利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方法。所述方法步驟如下：首先將泛酸鈣，F(xiàn)123及一定量的均三甲苯混合制備成乳狀液，其次將一定pH值的磷酸根溶液滴加到上述溶液中，水浴加熱回流反應(yīng)后，過濾得沉淀，最后將沉淀在馬弗爐中煅燒除去模板劑最終得到介孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石納米粒子。本發(fā)明制備的介孔羥基磷灰石比表面積大，藥物負(fù)載量大，呈球形納米狀態(tài)分布（尺寸＜100nm），孔徑分布均勻，作為藥物載體能夠很好地穿過血管及細(xì)胞壁，到達(dá)病變細(xì)胞，而且整個(gè)制備工藝簡(jiǎn)單，可以大規(guī)模的生產(chǎn)。
【專利說明】利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 輕基磷灰石（Hydroxyapatite,簡(jiǎn)稱HAp)，其化學(xué)式為Ca1Q(P0 4)6(0H)2，是哺乳動(dòng) 物體內(nèi)硬組織的主要無(wú)機(jī)成分，與天然磷灰石礦物結(jié)構(gòu)非常接近，屬六方晶系，在人骨中約 占77%，齒骨中則高達(dá)97%，是脊椎動(dòng)物骨和齒的主要無(wú)機(jī)成分。
[0003] 羥基磷灰石作為天然骨的主要組成成分，具有良好的生物相容性和較高的生物活 性，由于其含有人體組織所必需的鈣和磷元素，植入體內(nèi)后，在體液的作用下，鈣、磷元素會(huì) 游離出材料表面，逐漸被機(jī)體組織所吸收，并與人體骨骼組織進(jìn)行化學(xué)結(jié)合，具有骨引導(dǎo) 性，誘導(dǎo)骨細(xì)胞生長(zhǎng)，最后部分或全部被人體組織吸收和取代，誘導(dǎo)新骨的形成并為其提供 支架，是一類可以完全與生物體骨骼牙齒結(jié)合的生物陶瓷，是理想的硬組織修復(fù)、替換材 料。目前已廣泛應(yīng)用于脊椎骨替換、骨缺損的修復(fù)中，或與膠原、殼聚糖、絲素蛋白、聚乳酸 等復(fù)合制備生物骨的材料。
[0004] 羥基磷灰石的生物降解性，是作為體內(nèi)藥物納米載體最適合的材料。羥基磷灰石 作為藥物載體，在藥物緩釋方面的作用是使血藥濃度平穩(wěn)，避免由于血藥濃度過高而引起 毒副作用，降低用藥頻率，提高患者服藥的順應(yīng)性等。但羥基磷灰石納米粒子存在比表面積 小、藥物負(fù)載量小的難題。
[0005] 介孔材料是一類孔徑在2~50nm的材料，介孔材料由于具有較大的比表面積和孔 容，使其在催化、吸附、止血?jiǎng)鞲械阮I(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用潛力。目前應(yīng)用最多的是介孔硅 材料，介孔硅納米材料的孔徑高度有序、比表面積大、并富含羥基活性基團(tuán)（-0H)，已被開發(fā) 成一種新型的可降解的生物相容性藥物載體。但介孔硅因其難降解，降解產(chǎn)物難以吸收，使 其應(yīng)用受到了較大的限制。
[0006] 介孔羥基磷灰石因其大的比表面積，藥物負(fù)載量大，同時(shí)納米顆粒因其尺寸足夠 小，可以在人體的脈管系統(tǒng)中自由穿梭，最后可以降解，因而被認(rèn)為是一種良好的藥物的載 體。
[0007] 目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用水熱法制備了多孔羥基磷灰石，采用水熱法制備的介孔羥 基磷灰石，其表面積較小，孔徑分布不均勻。采用十六烷基三甲基溴化銨（CTAB)為模板劑 的模板法制備的介孔羥基磷灰石，制備的納米粒子呈棒狀結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)度在500nm左右，較大的 納米尺寸分布，不利于作為藥物載體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種孔徑分布均勻、比表面積大、生物相容性和生物降解性 好的介孔磷灰石納米粒子的制備方法，該納米粒子可應(yīng)用于藥物載體，提供了一種制備工 藝。
[0009] 本發(fā)明采用模板法制備介孔磷灰石納米粒子，具體包括以下幾個(gè)步驟： 一、將l-5g F127和15-30g泛酸鈣單水合物溶解在100-300g的去離子水中，強(qiáng)烈攪 拌，直至得到清晰乳狀液，加入10-30 ml的擴(kuò)孔劑均三甲苯溶液，混合溶液繼續(xù)攪拌6-12 小時(shí)。
[0010] 二、將 5. 0-15. 0g Κ2ΗΡ04 · 3H20 溶解在 50-150g 的去離子水中，用 ΝΗ3 · H20 調(diào)解 pH 至 10-14。
[0011] 三、將步驟二配制的Κ2ΗΡ04溶液慢慢滴加到步驟一配制的F127-泛酸鈣混合溶液 中，均勻攪拌，采用水浴回流的方式加熱反應(yīng)體系，控制水浴加熱溫度為80-KKTC，回流時(shí) 間為 24-48h。
[0012] 四、將上述溶液過濾，取白色沉淀物，真空干燥，控制真空干燥溫度為80-150°C，真 空干燥時(shí)間為12-24小時(shí)。
[0013] 五、將干燥好的白色沉淀進(jìn)行低溫預(yù)燒，控制預(yù)燒溫度為200-300°C，預(yù)燒時(shí)間為 2-6小時(shí)。
[0014] 六、將預(yù)燒好的白色沉淀在馬弗爐中高溫煅燒除去模板劑，得到介孔羥基磷灰石 納米粒子，控制煅燒溫度為500-600°C，煅燒時(shí)間為6-12小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明以三嵌段共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（F127)為模板劑，同時(shí)首 次加入了擴(kuò)孔劑-均三甲苯，以模板法制備了介孔孔徑在3-5nm，直徑在50-100nm的介孔羥 基磷灰石納米粒子。
[0016] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1、制備的介孔羥基磷灰石比表面積大，藥物負(fù)載量大，是一種良好的藥物載體。
[0017] 2、制備的羥基磷灰石呈球形納米狀態(tài)分布(尺寸< 100nm )，孔徑分布均勻，作為 藥物載體能夠很好地穿過血管及細(xì)胞壁，到達(dá)病變細(xì)胞。
[0018] 3、整個(gè)制備工藝簡(jiǎn)單，可以大規(guī)模的生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為介孔羥基磷灰石納米粒子的紅外（FTIR)譜圖 圖2為介孔羥基磷灰石納米粒子的掃描電鏡（SEM)圖片； 圖3為介孔羥基磷灰石納米粒子的透射電鏡（TEM)圖片； 圖4為介孔羥基磷灰石納米粒子的氮吸收/解吸等溫曲線； 圖5為介孔羥基磷灰石納米粒子的BJH孔徑分布圖。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，但并不局限于此，凡是對(duì)本 發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋 在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。
[0021] 實(shí)施例1 : 本實(shí)施例提供的介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法是按以下步驟進(jìn)行的： 一、將2. 68g F127和17. 67g泛酸鈣單水合物共同溶解在100g的去離子水中，強(qiáng)烈攪 拌2小時(shí)，得到清晰乳狀液；將12ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，邊加邊攪拌，滴 加完畢后混合溶液繼續(xù)攪拌6小時(shí)。
[0022] 二、將5. 52g Κ2ΗΡ04 · 3H20溶解在66g的去離子水中，攪拌溶解后，用ΝΗ3 · H20調(diào) 解pH至11。
[0023] 三、用分液漏斗，將0. 35mol/L的Κ2ΗΡ04溶液慢慢滴加到F127-泛酸鈣單水合物混 合溶液中，均勻攪拌，滴加完畢后將混合溶液水浴加熱到90°C，回流24小時(shí)。
[0024] 四、將上述反應(yīng)后的溶液冷卻后抽濾，取白色沉淀物，在KKTC下真空干燥15小 時(shí)。
[0025] 五、將干燥好的白色沉淀在馬弗爐中250°C下預(yù)燒2小時(shí)。
[0026] 六、將預(yù)燒好的白色沉淀在馬弗爐中600°C，煅燒8小時(shí)。
[0027] 圖1為介孔羥基磷灰石納米粒子的紅外（FTIR)譜圖，從圖1中的可以看到，563 cnT1 and 608 cnT1為羥基磷灰石中P043_的彎曲振動(dòng)吸收，1030 cnT1為羥基磷灰石中P043_的 伸縮振動(dòng)吸收，3400 cnT1為羥基磷灰石中0Γ的吸收峰。
[0028] 圖2為介孔羥基磷灰石納米粒子的掃描電鏡（SEM)圖片，從圖2中的可以看到，納 米粒子呈球形狀態(tài)，直徑約為l〇〇nm。
[0029] 圖3為介孔羥基磷灰石納米粒子的透射電鏡（TEM)圖片，從圖中可以看到介孔結(jié) 構(gòu)。
[0030] 圖4為介孔羥基磷灰石納米粒子的氮吸收/解吸等溫曲線，其中 為介孔羥基磷灰石納米粒子的吸附曲線，隨著分壓點(diǎn)的增加，吸附量逐漸增大，說明其 比表面積較大；+為羥基磷灰石納米粒子的吸附曲線，隨著分壓點(diǎn)的增加，吸附量基本 無(wú)變化，說明其吸附量較小，從而證明合成了高比表面積的介孔羥基磷灰石納米粒子。
[0031] 圖5為介孔羥基磷灰石納米粒子的BJH孔徑分布圖，介孔孔徑在5納米左右。
[0032] 實(shí)施例2 : 本實(shí)施例提供的介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法是按以下步驟進(jìn)行的： 一、將3. 35g F127和22. 43g泛酸鈣單水合物共同溶解在200g的去離子水中，強(qiáng)烈攪 拌3小時(shí)，得到清晰乳狀液；將16ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，邊加邊攪拌，滴 加完畢后混合溶液繼續(xù)攪拌8小時(shí)。
[0033] 二、將7. 13g Κ2ΗΡ04 · 3H20溶解在130g的去離子水中，磁力攪拌溶解后，用 ΝΗ3 · H20 調(diào)解 pH 至 13。
[0034] 三、用分液漏斗，將0. 30mol/L的Κ2ΗΡ04溶液慢慢滴加到F127-泛酸鈣單水合物混 合溶液中，均勻攪拌，滴加完畢后將混合溶液水浴加熱到95°C，回流28小時(shí)。
[0035] 四、將上述反應(yīng)后的溶液抽濾，得到白色沉淀物，在120°C下干燥18小時(shí)。
[0036] 五、將干燥好的白色沉淀在馬弗爐中280°C下預(yù)燒3小時(shí)。
[0037] 六、將預(yù)燒好的白色沉淀在馬弗爐中650°C，煅燒10小時(shí)。
[0038] 實(shí)施例3 : 本實(shí)施例提供的介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法是按以下步驟進(jìn)行的： 一、將3. 92g F127和26. 62g泛酸鈣單水合物共同溶解在250g的去離子水中，強(qiáng)烈攪 拌4小時(shí)，得到清晰乳狀液；將22ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，邊加邊攪拌，滴 加完畢后混合溶液繼續(xù)攪拌10小時(shí)。
[0039] 二、將11. 26g Κ2ΗΡ04 · 3H20溶解在130g的去離子水中，磁力攪拌溶解后，用 NH3 · H20 調(diào)解 pH 至 12。
[0040] 三、用分液漏斗，將0. 38mol/L的K2HP04溶液慢慢滴加到F127-泛酸鈣單水合物混 合溶液中，均勻攪拌，滴加完畢后將混合溶液水浴加熱到98°C，回流32小時(shí)。
[0041] 四、將上述反應(yīng)后的溶液冷卻后抽濾，得到白色沉淀物，在150°c下干燥16小時(shí)。
[0042] 五、將干燥好的白色沉淀在馬弗爐中300°C下預(yù)燒4小時(shí)。
[0043] 六、將預(yù)燒好的白色沉淀在馬弗爐中680°C，煅燒12小時(shí)。
【權(quán)利要求】
1. 一種利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方法，其特征在于所述 方法步驟如下： 一、 將l-5g F127和15-30g泛酸鈣單水合物溶解在100-300g的去離子水中，強(qiáng)烈攪 拌，直至得到清晰乳狀液，加入10-30 ml的擴(kuò)孔劑，混合溶液繼續(xù)攪拌6-12小時(shí)； 二、 將5. 0-15. 0g Κ2ΗΡ04 · 3H20溶解在50-150g的去離子水中，調(diào)解pH至10-14 ; 三、 將步驟二配制的Κ2ΗΡ04溶液慢慢滴加到步驟一配制的F127-泛酸鈣混合溶液中，均 勻攪拌，采用水浴回流的方式加熱反應(yīng)體系； 四、 將上述溶液過濾，取白色沉淀物，真空干燥； 五、 將干燥好的白色沉淀進(jìn)行低溫預(yù)燒； 六、 將預(yù)燒好的白色沉淀在馬弗爐中高溫煅燒除去模板劑，得到介孔羥基磷灰石納米 粒子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟一中，擴(kuò)孔劑為均三甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟二中，用ΝΗ3 · H20調(diào)解pH至10-14。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟三中，水浴加熱溫度為80-KKTC，回流時(shí)間為24-48h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟四中，真空干燥溫度為80-150°C，真空干燥時(shí)間為12-24小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟五中，預(yù)燒溫度為200-300°C，預(yù)燒時(shí)間為2-6小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述步驟六中，煅燒溫度為500-600°C，煅燒時(shí)間為6-12小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用模板法制備高比表面積介孔羥基磷灰石納米粒子的方 法，其特征在于所述介孔羥基磷灰石納米粒子的介孔孔徑為3-5nm，直徑為50-100nm。
【文檔編號(hào)】B82Y30/00GK104192817SQ201410447297
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月4日
【發(fā)明者】黃玉東, 李大龍, 賀金梅, 吳亞東, 王芳, 程瑋璐 申請(qǐng)人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)