催化劑、和光學(xué)活性反式-1,2-硝基鏈烷醇化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及反式選擇性催化的不對稱硝基醛醇反應(yīng)中有用的新型催化劑、和利用 其而得到的光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物作為光學(xué)活性反式-1，2-氨基醇化合物的 前體是有用的。
[0003] 光學(xué)活性反式-1，2-氨基醇化合物在有機合成化學(xué)、尤其是藥品合成化學(xué)的領(lǐng)域 中作為有用性極高的手性結(jié)構(gòu)單元（buildingblock)通用。例如，在(6-激動劑等藥品、 多數(shù)天然生物活性化合物等中含有光學(xué)活性反式-1，2-氨基醇作為基本單元。通過將光學(xué) 活性反式-1，2-氨基醇化合物用作原料化合物或反應(yīng)試劑，能夠有效并廉價低成本地制造 各種醫(yī)藥品、或可以作為天然生物活性化合物的化合物。
[0004] 此外，所述光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物本身也是作為藥品的原料化合 物有用的。
[0005] 例如有希望視作CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑的以下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物 (安塞曲匹（anacetrapib))能夠由光學(xué)活性反式-1,2-硝基鏈燒醇化合物合成（例如參照 非專利文獻1)。此外，在該提案的技術(shù)中，利用消旋體的光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化 合物，經(jīng)過光學(xué)離析，得到安塞曲匹（anacetrapib)。
[0006] [化學(xué)式1]
[0008] 作為通過催化的不對稱反應(yīng)反式選擇性地制造所述光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈 烷醇化合物的方法，已知使各種醛化合物與硝基烷化合物在光學(xué)活性四氨基鱗鹽的存在下 進行反應(yīng)的方法（例如參照非專利文獻2)。
[0009] 然而，該方法必須在_78°C的極低溫度下進行，存在不能作為工業(yè)上的制造方法應(yīng) 用的問題。
[0010] 因此，本發(fā)明者們提出了通過催化的不對稱反應(yīng)反式選擇性地制造光學(xué)活性反 式-1，2-硝基鏈烷醇化合物的方法及該反應(yīng)中使用的催化劑（參照專利文獻1)。
[0011] 在該提案的技術(shù)中，將特定的酰胺化合物用作配位基，將與釹等鑭系元素和鈉等 堿金屬配位的異種金屬復(fù)合型配合物用作催化劑，進行利用各種醛化合物和硝基烷化合物 的硝基醛醇反應(yīng)。由此，高反式選擇性且以極高不對稱收率地合成光學(xué)活性反式-1，2-硝 基鏈烷醇化合物。此外，所述硝基醛醇反應(yīng)即使在-40°C左右的冷卻下也能快速進行。
[0012] 然而，由于所述催化劑使用釹等稀有金屬，因此希望能夠再利用，但在上述提案的 技術(shù)中現(xiàn)狀是不能再利用。
[0013] 因此，現(xiàn)狀是要求提供可反式選擇性且以極高的不對稱收率地合成光學(xué)活性反 式-1，2-硝基鏈烷醇化合物、并能夠進一步再利用的催化劑，以及利用該催化劑的光學(xué)活 性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物的制造方法。
[0014] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0015] 專利文獻
[0016] 專利文獻1 :日本特開2010-189374號公報
[0017] 非專利文獻
[0018] 非專利文獻I:CameronJ.Smith,etal.，J.Med.Chem.，2011，54, 4880-4895
[0019] 非專利文獻 2 :Uraguchi，D.，etal.，J.Am.Chem.Soc.，129,pp. 12392, 2007

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 發(fā)明要解決的問題
[0021] 本發(fā)明的課題在于解決以往的所述各問題，并達成以下目的。即，本發(fā)明的目的在 于，提供可反式選擇性且以極高的不對稱收率地合成光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合 物、并能夠進一步再利用的催化劑，以及利用該催化劑的光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇 化合物的制造方法。
[0022] 解決技術(shù)問題的手段
[0023] 作為解決所述課題的手段，如下所述。即，
[0024] 本發(fā)明的催化劑的特征在于，由下述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物、硝基烷化合物、含 釹化合物、含鈉化合物與碳結(jié)構(gòu)體混合而得。
[0025] [化學(xué)式2]
[0027] 本發(fā)明的光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物的制造方法的特征在于，在上述 催化劑的存在下，使醛化合物與碳原子數(shù)為2個以上的硝基烷化合物反應(yīng)。
[0028] 發(fā)明效果
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，能夠解決以往的所述各問題，并達成上述目的，能夠提供可以反式選 擇性且以極高的不對稱收率地合成光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物、并能夠進一步 再利用的催化劑，以及利用該催化劑的光學(xué)活性反式-1，2-硝基鏈烷醇化合物的制造方 法。
【具體實施方式】
[0030] 本說明書和權(quán)利要求中記載的化學(xué)式和通式中的立體構(gòu)型在沒有特別說明的情 況下表示絕對構(gòu)型。
[0031] 另外，在本說明書和權(quán)利要求中，"反式"構(gòu)型意思是在1，2-硝基鏈烷醇化合物中 羥基與硝基是反式構(gòu)型。
[0032] (催化劑）
[0033] 本發(fā)明的催化劑的特征在于，由下述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物、硝基烷化合物、含 釹化合物、含鈉化合物與碳結(jié)構(gòu)體混合而得。
[0034] 所述催化劑是結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物與釹（Nd)和鈉（Na)配位的異種金屬復(fù)合 型的配合物。
[0035] 〈結(jié)構(gòu)式⑴表示的化合物〉
[0036] 所述催化劑含有下述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物。
[0037] [化學(xué)式3]
[0039] 〈硝基烷化合物〉
[0040] 作為所述硝基烷化合物，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇。
[0041] 所述硝基烷化合物可以在構(gòu)成主鏈的烷基具有取代基。作為所述取代基，例如可 舉出烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。所述取代基可以由保護基保護。作為所述保護基， 不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，例如可參照Green等的ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis, 3rdEdition, 1999,Johnffiley&Sons,Inc.等成書。
[0042] 此外，所述硝基烷化合物可以在烷基鏈中含有任意個數(shù)雙鍵或三鍵。
[0043] 作為所述硝基烷化合物，優(yōu)選下述通式（1)表示的化合物，更優(yōu)選硝基乙烷。
[0044] [化學(xué)式4]
[0045] R1-CH2-NO2 通式（1)
[0046] 其中，所述通式（1)中，R1表示可具有取代基的碳原子數(shù)為1~20的烷基。作為 所述取代基，例如可舉出上述的取代基等。
[0047] 作為制備所述催化劑時、所述硝基烷化合物相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物 的量，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，但相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物1〇〇 重量份，優(yōu)選300重量份~1，000重量份，更優(yōu)選400重量份~500重量份。
[0048] 〈含釹化合物〉
[0049]作為所述含釹化合物，只要含有釹（Nd)、并能夠在形成所述催化劑時提供所述結(jié) 構(gòu)式（1)表示的化合物配位的釹的化合物，就不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，例如 可舉出Nd5O(OCH(CH3) 2)13、NdO(OCH(CH3) 2) 3等。
[0050] 作為制備所述催化劑時、所述含釹化合物相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的 量，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，但相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物lmol， 優(yōu)選以欽換算為〇? 2mol~lmol，更優(yōu)選為0? 4mol~0? 6mol〇
[0051] 〈含鈉化合物〉
[0052]作為所述含鈉化合物，只要是含有鈉（Na)、并能夠在形成所述催化劑時提供所述 結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物配位的鈉的化合物，就不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，例 如可舉出雙（三甲基甲硅烷基）胺鈉等。
[0053] 作為制備所述催化劑時、所述含鈉化合物相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的 量，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，但相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物lmol， 優(yōu)選以鈉換算為〇? 5mol~2mol，更優(yōu)選為0? 8mol~I. 2mol〇
[0054] 〈碳結(jié)構(gòu)體〉
[0055] 作為所述碳結(jié)構(gòu)體，只要是通過由碳得到的六元環(huán)網(wǎng)絡(luò)形成的結(jié)構(gòu)體，就不受特 別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，例如可舉出碳納米管、碳納米角、石墨烯等。其中，優(yōu)選碳 納米管。
[0056] 作為所述碳納米管，可以是單層結(jié)構(gòu)的單壁碳納米管（SWNT)，也可以是多層結(jié)構(gòu) 的多壁碳納米管（MffNT)。
[0057] 作為所述碳納米管的平均直徑、平均長度，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選 擇。
[0058] 所述碳結(jié)構(gòu)體可以是市售商品。作為所述碳納米管的市售商品，例如可舉出拜耳 材料科技公司制的Baytubes(注冊商標）C70P、C150P等。
[0059] 作為制備所述催化劑時、所述碳結(jié)構(gòu)體相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的 量，不受特別地限定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，但相對于所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物1〇〇重 量份，優(yōu)選50重量份~400重量份，更優(yōu)選100重量份~200重量份。只要所述量是所述 更優(yōu)選的范圍內(nèi)，在反應(yīng)收率優(yōu)異的方面來講就是有利的。
[0060] 〈催化劑的制備方法〉
[0061] 作為所述催化劑的制備方法，只要是將所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物、所述硝基 烷化合物、所述含釹化合物、所述含鈉化合物與所述碳結(jié)構(gòu)體混合的方法，就不受特別地限 定，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇，例如可舉出以下的方法等。
[0062] -方法A(methodA)-
[0063] 該方法是：進行將所述結(jié)構(gòu)式⑴表示的化合物、所述含釹化合物、所述含鈉化合 物與所述碳結(jié)構(gòu)體混合的處理AU和繼所述處理Al進一步混合所述硝基烷化合物的處理 A2的方法（以下有時稱為"方法A"或"methodA"）。
[0064] -方法B(methodB)-
[0065] 該方法是：進行將所述結(jié)構(gòu)式⑴表示的化合物、所述含釹化合物、所述含鈉化合 物與所述硝基烷化合物混合的處理B1、和繼所述處理Bl進一步混合所述碳結(jié)構(gòu)體的處理 B2的方法（以下有時稱為"方法B"或"methodB"）。
[0066] 這些方法中，從反應(yīng)收率優(yōu)良的觀點考慮，優(yōu)選方法A。
[0067] 關(guān)于所述方法A，對一例進行說明。
[0068] 首先，所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物、所述含釹化合物與所述含鈉化合物在溶劑 的存在下混合，得到白色懸濁的懸濁液。作為所述溶劑，例如可舉出四氫呋喃等。
[0069] 接著，向得到的懸濁液中加入所述碳結(jié)構(gòu)體。于是變成白色懸濁的懸濁液與黑色 的沉淀物（碳結(jié)構(gòu)體）并存的狀態(tài)。
[0070] 接著，向其中加入所述硝基烷化合物，進行陳化。
[0071] 由此，能夠得到所述催化劑。
[0072] 該方法中，得到黑色的催化劑，而不是白濁。認為這是由于配合物在碳結(jié)構(gòu)體中均 勾地分散。
[0073] 接著，關(guān)于所述方法B，對一例進行說明。
[0074] 首先，將所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物、所述含釹化合物與所述含鈉化合物在溶 劑的存在下混合，得到白色懸濁的懸濁液。作為所述溶劑，例如可舉出四氫呋喃等。
[0075] 接著，向得到的懸濁液中加入所述硝基烷化合物。于是，在白色懸濁暫時消失后， 再次生成白色懸濁。
[0076] 接著，向其中加入所述碳結(jié)構(gòu)體，進行陳化。
[0077] 由此，能夠可到所述催化劑。
[0078] 該方法中，觀察得到的催化劑為由碳結(jié)構(gòu)體得到的黑色和白色懸濁。
[0079] 由于觀察到白色懸濁，因此認為配合物在碳結(jié)構(gòu)體中的分散狀態(tài)比所述方法A 低。
[0080] 由于所述催化劑使用所述碳結(jié)構(gòu)體，因此易于進行使用過濾器等的回收。此外，所 述催化劑在反應(yīng)中使用后，即使利用過濾器等進行回收，也不會使催化劑活性大幅降低。因 此所述催化劑易于進行回收再利用。
[0081] 所述催化劑可反式選擇性、且以極高的不對稱率地合成光學(xué)活性反式-1，2-硝基 鏈烷醇化合物，并能夠進一步回收再利