新納米材料造影劑及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】由于目前常用含有釓(Gd3+)元素的核磁共振造影劑在一定條件下會有金屬釓的泄漏，對人體有毒性，尤其是腎功能不全的病人，其毒性可能是致命的，開發(fā)穩(wěn)定無毒的新一代造影劑是全球各大制藥企業(yè)所迫切要解決的難題。本發(fā)明是利用納米技術(shù)的最新進(jìn)展，合成一種含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料造影劑，包括其合成方法，材料特性，造影效果等；相比于目前常用的含釓(Gd3+)元素造影劑，該發(fā)明具有無毒，高效，低成本等一系列優(yōu)勢，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】新納米材料造影劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型的納米化合物以及在造影方面的應(yīng)用，具體地講，本發(fā)明涉及一種含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料，其適于人類的器官組織造影以及藥物運載方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]近二十年來，隨著高、精、尖診斷設(shè)備的不斷問世，醫(yī)用診斷造影技術(shù)不斷提高，推動了造影劑市場的發(fā)展。2000年全球暢銷的前400種藥物中10種造影劑銷售額僅為16.11億美元，目前已達(dá)到30多億美元，其中主要代表性造影劑品種如碘海醇、釓雙胺等。由于核磁共振成像不使用對人體有害的放射源，如X-射線和輻射，該成像技術(shù)正在趕超CT和PET，而成為最為常規(guī)的醫(yī)用診斷技術(shù)，這使細(xì)胞外液型順磁性造影劑釓雙胺成為增速很快的一個品種，年增長率高達(dá)20-30%。相對于納米氧化鐵類負(fù)對照試劑，釓雙胺及其同類胺羧絡(luò)合物，為正對照試劑(使影像變亮的對照試劑)，在目前醫(yī)用的中低磁場核磁共振儀(1.5T以下)上具有對比度好的明顯優(yōu)點。但其特有的毒副作用已引起國外生產(chǎn)企業(yè)以及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的關(guān)注。如:FDA于2007年5月在其網(wǎng)站上發(fā)出通告，要求生產(chǎn)企業(yè)對所有含釓核磁共振成像(MRI)對照試劑加入一個新的黑框警告。提醒說有腎功能不全的患者在使用含禮造影劑時會有發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化(Nephrogenic SystemicFibrosis, NSF)的風(fēng)險。具不完全統(tǒng)計，截止2008年底，在世界范圍內(nèi)已有260名患者在接受該類試劑注射后造成死亡，數(shù)百名患者落下終生殘疾。為此，該類試劑能否繼續(xù)生產(chǎn)和使用前景不明?？梢?，市場急需安全可靠，影像清晰的新一代造影劑產(chǎn)品的問世。再者，目前這類對照試劑在高磁場核磁共振儀(3.0T以上)上使用時靈敏度不夠理想，必須在加大溶度的情況下才能產(chǎn)生一定的對比度。為此，這將會進(jìn)一步加大其毒副作用。最后，釓的胺羧絡(luò)合物在胃酸條件下產(chǎn)生分解，釋放出金屬釓。所以，目前所有的這類試劑不能口服，只能注射。
[0003]該發(fā)明利用納米技術(shù)的最新進(jìn)展，開發(fā)成功與現(xiàn)有造影劑完全不同的新一代納米材料正對照試劑，不僅成像效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于氧化鐵類負(fù)對照試劑，靈敏度也大大高于釓雙胺類對照試劑。而且通過了安全性測試，沒有顯示任何毒副作用，是極具發(fā)展?jié)摿Φ男乱淮鷮φ赵噭?br> [0004]隨著中國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，國內(nèi)大中型醫(yī)院的造影裝備技術(shù)不斷加強(qiáng)，造影和對照劑從品種研發(fā)到市場份額均有了快速增長，同時帶動了這一類藥物的更新?lián)Q代。造影和對照劑在我國統(tǒng)計分類藥物中平均增幅已超過了 30%，直接拉動了造影和對照劑銷售金額的上升。例如釓噴酸葡胺注射液在國內(nèi)對照試劑市場份額居第三位，是廣泛用于磁共振成像對比增強(qiáng)的順磁性對照試劑。該品為腦、脊髓及中樞神精系統(tǒng)的病變定位、定性診斷提供了比平掃更多具有診斷價值的信息，同時也用于腹、胸、盆腔、四肢等人體組織的磁共振成像及腎功能的全面性評估，以及藥物運載等多種形式的實際應(yīng)用價值。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種既具有良好的造影效果，同時對機(jī)體機(jī)能損害低的新一代造影和對照劑。
[0006]本發(fā)明上述的發(fā)明目的可通過式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式予以實現(xiàn):
[0007]AxBy [Fe11 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0008]或者
[0009]AxBy [Fe111 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0010](I)
[0011]式中，其中A的組成可以是=Li+, Na+，K+，Rb+，Cs+，NH:，Ti+，或者組合物；X, Y，Z為自然數(shù)O至10 ;11為I至24
[0012]其中B的組成可以是:Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，F(xiàn)e3+
[0013]上述式(I)所示的化合物可通過如下的制備方法制得:
[0014]在酸性條件下，含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的氰化鐵[Fein(CN)6]3_反應(yīng)，或者
[0015]含有釓(Gd3+)元素 的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的亞氰化鐵[Fe11 (CN)6]4_反應(yīng)，形成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)的造影和對照劑相比，本發(fā)明的造影和對照劑具有副作用小，效果顯著，生產(chǎn)工藝簡單，具有多種廣泛用途的特點。
[0017]以下結(jié)合實施例，來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例，任何依照本發(fā)明的基本精神的改進(jìn)或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求書中所要求保護(hù)的范圍。
【具體實施方式】
[0018]下列實施例1-3為制備本發(fā)明化合物的實施例:
[0019]實施例1納米材料A的制備
[0020]Ga3++Gd3.+ [Fe11 (CN) 6] 羧酸=納米材料 A
[0021]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的三氯化鎵與三氯化釓(摩耳比例為9:1)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的亞鐵氰化鉀1(4[?6化的6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物中，該溶液在室溫下劇烈攪拌3分鐘，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。X光衍射得到立方體的微結(jié)構(gòu)(Fm3m類)，電鏡分析其為非常有序的立方片結(jié)構(gòu)，孔徑分布非常集中，平均納米孔徑約為14納米，動態(tài)光散射儀分析其鈴動力直徑約為20納米。
[0022]實施例2納米材料B的制備
[0023]Ga3++Gd3.+ [Fe111 (CN) 6] 3I 羧酸=納米材料 C
[0024]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的三氯化鎵與三氯化釓(摩耳比例為6: 4)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物與相同摩耳的鐵氰化鉀KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物在黑暗中慢慢混合,再暴露在陽光下30分鐘，納米材料逐步形成，溶液在5到10分鐘時間內(nèi)由淺綠變成深藍(lán)色，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。其微結(jié)構(gòu)與A極其相似。
[0025]實施例3納米材料C的制備
[0026]Fe2++GcT+ [Fe111 (CN) 6] 羧酸=納米材料 B
[0027]在檸檬酸條件下，合成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料:將20毫升濃度為1.0毫摩耳的二氯化鐵與三氯化釓(摩耳比例為5: 5)以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的鐵氰化鉀KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的檸檬酸的混合物中，該溶液在室溫下劇烈攪拌3分鐘，離心分離，以水與丙酮的混合液(30: 70V/V)沖洗3次后，得到所需的納米材料。其微結(jié)構(gòu)與A極其相似。
[0028]本發(fā)明的含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料具有多種多樣廣泛的用途，例如光譜學(xué)中的分子與細(xì)胞示蹤探針，核磁共振的造影劑等。
[0029]下列實施例為本發(fā)明化合物應(yīng)用的實施例:
[0030]極其微量(200微升10毫摩耳濃度含10%釓(Gd3+)元素)的上述納米材料以尾靜脈注射給藥方式注射給小鼠，在高磁場核磁共振儀(7.0T)上進(jìn)行注射前與注射后的圖像對比，在約20分鐘內(nèi)得到清晰的造影效果圖，在約120分鐘時代謝完成；因此該造影劑可以作為分析生物體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的有效造影劑；而目前普通造影劑在高磁場核磁共振儀(比如7.0T)上效果很差，幾乎無法使用，體內(nèi)代謝也很短，有效使用時間很少。
[0031]本發(fā)明的含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料不局限于上述用途，該類材料及合成方式還可以用于醫(yī)療影像，藥`物運載，疾病診斷以及生物醫(yī)療研究。
【權(quán)利要求】
1.一種納米材料:其組成為普魯士藍(lán)與釓元素。
2.如權(quán)利要求1所述納米材料的普魯士藍(lán)的組成形式為:AXBY[Fe11(CN) 6]ζ.ηΗ20，或者為:AxBY[Fein(CN)6]z.ηΗ20 其中A的組成可以是:Li+，Na+，K+，Rb+，Cs+，NH4+, Ti+，或者組合物；X，Y，Z為自然數(shù)O至10 ;n 為 I 至 24 其中B的組成可以是=Ga2+, Ga3+，或者=Fe2+, Fe3+。
3.如權(quán)利要求2所述納米材料的普魯士藍(lán)的B(可以是Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，F(xiàn)e3+)可以以1%至100%的比例被釓(Gd3+)元素代替，該種納米材料的大小可以是大約2至300納米。
4.如權(quán)利要求3所述納米材料的釓(Gd3+)元素的含量可以是10%至50%的比例被釓(Gd3+)元素代替，該種納米材料的大小可以是大約10至100納米。
5.如權(quán)利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料的大小可以是大約10至50納米。
6.如權(quán)利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的ι值為6.5 至 175。
7.如權(quán)利要求5所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的T1值為12 至 25。
8.如權(quán)利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質(zhì)譜監(jiān)測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之二百。
9.如權(quán)利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質(zhì)譜監(jiān)測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之二百。
10.如權(quán)利要求7所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料在pH值為2至7.5的水溶液中，由電感耦合等離子體質(zhì)譜監(jiān)測的釓(Gd3+)元素溶解度小于百萬分之十五。
11.如權(quán)利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料可以用于造影儀器中。
12.如權(quán)利要求4所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料可以用作核磁共震造影儀的造影劑。
13.如權(quán)利要求7所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料可以用作核磁共震造影儀的造影劑。
14.如權(quán)利要求1所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料可以用作光譜造影劑或微光譜造影劑。
15.合成造影劑的方式:在酸性條件下，含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的氰化鐵[Fem(CN)6]3_反應(yīng)，或者 含有釓(Gd3+)元素的鹽與含鐵或者含鎵的鹽，以及水溶性的亞氰化鐵[Fe11 (CN)6]4-反應(yīng)，形成含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)的納米材料。
16.如權(quán)利要求15所述的酸可以是羧酸，包括單一羧酸，多聚羧酸，各種羥基羧酸，或者其組合， 其鐵鹽可以是二價，三價 其鎵鹽可以是二價，三價 其釓(Gd3+)元素的鹽可以是水溶性的。
17.如權(quán)利要求16所述的羧酸，包括乙酸，乙二酸，檸檬酸，酒石酸，己二酸，葡糖酸，或者其組合， 其鐵鹽可以是二價，三價，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其鎵鹽可以是二價，三價，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其釓(Gd3+)元素的鹽可以是水溶性的，其含量可以是10_3至IO3摩耳。
18.如權(quán)利要求15所述的該種納米材料的大小可以是大約2至300納米，釓(Gd3+)元素的鹽的含量可以是I %至100%。
19.如權(quán)利要求16所述的該種納米材料的大小可以是大約10至150納米,禮(Gd3+)元素的鹽的含量可以是5%至90%。
20.如權(quán)利要求17所述的該種納米材料的大小可以是大約10至50納米，釓(Gd3+)元素的鹽的含量可以是10%至50%。
21.如權(quán)利要求15所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
22.如權(quán)利要求17所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
23.如權(quán)利要求18所述含有釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的T1值為 6.5 至 175。
24.如權(quán)利要求20所述含有`釓(Gd3+)元素的普魯士藍(lán)納米材料在1.5馳宇率的T1值為10至25。
【文檔編號】B82Y40/00GK103449477SQ201210184185
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】顧世海 申請人:顧世海