專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物遞送系統(tǒng)，特別是植入物，用于向動物控制釋放作為活性成分的大環(huán)內(nèi)酯。本發(fā)明還涉及這種藥物遞送系統(tǒng)的用途及其制備方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯，即除蟲菌素和米爾倍霉素系列化合物，是有效的內(nèi)寄生蟲劑和外寄生蟲劑。屬于該系列的化合物是天然產(chǎn)物或其半合成衍生物。這兩個系列的化合物的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，它們都享有復(fù)合的1，6_元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；除蟲菌素包括在內(nèi)酯環(huán)的1，3_位的二糖取代基，而米爾倍霉素不合該取代基。大環(huán)內(nèi)酯，例如伊維菌素通常用于獸醫(yī)學(xué)中作為抗寄生蟲藥物。其有效地抗大多數(shù)常見的腸內(nèi)蠕蟲，大多數(shù)螨和一些虱。為此目的，期望提供在藥物遞送系統(tǒng)中的大環(huán)內(nèi)酯，該藥物遞送系統(tǒng)能夠控制釋放活性化合物，優(yōu)選地得到在延長時間段中的恒定釋放。如本領(lǐng)域中認(rèn)識到的，很難獲得恒定釋放。如果不是所有，大多數(shù)控制釋放系統(tǒng)都具有最初的高速釋放(突然釋放)。此后的釋放在釋放對比時間曲線中通常顯示為一定程度的降低，從急劇升降的線性曲線(第一級釋放)到期望的接近零級釋放的平媛曲線變化。 一個有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)是獲得零級釋放(即，相對于時間釋放實際上平媛的曲線)。關(guān)于伊維菌素植入物的參考文獻(xiàn)為Maeda H.等人的“Design of controlled—release formulation for ivermectin using silicon,"Int.Journal of Pharmaceutics, 261, pp. 9-19(2003)。該參考文獻(xiàn)討論了一種圓柱狀植入物，其具有用不可滲透的側(cè)面涂層(即，涂布除了末端之外的各處)涂布的負(fù)載藥物的硅酮基質(zhì)。該“覆蓋的棒”型植入物設(shè)計是為了僅僅在未覆蓋的結(jié)構(gòu)末端出現(xiàn)藥物釋放。該參考文獻(xiàn)比較了該設(shè)計與其中硅酮核芯基質(zhì)沒有被不可滲透的涂層側(cè)面覆蓋的設(shè)計。得出的結(jié)論是由后一種植入物的釋放(其可以描述為“基質(zhì)釋放”)是一級釋放。該文章的要點在于顯示“覆蓋的棒”設(shè)計能夠接近零級釋放。然而，為了獲得足夠的釋放需要另外的措施。例如，為了得到在2-3個月內(nèi)的接近零級釋放，必須加入聚乙二醇。從該論文可以推斷，在沒有這樣的加入的情況下，釋放水平不足。需要使用添加劑通常是一個缺點。例如，需要提供添加劑安全的證據(jù)。特別地對于優(yōu)選的PEPPG，這可能需要廣泛的毒理學(xué)研究，且結(jié)果未知。大量添加劑的另一個嚴(yán)重的缺點是這將導(dǎo)致植入物中容納活性成分的空間較少。對于植入物，使用高藥物負(fù)載以便保持可接受的植入物尺寸非常重要。在大量組合物是由無活性添加劑組成的情況下，這將導(dǎo)致植入物尺寸較大。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，進(jìn)一步認(rèn)識到的缺點是釋放特征取決于包含添加劑， 而不是植入物載體材料的選擇。這會使制造方法很麻煩，不利于保持低數(shù)量添加劑的一般期望。此外，對影響釋放的添加劑的需要導(dǎo)致包括其它添加劑(其可能需要用于其它目的) 的自由度較低，因為在這樣的系統(tǒng)中，組成的任何改變都伴有釋放特征變壞的風(fēng)險。在負(fù)載藥物的植入物的情況下，這例如意味著其具有的包括有用添加劑比如放射性造影劑的自由度更低。在需要快速除去的情況下，所述放射性造影劑例如硫酸鋇是定位植入物的重要工具。對于提供延長釋放的藥物遞送系統(tǒng)而言，公認(rèn)這一點很重要。例如，如果動物經(jīng)歷由于服用單劑量立即釋放藥物而引起的不良事件，所述藥物的給藥可以完全停止。然而，如果在提供延長釋放的植入物的情況下，出現(xiàn)這些情況，必須移除所述植入物。為此目的，植入物可以在體內(nèi)定位是很重要的。為此目的，X射線是最合適的技術(shù)。這需要藥物遞送系統(tǒng)是X射線可見的，其可通過包含放射性造影劑實現(xiàn)。進(jìn)一步，如Maeda等人公開的藥物遞送系統(tǒng)，其中釋放特征取決于小孔或通道的結(jié)構(gòu)，且其中必須利用添加劑來調(diào)整釋放，從制備方法和設(shè)計觀點來看相對很麻煩。如Maeda等人公開的覆蓋的棒基本上是包含水溶性藥物和可選的其它水溶性賦形劑的基質(zhì)。該基質(zhì)被水不可滲透性表層覆蓋。釋放機(jī)制是水經(jīng)由開口末端進(jìn)入，藥物只經(jīng)由該末端以接近零級的方式慢慢地釋放。作為水進(jìn)入和水溶性材料溶出的結(jié)果，形成開口孔道結(jié)構(gòu)。水不可滲透性表層的目的是防止經(jīng)由側(cè)面釋放。本發(fā)明是一種儲庫型的藥物遞送系統(tǒng)。所述儲庫是基本上無孔的，藥物釋放不是由水進(jìn)入系統(tǒng)中推動的。取而代之，釋放機(jī)制是基于藥物分子擴(kuò)散穿過無孔聚合物介質(zhì)。 在該劑型例如植入物的內(nèi)部-與覆蓋的棒設(shè)計相反-水在擴(kuò)散過程中沒有起作用。因此， 經(jīng)由開口端的溶出僅僅少量有助于系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)釋放，釋放主要是經(jīng)由側(cè)面速率控制表層進(jìn)行。最大優(yōu)點是釋放與側(cè)面的表面積成比例，由此選擇植入物的直徑與長度比例。而且，在Maeda等人的文獻(xiàn)中，在體內(nèi)觀察不到零級釋放動力學(xué)。期望提供一種控制釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其能夠釋放大環(huán)內(nèi)酯延長的時間，優(yōu)選地以恒定的釋放水平釋放。還期望提供一種控制釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其可以以簡單、直接的方法制備。進(jìn)一步期望提供一種控制釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其對于包含的添加劑具有良好的耐受性，特別地允許包含放射性造影劑?！案采w的棒”型植入物的另一個缺點是其基本上不能防止劑量-傾瀉(dose dumping)。這指如果在插入之前或植入時被損壞，其會過早地、不期望地釋放包含在植入物中的大量劑量。因此，例如將覆蓋的棒切成兩段將不可避免地導(dǎo)致釋放以及早期消耗加倍。 早期消耗特別地不利，同時未曾預(yù)期的早期消耗將使植入物攜帶動物不受保護(hù)。根據(jù)本發(fā)明的儲庫型植入物基本上防止了劑量傾瀉。將植入物切成一半基本上不會影響釋放速率。 而在覆蓋的棒設(shè)計-實現(xiàn)了釋放與暴露于水性環(huán)境例如體液的表面積成比例-的情況下， 破壞表層將立即導(dǎo)致釋放速率極大地提高?；贛aeda等人的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員很難找到實現(xiàn)上述期望的系統(tǒng)。為此，作者教導(dǎo)對于伊維菌素而言，與基質(zhì)釋放蛋白質(zhì)相比，控制釋放的新方法是必需的。這與其它作者的教導(dǎo)一致。例如，在 Rajan Bawa 等人，Journal of Controlled Releasel 1985， 第259-265頁的論文中可以找到控制釋放的藥物遞送系統(tǒng)的其它背景技術(shù)。關(guān)于基于生物相容性聚合物比如乙烯-醋酸乙烯共聚物的釋放系統(tǒng)，顯示出這些聚合物不能透過大于 600Da(g/mole)的分子。其進(jìn)一步描述了在這些情況下，可以獲得釋放，條件是形成曲折的、 互連的孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這是本領(lǐng)域?qū)＜沂熘模驗楦鶕?jù)其它背景參考文獻(xiàn)是顯而易見的， "New methods of Drug Del ivery",Robert Langer,Science,249(4976)1990,1527-15330 該作者證實待釋放的藥物需要具有低于600的分子量，并且證實大分子可以經(jīng)由形成多孔途徑釋放?；谇笆鰞?nèi)容，當(dāng)解決控制釋放分子量高于臨界上限600的大環(huán)內(nèi)酯的問題時， 本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨困難。例如，莫昔克丁具有約640g/mOle的分子量，伊維菌素的高達(dá) 875g/mol。關(guān)于提供大環(huán)內(nèi)酯植入物的嘗試的其它背景技術(shù)，參見BR PI0504244。該文獻(xiàn)一般性地描述了乙烯-乙酸乙烯共聚物和聚二甲基硅氧烷(硅酮)的皮下植入物。該植入物基本上是通過首先混合活性成分與二氧化硅，然而混合所述聚合物或硅酮制備的。盡管該文獻(xiàn)沒有提供能夠?qū)嶋H上制備基于所述技術(shù)的植入物的充分詳細(xì)描述，但很明顯活性成分沒有集中在連續(xù)聚合物基質(zhì)中，而是在具有二氧化硅相的系統(tǒng)中。預(yù)期二氧化硅將提供形成相互連接顆粒的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因為對高表面積材料比如二氧化硅，滲濾閾值(出現(xiàn)顆?；ハ噙B接的點)典型地低。這經(jīng)由基質(zhì)有效地產(chǎn)生了多孔途徑，這也提出了防止經(jīng)由聚合物本身釋放大環(huán)內(nèi)酯。另一篇參考文獻(xiàn)是WO 03/002102。該文獻(xiàn)涉及緩釋釋放活性物質(zhì)的硅橡膠-基微型植入物。在認(rèn)識到前述劑量傾瀉的危險中，該文獻(xiàn)提供了或多或少的機(jī)械的解決方案。 并非尋找?guī)椭乐箘┝績A瀉的制劑技術(shù)，該文獻(xiàn)描述了包括大量小型植入物或顆粒狀物的緩釋釋放裝置。因而，完全小尺寸的個體植入物包含前述危險。事實上，這會更麻煩，完全沒有實現(xiàn)具有長期作用的簡單植入物的理想。已經(jīng)公開了很多活性化合物的微型植入物。然而，本領(lǐng)域沒有實現(xiàn)的另一個期望是提供一種藥物遞送系統(tǒng)，優(yōu)選地為植入物， 其能夠延長釋放大環(huán)內(nèi)酯化合物一年以上，優(yōu)選至少1.5至3年。特別地，期望提供這樣的延長釋放藥物遞送系統(tǒng)，其在前述使用期間，顯示出接近零級的釋放。發(fā)明簡述為了更好地解決一個或多個前述期望，在一個方面，本發(fā)明是一種控制釋放作為活性成分的大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其包括由負(fù)載大環(huán)內(nèi)酯的可藥用、不可降解的熱塑性聚合物(優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物)制成的固體無孔儲庫，和覆蓋該儲庫的無孔表層，所述表層包括其中存在大環(huán)內(nèi)酯的熱塑性聚合物，優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。另一個方面是控制釋放作為活性成分的大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其包括由負(fù)載大環(huán)內(nèi)酯的可藥用聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制成的固體無孔儲庫，和覆蓋儲庫的無孔表層，所述表層包括聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，其中大環(huán)內(nèi)酯基本上經(jīng)由藥物遞送系統(tǒng)的表層擴(kuò)散釋放。另一個方面是如上所述的藥物遞送系統(tǒng)，其為圓柱狀棒的形式，其中儲庫和表層與棒的軸是同中心的。在另一個方面，本發(fā)明是一種控制釋放作為活性成分的大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其可通過如下方法獲得其中將負(fù)載大環(huán)內(nèi)酯的熱塑性聚合物，優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，與沒有負(fù)載大環(huán)內(nèi)酯的熱塑性聚合物，優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物共擠壓，并切開得到的共壓出物，其中切開的方向與擠壓方向?qū)嵸|(zhì)上不同，優(yōu)選地彼此垂直。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及所述藥物遞送系統(tǒng)作為抗寄生蟲藥植入物的用途， 及其治療方法，即治療動物中寄生蟲病的方法，其中該方法包括向動物給藥如上所述包括抗寄生蟲有效量的大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)。在另一個方面，本發(fā)明提供一種控制釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其具有接近零級的釋放特征，并且沒有如下定義的劑量傾瀉。


圖IA和IB顯示變體A (負(fù)載伊維菌素)和E (負(fù)載莫昔克丁)的二層纖維的橫切圖2顯示變體A的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖3顯示變體B的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖4顯示變體C的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖5顯示變體D的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖6顯示變體E的植入物設(shè)計的體外莫昔克丁釋放。圖7顯示變體F的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖8顯示變體G的植入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放。圖9顯示變體H的入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放(橫截面切開)。圖10顯示變體J的入物設(shè)計的體外伊維菌素釋放(縮短的植入物)。圖11顯示變體Al、A2和Bl和Jl的植入物設(shè)計在333天的長期體外伊維菌素釋放。圖12顯示變體El和F2的植入物設(shè)計在333天的長期體外莫昔克丁釋放。圖13顯示變體Al、A2和Bl的植入物設(shè)計在609天的長期體外伊維菌素釋放。圖14顯示在狗中直到第260天的伊維菌素的體內(nèi)血漿水平。圖15顯示在狗中直到第532天的伊維菌素的體內(nèi)血漿水平。發(fā)明詳述在廣義上，本發(fā)明是基于出乎意料地發(fā)現(xiàn)提供選擇的藥物遞送系統(tǒng)的明智的設(shè)計，大環(huán)內(nèi)酯盡管其分子量比較高，仍然可以由使用熱塑塑料共聚物的無孔儲庫系統(tǒng)釋放。 特別地，本發(fā)明是基于出乎意料地發(fā)現(xiàn)熱塑性聚合物，特別是乙烯乙酸乙烯共聚物能夠提供經(jīng)由無孔聚合物介質(zhì)的擴(kuò)散-限制的大環(huán)內(nèi)酯釋放，盡管其分子量比較高。這帶來了一些益處。因此，可以通過改變表層厚度和/或乙烯乙酸乙烯共聚物等級進(jìn)行釋放速率的容易簡單的調(diào)節(jié)。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以以使用共擠壓技術(shù)的極其經(jīng)濟(jì)簡單的制造方法進(jìn)行制造。接近零級的釋放動力學(xué)是可獲得的。所述系統(tǒng)具有抗劑量傾瀉(即，不期望的、過早釋放大量藥物)的良好抗性，具有低殘留含量(即，大量活性成分由系統(tǒng)釋放，僅僅相對少量(典型地，10-30wt%)沒有釋放出，作為殘余量保留在遞送系統(tǒng)中)，和提供配制長效系統(tǒng)(例如，1-3年)的可能性。前述設(shè)計包括固體、無孔儲庫，其中活性成分優(yōu)選地以高于在25°C下的飽和濃度的濃度存在。更優(yōu)選地，所述濃度大大高于飽和濃度，從而確保不溶性活性化合物的足夠大的儲庫，以便確保連續(xù)補(bǔ)充釋放量的活性化合物。該設(shè)計進(jìn)一步包括無孔表層，其被認(rèn)為起速率控制膜的作用。當(dāng)制備藥物遞送裝置時，所述表層優(yōu)選地沒有負(fù)載活性化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在制備之后立即 (即，一旦負(fù)載藥物的固體儲庫接觸優(yōu)選地未負(fù)載的表層就立即)，藥物化合物可以擴(kuò)散進(jìn)入表層，在其中溶解直到溶解的化合物達(dá)到平衡濃度。盡管不是期望的，沒有排除由最初負(fù)載活性化合物的材料制成的表層，只要濃度低于飽和濃度。
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所述儲庫和表層基本上是無孔的。術(shù)語“無孔的”指接近于零的有效孔隙率。應(yīng)當(dāng)理解對于藥物遞送系統(tǒng)的形式，應(yīng)當(dāng)有盡可能低的孔隙率。例如，在表層沒有覆蓋的棒的側(cè)端，一些活性物質(zhì)團(tuán)直接連接至環(huán)境，其中的有效孔隙度并不嚴(yán)格地為零。因此，在基本上無孔的系統(tǒng)中，也不能排除極少量百分?jǐn)?shù)的活性物質(zhì)被暴露，其中局部表現(xiàn)出所述儲庫似乎是多孔的。在有效的無孔儲庫中，可通過開口孔接觸的負(fù)載藥物物質(zhì)的量小于IOwt. % 和更低，優(yōu)選小于5wt. %，更優(yōu)選小于2wt. %。因此，大環(huán)內(nèi)酯的釋放不是由于存在的孔道觸發(fā)的，藥物將經(jīng)由該孔道移動，但完全是經(jīng)由熱塑性材料本身擴(kuò)散。在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中，表層覆蓋固體儲庫。在最簡單的形式中，這意味著表層形成藥物遞送裝置的整個外表面，即沒有使固體儲庫的任何部分呈暴露狀態(tài)。由于固體儲庫沒有暴露部分，在其避免任何速釋釋放的意義上來說，這是有利的。然而，從制備的觀點來看，這種系統(tǒng)更昂貴。一種制備具有固體儲庫和表層的藥物遞送系統(tǒng)的更優(yōu)選的方法包括共擠壓法。此處，經(jīng)由共軸的噴嘴將固體儲庫材料和表層材料的同中心物流擠壓，得到線樣材料，其具有在內(nèi)部的固體儲庫材料，從而形成核芯，和圍繞核芯的表層材料?？梢酝ㄟ^從通常連續(xù)的共擠出物產(chǎn)品中僅僅切出期望長度的共擠出物來提供獨(dú)立的藥物遞送系統(tǒng)。切口方向可以與擠壓方向?qū)嵸|(zhì)上不同(即，以便避免擠出物以其實際軸平行地接合)，優(yōu)選地彼此垂直(得到其中核芯和表層與棒的軸同中心的圓柱狀棒)。應(yīng)當(dāng)理解，盡管圓柱狀棒是優(yōu)選的形狀，本發(fā)明的藥物遞送裝置也可以具有另外的形狀，例如桿形、六角形等。在如上所述的共擠壓的圓柱狀棒中，每個邊上的切口端都暴露核芯表面積。在開始使用時，這會引起由這些開口端開始作用(速釋期)。但是，其后，藥物釋放主要經(jīng)由表層進(jìn)行(在共擠物的情況下，經(jīng)由植入物的側(cè)壁進(jìn)行)。藥物釋放的機(jī)制是擴(kuò)散-推動滲透穿過稠密的、無孔的聚合物固體儲庫和速率控制膜。釋放幾乎是零級的。釋放是通過例如調(diào)節(jié)表層厚度、固體儲庫和/或速率控制膜中的EVA組合物、及藥物負(fù)載量調(diào)節(jié)的。通常沒有出現(xiàn)形成促進(jìn)藥物釋放的開放孔道樣結(jié)構(gòu)。術(shù)語“固體儲庫”指藥物遞送系統(tǒng)的內(nèi)部部分，外部部分為表層。可以設(shè)想本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)包括比單純的固體儲庫和表層更多的部分。例如，所述系統(tǒng)可以包括多個同心層。這可以包括固體儲庫和表層之間的中間層。這也可以包括負(fù)載藥物的中間層形式的固體儲庫，和沒有負(fù)載藥物的核芯。大環(huán)內(nèi)酯負(fù)載到固體儲庫中的濃度優(yōu)選地大于飽和濃度(即，大大高于藥物在熱塑性聚合物中溶解度的水平)，因此，部分以固態(tài)和部分以溶解態(tài)存在于所述聚合物中。 大環(huán)內(nèi)酯在固體儲庫中的初始濃度通常為從5%、優(yōu)選地從10%、更優(yōu)選地從20%重量至 60 %重量，優(yōu)選地至50 %重量。然而，該濃度可以變化，進(jìn)一步優(yōu)選的范圍是從25 %至50 %重量。大環(huán)內(nèi)酯(除蟲菌素和米爾倍霉素)為屬于鏈霉菌屬的土壤微生物的產(chǎn)物，或其化學(xué)衍生物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，大環(huán)內(nèi)酯例如除蟲菌素、米爾倍霉素及其衍生物，所述衍生物選自包括、但不限于下述的組阿巴克丁、多拉克丁、埃瑪菌素(emamectin)、依立諾克丁、伊維菌素和司拉克丁(除蟲菌素及其衍生物)、米爾倍霉素D，米爾倍霉素肟、Iepimectin和莫昔克丁(米爾倍霉素及其衍生物)、及其混合物。一種特別關(guān)注的大環(huán)內(nèi)酯殺寄生蟲藥是伊維菌素。伊維菌素是除蟲菌素的半合成衍生物，通常呈至少80%的22，23-二氫除蟲菌素Bla和少于20%的22，23-二氫除蟲菌素 Blb的混合物得到。伊維菌素公開在US專利4，199，569中。自從80年代中期，伊維菌素就已經(jīng)用作治療各種寄生蟲病的殺寄生蟲劑。一種可替換的特別預(yù)期的大環(huán)內(nèi)酯殺寄生蟲藥是莫昔克丁。其它大環(huán)內(nèi)酯殺寄生蟲藥包括，例如下述的阿巴美丁該化合物為例如在美國專利4，310，519中鑒定為除蟲菌素Bla/Blb。阿巴克丁包含至少80%的除蟲菌素Bla，和不超過20%的除蟲菌素Blb。多拉克丁該化合物被稱為25-環(huán)己基-除蟲菌素Bp其結(jié)構(gòu)和制備方法公開在例如美國專利5，089，480中。?，斁卦摶衔镆卜Q為4"-脫氧-4"-表-甲基氨基?，斁谺p其制備方法公開在例如美國專利No. 5，288，710和5，399，717中。依立諾克丁該化合物稱為4"-表-乙酰氨基-4"-脫氧除蟲菌素Bp其被研究用于所有的牛類別和年齡組。司拉克丁該化合物也稱為25-環(huán)己基-25-脫(1-甲基丙基)_5_脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞氨基)-除蟲菌素Bl單糖。米爾倍霉素和米爾倍霉素肟該化合物也稱為B41。其是從鏈霉菌屬米爾倍霉素-產(chǎn)生菌株的發(fā)酵肉湯中分離的。該微生物、發(fā)酵條件和分離方法公開在例如美國專利 3，950，360 和 3，984，564 中。莫昔克丁該化合物公開在例如美國專利4，916，154中。Lepimectin其為化學(xué)修飾的米爾倍霉素大環(huán)內(nèi)酯(6R，13R，25R) -5-0-脫甲基-28-脫氧-6，28-環(huán)氧-13- [ (Z)-[(甲氧基亞氨基)苯基乙?；鵠氧基]-25-甲基米爾倍霉素B與(6R，13R，25R) -5-0-脫甲基-28-脫氧-6，28-環(huán)氧-25-乙基-13-[⑵-[(甲氧基亞氨基)苯基乙酰基]氧基]米爾倍霉素B的混合物。放射造影劑，優(yōu)選硫酸鋇可以加入到植入物(例如核芯)中，以制造X射線可見的植入物。硫酸鋇，當(dāng)存在時，其在核芯材料中的存在濃度為4-30wt%，優(yōu)選6-20wt%，更優(yōu)選8-15wt%。重要的是注意到BaSO4分散在連續(xù)聚合物介質(zhì)中，從而保留在植入物中。出于安全原因，這是很重要的。例如，覆蓋的棒可能不太合適。浸取過程將使植入物多孔，從而可能容易釋放X射線吸收顆粒。在實施本發(fā)明中可以使用的可藥用、非生物可降解的、熱塑性聚合物一般可以為任何適于藥用的任何熱塑性聚合物或彈性材料。后者最初指具有生物相容性，和具有不應(yīng)當(dāng)太高以避免不良影響比如活性物質(zhì)降解或轉(zhuǎn)化的加工溫度。聚合物可以擠壓的加工溫度優(yōu)選地低于140°C。合適的聚合物包括聚乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯丙烯酸甲酯、聚乙烯丙烯酸丁酯、聚(醚)氨基甲酸乙酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在一個優(yōu)選的實施方案中，由于其優(yōu)良的機(jī)械性質(zhì)和物理性質(zhì)(例如，活性物質(zhì)在材料中的溶解度及其相對低的加工溫度)，使用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(聚EVA)。固體儲庫和速率控制表層優(yōu)選地由聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(“EVA”)制成。這些聚合物的等級通常是參照乙酸乙烯酯的重量百分?jǐn)?shù)表征的。因此，“EVA-28”具有的乙酸乙烯酯含量為約觀％重量。在儲庫中使用的EVA優(yōu)選地包括15-40%重量的乙酸乙烯酯，優(yōu)選地25至35%重量的乙酸乙烯酯，最優(yōu)選地，其為EVA-28。速率控制表層中的乙酸乙烯酯為約7-35%重量， 優(yōu)選地15至30%重量。最優(yōu)選地，表層也包括EVA-28。聚-EVA可以是任何市售可獲得的乙烯-醋酸乙烯共聚物，比如以如下商品名可獲得的產(chǎn)品Elvax、Evataneλ LupolenΛ Movriton、Ultrathene、Ateva 禾口 Vestypar。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以通過聚合物加工領(lǐng)域的已知方法制備。通常，其包括在將除蟲菌素化合物溶解在其中之前，加熱用于儲庫的聚合物，例如使用混合物擠壓機(jī)。優(yōu)選的制備方法是簡單易行的方法，具有作為桿狀核芯和側(cè)向圍繞(circumfering)其的表層的優(yōu)選共軸結(jié)構(gòu)是共擠壓獲得的。共擠壓可以通過例如使用由表層擠壓機(jī)和核芯擠壓機(jī)組成的裝置進(jìn)行，所述表層擠壓機(jī)加工用于表層的熱塑性塑料顆粒，所述核芯擠壓機(jī)加工用于儲庫的顆粒，所述儲庫如通過混合擠壓機(jī)遞送的，在混合擠壓機(jī)中，大環(huán)內(nèi)酯和任選的放射性造影劑收集在聚合物中。典型地，在具有同中心孔的噴絲頭中混合熔融物流，得到表層-核芯纖維。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得如何設(shè)置工藝參數(shù)，比如流速(其可以通過一組分離紡絲泵控制)。另一個參數(shù)是擠壓溫度(在EVA的情況下，擠壓溫度為例如80°C至140°C，優(yōu)選地 900C _120°C，擠壓速率為1至5m/分鐘。擠壓得到同軸纖維，其具有較大自由度的纖維直徑。對于本發(fā)明的植入物，直徑通常為0. 5mm至5mm。優(yōu)選的范圍為Imm至4mm，更優(yōu)選1. 5mm至3mm，最優(yōu)選1. 5mm至2. 5mm, 表層厚度為20至160 μ m,優(yōu)選25至165 μ m。將得到的絲線冷卻至室溫(例如，使用水浴)， 干燥(例如，空氣干燥)和貯存(例如，卷成一盤)或進(jìn)一步處理(例如，切成棒，例如2至 IOcm,優(yōu)選4至8cm，最優(yōu)選約6cm)。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以用作動物，特別是非人類動物的抗寄生蟲藥物?？辜纳x藥物指治療寄生蟲感染包括動物的寄生物病的藥物。術(shù)語“(寄生蟲)感染”包括與一種或多種(寄生蟲)病原體相關(guān)的或由其引起的病癥，所述病癥包括臨床病癥和非臨床病癥，比如不是直接導(dǎo)致感染動物的臨床癥狀，但導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失的病癥。這樣的經(jīng)濟(jì)損失可以是例如抑制幼畜的生長、降低飼料轉(zhuǎn)化率、降低產(chǎn)肉動物增重、降低反芻動物的產(chǎn)奶量、降低產(chǎn)蛋母雞的產(chǎn)蛋量、或降低綿羊的羊毛-生產(chǎn)。 治療感染通常意味著抑制動物的寄生蟲(例如蠕蟲)負(fù)擔(dān)低于出現(xiàn)經(jīng)濟(jì)損失的水平。術(shù)語“寄生蟲病”包括與一種或多種寄生蟲直接相關(guān)或由其直接引起的臨床明顯的病癥和疾病，比如例如反芻動物例如綿羊和山羊中的寄生蟲性胃腸炎或貧血，或馬的絞痛。短語“治療包括寄生蟲病的感染”意味著部分地或完全地抑制易感感染或寄生蟲病的動物的感染或寄生蟲病的發(fā)展，預(yù)防、減少或完全地消除患有感染或寄生蟲病的動物的感染或寄生蟲病的癥狀、和/或部分地或完全地治愈患有感染或寄生蟲病的動物的感染或寄生蟲病。優(yōu)選的用途是預(yù)防和治療幼蟲型犬惡絲蟲(即，微絲蚴)感染，特別是在犬科動物和貓科動物中的。
犬惡絲蟲感染是由絲蟲生物體犬惡絲蟲引起的。犬惡絲蟲通常稱為犬科的犬惡絲蟲，但是也可以感染貓和白鼬。至少70種的蚊子可以充當(dāng)中間寄主；伊蚊屬、按蚊屬和庫蚊屬是充當(dāng)載體的最常見的種屬。在溫帶、亞熱帶或熱帶氣候的大多數(shù)國家都已經(jīng)報道犬惡絲蟲疾病，包括美國、加拿大和南歐。在伴侶動物中，感染危險在戶外圈養(yǎng)的狗和貓中最大。就大多數(shù)寄生蟲而言，引起犬惡絲蟲的蠕蟲的犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis) 的生活周期包括多種生活方式。成體型的寄生蟲非常大，優(yōu)選地寄住在動物的心臟動脈和肺部動脈。雄性蠕蟲典型地為約12cm(厘米)至約20cm長，約0. 7mm至約0. 9mm寬；雌性蠕蟲為約25cm至約31cm長，約1. 0至約1.3mm寬。性成熟個體，在交配之后，產(chǎn)生僅僅約 300 μ m(微米)長和約7 μ m寬的微絲蚴。微絲蚴以約103至約105微絲蚴/ml血液的濃度橫切狗的毛細(xì)血管床和血管系統(tǒng)循環(huán)。如果狗被飼養(yǎng)在昆蟲自由進(jìn)入的環(huán)境中，寄生蟲的生活周期不能得到發(fā)展。然而，當(dāng)在吸食感染狗的血液期間，微絲蚴被雌性蚊子吸入時， 隨后微絲蚴在該蚊子中發(fā)展成幼蟲。微絲蚴經(jīng)歷兩個幼蟲期(Li和L2)，最后變成約1. Imm 長的成熟的第三級幼蟲(L3)，然后，其經(jīng)由蚊子叮咬傳染回到狗中。因此，這個L3步驟得到最初的感染。早在感染之后三天，L3蛻變成第四個幼蟲(L4)步驟，隨后進(jìn)入第五個步驟或不成熟的成蟲。不成熟的成蟲遷移到心臟和肺部動脈，在其中其成熟和復(fù)制，從而在血液中產(chǎn)生微絲蚴。目前，在犬惡絲蟲預(yù)防中，使用大環(huán)內(nèi)酯伊維菌素、米爾倍霉素肟、莫昔克丁和司拉克丁。伊維菌素是陪伴動物中最常使用的犬惡絲蟲預(yù)防藥物，通常認(rèn)為推薦的劑量水平是安全的。如果超過該安全劑量，可能出現(xiàn)副作用比如震顫、搖晃、瞳孔擴(kuò)大、體重減輕或死亡。作為正常劑量給藥伊維菌素的結(jié)果，治療動物必須接受相對大量的藥物，其保持有效量持續(xù)的時間。這依次是指在治療后不久，動物的血流中具有非常高濃度的伊維菌素，在剩余期間，該濃度漸漸消失。這與其中連續(xù)保持基本上恒定水平的伊維菌素的更優(yōu)選治療試驗設(shè)計形成對照。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送裝置可以作為植入物給藥。然而，預(yù)期可選的給藥形式，比如例如陰道內(nèi)裝置或瘤胃內(nèi)丸劑。已經(jīng)利用反芻動物賁門竇的獨(dú)特解剖學(xué)研究了一些改變的釋放遞送系統(tǒng)，即用于瘤胃內(nèi)給藥。瘤胃內(nèi)丸劑是反芻動物(牛、綿羊、山羊、水牛、駱駝 (camelids)、鹿等)的一種特定制劑。這是一種獸醫(yī)延遲釋放遞送系統(tǒng)，其保持在反芻動物的瘤胃-網(wǎng)狀囊中一段延長的時間，其中治療活性物質(zhì)具有可預(yù)測的和延遲的釋放方案。 這種瘤胃內(nèi)丸劑通常使用投丸器或另外的合適裝置給藥。優(yōu)選地，植入物是皮下給藥的。合適的給藥位點是小動物如狗或其它犬科動物和貓或其它貓科動物的例如臍區(qū)或頸。在其它動物中，可以使用不同的植入位置，例如耳朵或耳緣(ear ground) 0用本領(lǐng)域已知的合適插入裝置插入植入物。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)用于治療寄生蟲感染，比如動物的寄生蟲蠕蟲或昆蟲或螨感染?！翱辜纳x有效量”是減輕或減少動物中或動物上寄生蟲數(shù)量所需的大環(huán)內(nèi)酯化合物、和/或完全地或部分地抑制動物中或動物上感染比如寄生蟲感染的量或數(shù)量。影響優(yōu)選劑量的因素可以包括例如待治療的寄生蟲類感染和寄生蟲的發(fā)育階段、感染動物的類型(例如，種屬和品種)、年齡、大小、性別、飲食、活動性和病癥；給藥途經(jīng)；藥理學(xué)需要考慮的事項，比如給藥具體組合物的活性、功效、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)特征；根據(jù)本發(fā)明的化合物是否作為活性成分組合的部分給藥。因此，大環(huán)內(nèi)酯化合物的優(yōu)選量可以變化，因而，可
10以偏離下述列出的典型劑量。確定這種劑量調(diào)節(jié)通常屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。對于優(yōu)選的化合物(伊維菌素和莫昔克丁)，熱塑性聚合物(EVA)的優(yōu)選選擇和本發(fā)明系統(tǒng)(同軸棒)的優(yōu)選形狀提供能夠以有效劑量(例如，2-3 μ g/kg動物/天)遞送大環(huán)內(nèi)酯(特別是伊維菌素)1_3年。在某些實施方案中，該植入物可用于遞送較高劑量的大環(huán)內(nèi)酯(特別是伊維菌素)，例如10-50 μ g/kg動物/天)1年。本發(fā)明還提供一種控制釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其具有證實為接近零級或零級釋放的釋放特征。零級釋放和接近零級釋放是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的術(shù)語。根據(jù)本發(fā)明，零級釋放指根據(jù)下述方法之一或兩種得到的體外釋放速率為1。接近零級通常偏離結(jié)果1小于25%， 優(yōu)選地小于10%。在第一種方法中，對體外釋放數(shù)據(jù)應(yīng)用P印pas的半經(jīng)驗方程(Pharm. Acta Helv 60，Nr 4(1985))
Mt— = k*t" Μ<χ>其中Mt/M①=藥物的釋放比率，k =常數(shù)，t =釋放時間如果值“η”接近1. 0，這顯示出非-Fickian釋放機(jī)制(零級釋放動力學(xué))。在第二種方法中，在最終10%的釋放期間的體外釋放除以對于最初速釋釋放之后釋放期的平均體外釋放速率。如果該比值為1.0，獲得完全零級釋放動力學(xué)。將體外釋放作為可靠的模型，本發(fā)明的藥物遞送裝置能夠使體內(nèi)釋放特征(在最初速釋釋放之后)優(yōu)選地達(dá)到至少100天的時期，更優(yōu)選地達(dá)到一年以上。由根據(jù)本發(fā)明的植入物得到的血清水平顯示出令人驚奇的體內(nèi)水平的平坦發(fā)展。開始(on-set)水平僅僅高于半穩(wěn)態(tài)水平約50%，該植入物顯示出接近零級的釋放動力學(xué)。鑒于大環(huán)內(nèi)酯，特別是優(yōu)選的藥物伊維菌素在犬科動物和貓科動物中的治療窗有限，這產(chǎn)生相當(dāng)大的好處。實際上，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)接近零級的釋放特征使其特別地適于犬科動物和貓科動物。在另一個實施方案中，提供一種釋放大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，其包括至少一個隔室，該隔室包括(i)負(fù)載藥物的非生物可降解的熱塑性聚合物核芯層，(ii)負(fù)載藥物的非生物可降解的熱塑性聚合物中間層，和(iii)覆蓋中間層的不含藥非生物可降解的熱塑性聚合物表層，其中所述核芯層負(fù)載第一種化合物，特別是抗寄生蟲藥化合物，其中所述中間層負(fù)載第二種化合物，特別是抗寄生蟲藥化合物。至少一種藥學(xué)活性化合物是大環(huán)內(nèi)酯。第二種藥學(xué)活性化合物可以是另一種大環(huán)內(nèi)酯或另外的藥物，特別是抗寄生蟲藥化合物。在一個實施方案中，所述核芯層形成藥物遞送系統(tǒng)的核芯。在另一個實施方案中， 所述藥物遞送系統(tǒng)包括另外的被核芯層覆蓋不含藥核芯。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)也可以包括比上述提及的核芯、中間層和表層更多的層。所述層形成用于使遞送系統(tǒng)成型的三軸或多軸纖維。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選地為單隔室系統(tǒng)，其指整個系統(tǒng)由相同的部分組成， 所述部分是由相同類型的負(fù)載藥物的儲庫例如纖維制成。所述纖維可以由三層、四層或多層組成，其中至少兩層負(fù)載活性成分。本發(fā)明將參照下述非限制性實例和相應(yīng)非限制性附圖來闡述。
實施例1通過如下的共擠壓方法制備植入物A.預(yù)混合物的形成進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯；EVA 28粉末(包含重量乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯共聚物)；和，可選的硫酸鋇的干粉末混合。在不銹鋼轉(zhuǎn)筒中，使用Mionrad (Barrel-hoop原理) 混合大環(huán)內(nèi)酯與EVA 28粉末60分鐘，固定轉(zhuǎn)速約47rpm。B.含藥核芯的擠壓使用25mm、共旋轉(zhuǎn)、雙螺桿、混合擠壓機(jī)進(jìn)行均質(zhì)化粉末預(yù)混和物的混合擠壓。使用造粒機(jī)將得到的聚合物鏈切成顆粒。之后，用0. Iwt %的硬脂酸鎂潤滑顆粒以促進(jìn)共擠壓。如此得到的顆粒的實施例組合物如下(所有的組分都以重量％給出)表1實施例顆粒組合物
權(quán)利要求
1.一種控制釋放作為活性成分的大環(huán)內(nèi)酯的藥物遞送系統(tǒng)，包括由可藥用聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制成的、負(fù)載有大環(huán)內(nèi)酯的固體無孔儲庫和覆蓋該儲庫的無孔表層，所述表層包括聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，其中大環(huán)內(nèi)酯基本上通過擴(kuò)散穿過藥物遞送系統(tǒng)的表層釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中儲庫中使用的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包含 25到35%重量的乙酸乙烯酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物遞送系統(tǒng)，其中表層中使用的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包含 % -35%重量、優(yōu)選15至30%重量的乙酸乙烯酯。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述儲庫和表層包含相同的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有的乙酸乙烯酯含量為重量。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其為圓柱狀棒的形式，其中所述儲庫和表層與棒的軸是同中心的。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述大環(huán)內(nèi)酯選自伊維菌素、莫昔克丁、司拉克丁、多拉克丁、阿巴克丁及其混合物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述儲庫包含放射性造影劑，優(yōu)選硫酸鋇。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其可通過如下方法獲得其中將負(fù)載有濃度為高于25°C下的飽和濃度的大環(huán)內(nèi)酯的熱塑性聚合物，優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的固體儲庫，與沒有負(fù)載大環(huán)內(nèi)酯的熱塑性聚合物，優(yōu)選聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物共擠壓，并切開得到的共壓出物，其中切開的方向與擠壓方向?qū)嵸|(zhì)上不同，且優(yōu)選地彼此垂直。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述遞送系統(tǒng)為植入物的形式。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物遞送系統(tǒng)用于制備動物中的抗寄生蟲藥物的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述動物選自犬科動物、貓科動物、嚙齒類動物、馬和牛。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其用于治療或預(yù)防犬科動物或貓科動物中的犬惡絲蟲幼蟲感染。
14.一種治療動物中寄生蟲病的方法，該方法包括向動物給藥包括抗寄生蟲有效量大環(huán)內(nèi)酯的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的藥物遞送系統(tǒng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述寄生蟲病為犬科動物或貓科動物中的犬惡絲蟲感染。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的藥物遞送系統(tǒng)作為皮下植入物給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物遞送系統(tǒng)，大環(huán)內(nèi)酯可以從其中以理想的零級釋放模型釋放。該系統(tǒng)是基于使用熱塑性聚合物，特別是聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)包括含有大環(huán)內(nèi)酯，優(yōu)選地以大大高于飽和濃度的濃度，的固體無孔儲庫，和最初沒有負(fù)載藥物的覆蓋該儲庫的無孔表層。所述系統(tǒng)優(yōu)選地為棒的形式，其中核芯和表層是同中心的，棒的端面沒有被表層覆蓋。
文檔編號A61K9/20GK102355891SQ201080012501
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月17日
發(fā)明者N·洪庫普, R·齊曼, W·格拉夫德 申請人:英特威國際有限公司