一種吡哆醛類催化劑及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種吡哆醛類催化劑及其合成方法與應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡哆醛（PL)參與很多新陳代謝活動(dòng)，如可以作為轉(zhuǎn)氨酶的輔酶參與氨基酸的合 成[D. Zhu and L Hua, BiotechnoL ，2009, 4, 1420.]。另外，在生物體外維生素 B6 本身 就可以催化α-酮酸轉(zhuǎn)氨化生成相應(yīng)的α-氨基酸[1131(1311(11?.1011]^6111111:11，(]111·!·· Org. Chem.，2010, 14, 1914.]。而設(shè)計(jì)和開發(fā)高活性的吡哆醛類催化劑是轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)進(jìn)行 的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)氨反應(yīng)的不斷研究促進(jìn)了催化劑的不斷發(fā)展。1952年，Snell課題組發(fā)現(xiàn)吡哆 醛與一系列的氨基酸之間可以發(fā)生轉(zhuǎn)氨化，生成相應(yīng)的吡哆胺和酮酸[David. Ε. Metzler. and Esmond E, Snell. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74(4)，979-983. ] ;1957 年，Matsuo 用吡哆 醛作為催化劑，在乙醇中實(shí)現(xiàn)了氨基酸與酮酸的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)[Yoshihiko. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2016-2019. ] ;1978年Kuzuhara課題組合成了具有手性的吡哆醛的衍生 物用于轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)得到較好的ee值[Maikov, A. V. ;Mariani, A. ;MacDougall, K. N.; Kocovsky, P. Org. Lett. 2004, 6, 2253. ] 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種吡哆醛類催化 劑及其合成方法與應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0005] -種吡哆醛類催化劑，該吡哆醛類催化劑具有如通式VI所示的結(jié)構(gòu)：
[0007] 其中，R1和R 3分別為氫、C i 24的經(jīng)基、
或鹵素中的一種，所述的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、芐基或1_(苯基）乙基中的一種，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙 基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、 2-萘基、腈基或鹵素中的一種，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz ' Rw、Ru、為氫、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基或2-萘 基中的一種；
[0008] R2為 C124 的烴基、
中的一種， η = 0-12,所述的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基、芐基或1_(苯基）乙基中的一種，其中，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、 異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘 基、腈基或鹵素中的一種，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz' Rw、Ru、Ru' Rv、Rv' Rv"、Rv" ' ITS R"為 氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（I-苯 基）乙基、1-萘基或2-萘基中的一種；
[0009] X為 C、Si、0 或 S 中的一種。
[0010] -種吡哆醛類催化劑的合成方法，該方法具體包括以下步驟：
[0011] (1)取鹽酸吡哆素 I加入到丙酮中，并置于冰水浴中，緩慢滴加濃硫酸，自然冷卻 至室溫，攪拌反應(yīng)l〇-12h，TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，于冰水浴中，調(diào)節(jié)pH為7,重復(fù)萃 取多次，合并有機(jī)層，后經(jīng)洗滌、干燥、過濾、負(fù)壓旋蒸及柱層析分離，制得中間體II ;
[0012] (2)取中間體II并溶于溶劑中，再依次加入堿、烴基磺酰氯，并控制反應(yīng)溫度 為-20~50°C，反應(yīng)1~20h，TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，重復(fù)萃取多次，合并有機(jī)層，后 經(jīng)洗滌、干燥、過濾、負(fù)壓旋蒸及柱層析分離，制得中間體III ;
[0013] (3)取中間體III并溶于溶劑中，再加入親核試劑HXR2,控制反應(yīng)溫度為-20~ l〇〇°C，反應(yīng)1~72h，TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，過濾，保留液體，再經(jīng)負(fù)壓旋蒸、柱層析 分離得到中間體IV ;
[0014] (4)取中間體IV并溶于酸與溶劑的混合溶液中，攪拌回流反應(yīng)1~48h，經(jīng)負(fù)壓旋 蒸，即制得中間體V ;
[0015] (5)取中間體V并溶于溶劑中，再加入氧化劑，控制反應(yīng)溫度為0~100°C，反應(yīng) 1~30h，TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，過濾，保留液體，再經(jīng)負(fù)壓旋蒸，蒸干溶劑，即制得吡 哆醛類催化劑VI。
[0016] 所述的鹽酸吡哆素 I、中間體II、中間體III、中間體IV及中間體V具有如通式I、 II、III、IV及V所示的結(jié)構(gòu)：
[0017] CN 105148987 A 說明書 3/23 頁
[0018] 并且所述的烴基磺酰氯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0020] 其中，R1和R3分別為氫、C丨24的烴基.
?或
鹵素中的一種，所述的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、芐基或1_(苯基）乙基中的一種，其中，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘 基、2-萘基、腈基或鹵素中的一種，Ry、Ry\ Ry"、Rz、Rz\ Rw、Ru、為氫、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基或 2-萘基中的一種；
[0021] R2為C124的烴基
中的一種， η = 0-12,所述的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基、芐基或1-(苯基）乙基中的一種，其中，Rx、#為氫、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、 異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘 基、腈基或鹵素中的一種，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz' Rw、Ru、Ru' Rv、Rv' Rv"、Rv" ' ITS R"為 氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（I-苯 基）乙基、1-萘基或2-萘基中的一種；
[0022] R5為氫或C124的烴基中的一種，并且所述的烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或三氟 甲基中的一種；
[0023] X為 C、Si、0 或 S 中的一種。
[0024] 步驟（2)中所述的中間體II與堿、烴基磺酰氯的摩爾比為I :3 : (1~5)。
[0025] 步驟（3)中所述的中間體III與親核試劑HXR2的摩爾比為I : (1~10)。
[0026] 步驟⑷中所述的酸與溶劑的混合溶液中，酸與溶劑的體積比為I : (1~10)。
[0027] 步驟（5)中所述的中間體V與氧化劑的摩爾比為I : (1~10)。
[0028] 所述的溶劑包括水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
[0029] 所述的溶劑優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或 N-甲基吡咯烷酮中的一種。
[0030] 所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、1，4-二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十二烷、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、 1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一種或多種。
[0031] 所述的堿優(yōu)選二異丙基乙基胺、碳酸鉀、氫氧化鈉或三乙胺中的一種。
[0032] 所述的酸包括硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺 酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸中的一種或多種。
[0033] 所述的酸優(yōu)選硫酸、鹽酸、醋酸或苯磺酸中的一種。
[0034] 所述的氧化劑包括三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、高錳酸鉀、二氧化錳、高碘酸、 四醋酸鉛、Swern氧化劑、二甲基亞砜、二氧化硒、戴斯-馬丁氧化劑或二環(huán)己基碳化二亞胺 (DCC試劑）中的一種或多種。
[0035] 所述的氧化劑優(yōu)選二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、高錳酸鉀或二環(huán)己基碳化二亞 胺中（DCC試劑）的一種。
[0036] -種吡哆醛類催化劑的應(yīng)用，所述的新型吡哆醛類催化劑用于合成α -氨基酸。
[0037] 所述的α -氨基酸具有如通式IX所示的結(jié)構(gòu)：
[0038]
[0039] 其中，R4為氫、取代或未取代的以下基團(tuán)：
[0040] C1-C2^烴基、C 3-C3。的環(huán)烷基或芳基、C「(：24的羰基、C「C24的磺?；蛄柞；?；
[0041] 其中，所述的取代是指被以下取代基取代：
[0042] 鹵素、C1-C8的烴基、C 3_C12的環(huán)烷基、C 3_(：12的芳基、C「心的羰基、C「Cs的磺酰基、 C1-C8的磷?；?、C 的烷氧基或C「(^的胺基；
[0043] 所述的羰基為醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一種。
[0044] 本發(fā)明新型吡哆醛類催化劑VI的合成過程可以簡(jiǎn)單地用下面的反應(yīng)流程表示：
[0045] CN 105148987 A ^ "n \J 貝
[0046] 本發(fā)明制備所得的吡哆醛類催化劑VI用于合成α_氨基酸時(shí)，主要通過化合 物VII與胺源VIII接觸后，在吡哆醛類催化劑VI的作用下，經(jīng)過轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)生成相應(yīng)的 α -氨基酸IX，該過程可以簡(jiǎn)單地用下面的反應(yīng)流程表示：
[0048] 其中，R4、R6和R7可以分別獨(dú)立選自氫、取代或未取代的以下基團(tuán)=C 1-C24的烴 基、C3~C 3。的環(huán)烷基或芳基、C C 24的羰基、C C 24的磺?；蛄柞；?；其中，所述的取 代是指被以下取代基取代：鹵素、Ci~C 8的經(jīng)基、C 3~C 12的環(huán)烷基或芳基、C C 8的幾基、 C1-C8的磺?；蛄柞；1-C8的烷氧基或胺基，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基 或酰胺基。
[0049] R8可以為H或羧基。
[0050] 由吡哆醛類催化劑VI制備α -氨基酸的合成步驟如下：
[0051] 向反應(yīng)瓶中稱取酮酸VII、吡哆醛類催化劑VI及胺源VIII，再向瓶中加入相應(yīng)的 溶劑，控制反應(yīng)溫度為-10~100°C，反應(yīng)時(shí)間為1~72h，反應(yīng)結(jié)束后即得到相應(yīng)的α -氨 基酸IX。
[0052] 上述的合成步驟中，所述的酮酸VII與胺源VIII的摩爾比為（0.5~5) :1，而吡 哆醛類催化劑VI與酮酸VII的摩爾比為（0. 01~0. 5) :1，所述的溶劑包括水、甲醇、乙醇、 異丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、乙二醇 二甲醚、氯仿、二氯甲烷、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基 吡咯烷酮中的一種或多種。
[0053] 本發(fā)明以商業(yè)化的鹽酸吡哆素 I為原料，其與丙酮在硫酸作用下，反應(yīng)得到丙酮 叉保護(hù)的中間體II，中間體II再與烴基磺酰氯，于堿性條件下反應(yīng)，生成中間體III，中間 體III再與親核試劑HXR2反應(yīng)得到中間體IV，中間體IV于酸性條件下，經(jīng)開環(huán)生成中間 體V，中間體V經(jīng)氧化，即合成得到吡哆醛類催化劑VI，在整個(gè)合成過程中，反應(yīng)條件溫和， 易于操作，重復(fù)性好，合成的吡哆醛類催化劑VI可用于生物模擬α -酮酸轉(zhuǎn)氨化，這也為 α-氨基酸的合成提供了新思路。
[0054] 由于吡哆醛是一類非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物體系中，它是 許多轉(zhuǎn)氨酶的輔酶，可以催化酮酸的轉(zhuǎn)氨化合成各種生物活性的氨基酸，因此，發(fā)展吡哆醛 類催化劑并模擬生物轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)具有重要意義。在酶催化的轉(zhuǎn)氨化過程中，涉及到堿去質(zhì) 子化和酸質(zhì)子化的過程，因此，在吡哆醛分子上合適的位置引入適當(dāng)?shù)膲A或/和酸的基團(tuán)， 在轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)中參與去質(zhì)子或/和質(zhì)子化的過程，有可能降低反應(yīng)的活化能，提高催化活 性和選擇性。
[0055] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明合成了一系列的帶有不同官能團(tuán)側(cè)鏈的吡哆醛催化劑 VI，并將它們應(yīng)用于α-酮酸的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)，合成一系列氨基酸，具有以下突出特點(diǎn)和優(yōu) 占 .
[0056] (1)本發(fā)明中發(fā)展的吡哆醛催化劑VI帶有不同官能團(tuán)側(cè)鏈，這些官能團(tuán)在酮酸的 轉(zhuǎn)氨化中可能參與催化過程，有利于提高催化活性和選擇性；
[0057] (2)本發(fā)明中合成吡哆醛催化劑VI所用的原料都是廉價(jià)易得的，反應(yīng)條件溫和， 大多易于放大，可以較大規(guī)