專(zhuān)利名稱(chēng)：解聚集粉末的裝置和方法854的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠在攜帶藥物粉末劑量的至少一股氣流(air stream)的分配 過(guò)程中解聚集(deaggregate)的裝置，所述裝置包括經(jīng)過(guò)含有粉末的空腔(cavity)的流動(dòng) 通道(flow passage) 0此外，本發(fā)明涉及使藥物粉末解聚集的方法。
背景技術(shù)：
存在許多裝置用以將粉末狀的藥物給藥至肺部，這些裝置采用諸如壓縮氣體(例 如空氣)或液化氣推進(jìn)劑的推進(jìn)劑，以分配和分散藥物。也存在許多已知的用以將粉末狀的藥物給藥至肺部的呼吸驅(qū)動(dòng)的吸入裝 置(breath actuated inhalation devices)，其具有使得藥物被吸入的口用接口 (mouthpiece)。英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第1521000號(hào)、第1520062號(hào)、第1472650號(hào)以及第1502150 號(hào)公開(kāi)了更復(fù)雜的裝置，其中整個(gè)膠囊被插入到該裝置中，從而確保在吸入之前藥物沒(méi)有 濺出(spillage)，以及通過(guò)在所述分配裝置中，將膠囊刺穿或?qū)⑵淝谐蓛砂雭?lái)獲得藥物。在 吸入時(shí)，空氣流入或穿過(guò)膠囊，其中的粉末被釋放到氣流當(dāng)中并且向口腔流動(dòng)。美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第4210140號(hào)公開(kāi)了一種裝置，其中粉末狀藥物的獲取是通過(guò)將 膠囊拉成兩半，從而使藥物清空到合適的位置以?shī)A帶在由吸入引起的氣流中。美國(guó)專(zhuān)利第6，655，381B2號(hào)涉及一種預(yù)計(jì)量劑量的組件(pre-metered dose assembly)，用于對(duì)呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉末吸入器持續(xù)供應(yīng)精確劑量的藥物。該組件包含限定干 粉末傳送通路的帽(cap)，用于提供空氣到呼吸驅(qū)動(dòng)干粉末吸入器的渦流室的干粉末供應(yīng) 口，以及儲(chǔ)料盒(magazine)，所述儲(chǔ)料盒包含用于容納預(yù)計(jì)量劑量的干粉末的多個(gè)儲(chǔ)集器。 帽和儲(chǔ)料盒之一相對(duì)于帽和儲(chǔ)料盒中的另一個(gè)是可移動(dòng)的，且帽用于在帽的傳送通路中順 序定位儲(chǔ)集器。通過(guò)患者使用吸入器，在吸入器的出氣口處由呼吸引發(fā)的低氣壓引起氣流， 該氣流經(jīng)過(guò)組件的干粉傳送通道并進(jìn)入干粉末供應(yīng)口，其夾帶來(lái)自位于吸入通道中的儲(chǔ)集 器的干粉末。該通道在通過(guò)儲(chǔ)集器的通道中設(shè)置有文氏管(venturi)，以產(chǎn)生經(jīng)過(guò)儲(chǔ)集器并 攜帶來(lái)自那里的粉末的流動(dòng)。盡管存在眾多的現(xiàn)有技術(shù)裝置，但是仍需要一種操作簡(jiǎn)單而又高效地將粉末狀 的藥物給藥至肺部的肺泡區(qū)域的裝置。因此，本發(fā)明的另一目的是，使得所述藥物粉末在 通過(guò)所述裝置給藥之前能夠被解聚集。除上述現(xiàn)有技術(shù)中可實(shí)現(xiàn)解聚集的方法之外，還存 在各種方法可實(shí)現(xiàn)解聚集，通過(guò)振動(dòng)、搖動(dòng)或在流動(dòng)通道中設(shè)置替代障礙物(alternative obstacle)等。通常盡力解聚集，使得大量的粉末粒子與期望的尺寸和重量一致。這常被稱(chēng) 為粉末粒子的分級(jí)。由于藥物粉末可在裝置的下游區(qū)域積聚，例如通過(guò)某些替代障礙物，這 些現(xiàn)有技術(shù)解聚集裝置可導(dǎo)致下游流動(dòng)通道的污染。當(dāng)然希望降低或避免如此給藥不準(zhǔn)確 量的藥物粉末的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
上述目的是通過(guò)提供如權(quán)利要求1中定義類(lèi)型的裝置而實(shí)現(xiàn)的，所述裝置的特征
4在于部分的所述流動(dòng)通道沿著平坦表面區(qū)域(flat surface region)擴(kuò)展(propagate)， 所述平坦表面區(qū)域包括進(jìn)入包含粉末的空腔的開(kāi)口，并且沿著所述平坦表面區(qū)域且在所述 空腔外部的氣流的經(jīng)過(guò)在空腔中產(chǎn)生渦流(eddy)，所產(chǎn)生的渦流有助于在所述空腔中解聚 集粉末以及將粉末從所述空腔清空。流動(dòng)通道被布置為能夠在空腔開(kāi)口的外部引導(dǎo)氣流經(jīng) 過(guò)空腔的開(kāi)口。發(fā)現(xiàn)空腔中渦流的建立使得能夠解聚集。有利的是，所述裝置為吸入器(inhaler)。它可以適用于單劑量型吸入器以及多劑 量型吸入器。有利的是，空腔為磚形并且空腔開(kāi)口具有邊沿(rim)，在該邊沿處空腔的側(cè)面 (sides)貫通成(transcend into)(變成(change into))流動(dòng)通道的平坦表面區(qū)域。從而， 平坦表面區(qū)域可以在空腔開(kāi)口的上游和下游連續(xù)。因此，當(dāng)氣流在流動(dòng)通道中經(jīng)過(guò)空腔時(shí)， 其可以平行于與流動(dòng)通道中的空腔開(kāi)口的邊沿一致的平面流動(dòng)。這就在裝置中產(chǎn)生了剪切 力驅(qū)動(dòng)的空腔流動(dòng)(shear driven cavity flow)。更詳細(xì)地，流動(dòng)通道被布置為使得流動(dòng) 平行于與流動(dòng)通道中的空腔開(kāi)口的邊沿一致的平面導(dǎo)向，其中空腔位于流動(dòng)通道中?？涨?的側(cè)面可以垂直地貫通成(transcend into)平坦表面區(qū)域。由于渦流在其描繪為圓柱形移動(dòng)流型(cylindrical movement pattern)時(shí)，渦 流被有效地?cái)U(kuò)大，所討論的一個(gè)空腔/多個(gè)空腔被成形以容許空腔內(nèi)圓柱形氣流空氣流型 (cylindrical wind flow pattern)是有利的。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到的是，空腔是這樣的空間，在其 結(jié)構(gòu)中具有到達(dá)周?chē)h(huán)境的一個(gè)開(kāi)口。更具體地，空腔可以具有沿流動(dòng)通道的流動(dòng)方向(F) 的長(zhǎng)度，所述長(zhǎng)度為空腔深度的65%至135%，諸如為空腔深度的85%至115%，例如為空 腔深度的95%至105%。因此，合適地，就尺寸而言，空腔深度不超過(guò)沿流動(dòng)方向的長(zhǎng)度值。合適地，當(dāng)所述裝置處于正常的使用狀態(tài)且空腔的開(kāi)口朝上時(shí)，在從上方觀察空 腔的截面時(shí)，至少一個(gè)空腔側(cè)面(cavity side)具有空腔寬度，所述空腔寬度為當(dāng)從流動(dòng)通 道的擴(kuò)展方向觀察時(shí)，所述空腔的寬度為所述空腔長(zhǎng)度的35%至135%，諸如為空腔的長(zhǎng) 度的45%至115%，例如為空腔長(zhǎng)度的50%至100%。因此，當(dāng)從上方觀察時(shí)，空腔截面形 狀的合適形狀為矩形。此外，空腔深度和空腔長(zhǎng)度的關(guān)系可以使得它們形成大致方形的截面 (substantially quadratic cross section)。因此，空腔的內(nèi)部拐角實(shí)質(zhì)上是鋒利的。橫 截氣流方向擴(kuò)展并位于空腔底部的空腔邊緣可以具有稍微彎曲的形狀，以對(duì)所產(chǎn)生的渦流 的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)提供一定引導(dǎo)。空腔在粉末頂部與空腔邊沿(cavity rim)之間設(shè)置有頂部空間(headspace)，所 述頂部空間至少為1mm。從空腔的頂部到顆粒床的頂部的距離在初始狀態(tài)下可以是Imm或 者大于1mm。該距離稱(chēng)作空腔的頂部空間。例如3mm的頂部空間對(duì)于本發(fā)明的裝置的各狀 態(tài)是足夠的，但還要取決于總的空腔深度?？赡艿?，只要空腔的形狀適用于根據(jù)本發(fā)明的解 聚集，則頂部空間就可以在空腔深度的10%至80%之間變化。還發(fā)現(xiàn)裝置的質(zhì)量流速對(duì)空腔的深度相當(dāng)不敏感。頂部空間的范圍可以在空腔 深度的15%至35%之間，從邊沿到磚形空腔的底部的空腔深度在4mm至IOmm之間，例如大 約為5mm ο所認(rèn)識(shí)到的是，空腔中粉末的解聚集以及從空腔清空粉末的清空操作期間，本發(fā)明的裝置的設(shè)計(jì)利用了稱(chēng)作剪切力驅(qū)動(dòng)空腔原理的現(xiàn)象。適當(dāng)?shù)?，?dāng)裝置處于正常 工作的位置時(shí)流動(dòng)通道被布置為沿著從入口室至口用接口的大體水平的線(generally horizontal line)0剪切力驅(qū)動(dòng)空腔是用于空腔中的流動(dòng)的模型，其中上邊界沿期望的流動(dòng)方向移 動(dòng)，從而在空腔中引起旋轉(zhuǎn)。在可能大于4000的雷諾數(shù)處發(fā)生流動(dòng)，所以上邊界流動(dòng)在 一般情況時(shí)被假設(shè)為湍流。在此過(guò)程期間的流型(pattern)是十分復(fù)雜的。為了支持空 腔對(duì)剪切力驅(qū)動(dòng)的空腔流動(dòng)現(xiàn)象，流動(dòng)通道的相對(duì)側(cè)表面相對(duì)于彼此設(shè)置有加寬的擴(kuò)展 (broadening propagation)。在相對(duì)于空腔的上游區(qū)域中，流動(dòng)通道可被形成為在上平坦 表面區(qū)域與下平坦表面區(qū)域之間具有不變的距離。此外，在相對(duì)于空腔的下游區(qū)域中，希望 流動(dòng)通道形成為具有與上游區(qū)域相同的距離。空腔區(qū)域中的流動(dòng)通道的截面形狀也以相同 的方式形成。流動(dòng)通道的截面形狀可以是矩形并具有在2mm至5mm之間的尺寸。矩形空腔是具有吸引力的，條件是空腔具有合適的深度。對(duì)于這些空腔，清空時(shí)間 和壁沉積因素被預(yù)測(cè)隨著深度增加而增加。解聚集能力被預(yù)測(cè)隨著深度增加超過(guò)5mm時(shí)而 減小，然而在接近4mm的深度出現(xiàn)了局部最大值。深度對(duì)于壁傾斜的空腔同樣重要。發(fā)現(xiàn)空腔相對(duì)于流動(dòng)通道的取向?qū)η蹇諘r(shí)間和解聚集能力具有重要的影響。預(yù) 期空腔的深度、空腔的圓角半徑以及通道高度對(duì)清空時(shí)間以及解聚集能力僅具有較小的影 響。對(duì)流動(dòng)行為的觀察發(fā)現(xiàn)，利用傾斜角α >0的裝置可以促進(jìn)解聚集，這是因?yàn)榭涨挥?響氣流使得要逃逸出空腔的粉末顆粒更有可能重新進(jìn)入到空腔中。未能逃逸出空腔的顆粒 而是沖擊空腔的下游的壁，從而引起解聚集。明顯地，由于對(duì)于α >0的裝置顆粒不太可 能逃逸出空腔，所以清空時(shí)間變長(zhǎng)。合適地，還提供了為空腔結(jié)構(gòu)布置有空腔結(jié)構(gòu)支座(cavity structure holder) 的裝置，其中空腔結(jié)構(gòu)具有包含相應(yīng)劑量的粉末的多個(gè)空腔?？涨唤Y(jié)構(gòu)支座形成流動(dòng)通道 的至少一個(gè)側(cè)部(side portions)的部分?？梢灶A(yù)期的是，流動(dòng)通道的形狀允許簡(jiǎn)單的設(shè) 計(jì)，簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)繼而允許采用較少的元件，由此方便了制造工藝。有利的是，多個(gè)空腔整體 形成在所述空腔結(jié)構(gòu)中。此外，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供密封構(gòu)件(seal component)諸如箔，該密封構(gòu) 件在預(yù)吸入狀態(tài)下可釋放地覆蓋所述空腔開(kāi)口。有利的是，當(dāng)呼吸驅(qū)動(dòng)時(shí)空腔開(kāi)口的密封 構(gòu)件是可釋放的。裝置以及在空腔內(nèi)有效解聚集的方法的發(fā)現(xiàn)允許出口的設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，從而 顯著降低了藥物粉末在下游區(qū)域聚集的風(fēng)險(xiǎn)。從而，可以認(rèn)識(shí)到的是，例如在劑量方面可以 以安全的方式進(jìn)行藥物粉末的給藥。還描述了在藥物粉末的分配期間解聚集藥物粉末的方法。從而，公開(kāi)了在吸入裝 置中解聚集藥物粉末的方法。該方法提供有攜帶藥物粉末劑量的至少一股氣流，并且該方 法包括使氣流直接沿著部分的流動(dòng)通道流動(dòng)且使氣流通過(guò)所述空腔的外部以在空腔中產(chǎn) 生渦流，部分的所述流動(dòng)通道沿著平坦表面區(qū)域擴(kuò)展，所述平坦表面區(qū)域包括進(jìn)入包含粉 末的空腔的開(kāi)口，渦流有助于粉末在空腔中的解聚集以及將粉末從所述空腔清空。由于渦流在其描繪為圓柱形移動(dòng)流型時(shí)，渦流被有效地?cái)U(kuò)大，所討論的一個(gè)空腔/ 多個(gè)空腔被成形以容許空腔內(nèi)圓柱形氣流空氣流型是有利的。當(dāng)裝置處于正常的運(yùn)行狀態(tài) 時(shí)，空腔中的圓柱形流動(dòng)流型將圍繞橫切流動(dòng)方向的軸在空腔的中心發(fā)展。所認(rèn)識(shí)的是，空 腔是這樣的空間，在其結(jié)構(gòu)中具有到達(dá)周?chē)h(huán)境的一個(gè)開(kāi)口。更具體地，空腔可以具有沿流
6動(dòng)通道的流動(dòng)方向(F)的長(zhǎng)度，所述長(zhǎng)度為空腔深度的65%至135%，諸如為空腔深度的 85%至115%，例如為空腔深度的95%至105%。因此，合適地，就尺寸而言，空腔深度不超 過(guò)沿流動(dòng)方向的長(zhǎng)度值。在解聚集領(lǐng)域，通常追求使粉末顆粒解聚集為期望的尺寸和可能的質(zhì)量重量。通 過(guò)采用這些比例，由于在空腔中剪切力驅(qū)動(dòng)空腔引起的解聚集可以有效地進(jìn)行。這意味著 較大顆?？赡懿粫?huì)像較小顆粒那樣容易地離開(kāi)空腔。因此，較大顆粒將在空腔中經(jīng)受一些 額外的循環(huán)，并從而增加解聚集。一旦較大的粉末顆粒被解聚集為合適的尺寸，它們將離開(kāi) 空腔。優(yōu)點(diǎn)之一是在這種情形下采用的剪切力驅(qū)動(dòng)空腔原理可以實(shí)現(xiàn)分級(jí)的效果。因此，發(fā)現(xiàn)在從側(cè)方觀察的任何截面中，空腔的合適形狀基本上是方形。有利的 是，空腔的內(nèi)部拐角是鋒利的。橫截氣流方向擴(kuò)展并位于空腔底部的空腔邊緣可以具有稍 微彎曲的形狀，以對(duì)所產(chǎn)生的渦流的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)提供一定引導(dǎo)。合適地，當(dāng)所述裝置處于正常的使用狀態(tài)且空腔的開(kāi)口朝上時(shí)，在從上方觀察空 腔的截面時(shí)，至少一個(gè)空腔側(cè)面具有空腔寬度，所述空腔寬度為當(dāng)從流動(dòng)通道的擴(kuò)展方向 觀察時(shí)，所述空腔的寬度為所述空腔長(zhǎng)度的35%至135%，以允許產(chǎn)生能夠進(jìn)行解聚集并 清空空腔的渦流。例如，空腔開(kāi)口可以具有在空腔開(kāi)口中的寬度，所述寬度為空腔長(zhǎng)度的 45%至115%，諸如為空腔長(zhǎng)度的50%至100%。含有藥物的空腔可含有各種藥物和/或生物活性劑。生物活性劑可選自 任何治療劑或診斷劑。例如，可以選自抗過(guò)敏劑(antiallergics)、支氣管擴(kuò)張藥 (bronchodilators)、支氣管收縮藥(bronchoconstrictors)、月市表面活性物質(zhì)(pulmonary lung surfactants)、止痛劑(analgesics)、抗生素(antibiotics)、白三烯抑制劑或拮 抗齊[J (leukotrine inhibitors or antagonists)、抗月旦 能齊[J (anticholinergics) > 肥大細(xì)胞抑制劑(mast cell inhibitors)、抗組胺藥(antihistamines)、抗炎劑 (antiinflammatories)、抗月中瘤劑(antineoplastics)、麻酉卒劑(anaesthetics)、抗結(jié) 核齊Ll (anti-tuberculars)、顯像劑(imaging agents)、心血管類(lèi)藥物(cardiovascular agents)、酶(enzymes)、激素(steroids)、遺傳物質(zhì)(genetic material)、病毒載體(viral vectors)、反義劑(antisense agents)、蛋白質(zhì)(proteins)、肽(peptides)及其組合。能夠被加至本發(fā)明的含有藥物的空腔中的具體藥物實(shí)例包括莫美松 (mometasone)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托銨(tiotropium)及其鹽、沙 美特羅(salemeterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate)、瑞普特羅(reproterol)、克倫特羅(clenbuterol)、羅 氟奈德(rofleponide)及鹽、奈多羅米(nedocromil)、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、 氟尼縮松(fiunisolide)、布地奈德(budesonide)、富馬酸福莫特羅二水合物(formoterol fumarate dihydrate)、SymbicortTM(布地奈德禾口 福莫特羅(budesonide and formoterol))(terbutaline) > ρτ @|#^fJftll# (terbutaline sulphate) > ^T 胺醇?jí)A及硫酸鹽(salbutamol base and sulphate)、非諾特羅(fenoterol)、3-[2_(4_ 羥 基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙 基]丙磺胺(3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l，3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2 -(4-methylphenyl) ethoxy] eth yl] propanesulphonamide)鹽酸鹽。所有以上化合物可以 是本領(lǐng)域已知的游離堿或可藥用鹽的形式。
也可采用藥物的組合，例如福莫特羅/布地奈德(formoterol/budesonide)； 福莫特羅/氟替卡松(formoterol/f luticasone)；福莫特羅/莫美松(formoterol/ mometasone)；沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)；福莫特羅/噻托銨鹽 (formoterol/tiotropium salts)；扎魯司特 / 福莫特羅(zafirlukast/formoterol)， 扎魯司特/布地奈德(zafirlukast/budesonide)；孟魯司特/福莫特羅(montelukast/ formoterol)；孟魯司特/布地奈德(montelukast/budesonide)；氯雷他定/孟魯司特 (loratadine/montelukast) ^Ik.MM^'^i / iLI司· (loratadine/zafirlukast)。其他組合包括噻托銨和氟替卡松(tiotropium and fluticasone)、噻托銨和布 地奈德(tiotropium and budesonide)、@托|安禾口莫美豐公(tiotropium and mometasone) > 莫美松和沙美特羅(mometasone and salmeterol)、福莫特羅和羅氟奈德(formoterol and rofl印onide)、沙美特羅和布地奈德(salmeterol and budesonide)、沙美特羅和羅氟奈德 (salmeterol and rofleponide)、以及噻托銨禾口羅氟奈德(tiotropium and rofleponide)。


為了示例的目的，將通過(guò)實(shí)施方案并參考附圖更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，在附圖中圖1是至少一個(gè)示例性實(shí)施方案的流動(dòng)通道區(qū)域的截面示意圖；圖2是可選的實(shí)施方案的可選流動(dòng)通道區(qū)域的截面示意圖；圖3a_3d通過(guò)截面示意透圖示意性地理論吸入順序；圖4公開(kāi)了根據(jù)至少一個(gè)示例性實(shí)施方案的吸入裝置的側(cè)視圖；以及圖5圖示了吸入裝置的局部分解圖，從而更詳細(xì)地公開(kāi)空腔結(jié)構(gòu)支座。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的至少一個(gè)示例性實(shí)施方案是一種吸入裝置，由所述吸入裝置使用者可吸 入連續(xù)劑量的干粉末形式的藥物。這種吸入裝置如圖4所示。吸入裝置1包括外殼和口用 接口 3?？谟媒涌?3可通過(guò)線性移動(dòng)口用接口蓋而被打開(kāi)。根據(jù)第二示范性實(shí)施方案的口 用接口蓋被吸入裝置1的外殼樞轉(zhuǎn)地(pivotally)支撐。所述吸入裝置1用于提供藥物粉末，并且其內(nèi)部構(gòu)件披露于圖5中。在外殼內(nèi)部 設(shè)置有包含多個(gè)空腔5的空腔結(jié)構(gòu)18。根據(jù)所示實(shí)施方案，空腔結(jié)構(gòu)18位于空腔支座19 中?？涨唤Y(jié)構(gòu)18可以提供有呈環(huán)形圖案的多個(gè)空腔5。此外，根據(jù)所示實(shí)施方案的空腔結(jié) 構(gòu)18是環(huán)狀的，在其中心處具有相對(duì)大的孔?？涨?是磚形的且空腔開(kāi)口具有邊沿6，空腔 5的側(cè)面在邊沿6處貫通成流動(dòng)通道的平坦表面區(qū)域7。當(dāng)渦流描繪為圓柱形移動(dòng)流型時(shí)， 渦流被有效地?cái)U(kuò)大。所討論的一個(gè)空腔/多個(gè)空腔5被成形以容許空腔5內(nèi)圓柱形氣流空 氣流型是有利的。當(dāng)裝置保持在正常操作狀態(tài)下時(shí)，空腔中的圓柱形流型將繞著軸發(fā)展，該 軸設(shè)置為橫穿流動(dòng)方向且在空腔的中間。空腔的側(cè)面垂直地貫通成空腔結(jié)構(gòu)18的平坦表 面區(qū)域，其又與空腔支座19的平坦表面對(duì)齊，以在流動(dòng)通道中提供合適的流動(dòng)方向(圖5 中未示出)?，F(xiàn)在參考圖1，將更詳細(xì)地描述根據(jù)本發(fā)明至少一個(gè)示例性實(shí)施方案的裝置1的 總體功能。流動(dòng)通道4的一部分沿平坦表面區(qū)域7延伸。當(dāng)所述裝置1處于其期望的使用
8狀態(tài)下時(shí)，平坦表面區(qū)域7形成流動(dòng)通道4的底部，平坦表面區(qū)域7包括進(jìn)入所述包含粉末 的空腔5的空腔開(kāi)口 20。氣流沿所述平坦表面區(qū)域7在流動(dòng)方向(F)上且在所述空腔5 的外部通過(guò)，這產(chǎn)生空腔5中的渦流，而且產(chǎn)生的渦流有助于所述空腔5中的粉末2的解聚 集。當(dāng)產(chǎn)生剪切力驅(qū)動(dòng)的空腔渦流時(shí)，粉末粒子被帶到在空腔5內(nèi)撞擊側(cè)面。當(dāng)粉末粒子 撞擊空腔5的側(cè)面時(shí)，它們變得解聚集且從而適合給藥。此外，產(chǎn)生的渦流有助于從所述空 腔5清空粉末2。更具體地，空腔5和空腔開(kāi)口 20每個(gè)都具有在流動(dòng)通道4的流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng) 度10，其為所述空腔深度22的65%至135%。更合適地，空腔5和空腔開(kāi)口 20每個(gè)都具有 在流動(dòng)通道4的流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度10，其為空腔深度22的85%至115%，例如為所述 空腔5的空腔深度22的95%至105%。更具體地，當(dāng)如上所示在空腔的截面上觀察時(shí)，當(dāng) 裝置處于正常使用狀態(tài)下且空腔的開(kāi)口面朝上時(shí)，一個(gè)空腔側(cè)面在流動(dòng)通道4的擴(kuò)展方向 上具有寬度8且其為空腔5的長(zhǎng)度10的35%至135%，例如為空腔5的長(zhǎng)度10的45%至 115%，以及例如為空腔5的長(zhǎng)度10的50%至100%。從空腔5的頂部到初始條件下的粉末粒子床(powder particle bed)的頂部的距 離可以是，例如Imm或大于1mm。此距離是指空腔的頂部空間11。空腔5設(shè)置有在粉末頂 部與空腔邊沿6之間的頂部空間11 ；頂部空間11至少為1mm。頂部空間11對(duì)本發(fā)明吸入 裝置1的情形是足夠的。在l_3mm之間的頂部空間對(duì)于本發(fā)明吸入器的情形是足夠的，但 也取決于總的空腔深度?？赡艿?，頂部空間可在空腔深度的10至80%之間變化，條件是本 發(fā)明空腔的形狀如上所述適合于解聚集。還發(fā)現(xiàn)至少在約5-lOms的初始誘導(dǎo)之后，裝置1 的質(zhì)量流量對(duì)空腔的深度22相當(dāng)不敏感。頂部空間11的范圍可以在空腔深度22的10% 至35%之間，且從邊沿6到磚形空腔5的底部的空腔深度22，在4至IOmm之間。結(jié)果，當(dāng)從側(cè)面看時(shí)，空腔5的合適的截面形狀是方形形狀?？涨坏膬?nèi)部拐角相當(dāng) 鋒利。橫向擴(kuò)展到空氣流方向且出現(xiàn)在空腔5的底部的空腔5的邊緣16、17可具有輕微彎 曲的形狀(圖1中未示出)，以對(duì)所產(chǎn)生的渦流的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)提供一定引導(dǎo)。圖2披露了本發(fā)明的第二實(shí)施方案?？涨?的側(cè)面相對(duì)于流動(dòng)方向(F)的法線方 向成角度(α)?？涨婚_(kāi)口 20的邊沿6仍然與平行于空腔5的流動(dòng)通道4中的氣流的流動(dòng) 方向(F)的平面對(duì)齊。側(cè)壁(side wall)相對(duì)于流動(dòng)通道4的傾斜將使得產(chǎn)生的渦流更難 以提供來(lái)自空腔5的粉末的分配。因此，根據(jù)第二實(shí)施方案的設(shè)計(jì)延長(zhǎng)了藥物粉末2經(jīng)歷 壁接觸碰撞的時(shí)間，從而解聚集時(shí)間周期被延長(zhǎng)。另一方面，與類(lèi)型相似但按照?qǐng)D1的設(shè)計(jì) 相比，對(duì)于此第二實(shí)施方案，清空時(shí)間與以上的解釋類(lèi)似也會(huì)被延長(zhǎng)。還發(fā)現(xiàn)裝置中的流體 性質(zhì)上類(lèi)似于大多數(shù)流動(dòng)速率。對(duì)磚形和膠囊形空腔5進(jìn)行了計(jì)算研究，發(fā)現(xiàn)磚形空腔5比膠囊形空腔顯示出了 更滿意的結(jié)果。對(duì)于具有膠囊形空腔的裝置1，發(fā)現(xiàn)清空速率略微較慢。發(fā)現(xiàn)磚形空腔5中 的流動(dòng)實(shí)質(zhì)上是二維的，而發(fā)現(xiàn)膠囊形空腔中的流動(dòng)是三維的。發(fā)現(xiàn)膠囊形空腔中的三維 流動(dòng)導(dǎo)致在空腔中心線下游處及其附近更明顯的顆粒集中。然而，最主要的差別在于能夠 使圓柱形流動(dòng)流型繼而引起適當(dāng)?shù)慕饩奂哪芰??？梢灶A(yù)期，圓柱形的膠囊不允許構(gòu)建圓 柱形流動(dòng)流型。接著，參考圖2以及空腔5的形狀?；緸榇u形形狀的空腔的最底部的邊緣16、17 位于相對(duì)于流動(dòng)方向(F)的橫向方向上，且具有彎曲的形狀。相對(duì)于第二邊緣16處于更下游的位置的第一邊緣17具有比第二邊緣16更短的半徑。第一箭頭9指示空腔粉末深度是 如何測(cè)量的。頂部空間11是干粉末的頂部與空腔5的邊沿6之間的距離?？涨坏拈L(zhǎng)度10 以帶有參考標(biāo)號(hào)10的箭頭也表示在圖2中。接著參考圖3a至圖3d，將進(jìn)一步解釋根據(jù)本發(fā)明至少一個(gè)示例性實(shí)施方案的分 配原理。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到的是，在空腔5中的粉末2解聚集且從空腔5將粉末2清空的操作期 間，本發(fā)明裝置1的所示設(shè)計(jì)利用稱(chēng)為剪切力驅(qū)動(dòng)空腔原理的現(xiàn)象。合適地，當(dāng)所述裝置3 處于正常工作的位置時(shí)所述流動(dòng)通道4被布置為沿著從入口(inlet port)至口用接口的 大體水平的線。流動(dòng)通道被設(shè)置以引導(dǎo)氣流在空腔開(kāi)口的外側(cè)通過(guò)空腔的開(kāi)口。在圖3a中，公開(kāi)了被粉末2填充并具有適當(dāng)?shù)捻敳靠臻g11的空腔5。沿流動(dòng)通道 4的空氣流在流動(dòng)方向(F)上被啟動(dòng)并開(kāi)始清空空腔5。到圖3b，其中一些粉末2保留在空 腔5中，在空腔5中已經(jīng)開(kāi)始建立渦流空氣氣流，當(dāng)?shù)綀D3c時(shí)，空腔5的下游區(qū)域被清空， 且上游區(qū)域被進(jìn)一步清空。從圖3a中的情形到完成空腔5的清空時(shí)的圖3d中的情形所經(jīng) 歷的時(shí)間周期當(dāng)然取決于流體的尺寸和大小、深度、粉末組成、粉末深度、頂部空間等等。在 至少一個(gè)示范性實(shí)施方案中，包含解聚集的清空時(shí)間從30ms起。例如，包含解聚集的清空 時(shí)間可以為500ms。剪切力驅(qū)動(dòng)的空腔是空腔5中的流動(dòng)的模型，其中上部邊界在期望的方向(F) 上移動(dòng)，并從而在空腔5中引起氣體/空氣旋轉(zhuǎn)。流動(dòng)發(fā)生在可能大于4000的雷諾數(shù) (Reynolds number)，所以上邊界流動(dòng)在一般情況時(shí)被假設(shè)為湍流。此過(guò)程期間的流型 是十分復(fù)雜的。流動(dòng)通道4的相對(duì)側(cè)表面在流動(dòng)方向上相對(duì)于彼此設(shè)置有加寬的擴(kuò)展 (broadening propagation)。根據(jù)圖5所示包括具有60個(gè)空腔的盤(pán)的裝置將具有流動(dòng)通 道的側(cè)壁，該側(cè)壁以相對(duì)于流動(dòng)通道的中心線4度的角度加寬。在盤(pán)被設(shè)置有30個(gè)空腔的可選的實(shí)施方案中，流動(dòng)通道的側(cè)壁相對(duì)于流動(dòng)通道 的中心線以12度的角度加寬。流動(dòng)通道4可形成為在相對(duì)于空腔5的上游區(qū)域中上部和 下部平坦表面區(qū)域之間具有不變的距離。此外，期望的是，相對(duì)于空腔5的下游區(qū)域中的流 動(dòng)通道4被形成為與上游區(qū)域具有相同的距離?？涨粎^(qū)域中的流動(dòng)通道4的截面形狀也以 相同的方式形成。流動(dòng)通道4的截面形狀可為矩形，尺寸在1至5mm的范圍。根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方案，所述裝置是包含一個(gè)具有藥物粉末的空腔的單個(gè)吸入 裝置中。矩形空腔5是具有吸引力的，條件是空腔5具有合適的深度。對(duì)于這些空腔，清空 時(shí)間和壁沉積因素被預(yù)測(cè)隨著深度增加而增加。解聚集潛力被預(yù)測(cè)隨著深度增加超過(guò)5mm 時(shí)而減小，然而在接近4mm的深度出現(xiàn)了局部最大值。深度對(duì)壁傾斜的空腔而言也是重要 的。發(fā)現(xiàn)空腔相對(duì)于流動(dòng)通道的取向?qū)η蹇諘r(shí)間和解聚集能力具有重要的影響。空腔 的深度、空腔的圓角半徑以及通道高度被預(yù)測(cè)對(duì)清空時(shí)間以及解聚集能力僅具有較小的影 響。對(duì)流動(dòng)行為的檢查表明了對(duì)α > 0的裝置1而言解聚集得到了促進(jìn)，因?yàn)榭涨?以這 樣的方式影響空氣氣流即將脫離空腔的粉末2粒子更容易重新進(jìn)入空腔。沒(méi)能脫離空腔 5的粒子則碰撞到空腔5的下游的壁上，這引起解聚集。由于對(duì)于α >0的裝置而言粒子 不容易脫離空腔，所以清空時(shí)間更長(zhǎng)。應(yīng)該意識(shí)到，上述實(shí)施方案的特征并不是本發(fā)明的所有方面的完整描述，在要求
10的保護(hù)范圍內(nèi)，可以想到將來(lái)自不同實(shí)施方案的特征進(jìn)行進(jìn)一步組合。因此，在要求權(quán)利保 護(hù)的范圍內(nèi)可以組合不同實(shí)施方案的各種特征，以進(jìn)一步使本發(fā)明的各方面成為可能。
權(quán)利要求
一種能夠在攜帶藥物粉末(2)劑量的至少一股氣流的分配過(guò)程中解聚集的裝置(1)，所述裝置包括經(jīng)過(guò)含有粉末的空腔(5)的流動(dòng)通道(4)，其特征在于部分的所述流動(dòng)通道(4)沿著平坦表面區(qū)域(7)擴(kuò)展，所述平坦表面區(qū)域(7)包括進(jìn)入所述含有粉末的空腔(5)的開(kāi)口(20)，并且使所述氣流沿著所述平坦表面區(qū)域(7)且在所述空腔(5)外部經(jīng)過(guò)，從而在所述空腔(5)中產(chǎn)生渦流，以及所產(chǎn)生的渦流有助于粉末(2)在所述空腔(5)中解聚集以及將所述粉末(2)從所述空腔(5)清空。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置(1)，其中所述空腔(5)為磚形，并且所述空腔開(kāi)口(20) 具有邊沿(6)，在所述邊沿(6)處所述空腔(5)的側(cè)面貫通成所述流動(dòng)通道(4)的平坦表面 區(qū)域(7)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中所述空腔(5)具有沿所述流動(dòng)通 道(4)的流動(dòng)方向(F)的長(zhǎng)度(10)，所述長(zhǎng)度(10)為所述空腔(5)的粉末深度(9)的65% 至135%，例如為所述空腔(5)的所述粉末深度(9)的85%至115%，例如為所述空腔(5) 的所述粉末深度(9)的95%至105%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中當(dāng)所述裝置(1)處于正常的使用 狀態(tài)且所述空腔(5)的開(kāi)口(20)朝上時(shí)，在從上方觀察的所述空腔的截面中，所述空腔的 側(cè)面之一在所述流動(dòng)通道(4)的擴(kuò)展方向上具有寬度(8)，所述寬度(8)為所述空腔(5)的 所述長(zhǎng)度(10)的35%至135%，例如為所述空腔(5)的所述長(zhǎng)度(10)的45%至115%，例 如為所述空腔(5)的所述長(zhǎng)度(10)的50%至100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中所述空腔(5)設(shè)置有頂部空間(II)，所述頂部空間(11)在粉末頂部與所述空腔邊沿(6)之間且所述頂部空間(11)為至 少 Imm0
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中當(dāng)所述裝置(1)處于正常工作的 位置時(shí)所述流動(dòng)通道(4)被布置為沿著從入口室至口用接口(3)的大體水平的線。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中所述流動(dòng)通道(4)的相對(duì)側(cè)表面 被布置為當(dāng)沿所述流動(dòng)方向(F)觀察時(shí)相對(duì)于彼此具有加寬的擴(kuò)展。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的裝置(1)，其中為空腔結(jié)構(gòu)(18)布置空腔結(jié)構(gòu)支 座(19)，該空腔結(jié)構(gòu)(18)具有包含相應(yīng)劑量的粉末(2)的多個(gè)空腔(5)，其中任選地，所述空腔結(jié)構(gòu)支座(19)形成所述流動(dòng)通道(4)的至少一個(gè)側(cè)部的部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置(1)，其中多個(gè)空腔(5)整體地形成在所述空腔結(jié)構(gòu) (18)中。
10.剪切力驅(qū)動(dòng)空腔原理在根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的裝置中用于使藥物解聚集的 用途。
11.用于在攜帶藥物粉末(2)劑量的至少一股氣流的分配過(guò)程中解聚集藥物粉末(2) 的方法(1)，所述方法(1)包括使氣流直接沿著部分的流動(dòng)通道(4)流動(dòng)，所述部分的流動(dòng)通道(4)沿著平坦表面區(qū) 域(7)擴(kuò)展，所述平坦表面區(qū)域(7)包括進(jìn)入含有粉末的空腔(5)的開(kāi)口(20)，以及使所述氣流經(jīng)過(guò)所述空腔的外部，從而在所述空腔(5)中產(chǎn)生渦流，所述渦流有助于 解聚集所述空腔(5)中的所述粉末(2)以及將所述粉末(2)從所述空腔(5)清空。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述渦流是在磚形的空腔(5)中產(chǎn)生的。
13.根據(jù)權(quán)利要求11-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中剪切力驅(qū)動(dòng)空腔原理用于所述空 腔(5)中的解聚集操作以及從所述空腔(5)清空粉末(2)的清空操作。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)所述氣流經(jīng)過(guò)所述流動(dòng)通道(4) 中的空腔(5)時(shí)，所述氣流平行于與所述流動(dòng)通道(4)中的所述空腔開(kāi)口的邊沿(6) —致 的平面流動(dòng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法實(shí)施在具有由權(quán)利要求 1-9中任一項(xiàng)限定的特征的裝置上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于吸入攜帶藥物粉末(2)劑量的至少一股氣流的裝置(1)。該裝置包括經(jīng)過(guò)含有粉末的腔(5)的流體通道(4)。部分的所述流體通道(4)沿著平坦表面區(qū)域(7)擴(kuò)展。平坦表面區(qū)域(7)包括進(jìn)入所述含有粉末的腔(5)的開(kāi)口(20)。沿著所述平坦表面區(qū)域(7)且在所述腔(5)外部的氣流流動(dòng)在腔(5)中產(chǎn)生渦流，產(chǎn)生的渦流有助于解聚集所述腔(5)中的粉末(2)以及將粉末(2)從所述腔(5)清空。此外，本發(fā)明涉及在這樣的裝置(1)上采用剪切力驅(qū)動(dòng)腔原理，并涉及釋放藥物粉末(2)的方法。
文檔編號(hào)F15D1/00GK101939040SQ200880126221
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者奧雷斯特·拉斯托, 約翰·雷梅爾加斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司