4,5-亞甲基-L-脯氨酸在不對稱Michael加成反應(yīng)中作為催化劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種催化劑，具體來說是4, 5-亞甲基A-脯 氨酸在不對稱Michael加成反應(yīng)中作為催化劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Michael加成反應(yīng)是有機(jī)合成中非常重要的一類形成C-C鍵的反應(yīng)，尤其醒與硝 基締控的不對稱Michael加成是合成許多重要藥物活性中間體的關(guān)鍵路徑。 陽00；3] Betanco;rt和Barbas報道了第一個使用有機(jī)催化劑（Org.Lett.2001，3, 3737-3740)催化醒與硝基締控的不對稱Michael加成反應(yīng)，但對映選擇性較 低。
[0004]目前A. Alexakis (Chem.-Eur. J. 2011，17, 1：3433-1：3437)、C.化Iomo (Angew. Chem. , Int. Ed. 2006, 45, 5984-5987)、T. P. Loh (Org. Lett. 2010, 12, 1220-1223)、 A. S. Demir (Tetr址e化on:Asymmet;ry 2010, 21, 112-115)等課題組研究了一系列脯氨酸類 催化劑來提高立體選擇性，雖然取得了一定的成果，但是仍存在許多缺陷，如催化劑制備較 為復(fù)雜、反應(yīng)活性低、反應(yīng)條件苛刻、催化效率低、產(chǎn)率低。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了 4, 5-亞甲基A-脯氨酸在不 對稱Michael加成反應(yīng)中作為催化劑的應(yīng)用，所述的運種應(yīng)用解決了現(xiàn)有技術(shù)中不對稱 Michael加成反應(yīng)催化劑用量大、反應(yīng)條件苛刻、催化效率低、產(chǎn)率低的技術(shù)問題。
[0006] 本發(fā)明提供了4, 5-亞甲基A-脯氨酸在不對稱Michael加成反應(yīng)中作為催化劑 的應(yīng)用。
[0007] 進(jìn)一步的，所述4, 5-亞甲基A-脯氨酸為反式-4, 5-亞甲基A-脯氨酸或者順 式-4, 5-亞甲基A-脯氨酸。
[0008] 本發(fā)明還提供了采用4, 5-亞甲基A-脯氨酸催化不對稱Michael加成反應(yīng)的方 法，包括下述步驟：
[0009] 1)稱取式I結(jié)構(gòu)的醒和式II結(jié)構(gòu)的硝基締控，所述硝基締控、醒與4, 5-亞甲 基-k脯氨酸的摩爾比為：〇. 1:0. 9~1. 1 :0. 002~0. 02,所述的式I結(jié)構(gòu)的醒和式II結(jié)構(gòu) 的硝基締控如下所示，Ri為烷基，R2為芳香基團(tuán)或取代的芳香基團(tuán)；
[0010]
W11]。硝基締控、醒進(jìn)行不對稱Michael加成反應(yīng)，得到醒與硝基締控的不對稱 Michael加成產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為-20~20°C，加成反應(yīng)時間為2~72h。
[0012] 進(jìn)一步的，將4, 5-亞甲基A-脯氨酸和醒在添加劑W及溶劑中反應(yīng)，得到反應(yīng)液， 向反應(yīng)液中加入硝基締控進(jìn)行加成反應(yīng)，得到醒與硝基締控的不對稱Michael加成產(chǎn)物。
[0013] 進(jìn)一步的，所述Rl為甲基、乙基、正下基、異丙基，R2為環(huán)己基、苯基、取代苯基、糞 基、化晚基、巧喃基、貨真嚷吩基。
[0014] 進(jìn)一步的，所述添加劑為苯甲酸、乙酸、TsOH、TFA、DABC0、DMAP、乙臘、D腳、TMEDA、 DIPEA、或者化晚中的一種或一種W上的組合。
[0015] 進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲燒、乙臘、甲苯、異丙醇、THF、或者DMF中的一種 或一種W上的組合。
[0016] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明W4, 5-亞甲基A-脯氨酸 為手性催化劑，應(yīng)用于醒與硝基締控的不對稱Michael加成反應(yīng)，所述4, 5-亞甲基A-脯 氨酸具有簡單易得、催化效率高等優(yōu)點，與k脯氨酸相比，得到的加成產(chǎn)物產(chǎn)率高、非對映 體選擇性高、對映體選擇性高，綠色環(huán)保，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0017] 圖1為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物a的Ih核磁共振譜圖；
[001引圖2為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物b的IH核磁共振譜圖；
[0019] 圖3為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物C的IH核磁共振譜圖；
[0020] 圖4為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物d的IH核磁共振譜圖；
[0021] 圖5為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物e的IH核磁共振譜圖；
[0022] 圖6為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物f的IH核磁共振譜圖；
[0023] 圖7為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物g的IH核磁共振譜圖；
[0024] 圖8為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物h的IH核磁共振譜圖；
[00巧]圖9為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物i的IH核磁共振譜圖；
[0026] 圖10為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物j的IH核磁共振譜圖；
[0027] 圖11為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物k的IH核磁共振譜圖；
[002引圖12為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物1的IH核磁共振譜圖；
[0029] 圖13為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物m的IH核磁共振譜圖；
[0030] 圖14為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物n的IH核磁共振譜圖；
[0031] 圖15為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物O的IH核磁共振譜圖；
[0032] 圖16為本發(fā)明實施例4提供的加成產(chǎn)物P的IH核磁共振譜圖。
【具體實施方式】
[0033] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于W下的實施 例。
[0034] 實施例1
[0035] 本實施例W丙醒和巧)-(2-硝基乙締基）苯為底物，對反式-4,5-亞甲基寸-脯 氨酸（III)、順式-4, 5-亞甲基A-脯氨酸（IV) ^及k脯氨酸催化的不對稱Michael加 成反應(yīng)的活性進(jìn)行了確認(rèn)。
[0036] 實驗方法：稱取4, 5-亞甲基A-脯氨酸催化劑或k脯氨酸催化劑（0. 04mmol)、 丙醒（2.OmmoU在20°C下加入到盛有邸2化(1. 0血）的反應(yīng)管中，反應(yīng)混合物攬拌5分鐘， 然后加入巧)-(2-硝基乙締基）苯（0. 2mmol)，反應(yīng)混合物在20°C下攬拌，TLC跟蹤反應(yīng)， 直到巧)-(2-硝基乙締基）苯消耗完全。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗涂、干燥、蒸發(fā)、柱層析分離得到 純化的丙醒和巧)-(2-硝基乙締基）苯的加成產(chǎn)物。非對映選擇性測定由粗產(chǎn)物的Ih-NMR 分析。對映體過量（ee值）通過純產(chǎn)品的手性高壓液相色譜分析測定。
[003