1不同之處在于，在合成單-6-(1-烯丙基基咪唑）環(huán)糊精時(shí)采用單-6-對(duì) 甲基苯磺酰基-α_環(huán)糊精代替單-6-對(duì)甲基苯磺?；?β_環(huán)糊精，按實(shí)施例1的合成步驟可得 另外一種對(duì)甲/氯苯異氰酸酯修飾的環(huán)糊精手性色譜拆分材料。
[0084] 對(duì)甲/氯苯異氰酸酯修飾的環(huán)糊精手性色譜拆分材料結(jié)構(gòu)為：
[0086] 實(shí)施例5
[0087] 將實(shí)例1~4中獲得烯丙基陽離子環(huán)糊精手性色譜分離材料進(jìn)行色譜柱填充實(shí)驗(yàn)。
[0088] 1 ·將空不銹鋼色譜柱(4 · 6mm X 150mm) -端密封，另一端與前置柱連接之后再將前 置柱一端通過一個(gè)儲(chǔ)罐于HPLC栗連接；
[0089] 2.三種環(huán)糊精手性色譜分離材料(其中硅膠粒徑為3μπι或5μπι，孔徑為1Q0 A)分散 于甲醇中制備固定相漿料，將攪拌均勻的漿料加入上述儲(chǔ)液罐中，開啟高壓填柱栗、將色譜 柱施以5500psi的壓力30min。
[0090] 3.關(guān)閉HPLC栗，等系統(tǒng)壓力降為零，取下填充好的色譜柱，兩端封存。色譜柱用于 [0091 ]高效液相色譜進(jìn)行藥物手性拆分實(shí)驗(yàn)：
[0092] 1.本發(fā)明流動(dòng)相由甲醇或乙腈與純凈水通過不同比例混合配制，所有流動(dòng)相均現(xiàn) 用現(xiàn)配。
[0093] 2.分析物樣品用甲醇/水(V:V=1:1)配制，濃度約為lmg.mL-、所得配制樣品均經(jīng) 過0.45μπι的濾膜過濾。測試中每次進(jìn)樣體積為10yL，每個(gè)樣品的測試均重復(fù)三次。
[0094] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的對(duì)甲苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料 ^^3-(4-methoxylphenyl )-5-(2-〇xopyrrolidin-1-yl )-4,5-dihydro isoxazole^tlfei^ 圖，所用色譜條件為:流動(dòng)相A為純凈水，流動(dòng)相B為色譜純甲醇，流速為1. OmL · mirT1，溫度 為 30°C。樣品為 3-(4_methoxylphenyl )-5-( 2-oxopyrrol idin-1-yl )_4，5-dihydroisoxazole。對(duì)甲苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料為實(shí)施例1中制備。
[0095] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例2制備的對(duì)氯苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料 用于分離黃烷酮的色譜圖，所用色譜條件為:流動(dòng)相A為純凈水，流動(dòng)相B為色譜純甲醇，流 速為1.OmL · mirT1，溫度為30°C。樣品為黃烷酮。對(duì)氯苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性 拆分材料為實(shí)施例2中制備。
[0096] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例4制備的對(duì)甲苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料 分離 3-(4_chlorophenyl )-5-(2-〇xopyrrolidin-1-yl )_4,5-dihydroisoxazole的色譜圖， 所用色譜條件為:流動(dòng)相A為純凈水，流動(dòng)相B為色譜純甲醇，流速為1 .OmL · mirT1，溫度為30 °C 〇樣品為3-(4_chlorophenyl )-5-(2-〇xopyrrolidin_l-yl )_4，5-dihydroisoxazole〇對(duì) 甲苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料為實(shí)施例4中制備。
[0097] 綜上，本發(fā)明是一種通過"巰基-烯"點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備的對(duì)甲/氯苯異氰酸酯修飾 的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料。首先將單-6-(1-烯丙基咪唑)環(huán)糊精進(jìn)行衍生化反應(yīng)，引入 苯基異氰酸酯基團(tuán)對(duì)環(huán)糊精進(jìn)行改性。然后將衍生化的單-6-(1-烯丙基咪唑)-β_環(huán)糊精接 枝到巰基修飾的多孔硅膠表面，經(jīng)洗滌、干燥等處理階段獲得所需的新型陽離子環(huán)糊精手 性拆分材料。所獲得的固定相材料經(jīng)紅外光譜、固體核磁共振及元素分析等進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征 和表面固載量測定，通過勾衆(zhòng)法填充4.6 X 150mm不銹鋼柱。將固定相材料應(yīng)用于反向高效 液相色譜中，考察了對(duì)不同手性對(duì)映體的拆分能力。本發(fā)明為制備結(jié)構(gòu)穩(wěn)定可控、環(huán)糊精固 載量高、普遍使用的的液相色譜分離材料提供有益參考。
[0098] 盡管上面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本發(fā)明并不局限于上述的具體實(shí)施 方式，上述的【具體實(shí)施方式】僅僅是示意性的，而不是限制性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本 發(fā)明的啟示下，在不脫離本發(fā)明宗旨的情況下，還可以做出很多變形，這些均屬于本發(fā)明的 保護(hù)之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊制備方法，其特 征在于，包括W下步驟： 步驟一、單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精的制備： 在有機(jī)溶劑中加入單-6-對(duì)甲基苯橫酷基環(huán)糊精和1-締丙基咪挫，所述單-6-對(duì)甲基苯 橫酷基環(huán)糊精和1-締丙基咪挫的摩爾比為1:2~1:5,于50~150°C反應(yīng)20~40小時(shí)，然后將 反應(yīng)體系倒入乙臘中析出固體，用乙臘洗兩遍，干燥即得到單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精； 步驟二、單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精的離子交換： 用水溶解步驟一得到的單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精，陰離子樹脂裝在離子交換柱里， 用水沖洗直到樹脂呈中性為止，從而得到單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精溶液;將單-6-(1-締 丙基咪挫)環(huán)糊精溶液倒入離子交換柱中，用大量的水不斷淋洗，得到的濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 旋干即得離子交換的單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精； 步驟=、單-6-( 1-締丙基咪挫)環(huán)糊精的衍生： 在有機(jī)溶液中加入單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精和對(duì)甲/氯苯異氯酸醋，每克單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精所需的對(duì)甲/氯苯異氯酸醋為3~30mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于30~120°C下攬 拌反應(yīng)10~48小時(shí);將反應(yīng)液減壓蒸饋，得固體產(chǎn)物A;向固體產(chǎn)物A中加入乙酸乙醋和飽和 氯化鋼溶液，每克固體產(chǎn)物A所需的乙酸乙醋溶液為50~SOmL，每克固體產(chǎn)物A所需的飽和 氯化鋼溶液為15~30mL，充分?jǐn)埌韬螅^濾，用乙酸乙醋萃取濾液，旋蒸得粗產(chǎn)品；用二氯甲 燒溶解粗產(chǎn)品，柱色譜提純，干燥后的產(chǎn)品即為對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的環(huán)糊精； 步驟四、琉基硅膠的合成： 在有機(jī)溶液中加入微球型硅膠和(3-琉基丙基)=甲氧基硅烷，每克微球型硅膠所需的 (3-琉基丙基)S甲氧基硅烷為0.05~5mL，于30~150°C反應(yīng)4~20小時(shí)，然后將反應(yīng)體系倒 入丙酬中，即可得到琉基硅膠； 步驟五、點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性色譜分離材 料，步驟如下： 在有機(jī)溶液中依次加入步驟=制備得到的對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的環(huán)糊精、步驟四 制得的琉基硅膠和引發(fā)劑，每克對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的環(huán)糊精所需的琉基硅膠為0.5~ 2邑，每克對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的環(huán)糊精所需的引發(fā)劑為5~lOmg。氮?dú)獗Ｗo(hù)，100~150°C 下攬拌反應(yīng)10~15小時(shí)，過濾，得到固體產(chǎn)物B;將固體產(chǎn)物B依次用乙醇、丙酬分別洗涂2~ 3次，40~80°C下真空干燥，即得到對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性色譜分離 材料。2. 按照權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊 制備方法，其中，步驟一所用的單-6-對(duì)甲基苯橫酷基環(huán)糊精為單-6-對(duì)甲基苯橫酷基-a-環(huán) 糊精、單-6-對(duì)甲基苯橫酷基-0-環(huán)糊精、單-6-對(duì)甲基苯橫酷基-丫 -環(huán)糊精中的一種。3. 按照權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的制備 方法，其中，步驟一所用的有機(jī)溶劑為甲苯、乙醇、乙臘、化晚、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞 諷中的一種;每克單-6-對(duì)甲基苯橫酷基環(huán)糊精所需的有機(jī)溶劑量為0.5~15mL。4. 按照權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊 制備方法，其中，步驟二中所用的陰離子樹脂為氯型陰離子樹脂、氨氧根型陰離子樹脂、碳 酸氨根型陰離子樹脂、硝酸根型陰離子樹脂中的一種。5. 按照權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊 制備方法，其中，步驟四中所用的微球型硅膠為全多孔或核殼結(jié)構(gòu)硅膠小球，其直徑2-30y m，其孔徑為30-200 A。6. 按照權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊 制備方法，其中，步驟五所需的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、正丙醇、乙臘或 甲苯中的一種。7. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的 點(diǎn)擊制備方法制備得到的對(duì)甲/氯苯異氯酸醋修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料在反向色 譜模式下對(duì)化合物進(jìn)行手性分離。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對(duì)甲/氯苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點(diǎn)擊制備方法，通過引入對(duì)氯苯基異氰酸酯和對(duì)甲基苯基異氰酸酯基對(duì)烯丙基咪唑鹽環(huán)糊精進(jìn)行功能衍生，再經(jīng)過“巰基-烯”點(diǎn)擊反應(yīng)將烯丙基咪唑鹽環(huán)糊精與巰基修飾硅膠可控橋聯(lián)，在多孔硅膠表面通過硫醚鍵構(gòu)建了疏水改性環(huán)糊精單分子層，制備了結(jié)構(gòu)明確的具備多重作用位點(diǎn)的新型環(huán)糊精手性拆分材料?？梢詫⒃搶?duì)甲/氯苯異氰酸酯修飾的陽離子環(huán)糊精手性拆分材料應(yīng)用在反向色譜模式下對(duì)化合物進(jìn)行手性分離，展現(xiàn)了對(duì)異噁唑啉類、黃烷酮類、芐氟噻嗪、4-二乙酰醇等不同類別藥物優(yōu)異的拆分能力。本發(fā)明“巰基-烯”點(diǎn)擊反應(yīng)為制備結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、可控的手性拆分材料提供了一種高度普適的有效途。
【IPC分類】B01J20/29, B01J20/30, B01D15/38
【公開號(hào)】CN105498735
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510854940
【發(fā)明人】王勇, 李曉旋, 張陽
【申請(qǐng)人】天津大學(xué)
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年11月27日