一種聚l-乳酸和聚d-乳酸構(gòu)成的聚乳酸中空微膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于微膠囊的制備領(lǐng)域，特別涉及一種聚L-乳酸和聚D-乳酸構(gòu)成的聚乳酸中空微膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微膠囊技術(shù)是指用成膜材料把固體或液體包裹使之形成微小粒子的技術(shù)。由于微膠囊形成時，囊芯與外界被囊壁隔開，囊芯的性質(zhì)可以得到完整的保存，在適當(dāng)?shù)臈l件下，囊壁材料的性能發(fā)生變化，就能把囊芯材料釋放出來，從而得到控制釋放的效果。因此，微膠囊技術(shù)已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品、食品以及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等各個領(lǐng)域。
[0003]根據(jù)微膠囊的性質(zhì)、囊壁形成機(jī)理可將微膠囊的制備方法分為物理法、化學(xué)法、物理化學(xué)法3大類。以下是幾種常規(guī)的制備方法:
[0004](I)噴霧干燥法:噴霧干燥法是將芯材分散在壁材的乳液中，再通過噴霧裝置將乳液以微細(xì)液滴的形式噴入高溫干燥介質(zhì)中，依靠細(xì)小的霧滴與干燥介質(zhì)之間的熱量交換，將溶劑快速蒸發(fā)，使囊壁膜快速固化制取微膠囊的方法。噴霧干燥法操作簡單，綜合成本較低，易于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。但通過該方法制備微膠囊時，芯材會處于高溫氣流中，有些活性物質(zhì)容易失活，限制了其應(yīng)用范圍；且通過該方法制備微膠囊溶劑蒸發(fā)較快，微膠囊的囊壁容易出現(xiàn)裂縫，致密性有待提高。
[0005](2)單凝聚法:單凝聚法通常被稱為沉淀法，該方法通過向含有芯材的某種聚合物溶液中加入沉淀劑，使該聚合物的溶解性降低，該聚合物和芯材一起從溶液中析出，從而制取微膠囊的方法。該方法不需要事先制備乳液，也可以不使用有機(jī)交聯(lián)劑，可以避免有機(jī)溶劑的使用，但通過該法制得的微膠囊粒徑較大。
[0006](3)復(fù)凝聚法:一種帶正電荷的膠體溶液與另一種帶負(fù)電荷的膠體溶液相混，由于異種電荷之間的相互作用形成聚電解質(zhì)復(fù)合物而發(fā)生分離，沉積在囊芯周圍而得到微膠囊。復(fù)合凝聚法是水相分離法中的一種，因?yàn)閺?fù)凝聚法同時受PH值和濃度兩個條件的影響，所以較難控制反應(yīng)條件，只有當(dāng)兩物質(zhì)的電荷相等時才能獲得最大產(chǎn)率。但是復(fù)凝聚法具有可以不使用有機(jī)溶劑和化學(xué)交聯(lián)劑的優(yōu)點(diǎn)，同時該法可以將非水溶性液體微膠囊化，且產(chǎn)率較高。
[0007](4)溶劑蒸發(fā)法:該方法是從乳狀液中除去揮發(fā)性溶劑用以制備微球的方法。
[0008](5)相分離法:該法是先將芯材以固體或乳滴形式分散于囊壁材料的有機(jī)溶劑中作為凝聚核，再向該溶液中加入相分離試劑，使囊壁材料因溶解度降低而析出，析出的同時將芯材包裹于其中，然后在攪拌條件下使油滴硬化，形成良好的球形。
[0009]由于技術(shù)的限制，上述傳統(tǒng)微膠囊的制備方法存在一些不可避免的缺點(diǎn):(I)傳統(tǒng)微膠囊制備方法得到的膠囊的粒徑和囊壁厚度無法實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控，從而導(dǎo)致膠囊的基本性質(zhì)，如微膠囊粒徑的分散性比較大，緩釋速率無法實(shí)現(xiàn)精確控制；(2)微膠囊團(tuán)聚現(xiàn)象比較嚴(yán)重，原因在于膠囊粒徑減小之后，膠囊的表面自由能急劇增加，造成團(tuán)聚；(3)傳統(tǒng)微膠囊的制備過程中，對微膠囊的調(diào)節(jié)能力有限，實(shí)驗(yàn)條件的改變并不能直接改變膠囊的性質(zhì)，如粒徑大小、囊壁厚度、滲透性等。
[0010]層層自組裝技術(shù)(Layer-by-LayerSelf-assembly technique，LbL)是基于聚電解質(zhì)陰陽離子所帶正負(fù)電荷間相互作用的一種自組裝超分子技術(shù)，該技術(shù)的主要特點(diǎn)是在表面荷電的基材表面通過靜電相互作用交替地吸附上帶相反電荷的聚電解質(zhì)陰陽離子。因此，LbL構(gòu)建的微膠囊以及在包覆上的優(yōu)點(diǎn)可歸納如下:(I)對于微膠囊，可以控制囊壁厚度，并靈活控制于納米至微米級范圍內(nèi)；(2)包覆材料來源廣；(3)包覆順序可自由控制；(4)可在包裹后的粒子表面接上靶向分子以實(shí)現(xiàn)靶向遞釋；(5)與常規(guī)技術(shù)相比，達(dá)到功能性涂層耗費(fèi)的材料少，在低密度下包覆材料更易于分散；(6)低成本、環(huán)保，適用于一般生物材料；(7)實(shí)施簡單、化學(xué)溫和、室溫下即可進(jìn)行。近年來，利用層層自組裝技術(shù)制備微膠囊引起了許多科研人員的關(guān)注，并有望在醫(yī)藥、化學(xué)、食品、生物技術(shù)及農(nóng)業(yè)等方面得到廣泛應(yīng)用。目前層層自組裝法制備微膠囊多是以靜電、氫鍵、共價(jià)鍵等分子間相互作用為驅(qū)動力，通過調(diào)節(jié)鹽濃度、PH值等條件，實(shí)現(xiàn)微球?qū)λ幬锏目煽蒯尫?。然而在緩釋過程中，微球所處環(huán)境的鹽濃度以及PH值很難在大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，并不能實(shí)現(xiàn)微膠囊中包覆物質(zhì)的響應(yīng)性釋放。
[0011]聚乳酸是以玉米淀粉等可再生資源為原料，經(jīng)生物發(fā)酵后由乳酸縮聚或由丙交酯開環(huán)聚合得到的可降解高分子，具有良好的生物相容性以及一定的機(jī)械強(qiáng)度，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的藥物傳遞系統(tǒng)。由于聚乳酸分子鏈結(jié)構(gòu)簡單且不帶電荷，因此，目前基本上采用傳統(tǒng)的噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)等方法制備微膠囊，無法實(shí)現(xiàn)對微膠囊的粒徑和囊壁厚度的調(diào)控，從而導(dǎo)致微膠囊中包覆的藥物的緩釋速率無法實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控。
[0012]目前有許多文獻(xiàn)報(bào)道，將聚L-乳酸和聚D-乳酸共混可以形成立構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu)，通過形成立構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu)，聚乳酸的耐熱性能得到很大程度的改善，并且溶解性能也發(fā)生一定程度的改變。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種聚L-乳酸和聚D-乳酸構(gòu)成的聚乳酸中空微膠囊的制備方法，本發(fā)明組裝過程簡單，條件溫和，無需特殊設(shè)備，本發(fā)明的聚乳酸中空微膠囊可用于藥物緩釋、化妝品等領(lǐng)域。
[0014]本發(fā)明的一種聚L-乳酸和聚D-乳酸構(gòu)成的聚乳酸中空微膠囊的制備方法，包括:
[0015](I)分別將聚L-乳酸、聚D-乳酸溶于有機(jī)溶劑中，得到聚L-乳酸溶液、聚D-乳酸溶液；
[0016](2)將步驟(I)的聚L-乳酸溶液或聚D-乳酸溶液加入碳酸鈣顆粒中，震蕩使碳酸鈣顆粒均勻地分散在聚L-乳酸溶液或聚D乳酸溶液中，并吸附，使聚L-乳酸或聚D-乳酸吸附在碳酸鈣表面形成含有單層聚乳酸的碳酸鈣微球，離心洗滌，除去未吸附在碳酸鈣表面的游離聚L-乳酸或聚D-乳酸，得到單層聚乳酸微球；
[0017](3)將聚D-乳酸溶液或聚L-乳酸溶液加入單層聚乳酸微球中，震蕩使通過兩種光學(xué)異構(gòu)體聚乳酸之間的立構(gòu)復(fù)合使聚D-乳酸或聚L-乳酸吸附形成含有雙層聚乳酸微球的懸浮液，離心洗滌，得到純凈的雙層聚乳酸微球;其中步驟(2)、(3)中的聚乳酸互為異構(gòu)，SP若步驟(2)中為聚L-乳酸則步驟(3)中為聚D-乳酸；
[0018](4)重復(fù)步驟(2)、(3)，得到多層聚乳酸微球；
[0019](5)將酸性溶液加入多層聚乳酸微球中，去除碳酸鈣，離心洗滌，得到聚乳酸中空微膠囊。
[0020]所述步驟(I)中聚L-乳酸、聚D-乳酸的分子量均為0.5?10W。
[0021]所述步驟(I)中有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、I，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
[0022 ]所述步驟(I)中聚L-乳酸溶液、聚D-乳酸溶液的濃度均為I?I Og/L。
[0023]所述步驟(2)中碳酸鈣顆粒為球形，粒徑大小為0.5-10μπι。
[0024]所述步驟(2)中吸附時的溫度是有機(jī)溶劑不破壞聚L-乳酸和聚D-乳酸之間立構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu)的溫度。
[0025]所述步驟(2)、(3)中震蕩時間為10-10011^11，震蕩溫度為室溫-60°〇
[0026]所述步驟(4)中多層聚乳酸微球的層數(shù)為2-50層。
[0027]所述步驟(5)中酸性溶液為EDTA溶液。
[0028]所述步驟(5)中離心洗滌為4500-5000r/min的離心速度離心l-2min，再采用純水洗滌尚心3_5次。
[0029]本發(fā)明利用層層自組裝原理，以聚L-乳酸和聚D-乳酸之間的立構(gòu)復(fù)合為驅(qū)動力，分別將聚L-乳酸和聚D-乳酸交替包覆在碳酸鈣球形微粒表面得到所需層數(shù)的聚乳酸微球，然后以酸性溶液除去碳酸鈣模板，從而得到聚乳酸中空微膠囊。
[0030]有益效果
[0031](I)本發(fā)明以聚乳酸的兩種光學(xué)異構(gòu)體即聚L-乳酸和聚D-乳酸之間的立構(gòu)復(fù)合作用作為驅(qū)動力，采用層層自組裝技術(shù)制備出具有多層膜結(jié)構(gòu)的聚乳酸中空微膠囊，克服了傳統(tǒng)微膠囊制備技術(shù)得到的微膠囊粒徑分布不均勻、囊壁厚度難以控制的缺點(diǎn)；
[0032](2)本發(fā)明通過調(diào)整碳酸鈣的粒徑、組裝條件以及組裝層數(shù)可以很方便地調(diào)節(jié)微膠囊的粒徑、囊壁的厚度以及微膠囊的滲透性；
[0033](3)聚乳酸具有良好的生物相容性以及降解性，因此可以安全地應(yīng)用于生物體內(nèi)并且可以通過聚乳酸的降解方便地釋放微膠囊中的物質(zhì)；
[0034](4)本發(fā)明組裝過程簡單，條件溫和，無需特殊設(shè)備，本發(fā)明的聚乳酸中空微膠囊可用于藥物緩釋、化妝品等領(lǐng)域。
【具體實(shí)施方式】
[0035]下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
[0036]實(shí)施例1
[0037 ] (I)選取粒徑為3?5μηι的球形CaC03微粒約20mg ；
[0038](2)分別配制濃度為5g/L的聚L-乳酸和聚D-乳酸的乙腈溶液，配制0.lmol/L的乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA)的水溶液，其中聚L-乳酸和聚D-乳酸分子量分別為1.54X 14和1.70X104；
[0039](3)將步驟(2)所得聚L-乳酸溶液2ml加入含有步驟(I)所得Ca⑶3的2ml離心管中；將離心管置于旋渦混合器上45°C下震蕩30分鐘；
[0040](4)將步驟(3)所得的微粒用乙腈離心洗滌3次，離心速率為1500r/min，離心時間為Imin;
[0041](5)將步驟(2)所制得的聚D-乳酸溶液2ml加入含有步驟(4)所得微粒的2ml離心管中；將離心管置于旋渦混合器45°C下上震蕩30分鐘；
[0042](6)將步驟(5)所得的微粒用乙腈離心洗滌3次，離心速率為1500r/min，離心時間為Imin;
[0043](7)重復(fù)步驟(3)、(4)、(5)、(6)9次，得到包覆有20層聚乳酸的CaCO3微粒；
[0044](8