包括能形成氯或溴離子的那些化合物。更具體地說，可使用氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、氯化鈣或溴化鈣。其優(yōu)選實(shí)例金屬氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉和溴化鉀。
本文所用術(shù)語“含鹵氧化劑”和“含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物”意指能形成鹵酸根離子即鹵離子氧化物如氯酸根、溴酸根、碘酸根、亞氯酸根、亞溴酸根、亞碘酸根、次氯酸根、次溴酸根或次碘酸根離子的化合物。其優(yōu)選實(shí)例包括能形成次氯酸根和次溴酸根離子的化合物。更具體地說，優(yōu)選使用氯酸鈉、亞氯酸鈉、次氯酸鈉、氯酸鉀、亞氯酸鉀、次氯酸鉀、氯酸鈣、亞氯酸鈣、次氯酸鈣、溴酸鈉、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、溴酸鉀、亞溴酸鉀、次溴酸鉀、溴酸鈣、亞溴酸鈣、次溴酸鈣、碘酸鈉、亞碘酸鈉、次碘酸鈉、碘酸鉀、亞碘酸鉀、次碘酸鉀、碘酸鈣、亞碘酸鈣、次碘酸鈣等。優(yōu)選使用次氯酸鈉、次氯酸鉀、次溴酸鈉或次溴酸鉀。
本文所用術(shù)語“糖醛酸衍生物”包括其中所述伯羥基已轉(zhuǎn)化成羧基的有在還原基團(tuán)的1-位被保護(hù)的己糖的單糖及有這些單糖作為其成分的低聚糖和聚糖的苷。其特例包括有葡糖醛酸作為所述構(gòu)成單糖的葡糖醛酸衍生物、有甘露糖醛酸作為為所述構(gòu)成單糖的甘露糖醛酸衍生物、有半乳糖醛酸作為所述構(gòu)成單糖的半乳糖醛酸衍生物。
作為用于本發(fā)明的“葡糖醛酸衍生物”，優(yōu)選選自有葡糖醛酸作為所述構(gòu)成單糖的葡糖醛酸衍生物，能通過水解形成葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯(即葡糖醛酸的內(nèi)酯衍生物)的那些。其特例包括甲基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、甲基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、異丙基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、異丙基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、1，2-O-異亞丙基葡糖醛酸內(nèi)酯、蔗糖-6-羧酸、環(huán)糊精-6-羧酸和氧化淀粉。其中，優(yōu)選使用甲基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、甲基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸、異丙基-α-吡喃葡糖苷糖醛酸、異丙基-β-吡喃葡糖苷糖醛酸。


圖1示出用于實(shí)施本發(fā)明氧化方法的裝置之一例，其中各數(shù)字符號(hào)有以下意義10原料制備罐11攪拌漿12攪拌器20冷卻裝置121冷卻裝置230電解氧化裝置40催化劑-吸附塔141催化劑-吸附塔242催化劑-吸附塔350電解滲析器51濃縮物貯罐52脫鹽溶液貯罐。
最佳實(shí)施方案例如，可通過以下方法將用作催化劑的氧化胺吸附在樹脂上。
將0.1至100mg/ml(優(yōu)選0.3至10mg/ml)氧化胺加入水或含有可均勻地分散于水中的少量增溶劑如有機(jī)溶劑(四氫呋喃、丙酮、甲乙酮、低級(jí)醇等)的水溶液中。然后，在攪拌下加入5至80％(V/V)(優(yōu)選20至50％(V/V))的樹脂。加完樹脂后，將所得混合物再攪拌1分鐘至3小時(shí)(優(yōu)選10至60分鐘)使氧化胺吸附在樹脂上。或者，將需要量的樹脂與水一起裝入塔中，使氧化胺溶液通過該塔以使樹脂吸附氧化胺。
在此處理中，溶液的溫度在0至40℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選5至30℃。
在此處理中，溶液的pH值在4至14的范圍內(nèi)，優(yōu)選6至12。
為提高氧化胺吸附在樹脂上的效率、防止吸附在樹脂上的氧化胺解吸、或使氧化反應(yīng)加速，可向反應(yīng)體系中加入有機(jī)酸鹽(乙酸鈉、甲酸鈉等)或無機(jī)鹽(氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀等)。
氧化胺吸附在樹脂上之后，從所述液態(tài)反應(yīng)混合物中濾出樹脂，然后原樣儲(chǔ)存。或者，可用水或含有機(jī)酸鹽或無機(jī)鹽的水溶劑洗滌，然后儲(chǔ)存在適合的條件下。
也可在用所述氧化胺作為催化劑氧化有機(jī)化合物的反應(yīng)結(jié)束后，將上述樹脂加入液態(tài)反應(yīng)混合物中得到通過上述方法使其上吸附有氧化胺的樹脂。
為防止因反應(yīng)期間攪拌作用的損害所致樹脂損失或?yàn)楦纳茦渲氖褂眯阅?，也可將有其上吸附有氧化胺的樹脂裝入透水容器(例如偏氯綸(亞乙烯基聚合物)袋)中以防止樹脂散射。
此外，可將有其上吸附有氧化胺的樹脂作為固定相填充在塔等中，含基質(zhì)和氧化劑的水溶液作為流動(dòng)相通過該塔以連續(xù)地進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)冷卻所述流動(dòng)相和/或整個(gè)塔以從反應(yīng)體系中除去反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量。
其中用如上所述有其上吸附有氧化胺的樹脂作為催化劑而用鹵離子的電解氧化產(chǎn)物作為氧化劑的有機(jī)化合物的伯羥基的氧化反應(yīng)可在單一的電解反應(yīng)池中進(jìn)行。或者，可在與電解反應(yīng)池分開的另一反應(yīng)池中進(jìn)行。
在與電解池分開的另一反應(yīng)池中進(jìn)行上述反應(yīng)是有利的。因?yàn)檫@樣可防止催化劑因電解池中電極周圍的過度氧化而分解，從而可延長(zhǎng)催化劑壽命。此外，這樣可避免因攪拌作用的破壞導(dǎo)致樹脂強(qiáng)度降低和樹脂回收率下降。
此外，通過交替地在電解反應(yīng)池和氧化反應(yīng)池中循環(huán)液態(tài)反應(yīng)混合物從而重復(fù)地進(jìn)行反應(yīng)，電解反應(yīng)池中生成的次鹵酸鹽可更有效地用于氧化反應(yīng)?？墒寡趸磻?yīng)形成的起始鹵酸鹽返回電解池。反應(yīng)結(jié)束后，關(guān)閉電解池，同時(shí)停止流動(dòng)相至電解池的循環(huán)。這樣，可立即將反應(yīng)混合物送至下一階段，可更有效地獲得目標(biāo)產(chǎn)品。
作為電解池，可使用無隔膜結(jié)構(gòu)的單一電解池。電極尺寸可根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模任意確定。電極可由不銹鋼、鉑、鈀、鈦等制成。而且，所述電極可以是用鉑、二氧化釕、銥或錫涂敷基質(zhì)(不銹鋼、鈦、鎳等)構(gòu)造的那些電極。適合的電流密度在0.01至0.4A/cm2的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.1至0.3A/cm2。
氧化反應(yīng)結(jié)束后，可使吸附在樹脂上的胺催化劑解吸并回收。用于解吸的溶劑可使用水溶性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、丙酮、甲乙酮、低級(jí)醇或其水溶液。使樹脂懸浮于溶劑中或使溶劑通過充滿樹脂的塔，可從樹脂中洗脫出被吸附的催化劑，從而回收。
上述方法也適用于回收在有機(jī)化合物的氧化中用作催化劑的氧化胺。
利用例如圖1中所示裝置，可將其上吸附有氧化胺(即催化劑)的樹脂用于有機(jī)化合物的伯羥基的電解氧化反應(yīng)。
圖1為用于本發(fā)明選擇氧化方法的裝置之一例的圖示。起始原料(烷基葡糖苷等)、堿和氯化鈉加入原料制備罐(10)，在攪拌下溶于水中。然后所得液態(tài)混合物用輸送泵輸送，通過冷卻裝置(20)，在其中與鹽水進(jìn)行換熱。然后冷卻的混合物在未設(shè)隔膜的電解氧化池(30)中被電解氧化，從而轉(zhuǎn)化成次氯酸鈉。接著，再在冷卻裝置(21)中冷卻，加入塔(40-42)中，各塔均填充有其上吸附有催化劑的樹脂。在這些塔中發(fā)生的次氯酸鈉氧化反應(yīng)結(jié)束后，含氯化鈉的流動(dòng)相返回電解氧化池中，在其中再使氯化鈉轉(zhuǎn)化成次氯酸鈉。重復(fù)此循環(huán)從而證實(shí)所述起始原料幾乎完全耗盡和所述氧化反應(yīng)已充分地完成之后，改變流動(dòng)方向用輸送泵將液態(tài)反應(yīng)混合物送入脫鹽溶液貯罐(52)。用輸送泵送入電解滲析器(50)的液體被電解滲析，從而將無機(jī)鹽加入濃縮物貯罐而使脫鹽的溶液返回脫鹽溶液貯罐。當(dāng)脫鹽溶液的鹽濃度達(dá)到要求水平時(shí)，停止?jié)B析，將脫鹽溶液送至下一水解階段。用輸送泵使通過電解滲析回收的電解質(zhì)由濃縮物貯罐(51)返回起始原料制備罐(10)，再用于原料溶液的制備。反應(yīng)期間，在流動(dòng)系統(tǒng)中適合的位置監(jiān)測(cè)鹽濃度、氧化進(jìn)度、溫度等。
其上吸附有氧化胺的樹脂以足以在所述反應(yīng)開始之前完成催化作用的量使用。所述氧化反應(yīng)可在與僅用氧化胺作為催化劑的通常情況中所用條件相同的條件下進(jìn)行。
用于完成催化作用的每單位樹脂的最佳催化劑量可根據(jù)所用起始原料和反應(yīng)條件任意地決定。例如在僅使用少量催化劑的反應(yīng)中，可使少量催化劑吸附在定量的樹脂上。另一方面，當(dāng)不使用大量的催化劑反應(yīng)就不能平穩(wěn)地進(jìn)行時(shí)，使足量的催化劑吸附在定量的樹脂上使用。因而，在前一情況下，催化劑可快速地周轉(zhuǎn)。
通過水解由本發(fā)明生產(chǎn)方法所得葡糖醛酸衍生物可生產(chǎn)葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯。
實(shí)施例結(jié)合以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解本發(fā)明不受其限制。
實(shí)施例1將150mg N-烴氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶(TEMPO)加入150ml水中。然后在室溫?cái)嚢柘孪蚱渲屑尤?5ml合成聚丙烯酸酯類樹脂“Diaion”HP2MG(Mitsubishi Chemical Industries)，該樹脂已預(yù)先用水洗滌和潤(rùn)濕。攪拌20分鐘后，通過氣相色譜(檢測(cè)FID，柱G-100(40m)，檢測(cè)溫度150℃)證明水溶液中的TEMPO已以98.0％或更高的比率被樹脂吸附。然后濾出其上吸附有TEMPO的樹脂，得到約75ml吸附有TEMPO的樹脂。
實(shí)施例2將9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在攪拌下，加入5.3g無水碳酸鈉、2.0g溴化鈉和75ml上面實(shí)施例1中所得吸附有TEMPO的樹脂。使所得混合物保持在30℃或更低的內(nèi)部溫度和攪拌下，滴入約190ml含5％活性氯的次氯酸鈉水溶液。攪拌1.5小時(shí)后，通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱溫25℃，流動(dòng)相0.1％磷酸水溶液；或RI，UV 210 nm，柱Aminex HPX-87H，柱溫60℃，流動(dòng)相0.1N硫酸)證明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率轉(zhuǎn)化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。上述反應(yīng)結(jié)束后，通過氣相色譜(檢測(cè)FID，柱G-100(40m)，檢測(cè)溫度150℃)證明沒有TEMPO被洗脫至液態(tài)反應(yīng)混合物中。
實(shí)施例3將9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在攪拌下，加入8.0g無水碳酸鈉、2.0g溴化鈉和150ml TEMPO。使所得混合物保持在30℃或更低的內(nèi)部溫度和劇烈攪拌下，滴入約60ml含12％活性氯的次氯酸鈉水溶液。攪拌1.5小時(shí)后，通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱溫25℃，流動(dòng)相0.1％磷酸水溶液)證明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率轉(zhuǎn)化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。隨后，在室溫?cái)嚢柘聦?5ml已預(yù)先用水洗滌和潤(rùn)濕的合成聚丙烯酸酯類樹脂“Diaion”HP2MG(Mitsubishi ChemicalIndustries)直接加入液態(tài)反應(yīng)混合物中，從而使樹脂吸附液態(tài)反應(yīng)混合物中的TEMPO。攪拌30分鐘后，濾出其上吸附有TEMPO的樹脂。通過氣相色譜(檢測(cè)FID，柱G-100(40m)，檢測(cè)溫度150℃)檢測(cè)濾液相的反應(yīng)混合物，證明TEMPO已以97.7％的比率從液態(tài)反應(yīng)混合物中回收。
實(shí)施例4
將9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在攪拌下，加入5.3g無水碳酸鈉、2.0g溴化鈉和150ml TEMPO。將所得混合物在室溫下攪拌，加入15ml預(yù)先已用水洗滌和潤(rùn)濕的合成聚苯乙烯樹脂“Amberlite”XAD-2(Rohm & Haas)。攪拌20分鐘后，通過氣相色譜(檢測(cè)FID，柱G-100(40m)，檢測(cè)溫度150℃)檢測(cè)液態(tài)反應(yīng)混合物中的TEMPO。證明TEMPO已以99.3％或更高的比率被樹脂吸附。在相同條件下使用75ml XAD-2時(shí)，TEMPO以幾乎100％的比率被吸附。在相同條件下使用15ml另一種樹脂“Amberlite”XAD-4(Rohm & Haas)時(shí)，TEMPO以幾乎100％的比率被吸附。
實(shí)施例5將9.7g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml水中。在攪拌下，加入8.0g無水碳酸鈉、2.0g溴化鈉和75ml上面實(shí)施例3中所得吸附有TEMPO的樹脂。使所得混合物保持在30℃或更低的內(nèi)部溫度和劇烈攪拌下，滴入約60ml含12％活性氯的次氯酸鈉水溶液。攪拌1.5小時(shí)后，通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱溫25℃，流動(dòng)相0.1％磷酸水溶液)證明甲基-α-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率轉(zhuǎn)化成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。隨后，濾出吸附有TEMPO的樹脂并回收。如上所述處理所回收的其上吸附有TEMPO的樹脂，從而證明該樹脂可再利用。
向如上所述濾出吸附有TEMPO的樹脂所得液態(tài)反應(yīng)混合物中，加入5％亞硫酸氫鈉水溶液直至所得混合物在碘化鉀淀粉試紙測(cè)試中變成負(fù)值。然后在冷卻下加入稀鹽酸從而將pH值調(diào)至4或更低。所得混合物用兩倍的水稀釋，然后通過電滲析器(Microacylyzer G3AsahiChemical Industry)脫鹽。此步驟中，電滲析進(jìn)行至電滲析器的電流和導(dǎo)電率分別達(dá)到約0.1A或更低和約10mS/cm或更低。
將如此脫鹽的液態(tài)反應(yīng)混合物濃縮。由殘余物證明已形成甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
實(shí)施例6將3.2g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶解于50ml水中。在攪拌下，加入1.44g無水碳酸鈉、0.7g溴化鈉和17mg TEMPO。使所得混合物保持在30℃或更低的內(nèi)部溫度和攪拌下，滴入22ml含5％活性氯的次氯酸鈉水溶液。攪拌1小時(shí)后，通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210 nm，柱Shodex SUGAR SH1011，柱溫25℃，流動(dòng)相0.1％磷酸水溶液)證明異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷已以100％的比率轉(zhuǎn)化成異丙基-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。隨后，在室溫?cái)嚢柘聦?5ml已預(yù)先用水洗滌和潤(rùn)濕的合成聚苯乙烯樹脂“Sepabeads”SP207(Mitsubishi ChemicalIndustries)加入液態(tài)反應(yīng)混合物中，從而吸附液態(tài)反應(yīng)混合物中的TEMPO。攪拌30分鐘后，濾出其上吸附有TEMPO的樹脂。通過氣相色譜(檢測(cè)FID，柱G-100(40m)，檢測(cè)溫度150℃)檢測(cè)濾液相的反應(yīng)混合物，證明TEMPO已以幾乎100％的比率從液態(tài)反應(yīng)混合物中回收。
參考例吸附樹脂塔(1)的制備將TEMPO(100mg)加入50ml水中，在室溫下攪拌使其溶解得到水溶液。分開地，將10ml已相繼用甲醇和水洗滌過的“Sepabeads”SP207(Mitsubishi Chemical)加入100ml水中。在攪拌下將前一水溶液滴入如此所得含水混合物中。滴完后，再繼續(xù)攪拌20分鐘。將得到的其上吸附有TEMPO的Sepabeads填充至玻璃柱中，用水洗滌得到吸附樹脂塔。
吸附樹脂塔(2)的制備通過與上面(1)中所述相同的方法，但用140mg 4-乙酰氨基-TEMPO代替TEMPO，制備填充有其上吸附有4-乙酰氨基-TEMPO的樹脂的塔。
吸附樹脂塔(3)的制備將4-苯甲酰氧基-TEMPO(180mg)加入130ml 60％的甲醇水溶液中，在室溫下攪拌使其溶解。分開地，將10ml已相繼用甲醇和水洗滌過的“Sepabeads”SP207(Mitsubishi Chemical)填充至塔中。使上面得到的4-苯甲酰氧基-TEMPO溶液通過該塔循環(huán)30分鐘使樹脂吸附4-苯甲酰氧基-TEMPO。接著，使300ml水通過該塔除去甲醇，從而得到其上吸附有4-苯甲酰氧基-TEMPO的樹脂塔。
吸附樹脂塔(4)的制備通過與上面(1)中所述相同的方法，但用100mg 4-羥基-TEMPO代替TEMPO，制備填充有其上吸附有4-羥基-TEMPO的樹脂的塔。
實(shí)施例7用溴化鈉作為電解質(zhì)將70g葡萄糖和離子交換樹脂“Amberlist”15E(Rohm & Haas)懸浮于600ml異丙醇中，加熱回流3小時(shí)。然后濾出樹脂，將所得透明液體濃縮。隨后將水加入殘余物中得到異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液。
在配有攪拌漿的玻璃容器(150ml)，使10g溴化鈉和1.75g碳酸氫鈉溶于80ml水中得到電解液。將兩個(gè)碳電極(即陽極和陰極；尺寸均為2cm×3cm)放在電解液中，間隔約3mm。用循環(huán)泵，使電解液經(jīng)玻璃管或合成樹脂管加入所述吸附樹脂塔并通過這些塔。從塔流出的液體再返回該容器，從而構(gòu)成循環(huán)路徑。將循環(huán)泵的流量調(diào)至20ml/min，在攪拌下這樣循環(huán)電解液。
在循環(huán)下將相當(dāng)于2g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液加入所述電解液中。然后，給電極施加5V的直流電壓，通入電流(0.01至0.03A/cm2)。在室溫下繼續(xù)攪拌、通過電流和循環(huán)，隨時(shí)通過HPLC監(jiān)測(cè)循環(huán)的電解質(zhì)。約30小時(shí)后，歸屬于異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的峰幾乎消失，表明氧化反應(yīng)結(jié)束。此時(shí)，觀察到歸屬于生成的異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰。
用稀鹽酸中和電解液(液態(tài)反應(yīng)混合物)，將pH調(diào)至1或更低。然后用電滲析器(Microacylyzer G3Asahi Chemical Industry)脫鹽除去無機(jī)離子。將所得脫鹽溶液濃縮得到1.8g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸，為糖漿狀產(chǎn)品。
HPLC條件柱Shodex SH1011流動(dòng)相0.1％磷酸流量0.5ml/min檢測(cè)RI，UV。
實(shí)施例8(1)用氯化鈉作為電解質(zhì)將10g氯化鈉和1.75g碳酸鈉溶于80ml水中，得到電解液。如實(shí)施例7中構(gòu)造電解液的循環(huán)路徑，將電解液從配有電極的容器引入吸附樹脂塔。
在循環(huán)下將相當(dāng)于2g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的水溶液加入所述電解液中。然后，給電極施加5V的直流電壓，通入電流(0.01至0.03A/cm2)。
隨時(shí)通過HPLC監(jiān)測(cè)循環(huán)的電解液。約6小時(shí)后，異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷已以約80％的比率轉(zhuǎn)化成異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
實(shí)施例8(2)原料按(1)的5倍放大在配有夾套的玻璃容器(150ml)中，將6.5g氯化鈉、5g碳酸氫鈉和10g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到電解液。使冷卻水通過玻璃容器的夾套以使內(nèi)部溫度保持在30℃或更低的情況下，用循環(huán)泵將電解液加入無隔膜的電解池(電極面積10cm2，陽極氧化釕，陰極鈦)中。電解池的出口與填充有10ml其上吸附有140mg 4-乙酰氨基-TEMPO的樹脂SP-207的塔相連，使電解液連續(xù)循環(huán)通過該系統(tǒng)。進(jìn)行控制電流(2A)的電解作用，通過6F/mol的電流。從而歸屬于異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷的HPLC峰消失。
基于歸屬于液態(tài)反應(yīng)混合物中形成的異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰證明反應(yīng)結(jié)束。然后從循環(huán)路徑中取出循環(huán)的電解液(液態(tài)反應(yīng)混合物)。接著，制備新的電解液，加入10g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷。用相同的吸附樹脂塔重復(fù)上述反應(yīng)。
反應(yīng)總共重復(fù)6遍之后，保持塔的活性。
實(shí)施例8(3)
用4-苯甲酰氧基-TEMPO作催化劑在配有夾套的玻璃容器(150ml)中，將6.5g氯化鈉、5g碳酸氫鈉和10g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到電解液。使冷卻水通過玻璃容器的夾套以使內(nèi)部溫度保持在30℃或更低的情況下，用循環(huán)泵將電解液加入無隔膜的電解池(電極面積10cm2，陽極氧化釕，陰極鈦)中。電解池的出口與填充有10ml其上吸附有180mg 4-乙酰氨基-TEMPO的樹脂SP-207的塔相連，使電解液連續(xù)循環(huán)通過該系統(tǒng)。進(jìn)行控制電流(2.0A)的電解作用，通過8F/mol的電流。通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210nm，柱Aminex HPX-87H，柱溫40℃，流動(dòng)相0.01N硫酸水溶液)證明以78％的產(chǎn)率得到異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
實(shí)施例9(1)吸附樹脂塔的循環(huán)試驗(yàn)將10g溴化鈉和1.75g碳酸鈉溶于80ml水中，得到電解液。然后，如實(shí)施例1中構(gòu)造電解液的循環(huán)路徑，用循環(huán)泵將電解液從配有電極的容器引入吸附樹脂塔。
接著，在循環(huán)下將2g甲基-α-D-吡喃葡糖苷加入所述電解液中。然后，給電極施加5V的直流電壓，通入電流(0.01至0.03A/cm2)。約3小時(shí)后，歸屬于甲基-α-D-吡喃葡糖苷的HPLC峰消失?；跉w屬于液態(tài)反應(yīng)混合物中形成的甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰證明反應(yīng)結(jié)束。然后從循環(huán)路徑中取出循環(huán)的電解液(液態(tài)反應(yīng)混合物)。接著，制備新的電解液，加入2g甲基-α-D-吡喃葡糖苷。用相同的吸附樹脂塔重復(fù)上述反應(yīng)。
反應(yīng)總共重復(fù)5遍之后，塔的活性未降低。
將這5次反應(yīng)所得液態(tài)反應(yīng)混合物混合，用溴化氫的稀水溶液調(diào)至pH 1或更低。接著，用電滲析器(Microacylyzer G3Asahi ChemicalIndustry)處理。從而得到含8.5g甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的水溶液，同時(shí)回收溴化鈉水溶液。
實(shí)施例9(2)
原料按(1)的5倍放大在配有夾套的玻璃容器(150ml)中，將6.5g氯化鈉、5g碳酸氫鈉和10g甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶于130ml水中，得到電解液。使冷卻水通過玻璃容器的夾套以使內(nèi)部溫度保持在30℃或更低的情況下，用循環(huán)泵將電解液加入無隔膜的電解池(電極面積10cm2，陽極氧化釕，陰極鈦)中。電解池的出口與填充有50ml其上吸附有100mgTEMPO的樹脂SP-207的塔相連，使電解液連續(xù)循環(huán)通過該系統(tǒng)。進(jìn)行控制電流(2.6A)的電解作用，通過6F/mol的電流。從而通過HPLC(檢測(cè)RI，UV 210nm，柱Aminex HPX-87H，柱溫40℃，流動(dòng)相0.01N硫酸水溶液)證明以92％的產(chǎn)率得到甲基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
實(shí)施例10氧化產(chǎn)物的水解和葡糖醛酸(內(nèi)酯)的獲得將5ml硫酸加入相當(dāng)于10g異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的水溶液中，用水將所得混合物稀釋至總體積100ml。接著，在配有回流冷凝器的玻璃容器(200ml)中在回流下加熱該液態(tài)反應(yīng)混合物。隨時(shí)取樣并通過HPLC分析。約3小時(shí)后，歸屬于異丙基-(α，β)-D-吡喃葡糖苷糖醛酸的峰變?yōu)榧s5％或更低。然后停止反應(yīng)，將液態(tài)反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
在減壓下蒸出水解形成的異丙醇。接著，將殘余物再稀釋，用電滲析器(Model TS，Tokuyama)電滲析直至液態(tài)反應(yīng)混合物的導(dǎo)電率達(dá)到3.66mS/cm，從而除去硫酸。使其中流酸已幾乎完全去除的洗脫液通過5ml陽離子交換樹脂(SKIB，Mitsubishi Chemical Industries)，然后濃縮至約30ml。將2g脫色炭粉加入濃縮物中，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，過濾。使濾液與洗水混合，通過加熱將混合物濃縮至約20ml。濃縮物用冰水冷卻并攪拌時(shí)，沉淀出葡糖醛酸內(nèi)酯晶體。母液再通過加熱濃縮，并重復(fù)此處理得到第二晶體。從而共得到7g葡糖醛酸內(nèi)酯晶體。從熱水中重結(jié)晶時(shí)，重結(jié)晶產(chǎn)品的IR光譜與標(biāo)準(zhǔn)的一致。
工業(yè)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，可安全、方便且有效地生產(chǎn)可在有機(jī)化合物氧化反應(yīng)中用作氧化催化劑的氧化胺。在本發(fā)明中，活化催化劑的步驟和氧化步驟可分開地進(jìn)行。液態(tài)反應(yīng)混合物可交替地在電解反應(yīng)池和氧化池中重復(fù)地循環(huán)，從而可更有效地進(jìn)行氧化反應(yīng)。此外，本發(fā)明方法用于生產(chǎn)葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯時(shí)，可不靠任何氮氧化物如硝酸安全地生產(chǎn)這些化合物。
權(quán)利要求
1.一種樹脂，在有伯羥基的有機(jī)化合物的選擇氧化反應(yīng)中用作催化劑的氧化胺被吸附在所述樹脂上。
2.權(quán)利要求1的樹脂，其中所述樹脂為聚丙烯酸酯類樹脂、聚苯乙烯樹脂或聚鏈烯樹脂。
3.一種氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法，使用權(quán)利要求1或2的樹脂。
4.一種選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法，包括使其上吸附有氧化胺的樹脂和含鹵氧化劑與所述有伯羥基的有機(jī)化合物反應(yīng)。
5.一種選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法，包括使其上吸附有氧化胺的樹脂和含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物與所述有伯羥基的有機(jī)化合物反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的氧化方法，其中氧化池與電解池分開，在所述氧化池中所述其上吸附有氧化胺的樹脂和含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物與所述有伯羥基的有機(jī)化合物反應(yīng)，在所述電解池中使所述含鹵化合物電解氧化。
7.權(quán)利要求6的氧化方法，其中所述氧化池和所述電解池獨(dú)立地設(shè)置在反應(yīng)循環(huán)中，使所述含鹵化合物和所述有伯羥基的有機(jī)化合物在此反應(yīng)循環(huán)中一邊循環(huán)一邊進(jìn)行所述反應(yīng)。
8.權(quán)利要求3至7之任一的氧化方法，其中所述樹脂為聚丙烯酸酯類樹脂、聚苯乙烯樹脂或聚鏈烯樹脂。
9.權(quán)利要求3至7之任一的氧化方法，其中所述有機(jī)化合物為可選地取代的糖類。
10.權(quán)利要求8的氧化方法，其中所述有機(jī)化合物為可選地取代的糖類。
11.利用權(quán)利要求9的氧化方法生產(chǎn)糖醛酸衍生物的方法。
12.利用權(quán)利要求10的氧化方法生產(chǎn)糖醛酸衍生物的方法。
13.權(quán)利要求11的生產(chǎn)方法，其中所述糖醛酸衍生物為葡糖醛酸衍生物。
14.權(quán)利要求12的生產(chǎn)方法，其中所述糖醛酸衍生物為葡糖醛酸衍生物。
15.一種葡糖醛酸衍生物的生產(chǎn)方法，包括使可選地取代的糖類和其上吸附有氧化胺的樹脂與含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物反應(yīng)。
16.一種葡糖醛酸或葡糖醛酸內(nèi)酯的生產(chǎn)方法，包括水解通過用其上吸附有氧化胺的樹脂作為催化劑氧化可選地取代的糖類所得葡糖醛酸衍生物。
17.一種回收氧化胺的方法，包括以下步驟使含有要在氧化有機(jī)化合物中用作催化劑的氧化胺的溶液與樹脂接觸，從而使所述樹脂吸附所述氧化胺，然后使所述氧化胺與所述樹脂分離。
全文摘要
一種選擇氧化有機(jī)化合物的伯羥基的方法,包括使其上吸附有氧化胺的樹脂和含鹵化合物的電解氧化產(chǎn)物與所述有伯羥基的有機(jī)化合物反應(yīng)。
文檔編號(hào)B01J31/08GK1277565SQ9881054
公開日2000年12月20日 申請(qǐng)日期1998年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月8日
發(fā)明者越智清成, 藤崎勛, 高橋英德, 小里一友, 田中英樹, 杉山宏 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社