專利名稱：包括具有可變更的可穿透性程度的材料的閥門的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路(passage)的閥門以及涉及包括閥門的多區(qū)域設(shè)備。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制造閥門的方法以及涉及用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法。
背景技術(shù)：
US6, 679, 729 BI公開了適用于切換流體引導(dǎo)結(jié)構(gòu)的流體傳遞通道中流體流動狀態(tài)的流體閥門。加熱雙相閥門元件引起雙相(bi-phase)閥門元件的狀態(tài)從高粘度狀態(tài)向低粘度狀態(tài)改變。如果閉合閥門，則雙相閥門元件處于高粘度狀態(tài)中并且阻塞流體傳遞通道。為了打開閥門，可以通過在雙相閥門元件處于低粘度狀態(tài)中的情況下向流體施加壓力，把阻塞流體傳遞通道的雙相閥門元件推送到流體傳遞通道的擴(kuò)展部分中，以疏通流體傳遞通道。為了閉合閥門，可以通過在雙相閥門元件處于低粘度狀態(tài)中的情況下使用在泵入口 處進(jìn)入源腔體的泵流體把雙相閥門元件從閥門元件源腔體推送到流體傳遞通道中，其中，推送到流體傳遞通道中的雙相閥門元件切換為高粘度狀態(tài)并且阻塞流體傳遞通道。因而，對于控制雙相閥門元件的粘度狀態(tài)和對于把雙相閥門元件推送出流體傳遞通道以及推送到流體傳遞通道中以便分別打開和閉合閥門，需要相對復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種閥門，允許通過技術(shù)上較不繁雜的布置控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是，提供一種包括所述閥門的相應(yīng)多區(qū)域設(shè)備和用于制造所述閥門和所述多區(qū)域設(shè)備的方法。在本發(fā)明的第一方面中，提出了用于控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路的閥門，其中，閥門包括具有可變更的可穿透性程度的閥門材料和包括所述閥門材料的閥門區(qū)域，其中，閥門區(qū)域和閥門材料適用于使得，如果粒子經(jīng)過閥門以便從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送則粒子必須(have to)穿透閥門材料。由于閥門材料的可穿透性程度是可變更的和由于閥門材料適用于使得如果粒子經(jīng)過閥門以便從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送則粒子必須(have to)穿透閥門材料，所以可以通過改變閥門材料的可穿透性程度輕松控制閥門的打開程度(degree of opening)?？纱┩感猿潭瓤梢酝ㄟ^閥門控制單元輕松地(easi Iy )控制，其控制閥門材料以使得取得期望可穿透性程度。沒有必要提供進(jìn)一步的控制單元和例如，用于把閥門元件推送出傳遞通道或推送到傳遞通道中以便分別打開或閉合閥門的壓力裝置。這允許提供技術(shù)上較不繁雜的閥門。此外，如果在第一區(qū)域中存在包括粒子的流體，則可以控制閥門材料的可穿透性程度以使得a)粒子可以穿透閥門材料以便允許從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送粒子和b)流體基本上不會穿透閥門材料。這允許把粒子與第一區(qū)域中存在的流體分開。可以是第一腔體的第一區(qū)域和可以是第二腔體的第二區(qū)域通過閥門區(qū)域相連以使得粒子可以經(jīng)由閥門區(qū)域從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送。閥門材料優(yōu)先地(preferentially)位于閥門區(qū)域內(nèi)，以使得如果粒子經(jīng)過閥門以便從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送則粒子必須穿透閥門材料。閥門材料優(yōu)先地適用于允許磁性粒子穿透閥門材料。如果閥門材料的可穿透性程度被控制以使得磁性粒子可以穿透閥門材料，則磁性粒子優(yōu)先地通過迫使磁性粒子通過閥門材料的磁場致動。在第一區(qū)域中，磁性粒子優(yōu)先 地提供在流體中，其中，通過經(jīng)過閥門把磁性粒子與流體分開?？纱┩感猿潭葍?yōu)先地針對直徑在3 nm與10000 nm之間、進(jìn)一步優(yōu)選的在10 nm與5000 nm之間、以及更進(jìn)一步優(yōu)選的在50 nm與3000 nm之間的粒子是可變更的。進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門進(jìn)一步包括用于控制閥門材料的可穿透性程度的閥門控制單
J Li o進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門控制單元適于控制閥門材料的相(phase)和粘度中的至少一個，以便控制可穿透性程度。例如，閥門控制單元可以適用于改變閥門材料的相從固態(tài)向流體狀態(tài)，其中，通過從固態(tài)向流體狀態(tài)轉(zhuǎn)變閥門材料，增大可穿透性程度。相應(yīng)地，如果閥門控制單元從流體狀態(tài)向固態(tài)轉(zhuǎn)變閥門材料的狀態(tài)，則減小可穿透性程度。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，閥門控制單元和閥門材料可以適用于使得從高粘度向低粘度改變粘度，以增大閥門材料的可穿透性程度，以及適用于從低粘度向高粘度改變粘度，以減小可穿透性程度。如果閥門材料具有粘彈性屬性，則閥門控制單元和閥門材料可以適用于使得改變閥門材料的粘彈性屬性以增大或減小閥門材料的粘度，以便分別減小或增大可穿透性程度。由于閥門材料是相變材料和/或粘度改變材料，所以閥門材料可以對于大多數(shù)時間(例如，在儲存期間)保持處于穩(wěn)定不可穿透狀態(tài)中，以及優(yōu)先地只在需要粒子傳送時改變?yōu)榭纱┩笭顟B(tài)。傳送可以是迅速過程，以只在短時間期間把處于它的可穿透狀態(tài)中的閥門材料暴露于流體的(生物)化學(xué)成分。因而，如果(生物)化學(xué)成分具有用以改變閥門材料的特性和用以改變閥門材料的穩(wěn)定性或可再現(xiàn)性的能力，則流體的(生物)化學(xué)成分只有很短時間來改變閥門材料。閥門材料可穿透的狀態(tài)與閥門材料不可穿透的狀態(tài)之間的迅速切換允許使用具有各種各樣(生物)化學(xué)成分(特別地，具有各種各樣(生物)化學(xué)流體成分)的閥門，和提供閥門的良好穩(wěn)定性和可再現(xiàn)性?？梢愿淖冮y門材料的可行(生物)化學(xué)成分是去垢劑、鹽、酶等。閥門材料和閥門控制單元優(yōu)先地適用于使得在粒子無法穿透閥門材料的不可穿透狀態(tài)與閥門材料可穿透的可穿透狀態(tài)之間控制可穿透性程度。因而，閥門控制單元和閥門材料優(yōu)先地適用于使得閥門材料在不可穿透狀態(tài)與可穿透狀態(tài)之間可切換。進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門材料和閥門控制單元適用于使得閥門材料在減少可穿透性程度的固態(tài)與增大可穿透性程度的液態(tài)之間可切換。在實(shí)例中，閥門材料在儲存溫度下(特別地，在約20 0C的室溫處/下)處于固態(tài)中。進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門材料適用于使得閥門材料的可穿透性程度是溫度相關(guān)的。這允許通過控制閥門材料的溫度輕松控制閥門材料的可穿透性程度。閥門材料的溫度優(yōu)先地通過閥門控制單元控制。
可以通過使用電學(xué)加熱元件和優(yōu)先地還通過使用冷卻元件控制閥門材料的溫度。還可以通過向閥門材料上引導(dǎo)光以便由閥門材料吸收從而加熱它來控制閥門材料的溫度。閥門材料可以包括諸如炭黑的黑色顏料以增加光的吸收。作為用于加熱閥門材料的光源，可以使用激光或非激光光源。閥門材料優(yōu)先地可熔化。閥門材料優(yōu)先地是諸如石蠟或聚二乙醇的蠟狀物。優(yōu)選的固體石蠟的熔點(diǎn)在25°C至50°C、44至46°C之間、53至57 °C之間、58至62 °C之間、或者70至80 °C之間。優(yōu)選的固體石臘是從Sigma-Aldrich公司可得的固體石臘(paraffinwax)o 0°C至100°C范圍中的熔點(diǎn)是可設(shè)計的。 進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門材料是疏水的。如果閥門材料是疏水的，則減少閥門材料與水性流體混合的可能性。這增加閥門材料的和因而在閥門適用于與水性流體一起使用的情況下閥門的壽命。閥門控制單元可以是適用于獨(dú)立于其它單元控制閥門材料可穿透性程度的控制 單元或閥門控制單元可以適用于結(jié)合進(jìn)一步的單元控制可穿透性程度。例如，閥門可以包括用于加熱閥門材料的加熱元件，其中，用于控制加熱元件的控制單元可以是可連接到加熱元件的外部單元，以便控制閥門材料的可穿透性程度。閥門控制單元還可以是未集成到閥門中的外部單元。例如，可以把包括閥門的多區(qū)域設(shè)備引入到外部夾持器中，其中，此外部夾持器包括加熱元件和形成用于控制閥門材料的可穿透性程度的閥門控制單元的加熱元件控制單元。此外部單元還可以包括用于致動粒子通過閥門和/或用于分析粒子的功能。進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門材料是親水的。如果閥門材料是親水的，則減少閥門材料與疏水(特別地，油性)流體混合的可能性。這增加閥門材料的和因而在閥門適用于與疏水(特別地，油性)流體一起使用的情況下閥門的壽命。在粒子穿透閥門材料的狀態(tài)中，閥門材料與水的示范性界面張力低于100mN/m、進(jìn)一步優(yōu)選的低于72mN/m、進(jìn)一步優(yōu)選的低于50mN/m、進(jìn)一步優(yōu)選的低于25 mN/m和更進(jìn)一步優(yōu)選的低于10mN/m。在實(shí)施例中，如果閥門材料處于它對于粒子可穿透的狀態(tài)中，與水的界面張力是60 mN/m。如果與水的界面張力具有這種低值，則從第一區(qū)域通過閥門材料向第二區(qū)域輸送粒子只需要小致動力。另外，在實(shí)例中，與水的界面張力大于lmN/m。在實(shí)施例中，閥門材料與水的界面張力為 I. 52 mN/m。進(jìn)一步優(yōu)選地，閥門材料是惰性的。由于閥門材料優(yōu)先地在化學(xué)上是惰性的，所以它針對接觸(特別地，穿透)閥門材料的元件基本上在化學(xué)上無活性，即，閥門材料與可以是諸如水的流體、磁性粒子等的這些元件基本上不起反應(yīng)。這得到閥門材料的和因而閥門的長壽命。特別地，閥門材料優(yōu)先地針對水是不混溶和惰性的(inert)?？梢砸虼送ㄟ^提供親水區(qū)域和疏水區(qū)域輕松制造閥門，其中，向這些區(qū)域施加水和閥門材料。將基本上只在親水區(qū)域處布置水，以允許閥門材料基本上位于疏水區(qū)域處。因而，可以通過提供疏水和親水區(qū)域、通過分別向親水和疏水區(qū)域施加處于流體狀態(tài)中的閥門材料和水、以及通過改變閥門材料的粘度以使得它成為固體，輕松地制造閥門。在閥門材料成為了固體之后，去除水，其中，剩余第一和第二區(qū)域以及形成閥門連同閥門控制單元的閥門材料。優(yōu)先地，為了通過提供親水區(qū)域和疏水區(qū)域制造閥門，其中，向這些區(qū)域施加水和閥門材料，首先施加水，隨后施加流體(特別地，液體)閥門材料。在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種多區(qū)域設(shè)備，其中，多區(qū)域設(shè)備包括
一第一區(qū)域和第二區(qū)域，
一如權(quán)利要求I所述的閥門，其中，把閥門布置在第一區(qū)域與第二區(qū)域之間，以便控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路。多區(qū)域設(shè)備優(yōu)先地是多腔體診斷設(shè)備。多區(qū)域設(shè)備優(yōu)先地是例如用于核酸分析、蛋白質(zhì)分析、或者細(xì)胞分析的樣本制備設(shè)備。例如，在設(shè)備中，可以溶解(Iyse)細(xì)胞和可以通過不同腔體中的不同清洗步驟凈化 (purify) DNA?？梢岳缤ㄟ^允許粒子穿透閥門材料而不允許流體或其它粒子穿透閥門材料，從而把某些粒子與流體或與其它粒子分開，來執(zhí)行這些清洗(washing)步驟?？梢酝ㄟ^任何力致動粒子通過閥門材料。例如，可以通過磁力、通過電學(xué)力、通過毛細(xì)力等致動粒子通過閥門材料。優(yōu)先地，粒子是磁性粒子，其通過使用磁性致動單元被迫使通過閥門材料，磁性致動單元是或包括用于生成磁力的磁場生成單元以便致動磁性粒子通過閥門材料。磁場生成單元是例如諸如永磁體或電磁體的磁體、或者電流線路。優(yōu)選地，第一區(qū)域和第二區(qū)域包括親水表面。進(jìn)一步優(yōu)選地，如權(quán)利要求10所述的多區(qū)域設(shè)備，其中，多區(qū)域設(shè)備包括具有帶親水區(qū)域的表面的層，親水區(qū)域限定第一和第二區(qū)域，其中，其中包括閥門材料的閥門區(qū)域位于親水區(qū)域之間。所述的層優(yōu)先地是諸如玻璃或塑料基板的基板(substrate)，具有帶限定第一和第二區(qū)域的親水區(qū)域以及位于親水區(qū)域之間的疏水區(qū)域的表面，其中，疏水區(qū)域是包括閥門材料的閥門區(qū)域。具有帶親水區(qū)域和優(yōu)先的帶有疏水區(qū)域的表面的層優(yōu)先地是殼體的一部分，疏水區(qū)域為閥門區(qū)域，其中，層上的第一親水區(qū)域限定第一腔體，層上的第二親水區(qū)域限定第二腔體，并且其中，疏水區(qū)域限定包括閥門材料的閥門區(qū)域。在本發(fā)明的另一方面中，提供了粒子致動設(shè)備，其中，粒子致動設(shè)備包括用于容納如權(quán)利要求9所限定的多區(qū)域設(shè)備的多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域，粒子致動設(shè)備適用于在多區(qū)域設(shè)備位于多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域中的情況下致動位于第一區(qū)域中的粒子以在第二區(qū)域的方向上移動，以便通過閥門從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送粒子。這允許將多區(qū)域設(shè)備作為一次性(disposable)設(shè)備提供和將粒子致動設(shè)備作為可再用(reusable)設(shè)備提供。粒子致動設(shè)備可以包括進(jìn)一步的功能，諸如用于分析流體和/或粒子的單元。優(yōu)先地，粒子致動設(shè)備還包括用于控制閥門可穿透性程度的閥門控制單元。例如，粒子致動設(shè)備包括用于改變閥門材料的溫度的加熱元件和用于控制閥門材料的溫度的加熱元件控制單元。粒子致動設(shè)備可以進(jìn)一步包括用于感測貼近閥門材料的溫度的溫度傳感器，以使得可以通過根據(jù)測量的溫度控制加熱元件控制溫度。加熱元件、加熱元件控制單元和優(yōu)先地溫度傳感器形成閥門控制單元。在本發(fā)明的另一方面中，提出了用于制造用于控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路的閥門的方法，其中，該方法包括步驟一提供具有可變更的可穿透性程度的閥門材料，
一提供閥門區(qū)域，
一把閥門材料布置在閥門區(qū)域中和使閥門區(qū)域和閥門材料適用于使得，如果粒子經(jīng)過閥門以便從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送則粒子必須穿透閥門材料。在本發(fā)明的另一方面中，提出了用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法，其中，該方法包括步驟
一提供第一區(qū)域和第二區(qū)域，
一提供如權(quán)利要求I所述的閥門，
一把閥門布置在第一區(qū)域與第二區(qū)域之間，以便控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路(passage)o 進(jìn)一步優(yōu)選地，通過如下方式執(zhí)行提供第一區(qū)域和第二區(qū)域以及把閥門布置在第一區(qū)域與第二區(qū)域之間的步驟
一提供在它的表面上包括親水和疏水區(qū)域的第一層，
一在表面上提供水和閥門材料，以使得把水布置在親水區(qū)域處和把閥門材料布置在疏水區(qū)域處。在進(jìn)一步的實(shí)例中，要求保護(hù)一種制造方法，其中，在第一層中或在第二層中提供至少一個孔，以及通過孔向閥門施加閥門材料。在進(jìn)一步的實(shí)例中，要求保護(hù)一種制造方法，其中，在布置孔的端提供與粒子的傳送方向垂直的至少一個通道，通道跨越傳送方向，并且由毛細(xì)力傳送粒子通過通道。以上這兩個方法提供較不復(fù)雜的制造，特別是通過把閥門材料通過提供的孔填充到閥門中。應(yīng)當(dāng)理解，權(quán)利要求I的閥門、權(quán)利要求6的多區(qū)域設(shè)備、權(quán)利要求8的粒子致動設(shè)備、權(quán)利要求9的用于制造閥門的方法和權(quán)利要求10的用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法具有類似和/或相同的優(yōu)選實(shí)施例，如從屬權(quán)利要求中所限定。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例還可以是從屬權(quán)利要求與相應(yīng)獨(dú)立權(quán)利要求的任何組合。


圖I示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備的一個實(shí)施例，
圖2示意性地和示范性地示出了其中引入了多區(qū)域設(shè)備的粒子致動設(shè)備的一個實(shí)施
例，
圖3示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備的一個實(shí)施例的頂視圖，
圖4示意性地和示范性地示出了包含磁性粒子和流體的多區(qū)域設(shè)備的一個實(shí)施例的頂視圖，
圖5至8示意性地和示范性地示出了用于迫使磁性粒子通過閥門的閥門材料的磁性致動裝置的實(shí)施例，
圖9示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備的親水和疏水區(qū)域的不同分布，
圖10示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備的和磁性致動裝置的疏水和親水區(qū)域的分解視圖，圖11示范性地示出了說明一種用于制造閥門的方法的流程圖，以及 圖12示范性地示出了圖解一種用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法的流程圖，
圖13示出了提供有孔的多區(qū)域設(shè)備的層的頂視圖，
圖14示出了用于向圖13的層上施加的雙面粘性帶的頂視圖，
圖15示出了具有第一區(qū)域和第二區(qū)域的閥門以及通過根據(jù)圖13、14的孔在這些區(qū)域之間施加的閥門材料的側(cè)視圖，
圖16 — 18示出了多區(qū)域設(shè)備和通過根據(jù)圖13 - 15的閥門材料從第二區(qū)域向第一區(qū)域傳送的粒子的集合的示意性頂視圖，
圖19示出了在層的頂部處提供有孔的多區(qū)域設(shè)備的替選層的示意性頂視圖，
圖20示出了用于向圖19的層上施加的替選雙面粘性帶的頂視圖，
圖21示出了具有第一區(qū)域和第二區(qū)域的閥門以及通過根據(jù)圖19 - 20的孔在這些區(qū)域之間施加的閥門材料的側(cè)視圖，
圖22 — 24示出了多區(qū)域設(shè)備和通過根據(jù)圖19 - 21的閥門材料從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送的粒子的集合(ensembIe)的示意性頂視圖，
圖25示出了凈化流程中在本發(fā)明實(shí)例的閥門的腔體中對于熒光示蹤染料濃度的柱狀
圖，
圖26示出了對于來自結(jié)合緩沖劑的一定量某個DNA副本的凈化比較的柱狀圖。
具體實(shí)施例方式圖I示意性地和示范性地示出了包括第一區(qū)域6和第二區(qū)域7的多區(qū)域設(shè)備I的實(shí)施例。在第一區(qū)域6與第二區(qū)域7之間布置閥門2以便控制粒子從第一區(qū)域6向第二區(qū)域7的通路。多區(qū)域設(shè)備優(yōu)先地是多腔體診斷設(shè)備。多區(qū)域設(shè)備I包括是玻璃或塑料基板的第一層11和也是玻璃或塑料基板的相對第二層12。多區(qū)域設(shè)備進(jìn)一步包括約束元件13，形成用于約束多區(qū)域設(shè)備I內(nèi)流體的壁。在此實(shí)施例中，多區(qū)域設(shè)備I進(jìn)一步包括另一個閥門3，其中，層11、12、約束元件13和閥門2、3形成限定第一區(qū)域6、第二區(qū)域7和分析區(qū)域8的數(shù)個腔體。第二層12包括允許向第一區(qū)域6中引入流體的入口開口 26和允許諸如空氣的氣體和/或引入的流體離開多區(qū)域設(shè)備的出口開口 27。閥門2、3包括具有可變更的可穿透性程度的閥門材料4、5，其中，把閥門材料4、5布置在閥門區(qū)域16、28內(nèi)，以使得如果粒子經(jīng)過閥門2、3以便分別從第一區(qū)域6向第二區(qū)域7或從第二區(qū)域7向分析區(qū)域8傳送,則粒子必須穿透閥門材料4、5。由于閥門材料4、5的可穿透性程度可變更和由于閥門材料4、5適用于使得如果粒子經(jīng)過閥門2、3以便從第一區(qū)域6向第二區(qū)域7或從第二區(qū)域7向分析區(qū)域8傳送則粒子必須(have to)穿透閥門材料4、5，所以可以通過改變閥門材料4、5的可穿透性程度輕松控制閥門2、3的打開程度。優(yōu)先地，通過入口開口 26向多區(qū)域設(shè)備I的第一區(qū)域6中引入包括磁性粒子的流體。隨后閥門材料4和還有閥門材料5優(yōu)先地適用于和被控制成使得a)磁性粒子可以穿透閥門材料以便允許分別從第一區(qū)域6向第二區(qū)域7和從第二區(qū)域7向分析區(qū)域8傳送磁性粒子，和b)流體基本上不會穿透閥門材料4或閥門材料5。這允許把磁性粒子與第一區(qū)域6中存在的流體分開。如果控制閥門材料4、5的可穿透性程度以使得磁性粒子可以穿透閥門材料4、5，則磁性粒子優(yōu)先地通過磁場致動，該磁場迫使磁性粒子通過閥門材料4、5。將在下面進(jìn)一步更詳細(xì)地描述通過磁場對磁性粒子的致動。閥門材料4、5的可穿透性程度優(yōu)先地針對直徑在3 nm與10000 nm之間、進(jìn)一步優(yōu)選的在10 nm與5000 nm之間、以及更進(jìn)一步優(yōu)選的在50 nm與3000 nm之間的粒子是
可變更的。閥門2、3進(jìn)一步包括用于控制閥門材料4、5的可穿透性程度的閥門控制單元。可以把閥門控制單元全部集成到多區(qū)域設(shè)備中或可以把它集成在諸如粒子致動設(shè)備的另一單獨(dú)設(shè)備中，其中，另一外部設(shè)備和多區(qū)域設(shè)備合作以便控制可穿透性程度。此外，可以把閥門控制單元的第一部分集成在多區(qū)域設(shè)備中，以及可以把閥門控制單元的另一部分集成在另一外部設(shè)備中。在圖2中示意性地和示范性地示出了包括閥門控制單元的另一外部設(shè) 備，其是粒子致動設(shè)備。粒子致動設(shè)備9包括用于容納多區(qū)域設(shè)備的多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域10。在圖9中示出的狀況中，把多區(qū)域設(shè)備I引入到粒子致動設(shè)備9的多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域10中。粒子致動設(shè)備9適用于，如果多區(qū)域設(shè)備I位于多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域10中，致動位于第一區(qū)域6中的磁性粒子以在第二區(qū)域7的方向上移動，以便經(jīng)由閥門2從第一區(qū)域6向第二區(qū)域7傳送粒子。粒子致動設(shè)備9進(jìn)一步適用于，如果多區(qū)域設(shè)備I位于多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域10中，則致動位于第二區(qū)域7中的粒子以在分析區(qū)域8的方向上移動，以便經(jīng)由閥門3從第二區(qū)域7向分析區(qū)域8傳送粒子。為了迫使磁性粒子通過閥門2從第一區(qū)域6去往第二區(qū)域
7和通過閥門3從第二區(qū)域7去往分析區(qū)域8，粒子致動設(shè)備9包括被控制單元18控制的磁性致動裝置19。將在下面進(jìn)一步描述磁性致動裝置19的優(yōu)選實(shí)施方案。粒子致動設(shè)備9進(jìn)一步包括用于改變閥門材料2、3的溫度的加熱元件17、29。通過控制單元18控制加熱元件17、29以使得控制單元18和加熱元件17、29形成閥門控制單元。通過控制閥門材料4、5的溫度控制閥門材料4、5的相(phase)和粘度中的至少一個，從而控制閥門材料4、5針對磁性粒子的可穿透性程度。在此實(shí)施例中，閥門材料4、5和閥門控制單元17、29、18適用于使得閥門材料4、5在減少針對磁性粒子的可穿透性程度的固態(tài)與增大針對磁性粒子的可穿透性程度的液態(tài)之間可切換。優(yōu)先地，在固態(tài)中，磁性粒子和優(yōu)先地還有其中可以分布磁性粒子的流體無法穿透閥門材料4、5，在液態(tài)中，只有磁性粒子而沒有其中可以分布磁性粒子的流體可以穿透閥門材料4、5。閥門材料在儲存溫度下(特別地，在約20° C的室溫處/下)處于固態(tài)中。閥門材料4、5優(yōu)先地可熔化和優(yōu)先地是諸如石蠟或聚二乙醇的蠟狀物。優(yōu)先地，閥門材料4、5是疏水的，以使得如果閥門材料4、5處于液態(tài)中，水性液體與閥門材料4、5混合的風(fēng)險最小化。在多區(qū)域設(shè)備適用于與疏水(特別地，油性)液體一起使用的另一實(shí)施例中，閥門材料優(yōu)先地由親水材料制成，以使得如果閥門材料處于液態(tài)中，閥門材料與疏水(特別地油性)液體混合的風(fēng)險最小化。閥門材料4、5優(yōu)先地在化學(xué)上是惰性的，即，閥門材料4、5與接觸(特別地，穿透)閥門材料4、5的其它元件基本上不起反應(yīng)。這得到閥門材料4、5的和因而閥門2、3的長壽命。粒子致動設(shè)備9進(jìn)一步包括用于分析最終已經(jīng)到達(dá)多區(qū)域設(shè)備I的分析區(qū)域8的粒子的分析單元21。分析單元21可以例如適用于在光學(xué)上或在磁性上確定分析區(qū)域8中磁性粒子的量或濃度。另外，優(yōu)先地通過控制單元18控制分析單元21。再次參照圖1，多區(qū)域設(shè)備I進(jìn)一步包括表面，具有在第一和第二區(qū)域6、7中和在分析區(qū)域8中第一層11上的親水區(qū)域14和在閥門區(qū)域16、28中第一層11上的疏水區(qū)域15。因而，通過親水區(qū)域14限定第一和第二區(qū)域6、7和分析區(qū)域8，以及通過疏水區(qū)域15限定閥門區(qū)域16、28。由于第一層11包括這些親水和疏水區(qū)域14、 15和由于閥門材料優(yōu)先地針對水是惰性的和不混溶的，所以可以通過向這些區(qū)域施加水和閥門材料4、5輕松制造多區(qū)域設(shè)備I內(nèi)的不同區(qū)域。將會基本地只在親水區(qū)域14處布置水，以允許閥門材料4、5基本上只位于疏水區(qū)域15處。因而，可以通過提供疏水和親水區(qū)域14、15、通過向疏水和親水區(qū)域14、15施加處于流體狀態(tài)中的水和閥門材料2、3，以及通過改變閥門材料4、5的狀態(tài)以使得它成為固體，輕松制造閥門2、3。在閥門材料4、5成為了固體之后，去除水，其中，剩余第一和第二區(qū)域6、7和在此實(shí)施例中，還有分析區(qū)域8，以及包括閥門材料4、5的閥門區(qū)域 16、28。多區(qū)域設(shè)備I優(yōu)先地是診斷設(shè)備，優(yōu)先地緊湊、健壯和適用于使得只需要少量用戶輔助步驟。優(yōu)先地，用戶只需要添加諸如血液或唾液樣本的樣本到多區(qū)域設(shè)備，并且在多區(qū)域設(shè)備中已經(jīng)存在對于分析樣本會有必要的所有其它試劑。多區(qū)域設(shè)備優(yōu)先地是一次性(disposable)的盒(cartridge)以使得多區(qū)域設(shè)備只使用一次,而粒子致動設(shè)備可以使用數(shù)次。如果試劑必須存在于多區(qū)域設(shè)備中，則因為濕試劑附帶泄漏和干透的風(fēng)險(在此情形中難以控制最終化驗中試劑的濃度)，所以這些試劑優(yōu)先地以干燥形式存在。干燥試劑不移動或泄漏出去并且可以在多區(qū)域設(shè)備中很穩(wěn)定。閥門材料可以是諸如氣體或液體的流體、或者固體。閥門材料在諸如約20 °(室溫的儲存溫度下是固體和在粒子無法穿透閥門材料的狀態(tài)中是固體，所以優(yōu)點(diǎn)是整個多區(qū)域設(shè)備可以很穩(wěn)定，因為閥門材料通常不蒸發(fā)、擴(kuò)散或蔓延。此外，如果例如將會使用油而非通常是固體和優(yōu)先地只是液體的閥門材料，則如果磁性粒子應(yīng)當(dāng)穿透閥門材料，則初始地油浸濕疏水以及親水區(qū)域。因此，因為油需要被移位(displaced)，所以會需要壓力以用樣本和/或試劑流體填充多區(qū)域設(shè)備。再者，通過毛細(xì)力(capillary force)進(jìn)行的自主填充將會很難或不可行。如果閥門材料通常是固體，則閥門材料可以限定允許通過毛細(xì)力使樣本流體在多區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)送以便允許自主填充的毛細(xì)區(qū)域，特別地，毛細(xì)通道。另外，使用通常是固體和只在磁性粒子應(yīng)當(dāng)穿透閥門材料的情況下處于液體中的閥門材料減少了閥門材料污染多區(qū)域設(shè)備中儲存的干燥試劑的可能性。閥門材料因此優(yōu)先地是在例如約20°C的儲存溫度下是固體的材料。特別地，閥門材料優(yōu)先地是這樣的材料，其總是固體的和只在粒子應(yīng)當(dāng)穿透閥門材料的情況下是液體的。此外，閥門材料優(yōu)先地針對意在引入到多區(qū)域設(shè)備中的流體(特別地，針對水)是惰性的和不混溶的。在液體狀態(tài)中，閥門材料具有優(yōu)先地不同的粘度值，例如，閥門材料可以處于高粘度狀態(tài)中和低粘度狀態(tài)中。閥門材料優(yōu)先地?zé)o論閥門材料的當(dāng)前粘度值如何均針對水是不混溶和惰性的。在閥門材料具有優(yōu)先地粘度為約IOOOmPa s (IOOOcP)的低粘度狀態(tài)中，閥門材料在實(shí)例中具有約0. 06N/m的與水的低界面張力。閥門材料可以是其粘彈性屬性可以調(diào)節(jié)的閥門材料。閥門材料優(yōu)先地提供位于是例如多腔體診斷設(shè)備的多區(qū)域設(shè)備中的可切換阻隔材料。通過物理調(diào)節(jié)控制致動磁性粒子對閥門材料的可穿透性程度。特別地，如以上已經(jīng)提到的，閥門材料優(yōu)先地是諸如石蠟的可熔化物質(zhì)，通過控制閥門材料的溫度調(diào)節(jié)它的粘彈性屬性(visco-elastic property)。閥門材料是例如來自Sigma-Aldrich公司的臘狀物。閥門材料優(yōu)先地具有大于40°C、進(jìn)一步優(yōu)選的大于50°C和更進(jìn)一步優(yōu)選的大于60°C的熔化溫度。在實(shí)施例中，閥門材料具有在例如44 一 46°C或53 — 57°C的范圍中的熔化溫度。特別地，閥門材料優(yōu)先地是具有在44 - 46°C范圍中熔化溫度的石蠟。然而，也可以使用具有較低熔化溫度的閥門材料，例如，以低于多區(qū)域設(shè)備內(nèi)可能存在的試劑蒸發(fā)的溫度或低于影響多區(qū)域設(shè)備內(nèi)可能存在的敏感材料(如，不穩(wěn)定蛋白質(zhì))的溫度。在實(shí)施例中，熔化溫度等于或小于約30 0C0具有小熔化溫度的閥門材料只允許短時間施加加熱。例如，如果需要達(dá)到小熔化溫度，如，例如30°C，則可以在例如數(shù)秒中取得閥門材料的熔化。因而，可以在很短的時間中切換閥 門。多區(qū)域設(shè)備的第一層優(yōu)先地是塑料或玻璃基板的底部部分。在實(shí)施例中，第一層是在其上施加全氟癸烷三乙氧基硅烷自組裝單層(SAM)的顯微鏡載玻片。通過氧等離子處理部分地去除SAM，以留下可以視為親水腔體的親水區(qū)域的圖案作為疏水背景中的島狀物。第二層優(yōu)先地是塑料或玻璃基板的頂部部分。在實(shí)施例中，頂部是PMMA的未處理載片。優(yōu)先地通過第一層與第二層之間布置的雙面帶形成約束元件。雙面帶優(yōu)先地厚度為約100Um0在利用水填充親水腔體的情況下，優(yōu)先地在閥門材料的熔化溫度以上的溫度施加了閥門材料，即，優(yōu)先地在液態(tài)中施加了閥門材料。特別地，在利用水填充親水腔體的情況下，優(yōu)先地在50° C施加石蠟作為閥門材料。以此方式，閥門材料只浸濕親水腔體周圍。在冷卻回室溫之后，閥門材料固化和變得不透明。在圖3中的頂視圖中示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備內(nèi)不同區(qū)域的所得分布。圖3中示出的多區(qū)域設(shè)備101內(nèi)不同區(qū)域的分布包括形成閥門102的疏水閥門區(qū)域116中的固化閥門材料104。在疏水閥門區(qū)域116之間存在親水區(qū)域，S卩，第一區(qū)域106、 第二區(qū)域107和第三區(qū)域108。這些區(qū)域106、107和108限定親水腔體，其通過疏水閥門區(qū)域116中的閥門材料104分開。圖4示意性地和示范性地示出了多區(qū)域設(shè)備101內(nèi)不同區(qū)域的分布的頂視圖，其中，從第一區(qū)域106向第三區(qū)域108輸送了磁珠的集合。在優(yōu)先地是石蠟的閥門材料處于液相中(優(yōu)先地，在約50°C的溫度)的情況下已經(jīng)輸送了是磁性粒子的磁珠。在閥門材料固化之后閉合閥門，并且磁珠無法再離開區(qū)域。磁珠已經(jīng)被從第一區(qū)域106朝向第三區(qū)域108輸送。區(qū)域106包含順磁珠的溶液122，其是磷酸鹽緩沖鹽緩沖劑(PBS)吹送器中的磁性粒子。區(qū)域107包含用永固藍(lán)(cosmenyl blue)染色的水121。區(qū)域108包含純凈水120和已輸送的磁珠集合123?？梢酝ㄟ^數(shù)個方法施加由加熱元件(特別地，由圖2中示意性地和示范性地示出的加熱元件17、29)執(zhí)行的加熱。例如，加熱可以是電阻加熱或者通過電磁場進(jìn)行的加熱或者磁感應(yīng)加熱或者通過光學(xué)照射和吸收進(jìn)行的加熱等。可以向多區(qū)域設(shè)備整體或向很具體的部位(例如,只有在磁性粒子需要穿過閥門材料之處和之時)施加加熱。可以通過諸如粒子致動設(shè)備的外部設(shè)備或通過集成在多區(qū)域設(shè)備中的熱源施加加熱。集成加熱可以改進(jìn)閥門材料可穿透性程度調(diào)節(jié)或改變的空間和時間分辨度。此外，可以只施加一次加熱，或者可以施加數(shù)個加熱和冷卻循環(huán)。雖然在上述實(shí)施例中優(yōu)先地使用石蠟作為閥門材料，但取代石蠟可以使用任何其它材料，其物理屬性可以調(diào)節(jié)或改變以使得可以調(diào)節(jié)或改變閥門材料針對諸如上述磁性粒子的粒子的可穿透性程度。閥門材料可以是單一物質(zhì)或多于一個物質(zhì)的混合物。例如，閥門材料可以是石蠟與一個或更多個其它物質(zhì)的混合物。在實(shí)施例中，可以向石蠟添加諸如Brij72的表面活性劑以減小對于水的界面張力。此外，可以把諸如石蠟的閥門材料與制劑混合以調(diào)整它的屬性，例如，它的密度、它的表面張力、它的熱容量、它的光吸收等。多區(qū)域設(shè)備的區(qū)域形狀(特別地，親水圖案形狀)可以適用于促進(jìn)多區(qū)域設(shè)備的毛細(xì)填充和/或促進(jìn)粒子通過多區(qū)域設(shè)備閥門的閥門材料的跨越(crossing)?？梢栽诶脴颖玖黧w對多區(qū)域設(shè)備的填充之前或在利用樣本流體填充了多區(qū)域 設(shè)備之后改變閥門材料的可穿透性程度(特別地，閥門材料的相和/或粘度和/或粘彈性屬性)。閥門優(yōu)先地用在多腔體微流體設(shè)備中，其需要通過優(yōu)先地與水不混溶的閥門狀結(jié)構(gòu)把腔體分開。更具體地，閥門優(yōu)先地用在用于在核酸測試中樣本預(yù)處理的多腔體微流體設(shè)備中。術(shù)語“閥門”是指用于控制諸如磁性粒子的粒子至少從第一區(qū)域向第二區(qū)域移動的元件，其中，通過閥門把第一區(qū)域和第二區(qū)域分開。閥門因此是用于調(diào)控和/或控制諸如磁性粒子的粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域輸送的設(shè)備。術(shù)語“閥門”不限于用于調(diào)控流體流動的設(shè)備。圖5圖解了磁性粒子通過閥門材料從第一區(qū)域向第二區(qū)域的致動。在此實(shí)例中，是第一固體基板的第一層211具有帶親水區(qū)域214和疏水區(qū)域215的圖案化表面。是第二固體基板的第二層212具有完全疏水的表面。在第一層211上的親水區(qū)域214之間形成包括閥門材料204的閥門區(qū)域。利用因為其由疏水表面環(huán)繞所以保持在位的諸如水性液體224的流體樣本填充第一層211上的由親水區(qū)域214限定的空間。圖5中左側(cè)的流體224額外地包含一團(tuán)磁性粒子223。磁性致動裝置在此實(shí)例中是置于圖5中第一親水區(qū)域和疏水閥門區(qū)域215的邊框(boarder)下面的永磁體225。磁性致動裝置的存在使得磁性粒子223在流體樣本224的此區(qū)域中匯集。通過在由箭頭50表明的方向上移動磁性致動裝置，迫使磁性粒子223跟隨此移動并因而在閥門材料204處于允許磁性粒子223穿透閥門材料204的狀態(tài)中的情況下，通過閥門材料204傳送。雖然針對圖5，示范性地描述了多區(qū)域設(shè)備，其中，為頂部基板的上方第二層包括疏水表面，在另一實(shí)施例中，第二層還可以包括面向第一層的親水表面。圖6至8示意性地和示范性地示出了在多區(qū)域設(shè)備301下面布置的磁性致動裝置的不同實(shí)施例。多區(qū)域設(shè)備301與圖5中示出的多區(qū)域設(shè)備201類似，區(qū)別在于為頂部基板312的第二層包括面向第一層的親水表面，即，內(nèi)親水表面。在圖6中磁性致動裝置319包括諸如軌道的移動機(jī)構(gòu)331，其允許針對多區(qū)域設(shè)備301的第一和第二層以平行方式移動磁體330，從而移動磁場332和因而流體224中的磁性粒子223，以便迫使磁性粒子223通過閥門材料304。圖7示意性地和示范性地示出了磁性致動裝置419,包括可以通過協(xié)調(diào)方式接通和關(guān)斷的電磁體433陣列。磁場因而經(jīng)由以協(xié)調(diào)順序致動和去致動各個電磁體433來移動(travel).開關(guān)434象征開關(guān)機(jī)制，不限于機(jī)械開關(guān)，而且也可以是半導(dǎo)體開關(guān)，如，晶體管、邏輯開關(guān)、或者本領(lǐng)域已知的任何其它允許電磁體陣列中磁場協(xié)調(diào)移動的設(shè)備。圖8示意性地和示范性地示出了磁性致動裝置519的進(jìn)一步實(shí)施例,包括印刷電路板536上部署的電磁線圈535陣列。除了圖8中示出的以外，可以把電磁線圈535的陣列多層化?？梢酝ㄟ^協(xié)調(diào)方式接通和關(guān)斷電磁線圈。磁場因而經(jīng)由以協(xié)調(diào)順序致動和去致動各個線圈來移動，以使得迫使磁性粒子223從第一區(qū)域向第二區(qū)域通過閥門材料304。再者，優(yōu)先地通過創(chuàng)建靜態(tài)磁場的永磁體537增強(qiáng)電磁場。另外可以用電磁體替代永磁體537。永磁體537不僅用來增強(qiáng)移動磁場的強(qiáng)度，而且在必要的情況下用于磁化磁性粒子。雖然在上述實(shí)施例中描述了某些數(shù)量和形狀的親水和疏水區(qū)域，特別地，通過疏水閥門區(qū)域分開的親水區(qū)域，但本發(fā)明不限于某個形狀和數(shù)量的這些區(qū)域。例如，多區(qū)域設(shè) 備也可以具有如圖9中所示范性地示出的，通過疏水閥門區(qū)域91分開的親水區(qū)域90的形狀和數(shù)量。優(yōu)先地，至少一個疏水區(qū)域91的寬度小于它鄰近親水區(qū)域90的寬度。圖10在分解視圖中示意性地和示范性地示出了第一層611和磁性致動裝置619。為了清楚的原因，在圖10中未示出多區(qū)域設(shè)備的其他元件。通過包括閥門材料的疏水區(qū)域614把用于容納樣本流體的親水區(qū)域615彼此分開。磁性致動裝置619包括具有電磁線圈陣列的印刷電路板636，其可以通過協(xié)調(diào)方式接通和關(guān)斷以創(chuàng)建移動的磁場。圖11示范性地示出了流程圖，說明用于制造用于控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路的閥門的方法的一個實(shí)施例。在步驟701中，提供閥門材料，其中，閥門材料具有可變更的可穿透性程度。在步驟702中，提供諸如是第一層的基板上區(qū)域的閥門區(qū)域，以及在步驟703中把閥門材料布置在閥門區(qū)域中，并且閥門區(qū)域和閥門材料適用于使得粒子必須穿透閥門材料，粒子經(jīng)過閥門以便從第一區(qū)域向第二區(qū)域傳送。圖12示范性地示出了流程圖，其圖解了用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法的一個實(shí)施例。在步驟801中，第一區(qū)域和第二區(qū)域優(yōu)先地提供在第一層上，第一層優(yōu)先地是由諸如顯微鏡載玻片的玻璃或塑料制成的基板。優(yōu)先地通過在其表面上提供具有親水和疏水區(qū)域的第一層執(zhí)行第一區(qū)域和第二區(qū)域的此提供，其中，親水區(qū)域限定第一和第二區(qū)域。優(yōu)先地通過在第一層上施加全氟癸烷三乙氧基硅烷的SAM執(zhí)行親水和疏水區(qū)域的此提供。隨后，通過例如氧等離子處理部分地去除SAM，以留下親水區(qū)域的圖案作為疏水背景中的島狀物，從而創(chuàng)建也可以視為親水和疏水腔體的親水和疏水區(qū)域。在步驟802中，提供具有帶可變更可穿透性程度的閥門材料的閥門，其中，把閥門(即，閥門材料)布置在第一區(qū)域與第二區(qū)域之間以便控制粒子從第一區(qū)域向第二區(qū)域的通路。優(yōu)先地通過在親水和疏水區(qū)域上提供水和閥門材料以使得把水布置在親水區(qū)域處和把閥門材料布置在疏水區(qū)域處執(zhí)行閥門的(即，閥門材料的)此提供。在閥門材料處于液態(tài)的情況下，執(zhí)行水和閥門材料的此提供。在把水布置在了親水區(qū)域處和把處于液態(tài)中的閥門材料布置在了疏水區(qū)域處之后，固化閥門材料以便在疏水區(qū)域中提供固化閥門材料，從而形成限定第一和第二區(qū)域的親水區(qū)域之間的閥門。
雖然在上述實(shí)施例中描述了某些數(shù)量的第一和第二區(qū)域以及把第一和第二區(qū)域分開的閥門，但本發(fā)明不限于某個數(shù)量的閥門和某個數(shù)量的第一和第二區(qū)域。雖然在以上參照圖2描述的實(shí)施例中閥門控制單元位于粒子致動設(shè)備內(nèi)，但在其它實(shí)施例中，可以把閥門控制單元的至少一些部分(例如，加熱元件)集成在多區(qū)域設(shè)備中。雖然在以上參照圖2描述的實(shí)施例中把磁性致動裝置、閥門控制單元和分析單元集成在單個設(shè)備中，但在另一實(shí)施例中，這些功能可以分布在數(shù)個設(shè)備上。例如，粒子致動設(shè)備可以只包括閥門控制單元和磁性致動裝置，而不包括分析單元。雖然在上面描述的實(shí)施例中致動力是磁力，但在其它實(shí)施例中，其它力可以用于迫使粒子通過閥門材料，例如，電學(xué)力、毛細(xì)力等。 雖然在上面描述的實(shí)施例中，全氟癸燒三乙氧基娃燒(perf luorodecy 1-tri-ethoxysilane)的自組裝單層施加在基板上，其中，在此施加之后部分地去除自組裝單層以便生成親水區(qū)域和疏水區(qū)域的圖案，但另外其它自組裝單層也是可以的，例如，全氟癸烷三氯硅 燒(perfluorodecy 1-tri-chlorosilane)的自組裝單層是可以的。另外可以把其它疏水涂層圖案化以便生成親水和疏水區(qū)域。取代疏水涂層，也可以使用親水自組裝單層或涂層，其被圖案化以便生成疏水和親水區(qū)域。分析單元可以是用以檢測來自由粒子輸送的材料的信號的任何合適傳感器。例如，生物材料(例如，目標(biāo)材料或分析物)可能已經(jīng)通過磁性粒子輸送。通過分析單元，可以在磁性粒子上直接檢測生物材料，或者可以進(jìn)一步標(biāo)記和隨后檢測它，或者可以進(jìn)一步加工和隨后檢測它。進(jìn)一步處理的實(shí)例是放大生物材料，或者標(biāo)注或標(biāo)記生物材料，或者從粒子向溶液中釋放材料以便溶液處理和/或檢測，或者是改變標(biāo)記的(生物)化學(xué)或物理屬性以促進(jìn)檢測，或者是使用酶解過程用于信號放大。分析單元也可以是用以基于粒子的任何屬性檢測傳感器表面上或者附近磁性粒子的存在和/或濃度的任何合適傳感器。例如，分析單元可以適用于經(jīng)由磁方法(例如，磁阻(magneto-resistive)、霍爾(HalI)、線圈)、光學(xué)方法(例如,成像、突光、化學(xué)發(fā)光、吸收、散射、漸逝場技術(shù)、表面等離子共振、拉曼等)、聲波檢測(例如，表面聲學(xué)波、體聲學(xué)波、懸臂、石英晶體等)、電學(xué)檢測(例如，傳導(dǎo)、阻抗、以及安培計、氧化還原循環(huán))、以及其組合，檢測粒子。如果基于粒子的磁屬性檢測磁性粒子，則分析單元優(yōu)先地包括線圈、磁阻傳感器、磁限(magneto-restrictive)傳感器、Hall傳感器,特別地,平面Hall傳感器、通量門傳感器、SQUID、磁共振傳感器或另外的磁傳感器。多區(qū)域設(shè)備和優(yōu)先地還有分析單元可以適用于執(zhí)行基于分子的化驗，例如，對于核酸或蛋白質(zhì)檢測，但是，除了基于分子的化驗之外，還可以檢測較大基團(tuán)，例如，細(xì)胞、細(xì)菌、或者細(xì)胞或細(xì)菌的片段、組織提取物等?？梢葬槍Χ鄥^(qū)域設(shè)備的生物傳感器表面，在具有或沒有分析單元的傳感器元件的掃描的情況下進(jìn)行檢測。測量數(shù)據(jù)可以作為端點(diǎn)測量(end-point measurement)以及通過記錄信號以運(yùn)動地或間歇性地得出。磁性粒子優(yōu)先地是標(biāo)記必須檢測的元件的標(biāo)記，其中，可以通過感測方法直接檢測磁性粒子，或者可以在檢測以前進(jìn)一步加工粒子。進(jìn)一步加工的實(shí)例是，可以向粒子添加或從粒子釋放材料，或者改變粒子的(生物)化學(xué)或物理屬性或粒子上材料以促進(jìn)檢測。多區(qū)域設(shè)備和優(yōu)先地還有分析單元可以通過與數(shù)個生物化學(xué)化驗類型(例如，結(jié)合(binding) /解離(unbinding)化驗、夾心(sandwich)化驗、競爭(competition)化驗、替換(displacement)化驗、酶解(enzymatic)化驗、放大(amplification)化驗等)一起使用。多區(qū)域設(shè)備和優(yōu)先地還有分析單元適合傳感器復(fù)用(即，不同傳感器和傳感器表面的并行使用)、標(biāo)記復(fù)用(即，不同類型標(biāo)記的并行使用)和腔體復(fù)用(即，不同反應(yīng)腔體的并行使用)。可以使用多區(qū)域設(shè)備和分析單元作為小樣本體積的迅速、健壯、以及易用關(guān)注點(diǎn)(point-of-care)生物傳感器?？梢栽趯?shí)施例中視為反應(yīng)腔體的分析區(qū)域可以是一次性項目，即，多區(qū)域設(shè)備可以用作與緊湊讀取器一起使用的一次性項目，包含一個或更多個磁場生成裝置和諸如分析單元的一個或更多個檢測裝置。讀取器是例如上面描述的粒子致動設(shè)備。可以使用多區(qū)域設(shè)備和優(yōu)先地分析單元作為自動高處理量測試。在此情形中，多區(qū)域設(shè)備包括分析區(qū)域，并且多區(qū)域設(shè)備符合可再用讀取器，用于分析粒子。粒子優(yōu)先地直徑在3 nm與10000 nm之間、進(jìn)一步優(yōu)選的在10 nm與5000 nm之間、以及更進(jìn)一步優(yōu)選的在50 nm與3000 nm之間。以下分別結(jié)合圖13 - 18和19 - 23描述兩種制造方法。圖13示出了形成閥門102—部分的層101的示意性頂視圖。此處，把閥門102設(shè)計成具有在多區(qū)域設(shè)備I中的三個孔130的多區(qū)域設(shè)備I?？梢酝ㄟ^例如玻璃制造該層101。圖14示出了尺寸與層101 — 樣并被形成以向?qū)?01施加的雙面粘性帶111。帶也可以只在一側(cè)是粘性的。雙面粘性帶111具有切取的數(shù)個橢圓區(qū)域132 - 135，用于親水材料的施加。區(qū)域132 - 135之間的圓形切取部131與層101處的孔130基本上一致。雙面層111中的切取部131和區(qū)域132 -135相連以實(shí)現(xiàn)區(qū)域132 - 135與圓形切取部131之間的流體流動，這如圖14中所示。當(dāng)組裝層101和雙面帶111時，在進(jìn)一步的制造步驟中通過層101中的孔130和通過雙面帶111中的切取部131施加疏水閥門材料104。示意性側(cè)視圖(圖15)示出了在親水區(qū)域132、133之間施加閥門材料104之后的閥門102。閥門102駐留在盒(未示出)中。頂層是圖13的層101，圖15中示出的是閥門材料104突出通過的一個孔13。以加熱液體形式施加閥門材料104，例如，石蠟。閥門材料104在它一觸及盒就固化，這防止閥門材料104流動到盒的毛細(xì)空間、親水區(qū)域132、133中。作為結(jié)果，閥門材料104良好限定的塞子(plug)確切地沉積在閥門區(qū)域131處。應(yīng)該注意，由于閥門材料104鑒于它的快速固化而無論如何停留到位，所以閥門區(qū)域131疏水并非是關(guān)鍵的。在閥門102的特定配置中，不必設(shè)計親水或疏水區(qū)域的任何圖案。此特定的配置致使，使用石蠟作為閥門材料104簡單地制造閥門102。任何加熱方式是可以的，在實(shí)例中通過AlTi的集成薄膜加熱器提供加熱，其在盒外部的底部處被蒸發(fā)。使區(qū)域132、133成型為雙面帶111中的切取部，在切取部(cut-out)中儲存親水材料。在一個或數(shù)個制造步驟中提供掩膜(未示出)以通過親水或疏水區(qū)域把層101或雙面帶111中的一個圖案化。圖16 — 18以示意性方式示出了閥門102工作模式的頂視圖。示出的是作為流體和磁性粒子的存儲器的左方第一區(qū)域106和右方第二區(qū)域107。在第一區(qū)域106與第二區(qū)域107之間布置閥門材料104。如下所描述，粒子跨過從一個第二區(qū)域107到第一區(qū)域106的閥門材料104的阻隔物。第一區(qū)域107的存儲器包含PBS緩沖劑，第二區(qū)域106的存儲器包含了包含IOOmM Triton X-100的L6緩沖劑。首先，磁性粒子的集合123或云團(tuán)駐留在第二區(qū)域107中，而想要的是去往第一區(qū)域106進(jìn)入不同存儲器中的輸送。閥門材料104處布置的加熱器把閥門材料104加熱到它熔化為止。當(dāng)部分地或全部地熔化時，閥門材料104變得對于粒子的集合123可透過，而之前在以固體形式時閥門材料是不可經(jīng)過的阻塞物(stop)。如圖16中所示毛細(xì)力在閥門材料104的方向上從右方向左方拖動集合123。在圖17中使閥門材料104部分地或全部地熔化，并且粒子可現(xiàn)開始移動通過閥門材料104，由于它在熔化時對于粒子可透過。粒子的集合123移動通過閥門材料104并且進(jìn)入第一區(qū)域106(其是親水區(qū)域)。圖18示出了全部穿入到第一區(qū)域106中的集合123。粒子沿著相鄰區(qū)域的進(jìn)一步移動是可行的，因為多區(qū)域設(shè)備I不限于兩個區(qū)域106、107。這通過圖16 -18的邊緣處區(qū)域106、107后續(xù)的進(jìn)一步閥門材料104的部分來描繪。注意到，閥門材料104的多余體積延伸到閥門102上方，這如圖15中可看出的，因而并非必定確切地施加閥門材料4的量。在閥門材料104的固化之后可以去除多余 的延伸閥門材料104。以下根據(jù)圖19 - 21和進(jìn)一步根據(jù)圖22 - 24，描述替選制造方法情況下閥門的不同結(jié)構(gòu)。與上面描述的制造方法類似，提供頂部基板，圖19，命名為層101，層101具有突出通過層101的孔130。進(jìn)一步地，在(此實(shí)例中為由玻璃制造的)層101中提供排放孔132。排放孔132確保區(qū)域132 - 135的存儲器中的水性流體朝向由閥門材料104提供的引導(dǎo)物136中的阻隔物(barrier)流動。排放孔132進(jìn)一步避免空氣泡妨礙磁性粒子云團(tuán)的通路。與以上制造方法類似，為雙面帶111提供橢圓區(qū)域132 - 135，在其之間布置引導(dǎo)物(guide)136，部分地形成為在區(qū)域132 — 135開口的方向上延展的通道，如圖19 一 21中所示。在建立根據(jù)圖21的結(jié)構(gòu)的制造步驟中附接具有對應(yīng)尺寸的層101和雙面帶111。用于把閥門材料104填充到閥門102的層101中孔130位于雙面粘性帶111的引導(dǎo)物(guide)136的一端。沿著引導(dǎo)物136通過毛細(xì)力把通過孔130施加的閥門材料104基本上拖動到建立區(qū)域132 - 135之間阻隔物的引導(dǎo)物136的中間。與以上實(shí)例中的制造步驟類似，提供掩膜(未示出)以通過親水或疏水區(qū)域，把基板、層101或雙面帶111中的一個圖案化。圖21最終示出了與圖15類似的、在施加閥門材料104全部組裝以建立閥門102的示意性側(cè)視圖。相比于圖15的實(shí)例而言，在圖21的實(shí)例中疏水和親水區(qū)域的分布不同。邊緣處的區(qū)域132、133與圖15類似是親水的，區(qū)域132、133與閥門材料104之間的兩個區(qū)是疏水的。包含閥門材料104的閥門102的中心的區(qū)域與圖15的實(shí)例相反是親水的。這意味著在圍繞親水區(qū)域的疏水區(qū)域132 - 135內(nèi)提供中心的親水圖案。再次地，在包圍閥門的盒在提升的溫度的情況下，在親水圖案的一端通過孔130施加提升溫度的閥門材料104，例如，液體石蠟。只要在制造期間的某時加熱容納閥門102的盒，可以在液或固相中施加閥門材料，例如，以小球珠。短時間只需要加熱小體積的閥門材料104，以及粒子通過閥門102的輸送因而是快的，換言之閥門102的切換時間是快的。在加熱時，閥門材料104仍然局限在疏水區(qū)域內(nèi)的親水區(qū)域并且未泄漏出圖21中示出的區(qū)域。沿著圖21中間的親水圖案，閥門材料104落入毛細(xì)空間中，朝向排放孔132。使用比親水區(qū)域上方的毛細(xì)體積更小的閥門材料104體積是重要的，因為此尺寸保證當(dāng)不再有閥門材料104可用時流動將會停止。在冷卻盒或閥門102之后，在引導(dǎo)物136的中心的親水區(qū)域的頂部上呈現(xiàn)許多固體閥門材料104，該引導(dǎo)物存在于在圍繞中心的疏水區(qū)域內(nèi)。當(dāng)儲存具有描述的閥門102的盒時，儲存溫度并非是緊要的，并且由于沒有閥門材料104泄漏出而對閥門102的運(yùn)作沒有負(fù)面作用。圖22 — 24示出了與圖16 — 18類似的、用于根據(jù)圖19 一 21描述的第二制造方法的閥門的示意性頂視圖。圖22 — 24以頂視圖示出了圖21的閥門102的運(yùn)作。把橢圓區(qū)域106、107設(shè)計成用于保留流體的存儲器。在區(qū)域106、107之間，引導(dǎo)物136基本上與區(qū)域106、107平行地突出。在區(qū)域106、107與引導(dǎo)物136之間設(shè)計居中區(qū)域137，如圖22 —24中所示。如圖22 - 24中可見，閥門材料104可在引導(dǎo)物136的一端通過孔130施加和沿著全部引導(dǎo)物136橫過，其中，閥門材料104在操作中作為固體形式的用于區(qū)域106、107中流體的阻隔物和作為液體形式的輸送裝置。與以上閥門102的操作類似，首先在第一區(qū)域106處的存儲器中裝載磁性粒子的集合123，圖22。在操作中，當(dāng)意在集合123的輸送時，閥門材料104被加熱和作為結(jié)果熔化。通過熔化，閥門材料104對于集合123可透過，該集合(ensemble)123其在如圖22 — 24的實(shí)例中的右方向上通過毛細(xì)力或可替選地通過磁力拖動。在圖23中，粒子已經(jīng)穿過中間區(qū)域137進(jìn)入引導(dǎo)物136。最終，在圖24中，集合123的粒子到達(dá)第二區(qū)域107中。以下通過圖25和26描述示范性測試結(jié)果。通過監(jiān)測凈化流程中熒光示蹤劑的濃度，研究的是閥門2、102的閥門效率。在第一區(qū)域6、106或腔體中注入具有磁性粒子和高濃度熒光染料的溶液，同時通過純凈水填充其它區(qū)域7、107或者腔體。利用每個區(qū)域6、106、7、107中30秒磁混合運(yùn)動，從第一區(qū)域6、106向第二區(qū)域7、107以磁性方式傳送粒子。對于每個區(qū)域6、106、7、107，在片外(off-chip)測量熒光染料的濃度。圖25示出了對于粒子的每次穿過磁毛細(xì)閥門染料濃度減小大約100倍，這表明了我們的微技術(shù)中非常高效凈化的潛力。此處，圖25從左方至右方，柱狀圖的柱體表示經(jīng)過另一閥門2、102之后染料的濃 度。用號碼2標(biāo)注的柱體表示經(jīng)過第一閥門2、102之后的濃度，用號碼3標(biāo)注的柱體表示此后經(jīng)過第二閥門2、102之后的濃度等。進(jìn)一步地，在圖25中用術(shù)語水標(biāo)注的在右方的最后柱體示出了最后腔體或區(qū)域中染料的濃度與沒有染料的水背景不可區(qū)分。圖26示出了對于來自結(jié)合緩沖劑的一定量某個DNA副本的凈化比較的柱狀圖。測試基于來自包含GuSCN的結(jié)合緩沖劑的1000個S. Aureus質(zhì)粒DNA副本。在圖26左方的柱體示出了用于小瓶中標(biāo)準(zhǔn)手工凈化的大約22%的凈化效率。在圖26右方的柱體示出了基于油從示范性閥門2、102得出的大約20%的凈化效率。證明的是利用描述的閥門2、102，達(dá)到了可與通過手工標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行的凈化相媲美的凈化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)圖、公開、以及所附權(quán)利要求的學(xué)習(xí)，在實(shí)踐要求保護(hù)的發(fā)明過程中可以理解和實(shí)現(xiàn)對公開實(shí)施例的其它變化。在權(quán)利要求中，詞語“包括”不排除其它元件或步驟，以及不定冠詞“一”或“一個”不排除多個。單個單元或設(shè)備可以完成權(quán)利要求中引述的數(shù)個項目的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中引述某些手段的單純事實(shí)不表明無法使用這些手段的組合以獲益。不應(yīng)當(dāng)把權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記解釋成限制范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于控制粒子從第一區(qū)域(6)向第二區(qū)域(7)的通路的閥門，該閥門(2，102)包括 一具有可變更的可穿透性程度的閥門材料(4)，和 一包括所述閥門材料(4，104，204，304)的閥門區(qū)域(16，116)，其中，閥門區(qū)域(16，116)和閥門材料(4，104，204，304)適用于使得，如果粒子經(jīng)過閥門(2，102)以便從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)傳送則粒子必須穿透所述閥門材料(4，104，204，304)。
2.如權(quán)利要求I所述的閥門，其中，所述閥門(2，102)進(jìn)一步包括用于控制閥門材料(4，104 )的可穿透性程度的閥門控制單元(17，18 )。
3.如權(quán)利要求2所述的閥門，其中，所述閥門控制單元(17，18)適用于控制閥門材料(4，104)的相和粘度中的至少一個以便控制可穿透性程度，以及所述閥門材料(4，104，204，304)和所述閥門控制單元(17，18)適用于使得，閥門材料(4，104，204，304)在其中減少可穿透性程度的固態(tài)與其中增大可穿透性程度的液態(tài)之間可切換。
4.如權(quán)利要求I所述的閥門，其中，所述閥門材料(4，104，204，304)適用于使得閥門材料(4，104，204，304)的可穿透性程度是溫度相關(guān)的。
5.如權(quán)利要求I所述的閥門，其中，所述閥門材料(4，104，204，304)是疏水的或者可替選地是親水的和/或是惰性的。
6.—種多區(qū)域設(shè)備,包括 一第一區(qū)域(6，106)和第二區(qū)域(7，107)， 一如權(quán)利要求I所述的閥門(2，102)，其中，所述閥門(2，102)布置在第一區(qū)域(6，106)與第二區(qū)域(7，107)之間，以便控制粒子從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)的通路。
7.如權(quán)利要求6所述的多區(qū)域設(shè)備，其中，所述第一區(qū)域(6，106)和所述第二區(qū)域(7，107)包括親水表面，以及所述多區(qū)域設(shè)備(I)包括具有表面的層(11)，該表面具有限定第一和第二區(qū)域(6，7)的親水區(qū)域，其中，包括閥門材料(4，104)的閥門區(qū)域(16，116)位于所述親水區(qū)域之間。
8.一種粒子致動設(shè)備，包括用于容納如權(quán)利要求6所限定的多區(qū)域設(shè)備(I)的多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域(10)，所述粒子致動設(shè)備(9)適用于，如果多區(qū)域設(shè)備(I)位于多區(qū)域設(shè)備容納區(qū)域(10)中，致動位于第一區(qū)域(6，106)中的粒子以在第二區(qū)域(7，107)的方向上移動，以便通過閥門(2，102)從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)傳送粒子。
9.一種用于制造閥門的方法，所述閥門用于控制粒子從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)的通路，該方法包括步驟 一提供具有可變更的可穿透性程度的閥門材料(4，104，204，304)， 一提供閥門區(qū)域(16)， 一把閥門材料(4，104，204，304)布置在閥門區(qū)域(16，116)中和使閥門區(qū)域(16，116)和閥門材料(4，104，204，304)適用于使得，如果粒子經(jīng)過閥門(2，102)以便從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)傳送則粒子必須穿透閥門材料(4，104，204，304)。
10.一種用于制造多區(qū)域設(shè)備的方法，該方法包括步驟 一提供第一區(qū)域(6，106)和第二區(qū)域(7，107)， 一提供如權(quán)利要求I所述的閥門(2，102)， 一把閥門(2，102)布置在第一區(qū)域(6，106)與第二區(qū)域(7，107)之間，以便控制粒子從第一區(qū)域(6，106)向第二區(qū)域(7，107)的通路。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，通過如下方式執(zhí)行提供第一區(qū)域(6，106)和第二區(qū)域(7，107)以及把閥門(2，102)布置在第一區(qū)域(6，106)與第二區(qū)域(7，107)之間的步驟 一提供第一層(11 )，在它的表面上包括親水和疏水區(qū)域， 一在表面上提供水和閥門材料(4，104，204，304)，以使得把水布置在親水區(qū)域處和把閥門材料(4，104，204，304)布置在疏水區(qū)域處。
12.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中，在所述第一層(11)中或在所述第二層(12)中提供至少一個孔(130)，以及通過孔(130)向閥門施加所述閥門材料(4，104，204，304)。
13.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中，在布置孔(130)的端提供與粒子的傳送方向垂直的至少一個通道(112)，通道(112)跨越傳送方向，并且由毛細(xì)力傳送粒子通過通道(112)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于控制粒子從第一區(qū)域(6)向第二區(qū)域(7)的通路的閥門(2)，其中，閥門(2)包括具有可變更的可穿透性程度的閥門材料(4)和包括閥門材料(4)的閥門區(qū)域(16)，其中，閥門區(qū)域(16)和閥門材料(4)適用于使得，如果粒子經(jīng)過閥門(2)以便從第一區(qū)域(6)向第二區(qū)域(7)傳送則粒子必須穿透閥門材料(4)。可以通過改變閥門材料(4)的可穿透性程度，例如，通過改變閥門材料(4)的溫度，輕松控制閥門(2)的打開程度。再者，通過穿透閥門材料(4)，可以把粒子與諸如包含粒子的流體的其它元素分開。
文檔編號F16K99/00GK102802796SQ201080024478
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者R.C.鄧杜爾克, R.彭特曼, M.Wj.普林斯 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司