專利名稱：進行化學反應(yīng)的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于進行化學反應(yīng)的裝置。具體地說，本發(fā)明涉及一種用于進行化學合成、最好是進行低聚核苷酸合成的裝置。
此類裝置例如可從EP0146206B1和EP0181491B1中得到了解。這些裝置均有若干彼此疊置的反應(yīng)盤，每個反應(yīng)盤中設(shè)置有三或四個用作導管的細孔和一個具有至少部分增大的橫截面、用作反應(yīng)容器的孔。反應(yīng)盤具有一中心孔，供一用作連接構(gòu)件的銷柱穿過。每個銷柱的端部具有螺紋，上面擰合一螺母，從而通過相當大的力將諸反應(yīng)盤夾持于一起。
反應(yīng)盤可以繞銷柱轉(zhuǎn)動，這需要松開螺紋連接。通過使反應(yīng)盤繞銷柱轉(zhuǎn)動，可使導管與某個反應(yīng)室對準，從而為反應(yīng)容器輸送特定的反應(yīng)物。
這種裝置在實踐中并不成功，原因在于，可同時進行的反應(yīng)數(shù)量受到限制，并且，每次改變待輸送到一具體反應(yīng)室的反應(yīng)物的組合，都必須松開螺紋連接并用手重新設(shè)置反應(yīng)盤。
DE3813671A1中描述了一種用于進行化學反應(yīng)順序的裝置，它具有一疊彼此上下疊置的反應(yīng)板，可選擇地是，它們可以逐級地相對移動，并具有以級間間隔而設(shè)置的通道，每個通道形成一反應(yīng)室。一個板調(diào)節(jié)裝置可使某一具體的板相對于板疊中的其余板而作可選擇的移動。設(shè)置一杠桿機構(gòu)，用以在移動之后對板施加壓力，以確保板中所形成的通道的良好密封。
EP629144B1揭示了一種用于同步地或順序地進行化學反應(yīng)的裝置，其中，若干化學反應(yīng)可在多個反應(yīng)室內(nèi)同時進行，如低聚核苷酸合成中的一樣。為此，用桿代替盤，這些桿上下疊置并可自動地彼此相對移動。一單個的桿含有大量的反應(yīng)室。在每個具有反應(yīng)室的桿的上方和下方是一個具有一單個通孔的桿，通過該通孔，每一具體的反應(yīng)室在一側(cè)可連接于一含反應(yīng)物的容器，而在另一側(cè)可連接于一抽吸泵而將反應(yīng)物吸入反應(yīng)室。具體說，可以以較短的時間間隔進行大量這樣的抽吸過程，有機會每次選擇一不同的反應(yīng)物和一不同的反應(yīng)室。用這種方法，可以以迅速的順序在反應(yīng)室內(nèi)進行任何所需的反應(yīng)物組合并實現(xiàn)化學反應(yīng)。
這種現(xiàn)有裝置的另一優(yōu)點在于，可以使控制化學制品所需的死容積以及反應(yīng)室保持較小，因而使反應(yīng)物消耗降至最低程度，因為反應(yīng)物、尤其是用于低聚核苷酸合成的反應(yīng)物是非常昂貴的。在其它的現(xiàn)有裝置(例如DE3525678A1)中，用閥來控制化學制品的流量。這種閥具有較大的死容積，因而使化學制品的利用效率較低。
在EP0629144B1所揭示的裝置中，用較高壓力將諸桿壓在一起，使它們的接觸面緊密地配合于一起，桿之間沒有反應(yīng)物滲漏。然而，當桿彼此抵靠著而移動時，高壓力會造成相當大的磨損。而且，也很難制造具有必要的精度和強度的這種細長桿。在硬化過程中，這種桿總會有扭曲變形的危險。反應(yīng)室的最大數(shù)量受到能以合理的技術(shù)和經(jīng)濟的成本制造的桿的最大強度的限制。
本發(fā)明是基于開發(fā)一種上述類型的用于進行化學反應(yīng)的裝置的課題而提出的，盡管其設(shè)計簡單而緊湊，但大量的反應(yīng)室仍可確保較高的產(chǎn)量。
該課題分別由一種具有權(quán)利要求1特征的裝置以及一種具有權(quán)利要求9特征的裝置來解決。有利的拓展陳述于從屬權(quán)利要求中。
本發(fā)明的用于進行化學反應(yīng)的裝置包括-一反應(yīng)滑動件，其中形成有多個通孔，用作反應(yīng)室，-一選擇滑動件，位于反應(yīng)滑動件的有反應(yīng)室顯露的一側(cè)，具有一連續(xù)的控制孔，該選擇滑動件可相對于反應(yīng)滑動件移動，-一化學制品滑動件，位于反應(yīng)滑動件的與選擇滑動件相對的一側(cè)，化學制品滑動件面對選擇滑動件的表面上顯露有用于提供化學制品的供給孔，并且反應(yīng)滑動件的反應(yīng)室和化學制品滑動件的供給孔沿一軌道而設(shè)置，反應(yīng)滑動件和選擇滑動件可繞一穿過該軌道中心點的共同轉(zhuǎn)動軸線轉(zhuǎn)動，使得一個供給孔、一個反應(yīng)室和控制孔可對準，因而可實現(xiàn)一用以為反應(yīng)室提供預定反應(yīng)物的通過連接，設(shè)置一對諸滑動件施加一個力的裝置，用以使它們的接觸面密封，該裝置設(shè)計成使該力作用于轉(zhuǎn)動軸線的區(qū)域內(nèi)。
反應(yīng)室在反應(yīng)滑動件上的這種圓形配置使反應(yīng)滑動件具有一個帶多個反應(yīng)室的非常緊湊的設(shè)計。
反應(yīng)室的這種圓形配置，結(jié)合用于將滑動件壓于一起的中心作用壓力加載裝置，可產(chǎn)生一個圍繞轉(zhuǎn)動軸線對稱的壓力分配，使得即使有多個反應(yīng)室，壓力也可均勻地分配在各反應(yīng)室的區(qū)域上。通過這種方式，盡管有多個反應(yīng)室，也可確保它們可靠地密封。本發(fā)明允許設(shè)置許多反應(yīng)室，從而實現(xiàn)較高的產(chǎn)量，同時確保這些反應(yīng)室的密封。
利用該壓力加載裝置，諸滑動件可用一預定的力(例如100N)在一限定的位置壓合于一起，同時該力可被減小或撤去以轉(zhuǎn)動滑動件，因而可使磨損降低到最低程度，并可長時期地保持諸滑動件的接觸面處的密封。
用于反應(yīng)滑動件的圓形形式，諸滑動件可以呈板狀，并尤其可制成圓盤形，因而與EP0629144B1所揭示的桿相比可顯著降低生產(chǎn)成本。這是基于，板可以比桿更容易地設(shè)計具有平坦的表面，桿在硬化過程中常常也會產(chǎn)生變形。因此，反應(yīng)室的這種圓形配置允許更簡單地制造平的、因而也是防泄漏的接觸面。
按照另一較佳實施例，提供了一種驅(qū)動單元，它具有一圓柱形的固定驅(qū)動殼體和兩個彼此內(nèi)外套設(shè)的同心中空軸，反應(yīng)滑動件和選擇滑動件可以不能轉(zhuǎn)動地設(shè)置在其上。驅(qū)動單元與諸滑動件分開設(shè)置允許簡單而快速地更換滑動件，這些滑動件可以不能轉(zhuǎn)動地連接于驅(qū)動單元，最好是通過插入式連接。這樣，例如可以通過更換反應(yīng)滑動件而改變反應(yīng)室的數(shù)量，以適應(yīng)于具體的要求。
權(quán)利要求9的技術(shù)方案提供了一種用于進行化學反應(yīng)的裝置，它具有-一反應(yīng)滑動件，其中形成有多個通孔，用作反應(yīng)室，-一選擇滑動件，位于反應(yīng)滑動件的有反應(yīng)室顯露的一側(cè)，具有一連續(xù)的控制孔，該選擇滑動件可相對于反應(yīng)滑動件移動，-一化學制品滑動件，位于反應(yīng)滑動件的與選擇滑動件相對的一側(cè)，化學制品滑動件面對選擇滑動件的表面上顯露有用于提供化學制品的供給孔，并且反應(yīng)滑動件的反應(yīng)室和化學制品滑動件的供給孔沿一軌道而設(shè)置，反應(yīng)滑動件和選擇滑動件可繞一穿過該軌道中心點的共同轉(zhuǎn)動軸線轉(zhuǎn)動，使得一個供給孔、一個反應(yīng)室和控制孔可對準，因而可實現(xiàn)一用以為反應(yīng)室提供預定反應(yīng)物的通過連接，有一些供給孔各連接于一化學制品供給管路，這些化學制品供給管路各連接于一閥組件，通過該閥組件可供給至少兩種不同的化學制品。
本發(fā)明的開發(fā)可以讓反應(yīng)物通過一些供給孔經(jīng)預混合后再供給。例如，這在用于供給與催化劑預混合的基本反應(yīng)物時有顯著的優(yōu)點。這樣，可顯著改善基本反應(yīng)物與催化劑的混合，從而與現(xiàn)有技術(shù)的相比在更短時間內(nèi)提供更好的反應(yīng)性能。這在通過多個反應(yīng)室獲得較高產(chǎn)量的同時又實現(xiàn)了另一個改進。
下面參照示意性的附圖來詳細描述本發(fā)明，附圖中

圖1是本發(fā)明裝置的幾個滑動件的局部切開并經(jīng)示意性簡化的立體分解圖；圖2是化學制品滑動件的一個實施例的立體圖；圖3是化學制品滑動件的另一個實施例經(jīng)示意性簡化的立體圖；圖4是本發(fā)明的用于進行化學反應(yīng)的裝置的剖視圖。
本發(fā)明的用于進行化學反應(yīng)的裝置1具有一反應(yīng)滑動件2，作為中心構(gòu)件。反應(yīng)滑動件2是鋼板的形式，從上面看呈圓形。沿具有半徑r的軌道導入反應(yīng)滑動件周邊區(qū)域的是多個通孔，它們用作反應(yīng)室3。在所示的實施例中，反應(yīng)滑動件2具有總共24個反應(yīng)室3。反應(yīng)室具有一內(nèi)徑較大的反應(yīng)區(qū)4和一內(nèi)徑較小的下部區(qū)5。如果打算將本發(fā)明的裝置用于合成低聚核苷酸，則可用本身公知的玻璃料來保持反應(yīng)物。
反應(yīng)室3也可以設(shè)計成用來盛裝芯筒，該芯筒描述于德國注冊設(shè)計申請DE29921606.3中。這種芯筒便于反應(yīng)室的密封。
除了反應(yīng)室3外，軌道上還具有兩個通孔，該通孔具有連續(xù)的窄內(nèi)徑，它們用作沖洗通道6。這兩個沖洗通道6在軌道上沿直徑方向彼此相對，將反應(yīng)室3分成兩部分，每部分各十二個反應(yīng)室。反應(yīng)滑動件2具有一中心開口7。與中心開口7相鄰的是三個連續(xù)的驅(qū)動孔8，它們圍繞反應(yīng)滑動件2的中心點以相同的角度距離而設(shè)置。
在本發(fā)明的裝置中，反應(yīng)滑動件2水平地安裝，相鄰于其頂側(cè)設(shè)置有一選擇滑動件9。在本實施例中，選擇滑動件9由帶有一中心開口11的鋼板構(gòu)成，該開口從上面看呈圓形。相鄰于該中心開口11，選擇滑動件9具有三個以相同的角度間隔設(shè)置的驅(qū)動孔12。選擇滑動件9的直徑大于反應(yīng)滑動件2的直徑。選擇滑動件9中設(shè)置有一連續(xù)的豎直控制孔15。選擇滑動件9的控制孔15距選擇滑動件9的中心點的距離等于反應(yīng)滑動件2上的反應(yīng)室3所處軌道的半徑r，因而當選擇滑動件9轉(zhuǎn)動時，控制孔15沿與反應(yīng)室3相同的軌道運動。
這樣，圍繞共同的豎直中心軸線16相對于反應(yīng)滑動件2而轉(zhuǎn)動選擇滑動件9，可使控制孔15與任何一個反應(yīng)室3或與一個沖洗通道6對準，從而每次通過選擇滑動件9和反應(yīng)滑動件2形成一連續(xù)的通道。
選擇滑動件9和反應(yīng)滑動件2安裝在一化學制品滑動件17上?；瘜W制品滑動件17是一具有矩形截面、諸如方形的鋼環(huán)?；瘜W制品滑動件17與共同豎直軸線16同心設(shè)置，并具有多個通孔18，它們圍繞共同軸線16沿一個具有半徑r的軌道而設(shè)置。通孔18最好圍繞軌道而彼此等距離隔開，兩個相鄰通孔18之間的距離最好不同于反應(yīng)滑動件2的兩個相鄰反應(yīng)室3之間的距離，因而每次只能使一單個的通孔18與一單個的反應(yīng)室3相通。
在另一實施例中，在兩個相鄰的通孔18之間的角度距離對應(yīng)于兩個相鄰的反應(yīng)室3之間的角度距離。利用該實施例，在兩個化學制品供給過程的間歇中，使反應(yīng)滑動件2相對于化學制品滑動件17移動一個中間步幅，例如對應(yīng)于兩個相鄰反應(yīng)室3之間角度距離的一半，因而沒有一個反應(yīng)室3與通孔18對準，反應(yīng)室3不與任何一個通孔18重疊。通過這種方式，能夠可靠地防止化學制品流入反應(yīng)室3。
化學制品滑動件17的通孔18朝其外圓周表面53彎折，在那里它們形成連接孔21的形式。與連接孔21相連的是化學制品供給管路19，例如是管子的形式，它們各通到一閥組件54，通過該閥組件，可以將兩種或更多種不同的化學制品輸送給化學制品供給管路。
在圖1所示的實施例中，一些化學制品供給管路19分成兩條支路19a、19b，每條支路具有一控制閥55并通到一含有預定反應(yīng)物的化學制品容器20?；瘜W制品滑動件17的通孔18連接于一條分支的化學制品供給管路19，從而可以供以一預定的反應(yīng)物或兩種反應(yīng)物的預混合物。因此，通孔18起到化學制品供給孔的作用，用于對反應(yīng)滑動件2的反應(yīng)室3供給化學制品。
每個沒有分支的供給管路19通到一單個的化學制品容器20。在這些化學制品供給管路中設(shè)置控制閥55也是有利的，它們能夠防止化學制品在不希望有的情況下從一個化學制品容器20流到一反應(yīng)室3。
在本發(fā)明的裝置中，化學制品滑動件17是靜止的，為了使選擇滑動件9和反應(yīng)滑動件2轉(zhuǎn)動，它們各配有一驅(qū)動單元(圖1中未示出)，使選擇滑動件9可以獨立于反應(yīng)滑動件2而繞共同軸線16旋轉(zhuǎn)通過至少一整圈(360°)。選擇滑動件9的控制孔15通過另一條管路(未圖示)連接于一計量泵。
下面詳細說明圖1所示滑動組件用于進行化學反應(yīng)的基本工作模式。
各化學制品容器20含有不同的反應(yīng)物，使兩種反應(yīng)物通過閥組件54而輸送到化學制品滑動件17的相關(guān)通孔18。使一個反應(yīng)室3位于化學制品滑動件17的一特定通孔18上，并同時將選擇滑動件9的控制孔15設(shè)置在該反應(yīng)室3上，便可用一計量泵(未圖示)通過抽吸將一或多種反應(yīng)物從預定的通孔18輸送到反應(yīng)室3。在本發(fā)明實施例的閥組件由兩個閥55構(gòu)成的情況下，既可以打開一單個閥而僅供給一種反應(yīng)物，也可以同時或迅速交替地打開兩個閥而供給兩種反應(yīng)物的混合物。
如果要進行一低聚核苷酸合成，則供給與催化劑(例如乙腈中的四氯化碳)相混合的含基本結(jié)構(gòu)元素(亞磷酸酰胺)的反應(yīng)物是較為有利的，這是因為，緊臨將這兩種反應(yīng)物輸送到一反應(yīng)室之前將它們預混合，與一個接一個間歇地供給這兩種反應(yīng)物相比，可以在更短的時間內(nèi)獲得好得多的反應(yīng)。
當有所需量的反應(yīng)物或反應(yīng)物的混合物到達反應(yīng)室3后，使反應(yīng)滑動件2和/或選擇滑動件轉(zhuǎn)動，以此中斷從化學制品容器20到計量泵的連接，因而沒有化學制品進一步的流動。該反應(yīng)室3可以通過一較短的轉(zhuǎn)動而從化學制品滑動件17的通孔18移開，使反應(yīng)室3在其下端也封閉。也可以通過關(guān)閉相關(guān)的閥控制閥55而使該化學制品流動停止。
根據(jù)需要，可以重復將一特定的反應(yīng)物或反應(yīng)物混合物吸入一特定的反應(yīng)室3。同時，反應(yīng)物和/或反應(yīng)室3可以以任何所需的順序改變，使特定量的預定反應(yīng)物在預定的時間點輸送到各反應(yīng)室。由于滑動件不同的旋轉(zhuǎn)位置可以在毫秒級的時間內(nèi)設(shè)定，因而各反應(yīng)室3實際上可以被提供以相同或不同順序的反應(yīng)物。這樣，可以以所需的方式在各反應(yīng)室3中產(chǎn)生特定的化學反應(yīng)。
最好，將滑動件、尤其是反應(yīng)滑動件2調(diào)節(jié)到一個適合于所涉及的化學反應(yīng)的溫度。
圖2以剖視立體圖示意性地示出了化學制品滑動件17的另一實施例。該化學制品滑動件17由一環(huán)形體構(gòu)成，它具有一外圓周表面53，其頂邊和底邊切成斜面，從而提供相對于圓周表面53成一個角度延伸的表面53a、53b。
提供了兩種類型的通孔18a、18b。大多數(shù)通孔18a顯露于環(huán)形制品滑動件17的上表面，并沿直角彎折到圓周表面53。在通孔18a的該出口點設(shè)置一多路閥56，它連接于化學制品滑動件17中所形成的各上、下分支管路57、58。這兩條分支管路57、58各從圓周表面53通到形成于上斜面53a或下斜面53b上的一連接凹槽59。這些連接凹槽59可以各容納一連接于一管子(未圖示)的連接構(gòu)件60。每根管子連接于一化學制品容器20，并成為分支管路57、58的一部分。在本實施例中，多路閥56設(shè)計成二路閥，將一個通孔18連接于上分支管路57或下分支管路58。這些二路閥56僅有兩種狀態(tài)在一種狀態(tài)下，上分支管路連接于通孔18，在另一種狀態(tài)下，下分支管路連接于通孔18。這種閥僅有非常小的死容積，因而它們所產(chǎn)生的化學制品損耗非常小。
第二種類型的通孔18b從化學制品滑動件17的上表面通到一位于下斜面53b上的單個連接凹槽59，在該凹槽中可容納一連接構(gòu)件60，該連接構(gòu)件連接于一通到一化學制品容器的管子(未圖示)。
在低聚核苷酸的合成中，連續(xù)地進行以下反應(yīng)過程，從而每次加入一個基。首先，從一已有的低聚核苷酸或一初始反應(yīng)物中分離出5’保護基。為此，將一分離反應(yīng)物(例如三氯乙酸)輸送到反應(yīng)室。
在分離過程之后，通過將基反應(yīng)物(亞磷酸酰胺)以及一催化劑(乙腈中的四氯化碳)輸送入反應(yīng)室，從而加入一個基。
分離過程之后是封端過程，在該過程中，通過兩種封端反應(yīng)物(封端反應(yīng)物A溶解于四氫呋喃中的乙酸酐；封端反應(yīng)物B溶解于四氫呋喃中的n-甲基-T咪唑(n-methyl-timidazole)和微量的吡啶或可力丁(colidine))，經(jīng)活化但沒有基的5’-端與任何其它的加入基隔開。這可防止由不需要的基組合形成低聚核苷酸。
下一步是通過加入溶解于乙腈中的碘將三價磷氧化成五價磷。
重復這些反應(yīng)過程，從而一次加入一個基。在各反應(yīng)過程之間，將一清洗反應(yīng)物(例如乙腈)通過反應(yīng)室，以去除多余的反應(yīng)物。
基大致包括腺嘌呤(A)、胞核嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和/或尿嘧啶(U)。還可以提供其它的基，例如用于起標識作用的。
在添加過程和封端過程中，將一由不能作為混合物貯存的兩種反應(yīng)物形成的混合物輸送到反應(yīng)室。使用本發(fā)明的裝置，將這些混合物在化學制品滑動件17處混合。通過快速交替地將分支管路57、58連接于通孔18，使兩種反應(yīng)物間歇地輸送到反應(yīng)室并相混，從而實現(xiàn)混合。在供給了這種混合物之后，清洗從閥組件通到反應(yīng)室的管路部分以及反應(yīng)室本身是較為有利的。使用混合物中兩種反應(yīng)物的較便宜的一種來清洗。
以不混合的形式供給用于反應(yīng)過程的反應(yīng)物(分離反應(yīng)物、氧化反應(yīng)物、清洗反應(yīng)物)通過一不帶分支的化學制品供給管路和一個通孔18b從各化學制品容器輸送到反應(yīng)室，沒有插入帶多路閥的閥組件。
在該實施例的情況下，在帶分支和不帶分支的化學制品供給管路中設(shè)置一控制閥(未圖示)是較為有利的，可防止化學制品產(chǎn)生任何不希望有的流動。
本發(fā)明的化學制品滑動件17具有至少五個連接于一閥組件的通孔18a(用于四種基及各自的催化劑和兩種封端反應(yīng)物)和至少三個不帶分支的通孔18b(用于分離反應(yīng)物、清洗反應(yīng)物、氧化反應(yīng)物)。
圖3以簡化的形式示意性地表示化學制品滑動件17的另一實施例。該化學制品滑動件僅有五個通孔18，每個通孔通過一化學制品供給管路19連接于一閥組件。五個閥組件中的一個是七路閥組件54，它具有七個閥55，每個閥控制從一化學制品容器20的化學制品的流動。另一閥組件54是一個二路閥組件54，它具有兩個閥55，每個閥控制從一化學制品容器的化學制品的流動。其余三個閥組件是一路閥組件，它們均由一單個閥55構(gòu)成。
連接于七路閥組件的是分別含有第一清洗劑S1(例如氬)、第二清洗劑S2(例如乙腈)、催化劑AK以及四種基本反應(yīng)物A、C、G和T的化學制品容器20。連接于二路閥組件的是含有兩種封端反應(yīng)物CA和CB化學制品容器20。連接于一路閥組件的是含有分離反應(yīng)物AB或氧化反應(yīng)物O或清洗反應(yīng)物W的化學制品容器。含有清洗劑S1和S2的化學制品容器20設(shè)置在化學制品供給管路19的最遠離通孔18的端部，因而它們可清洗整條化學制品供給管路，從而能夠去除其它化學制品的所有殘留物。
該實施例與圖2所示實施例相比的一個缺點在于，連接各閥55的管路部分和通到通孔18的管路部分在從一種反應(yīng)物轉(zhuǎn)換到另一種反應(yīng)物的過程中形成一個死容積。在這些死容積中，未用過的化學制品必須清洗掉，而且從未加以利用。這一缺點可以通過縮短管路的長度來加以限制，并考慮對其加以利用，將特定的基本反應(yīng)物混合物輸送到反應(yīng)室以在反應(yīng)室中產(chǎn)生于一單個點處不同的、預定量的例如低聚核苷酸。目前，對這種在一個或幾個點處僅有略微不同的低聚核苷酸的需求正日益增加。
該實施例的另一個優(yōu)點在于，化學制品滑動件17僅有幾個通孔18。因此，很容易選定一個不同于兩相鄰反應(yīng)室3的角度間距的角度間距，使每次僅有一單個通孔18與一個反應(yīng)室3對準，而其它通孔不與其它反應(yīng)室對準和重疊。如果反應(yīng)滑動件轉(zhuǎn)動少許，則通孔18與反應(yīng)室3之間的所有連通均被中斷，可靠地防止任何不希望有的化學制品流動。
如果要加入其它的基或化學制品，則可以設(shè)置其它具有兩到七個或更多個閥的閥組件。
下面將參照圖4來詳細說明本發(fā)明用于進行化學反應(yīng)的裝置的構(gòu)成。
該裝置1具有一個由反應(yīng)滑動件2、選擇滑動件9和化學制品滑動件17構(gòu)成的單元，其設(shè)計基本相同于圖1所示單元的設(shè)計。
由滑動件2、9和17構(gòu)成的單元安裝在一驅(qū)動單元22上。驅(qū)動單元22具有一近似圓柱形的靜止驅(qū)動殼體23和兩個內(nèi)外套設(shè)的同心中空軸24、25。與驅(qū)動殼體23相鄰的中空軸24通過兩個軸承26相對于驅(qū)動殼體23可樞轉(zhuǎn)地安裝。兩個軸承26之間嵌設(shè)一分隔墊圈27，用以使軸承26隔開預定的距離。最里面的中空軸25進而通過另兩個軸承相對于中空軸24可樞轉(zhuǎn)地安裝。
驅(qū)動殼體23的上端面裝配有豎直向上延伸的銷29，它們接合于化學制品滑動件17的相應(yīng)盲孔30中。
最里面的中空軸25的上端面具有豎直向上突出的驅(qū)動銷31，它們接合于選擇滑動件9的驅(qū)動孔12(圖1)中。以類似的方式，在與驅(qū)動殼體23相鄰的中空軸24的上端面上設(shè)置有驅(qū)動銷32，它們接合于反應(yīng)滑動件2的驅(qū)動孔8中。
這樣，化學制品滑動件17、選擇滑動件9和反應(yīng)滑動件2通過可拆的插入式連接分別用驅(qū)動殼體23和兩個中空軸24、25不可轉(zhuǎn)動地連接起來。設(shè)置在兩個中空軸24、25的底端并從它們徑向朝外延伸的是齒輪圈33、34，它們上面可以有步進電機(未圖示)作用，每個電機通過帶齒的皮帶而連接。驅(qū)動殼體23在其下部不可轉(zhuǎn)動地連接于一底板35，而整個驅(qū)動單元22延伸通過底板35中所形成的一開口36。
在選擇滑動件9上設(shè)置有一壓力板37，它通過一螺釘連接38不可轉(zhuǎn)動地連接于選擇滑動件9。壓力板37具有一中心開口37a，滑動件2、9、17的共同豎直軸線16穿過該開口。另外，最里面的中空軸25與軸線16同心地安裝，從而形成一從壓力板37到驅(qū)動單元22的底端部分的通道。該通道中設(shè)置有一連接桿39，它向上延伸到壓力板37以上并向下延伸到驅(qū)動單元22以下少許。連接桿39在其上端連接于一位于壓力板37頂部的壓力活塞40，而在壓力活塞40與壓力板37之間插設(shè)一軸承41，使得壓力板37可相對于壓力活塞40轉(zhuǎn)動。在連接桿39的下端樞接一搖臂42，它大致平行于底板35而延伸，并在其縱向的中央處可轉(zhuǎn)動地連接于一俯仰鉸鏈43。俯仰鉸鏈43安裝于一從底板35向下延伸的連接板44上。
在俯仰鉸鏈43遠離連接桿39的端部通過一中間連桿45可樞轉(zhuǎn)地連接一直立的電樞桿46。電樞桿46延伸通過底板35中的另一開口47，并延伸通過磁鐵殼體48中安裝的電磁鐵。電樞桿46的頂端從磁鐵殼體48突出。磁鐵殼體48中設(shè)置有一圓筒形電樞，電樞桿46穿過該電樞。電樞牢固地連接于電樞桿46。在磁鐵殼體48的頂部上設(shè)置一受壓螺旋彈簧50，它連接于電樞桿46的底端。
在電磁鐵48的不通電狀態(tài)，電樞向上移動，電樞桿46在螺旋彈簧50的作用下被向上壓。電樞桿46施加于搖臂42上的力由后者轉(zhuǎn)化成作用于連接桿39上的向下作用的張力，該張力進而將壓力活塞40向下壓靠于壓力板37。這樣，滑動件2、9和17在驅(qū)動殼體23與壓力板37之間由一預定的力壓于一起，該力例如可以是100牛頓。
如果電磁鐵48通電，則電樞被拉入電磁鐵，使電樞桿46下降和連接桿39提升，因而作用于滑動件2、9、17上的壓力減小甚至完全消失。
在本發(fā)明的裝置中，在選擇滑動件9和/或反應(yīng)滑動件2的轉(zhuǎn)動過程中，作用于滑動件之間的接觸面上的壓力因此可以暫時減小或完全消失，使得因滑動件轉(zhuǎn)動所引起的磨損顯著少于傳統(tǒng)的自動操作裝置的情況。另外，壓力的施加可確保在反應(yīng)物抽吸過程中必要的密封。
為進一步避免滑動件磨損，滑動件可以具有PFD或陶瓷涂層。除了鋼滑動件、塑料、陶瓷或玻璃材料的滑動件外，尤其還可以采用諸如特氟隆(Teflon)之類的具有低滑動阻力和良好耐化學性的材料。
以上已參照一個具有24個反應(yīng)室的實施例對本發(fā)明進行了說明。也可以提供48或96個反應(yīng)室。24、48或96是反應(yīng)室的優(yōu)選數(shù)量，這是因為所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物通常是放置在一微滴定板上的各容器中。傳統(tǒng)的微滴定板具有96個反應(yīng)容器，使用24、48或96個反應(yīng)室，可以通過一個、兩個或四個合成過程對一微滴定板的所有容器充注合成產(chǎn)物。
在本發(fā)明的一較佳實施例中，設(shè)置有一顯示單元，它對每個反應(yīng)室都具有一窗口。在每個窗口中，顯示合成過程質(zhì)量的有效值。
為此，設(shè)置一個光學傳感器51，它盡可能地靠近于反應(yīng)室3和上部選擇滑動件9而安裝。在本實施例中，光學傳感器51直接安裝在一上部殼體蓋上。但是，也可以將光學傳感器一體地形成于選擇滑動件9中，與控制孔15相鄰。一條線路52從光學傳感器51通到計量泵(未圖示)，該計量泵是抽吸泵的形式。光學傳感器51檢測在過程的各個階段之間從反應(yīng)室3抽出的中間或最終產(chǎn)物的透光性(混濁性)。
通過將光學傳感器51靠近于選擇滑動件9而安裝，在光強測量中可實現(xiàn)迅速的反應(yīng)，這是因為反應(yīng)室中產(chǎn)生的中間和最終產(chǎn)物在能被傳感器51檢測之前只需傳送較短的距離。而且，通過這種配置的傳感器51，可以從檢測區(qū)安全地遮蔽掉雜光。
在正確進行的低聚核苷酸合成過程中，中間產(chǎn)物隨著每個反應(yīng)階段因DMT含量(DMT＝二甲基)的增加而逐漸變得渾濁。在已知的低聚核苷酸合成裝置中，在各階段獲得的光強作為數(shù)值輸出。對于幾個反應(yīng)室，這產(chǎn)生相應(yīng)數(shù)量的數(shù)字列，因而僅過去幾個過程階段后就使得數(shù)值的數(shù)量很難處理。
利用本發(fā)明的裝置，可避免這種大量的數(shù)值，這是因為每個反應(yīng)室僅顯示一個代表當前低聚核苷酸合成質(zhì)量的有效值。
該代表當前低聚核苷酸合成質(zhì)量的有效值例如可以是所檢測的光強的相關(guān)系數(shù)R。
相關(guān)系數(shù)R按照以下公式計算R=mσiσs]]>式中，s是測量檢測到的光強，各單個的測量由計數(shù)號i計數(shù)，σs是所測量值的標準偏差，σi是計數(shù)號i的標準偏差，m是一坐標系統(tǒng)中的回歸線的斜率，在該坐標系統(tǒng)中，光強標于縱坐標上，而計數(shù)號標于橫坐標上。
標準偏差σs、標準偏差σi和斜率m按照以下公式計算σs=ΣNs2-(Σns)2NN-1]]>σi=ΣNi2-(ΣNi)2NN-1]]>m=ΣNsi-ΣNsΣNiNΣNi2-(ΣNi)2N]]>示中，N是測量值的總數(shù)。
在上述的坐標系統(tǒng)中，當?shù)途酆塑账岷铣烧_進行時，由于渾濁度的逐步升高，光強將大致位于一略微下降的直線上。只有在低聚核苷酸合成中有故障時，光強值才會明顯地偏離該直線。相關(guān)系數(shù)R表示個別測量值如何準確地位于該直線上，其中相關(guān)系數(shù)R可以取-1到+1之間的值。如果相關(guān)系數(shù)R等于0，則通過測量值不能畫出一條直線，而在另一方面，如果相關(guān)系數(shù)R為-1或+1，則測量值可準確地位于一直線上。因此，各個窗口表示分別分配給一反應(yīng)室3的相關(guān)系數(shù)R的絕對值(R)，因而在顯著偏離1時，工作人員可立即知道相關(guān)反應(yīng)室中的合成沒有正確地進行，而無需監(jiān)測一列數(shù)字或大量的測量值。
在本發(fā)明的一較佳實施例中，最后的各測量值比其它測量值的權(quán)更重。例如，在計算相關(guān)系數(shù)R時，數(shù)對(測量值si，計數(shù)號i)與所有其它測量值在一起的權(quán)重一樣，也就是說，最后測量值si的數(shù)對也象其它測量值一樣頻繁地進入計算，即i-1次。如果獲得下一測量值si＋1，則取消測量值si的增加的權(quán)重，將新測量值si＋1加權(quán)i次。
由于最后測量值的這種更高的權(quán)重，因此而被修改的相關(guān)系數(shù)可更迅速地響應(yīng)于一相對于直線的偏離。這允許工作人員進行檢測并對故障迅速地作出反應(yīng)。
在一較佳實施例中，若干本發(fā)明的裝置，例如3到20個，最好是6個或12個，被組合成一單個的單元，并具有一共同的反應(yīng)物、氣體和電能供給源。每個含反應(yīng)物的儲存容器具有一液位指示器，因而它們的液位可以由一液位監(jiān)測儀器自動監(jiān)測。如果液位較低，則液位監(jiān)測儀器給工作人員一個信號，表示相應(yīng)的反應(yīng)物需要加滿，或者有關(guān)儲存容器需要更換。該液位監(jiān)測儀器允許這種由幾個合成裝置構(gòu)成的單元半自動和連續(xù)的工作。
利用這種配置，反應(yīng)物在來自一保護氣體的壓力下保持于儲存容器中。該保護氣體具有兩個功能。它用來防止反應(yīng)物與富含水分的空氣相接觸，因為若與潮濕空氣接觸，可能發(fā)生不希望有的反應(yīng)，影響反應(yīng)物的功能。另外，保護氣體可施加壓力，幫助將反應(yīng)物輸送到反應(yīng)室3。因此，在將反應(yīng)物從反應(yīng)室3中吸出時，抽吸泵可以以較低的真空工作，從而也可以使用具有較低蒸汽壓力的反應(yīng)物。
較佳的是，在滑動件的供輸送化學制品的所有孔出口處使用環(huán)形密封插入件。這些密封插入件由耐磨塑料制成，例如特氟隆。
滑動件也可以由塑料制成。合適的塑料是特氟隆、Peek和Pom。
以上參照具有三個滑動件的實施例對本發(fā)明進行了描述。具有四個或更多個滑動件的相應(yīng)裝置是公知的。本發(fā)明也可以應(yīng)用于此類裝置。用于本發(fā)明的滑動件是任何滑動板或盤或任何滑動桿。本發(fā)明的滑動件是可繞轉(zhuǎn)動軸線轉(zhuǎn)動的圓盤。
權(quán)利要求
1.用于進行化學反應(yīng)的裝置，包括-一反應(yīng)滑動件(2)，其中形成有多個通孔，用作反應(yīng)室(3)，-一選擇滑動件(9)，位于反應(yīng)滑動件(2)的有反應(yīng)室(3)顯露的一側(cè)，具有一連續(xù)的控制孔(15)，該選擇滑動件(9)可相對于反應(yīng)滑動件(2)移動，-一化學制品滑動件(17)，位于反應(yīng)滑動件(2)的與選擇滑動件(9)相對的一側(cè)，化學制品滑動件(17)面對選擇滑動件的表面上顯露有用于提供化學制品的供給孔(18)，反應(yīng)滑動件(2)的反應(yīng)室(3)和化學制品滑動件(17)的供給孔(18)沿一軌道而設(shè)置，反應(yīng)滑動件(2)和選擇滑動件(9)可繞一穿過該軌道中心點的共同轉(zhuǎn)動軸線(16)轉(zhuǎn)動，使得一個供給孔(18)、一個反應(yīng)室(3)和控制孔(15)可對準，因而可實現(xiàn)一用以為反應(yīng)室(3)提供預定反應(yīng)物的通過連接，設(shè)置一對諸滑動件(2，9，17)施加一個力的裝置，用以使它們的接觸面密封，該裝置設(shè)計成使該力作用于轉(zhuǎn)動軸線(16)的區(qū)域內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，反應(yīng)滑動件(2)和選擇滑動件(9)呈板狀，尤其呈圓盤狀。
3.如權(quán)利要求1或2所述的裝置，其特征在于，選擇滑動件(9)和反應(yīng)滑動件(2)可彼此獨立地驅(qū)動。
4.如權(quán)利要求1到3的任一項所述的裝置，其特征在于，對諸滑動件(2，9，17)施加壓力的裝置可由電力驅(qū)動。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，對諸滑動件施加壓力的裝置是一組合彈簧/磁鐵機構(gòu)，它將一壓力活塞(40)壓靠于一壓力板(37)，諸滑動件(2，9，17)設(shè)置在壓力板(37)與一固定的驅(qū)動殼體(23)之間。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其特征在于，一延伸通過諸滑動件(2，9，17)中的中心開口的連接桿(39)作用于壓力活塞(40)上，使得由對滑動件施加壓力的裝置作用于連接桿(39)上的一張力被轉(zhuǎn)化成一作用于壓力板(37)上的壓力。
7.如權(quán)利要求1到6的任一項所述的裝置，其特征作用，一驅(qū)動單元(22)具有一固定的圓柱形驅(qū)動殼體(23)和兩個彼此內(nèi)外套設(shè)的同心中空軸(24，25)，反應(yīng)滑動件(2)和選擇滑動件(9)可以不能轉(zhuǎn)動地裝配于其上。
8.如權(quán)利要求7所述的裝置，其特征在于，連接桿(39)延伸通過中空軸(24，25)，并在遠離于壓力活塞(40)的端部可樞轉(zhuǎn)地連接于一搖臂(42)，該搖臂在其另一端可樞轉(zhuǎn)地連接于對滑動件(2，9，17)施加壓力的裝置。
9.特別是如權(quán)利要求1到8的任一項所述的用于進行化學反應(yīng)的裝置，它包括-一反應(yīng)滑動件(2)，其中形成有多個通孔，用作反應(yīng)室(3)，-一選擇滑動件(9)，位于反應(yīng)滑動件(2)的有反應(yīng)室(3)顯露的一側(cè)，具有一連續(xù)的控制孔(15)，該選擇滑動件(9)可相對于反應(yīng)滑動件(2)移動，-一化學制品滑動件(17)，位于反應(yīng)滑動件(2)的與選擇滑動件(9)相對的一側(cè)，化學制品滑動件(17)面對選擇滑動件的表面上顯露有用于提供化學制品的供給孔(18)，反應(yīng)滑動件(2)的反應(yīng)室(3)和化學制品滑動件(17)的供給孔(18)沿一軌道而設(shè)置，反應(yīng)滑動件(2)和選擇滑動件(17)可繞一穿過該軌道中心點的共同轉(zhuǎn)動軸線(16)轉(zhuǎn)動，使得一個供給孔(18)、一個反應(yīng)室(3)和控制孔(15)可對準，因而可實現(xiàn)一用以為反應(yīng)室(3)提供預定反應(yīng)物的通過連接，一或多個供給孔(18)連接于一化學制品供給管路(19)，該化學制品供給管路連接于一閥組件(54)，通過該閥組件可將至少兩種不同的化學制品供給到供給孔(18)。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，閥組件(54)具有至少兩個閥(55)，各控制一反應(yīng)物的供給。
11.如權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，閥組件(54)具有一多路閥(56)，它在供給孔(18)和至少兩個分支管路(57，58)之間交替切換，使供給孔(18)可與兩個分支管路(57，58)中的一個相通。
12.如權(quán)利要求11所述的裝置，其特征在于，多路閥(56)直接設(shè)置在化學制品滑動件(17)上。
13.特別是如權(quán)利要求1到12的任一項所述的用于進行低聚核苷酸合成的裝置，具有若干可計量輸入反應(yīng)物的反應(yīng)室(3)，其特征在于，設(shè)置有一顯示單元，它對每個反應(yīng)室(3)具有一窗口，在各窗口中顯示具體反應(yīng)室(3)中進行的反應(yīng)質(zhì)量的有效值。
14.如權(quán)利要求13所述的裝置，其特征在于，設(shè)置有一光學傳感器(51)，用以檢測反應(yīng)室中產(chǎn)生的中間和最終產(chǎn)物的透光性。
15.如權(quán)利要求14所述的裝置，其特征在于，光學傳感器(51)直接相鄰于選擇滑動件(9)而安裝。
16.如權(quán)利要求13到15的任一項所述的裝置，其特征在于，反應(yīng)的有效值是對中間和最終產(chǎn)物的透光性測量的測量值的相關(guān)系數(shù)R。
17.如權(quán)利要求16所述的裝置，其特征在于，反應(yīng)的有效值是對中間和最終產(chǎn)物的透光性測量的測量值的相關(guān)系數(shù)R的絕對值。
18.如權(quán)利要求16或17所述的裝置，其特征在于，在所有情況下，在相關(guān)值的計算中的最近值的權(quán)要重于其它測量值。
19.驅(qū)動如權(quán)利要求1到18所述的某一裝置的方法，其特征在于，用特定的力將諸滑動件在一特定點壓合于一起，當各滑動件移動時，該壓力減小或完全消失。
20.由若干如權(quán)利要求1到19之一所述的裝置構(gòu)成的組件，其特征在于，設(shè)置有一共用的反應(yīng)物供給單元，它具有若干儲存容器，這些儲存容器具有一液位指示器，并有一液位監(jiān)測裝置自動監(jiān)測各儲存容器的液位。
21.如權(quán)利要求20所述的組件，其特征在于，該共用的供給裝置還設(shè)計成供給氣體和電能。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于進行化學反應(yīng)的裝置,它包括:一反應(yīng)滑動件,其中形成有多個通孔,用作反應(yīng)室;選擇滑動件,位于反應(yīng)滑動件的上表面,并具有一連續(xù)的控制孔,該選擇滑動件可相對于反應(yīng)滑動件移動而使其控制孔可與反應(yīng)滑動件的一個反應(yīng)室對準,因而可實現(xiàn)一用以為反應(yīng)室提供預定反應(yīng)物的通過連接,一化學制品滑動件,位于反應(yīng)滑動件的下面,并具有給反應(yīng)滑動件的各反應(yīng)室輸送化學制品的通道。本發(fā)明的特點一方面在于一個用以對諸滑動件施加預定力的裝置,另一方面在于一個用以將化學制品以預混合的形式輸送給化學制品滑動件的閥組件。
文檔編號B01J19/26GK1332654SQ99815209
公開日2002年1月23日 申請日期1999年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月30日
發(fā)明者W·亨貝格, M·魏克塞爾蓋特納 申請人:Mwg－生物技術(shù)股份公司