專利名稱：分析藥物樣品的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分析藥物樣品的方法，所述藥物樣品例如，片劑、顆粒、膠丸、粉劑、膠囊、多單元藥丸系統(tǒng)(MUPS)，或類似的構(gòu)成藥物劑量或劑量亞級分的類似樣品。
背景技術(shù)：
在制藥工業(yè)中，光學(xué)測量在分析中越來越重要。光譜法提供了快速、非破壞性、非侵入性和靈活的方法，這些方法非常適于在生產(chǎn)線附近或生產(chǎn)線上進(jìn)行分析，從而具有顯著的優(yōu)勢。在本文上下文中，近紅外(NIR)光譜法是公認(rèn)的用于對多個不同產(chǎn)品中活性組分和賦形劑進(jìn)行定性和定量分析的技術(shù)。同時，還研究出了測量藥物結(jié)構(gòu)參數(shù)的光譜技術(shù)，尤其是，光散射方法是眾所周知的用于確定粉劑和溶液中顆粒大小分布的技術(shù)。然而，確定固體或半固體樣品的物理機(jī)械參數(shù)比分析化學(xué)含量更加復(fù)雜。實際上，對于大多數(shù)上述物理參數(shù)來說，目前缺乏相關(guān)的測量技術(shù)。例如，片劑的溶出試驗可以表明活性組分釋放的非常慢。但是，溶出試驗是測定偏離樣品批次間接效果的技術(shù)，而不是探究作為所述偏離的主要原因的物理機(jī)械參數(shù)。
M.Sjholm等人的文章“Analysis of gas dispersed inscattering media”(Optics Letter，vol.26，no.1)中描述了如何用二極管激光器頻譜法檢測和表征分散在散射材料中的游離氣體。通過比較與吸收小波長依賴性相反的游離氣體分子的窄吸收特征以及固體和液體的散射橫截面，從而進(jìn)行氣體檢測。但是，該方法僅僅提供關(guān)于氣體含量方面的信息，即散射介質(zhì)中含有的游離氧氣。
發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供一種分析藥物樣品的方法，其能夠提供關(guān)于樣品至少一個固態(tài)參數(shù)的信息。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于分析藥物樣品中游離氣體含量的方法。根據(jù)本發(fā)明，該方法包括以下步驟
-將樣品放置在照射源前面，-用至少一束電磁輻射照射樣品，-檢測樣品發(fā)出的輻射，產(chǎn)生相應(yīng)于樣品中游離氣體含量的信號，以及，-將產(chǎn)生的信號與樣品的至少一個固態(tài)參數(shù)相關(guān)聯(lián)。
通過測量固體樣品中游離氣體的含量，可以得到與固態(tài)參數(shù)的相關(guān)性。由于樣品中游離氣體含量與樣品的粒子內(nèi)及粒子間空隙體積相關(guān)，因此，可以對特定固態(tài)參數(shù)進(jìn)行間接定量估算。
固態(tài)參數(shù)與樣品的化學(xué)和物理性質(zhì)均相關(guān)。藥物樣品由原材料或由藥物原材料的壓縮或未壓縮混合物組成。通過分析樣品，可以得到關(guān)于其化學(xué)和物理參數(shù)的信息?；瘜W(xué)參數(shù)的含義是指不同組份的濃度以及它們在樣品中的分布，例如，片劑中活性物質(zhì)的含量。另一方面，物理參數(shù)是指樣品、樣品顆粒或樣品空腔的結(jié)構(gòu)、分布、大小、形狀、密度和形態(tài)。此外，還可以是與動態(tài)性質(zhì)有關(guān)的參數(shù)，例如樣品的熱傳導(dǎo)或氣體擴(kuò)散。因此，固態(tài)參數(shù)可以分為靜態(tài)和動態(tài)固態(tài)參數(shù)。
例如，固態(tài)參數(shù)可以代表氣體在樣品中的擴(kuò)散性、樣品的硬度、樣品的分解能力、樣品的溶解力、樣品的可壓縮性、樣品的聚合特性或樣品的流動性。
進(jìn)行上述測量的一個方法是采用吸收技術(shù)，例如波長調(diào)制光譜。對光源，優(yōu)選二極管激光器的波長進(jìn)行及時掃描，其中使波長在窄的波長區(qū)域內(nèi)來回漂移，其中包括待測游離氣體的吸收波長。如果散射介質(zhì)包括游離氣體分子，這些氣體分子將在非常窄的波長區(qū)域內(nèi)吸收輻射，從而在所記錄的廣泛散射光強(qiáng)度內(nèi)產(chǎn)生微小但是非常尖的吸收特征。根據(jù)本發(fā)明，游離氣體優(yōu)選是氧氣、二氧化碳或水蒸汽。
為了提高檢測靈敏度，在二極管激光器的驅(qū)動電流上疊加高頻調(diào)制電流，采用鎖定放大器相敏性地采集檢測器信號。通常，所得到的波長調(diào)制信號強(qiáng)度比直接吸收的信號強(qiáng)度大幾個量級。如果在同樣的頻率或某一諧波處進(jìn)行檢測，其檢測非常靈敏。上述設(shè)置可以為透射模式或反射模式，其依賴于檢測器相對于光傳輸系統(tǒng)的位置關(guān)系。因此，樣品發(fā)出的輻射可以包括透射輻射和反射輻射。
在第一實施方案中，照射樣品的輻射包括紅外輻射。優(yōu)選地，所述紅外輻射位于近紅外(NIR)光譜區(qū)。
更優(yōu)選地，所述輻射的頻率范圍對應(yīng)于約700-2100nm的波長，特別是700-1300nm的波長。
在另一實施方案中，照射樣品的輻射包括可見光。
在另一實施方案中，照射樣品的輻射包括紫外輻射。
待分析的樣品為藥物樣品，優(yōu)選為固體樣品，尤其是片劑、顆粒、膠丸、膠囊、散裝粉劑或當(dāng)量藥物劑量或劑量部分。
與傳統(tǒng)方法相比，采用光學(xué)方法測量樣品中的游離氣體，即空氣，具有以下幾個優(yōu)勢。第一，對于固態(tài)混濁介質(zhì)，光在樣品內(nèi)散射，從而可以測量整個樣品體積。第二，對于較大的氣孔和極小的空氣微孔都可以采用光學(xué)方法。第三，采用光譜方法，可以在生產(chǎn)線上進(jìn)行直接快速的測量，無論在生產(chǎn)線處(at-line)、其上(on-line)或其內(nèi)(in-line)?？梢援a(chǎn)生反饋數(shù)據(jù)以控制過程，從而得到精確的預(yù)定產(chǎn)品特征。此外，還可以在生產(chǎn)線的多個階段進(jìn)行光學(xué)測量，從而不僅可以表征終產(chǎn)品，例如片劑，還可以表征原材料、粉末、藥丸或顆粒。后一表征可以提供關(guān)于成功地進(jìn)行以下生產(chǎn)步驟例如壓片的指示。
用光譜方法測量樣品氣體濃度并與樣品物理性質(zhì)相關(guān)聯(lián)的技術(shù)可以用于藥物生產(chǎn)的幾個步驟中。通過測量分散在片劑中的氣體量，可以得到與片劑硬度的間接相關(guān)。這是基于這樣一個假設(shè)，樣品中微孔越多，片劑破裂的可能性越高。
在藥物片劑的生產(chǎn)過程中要求測量某些固態(tài)參數(shù)，例如片劑硬度。片劑硬度又影響片劑的崩解特性和活性物質(zhì)在生物體內(nèi)的釋放。傳統(tǒng)地，通過兩個金屬柱在片劑上施加一機(jī)械力，從而測量硬度。隨著機(jī)械力逐漸增加，在一定力的作用下片劑斷裂，這就提供關(guān)于片劑硬度的讀數(shù)。由于片劑固有的不均勻性和微小裂縫，這種分析的精確性和準(zhǔn)確性較差。此外，測量硬度的傳統(tǒng)方法是以不同的方式施加機(jī)械力，例如采用等速或等力。從而對于同一樣品，可以得到不同的結(jié)果。而且，所述分析要求從生產(chǎn)流中抽取片劑并離開生產(chǎn)線進(jìn)行分析。相反，光學(xué)方法通常非常迅速，可以在生產(chǎn)線上進(jìn)行測量，同時其相當(dāng)準(zhǔn)確。
根據(jù)本發(fā)明，片劑硬度可以與片劑內(nèi)封閉的空氣含量有關(guān)。片劑基質(zhì)擠壓的越硬，片劑中殘存的空氣越少。通過測量樣品中分子氧含量，可以確定混濁介質(zhì)中的空氣含量。由于正?？諝夂写蠹s21％氧氣，測量氧氣可以給出關(guān)于片劑硬度的間接定量估算。
根據(jù)本發(fā)明，在壓縮過程之中或之后對粉劑、顆?；蛩幫柽M(jìn)行測量，以評價藥物壓實物的黏彈特征。例如，比較壓縮過程之中和減壓之后藥物壓實物中分子氧的差，從而可以監(jiān)測樣品的變形特性或彈性。
在本發(fā)明的另一實施方案中，對水蒸汽而不是氧氣進(jìn)行測量。通過測量樣品中的水蒸汽含量，可以得到與樣品中所含濕氣的相關(guān)性。
本發(fā)明的另一個應(yīng)用是對粉劑進(jìn)行測量，以評價聚集物的結(jié)構(gòu)。這樣可以預(yù)測其松散特性，例如變形和破裂。由于可以原位應(yīng)用本發(fā)明，例如在處理容器中進(jìn)行測量，從而可以對單元操作，例如形成顆粒、干燥、壓實以及運(yùn)輸進(jìn)行精確控制。
本發(fā)明的另一個應(yīng)用是預(yù)測崩解/溶解試驗。在液體介質(zhì)中測試藥物片劑的溶解特性。常規(guī)的方法包括將藥片放入充滿熱溶解介質(zhì)的玻璃容器中，并攪拌，在預(yù)定時間采集溶液等分試樣。分析時間通常在15分鐘至24小時。樣品的溶解特性與其緊實度相關(guān)，從而可以用所請求保護(hù)的方法采用二極管激光器光譜進(jìn)行測量。
由于光譜技術(shù)非?？焖?，因此可以監(jiān)測動態(tài)事件。一個所述機(jī)制是穿過固體樣品的擴(kuò)散。某些藥物固體特別是藥丸是由亞層構(gòu)成的，每一層均具有獨特的性質(zhì)。例如，藥丸外層涂層可以采用抗酸薄膜，防止藥丸在胃上部就被分解。二極管激光器光譜提供了一種備選方法，用于估算橫穿涂層的擴(kuò)散。這是如下進(jìn)行的，在氮氣環(huán)境中對樣品進(jìn)行預(yù)處理，然后將樣品放置于正常環(huán)境中記錄隨后擴(kuò)散進(jìn)入樣品的氧氣。將由二極管激光器光譜測量的作為時間函數(shù)的樣品中游離氣體的含量與氧氣擴(kuò)散動力學(xué)相關(guān)聯(lián)?；蛘?，可以以相反順序進(jìn)行測量，首先在正常環(huán)境下，然后樣品中的氧氣與氮氣進(jìn)行擴(kuò)散交換。
通過動態(tài)測量還可以評價粉劑的物理-機(jī)械性質(zhì)。通過監(jiān)測一系列連續(xù)測量可以得到關(guān)于流動性和緊實度的粉劑動力學(xué)特性，其中通過翻轉(zhuǎn)、混合或其它顆粒運(yùn)動對樣品顆粒進(jìn)行連續(xù)地重新排列。


附圖1描述了實施本發(fā)明方法的設(shè)備。
附圖2a-c顯示了說明樣品中氧氣濃度的三個原始光譜，其中光吸收表示為頻率的函數(shù)，a)空白樣品；b)第一批次的樣品，以及c)第二批次的樣品。
附圖3描述了來自兩個不同批次即批次A和批次B中多個樣品的硬度，其為光吸收的函數(shù)。
附圖4描述了在壓實粉末即壓片過程中實施本發(fā)明測量的設(shè)備。
優(yōu)選實施方案的描述根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行測量的一個方法是采用吸收技術(shù)，例如波長調(diào)制光譜法。采用該技術(shù)，及時地對光源，在該例中為二極管激光器的波長進(jìn)行掃描，其中波長在小波長區(qū)域內(nèi)來回漂移，所述區(qū)域包括游離氣體即氧氣的吸收波長。進(jìn)一步地在高頻處對二極管激光器進(jìn)行調(diào)制，從而可以在相同頻率或某一諧波處進(jìn)行非常靈敏的檢測，即所謂的鎖定檢測。根據(jù)檢測器與光傳輸系統(tǒng)的位置關(guān)系，以透射模式或反射模式進(jìn)行設(shè)置。
可以以不同的方式測量游離氣體量。采用波長調(diào)制二極管激光器光譜較為方便，這是因為激光器尺寸小、成本低。與鎖定技術(shù)一起，其構(gòu)成一個緊湊、堅固的系統(tǒng)。可以采用反射和透射結(jié)構(gòu)。采用透射模式波長調(diào)制光譜進(jìn)行片劑硬度測量的試驗裝置見附圖1。標(biāo)稱波長為757nm的可調(diào)二級管激光器2與聚焦透鏡4定位在腔6中。所述腔用氮氣吹掃，從而避免在光路中具有額外的氧氣。二極管激光器2由激光器驅(qū)動器8控制，通過施加4Hz電流斜波調(diào)節(jié)波長。二極管激光器的驅(qū)動電流和55kHz正弦電流成分混合進(jìn)行鎖定放大。二極管激光器的輸出光經(jīng)光纖10引導(dǎo)，并經(jīng)準(zhǔn)直器12校準(zhǔn)，才到達(dá)樣品14。同時，光纖10遠(yuǎn)端和準(zhǔn)直透鏡之間的氣隙也用氮氣吹掃。作為備選方案，可以設(shè)計樣品支架(未示出)來使經(jīng)過開路空氣的光路長度降至最小，從而不需要氮氣流。檢測器16，在該例中為光電倍增管，收集透射穿過樣品14的光，其前面有一光截止濾波器18用于除去并不是來源于激光器和非透射穿過樣品的光。來自光電倍增管的信號進(jìn)入鎖定放大器20，對透射光進(jìn)行相敏檢測。提取出的第二諧波組分和光電倍增管16的直接信號在數(shù)字示波器22中疊加。
進(jìn)行測量時將樣品14放置在位于準(zhǔn)直器12和檢測器16之間的樣品支架上(未示出)，以屏蔽去除未經(jīng)過樣品的雜光。測量幾個樣品，之后用常規(guī)儀器測量片劑硬度。測量空樣品支架的空白光譜用于比較。對于第一樣品，在幾個準(zhǔn)直器-檢測器距離處測量信號，利用標(biāo)準(zhǔn)加入法對檢測路徑中的氧氣含量進(jìn)行絕對測量。
附圖2a-2c顯示了樣品中作為頻率函數(shù)的氧氣濃度的原始光譜。附圖2a為空白(無樣品)的波長調(diào)制信號的例子，附圖2b和2c顯示了來自兩個不同樣品的信號，即分別來自批次A和批次B的片劑。每個樣品的氧氣峰值近似位于以絕對單位(a.u.)計的頻率0.1處。
在附圖3中，來自兩個不同批次即批次A和批次B的多個片劑之間的相關(guān)性圖形顯示，用常規(guī)方法測量的片劑硬度(kP)是用所述新方法測量的吸收信號(a.u.)的函數(shù)。由此看出，傳統(tǒng)測量技術(shù)和所述新的測量技術(shù)之間存在著相關(guān)性。
附圖4中顯示了將本發(fā)明和附圖1中的測量系統(tǒng)用于監(jiān)測散裝粉劑樣品14在壓實過程中的變化。其中，光導(dǎo)10用于照射位于壓實設(shè)備中的樣品，所述壓實設(shè)備包括沖模28和沖頭30。這一測量在壓片機(jī)中原位進(jìn)行，從而可以在生產(chǎn)過程中進(jìn)行在線內(nèi)(in-line)測量。還可以在生產(chǎn)過程利用測試系統(tǒng)進(jìn)行在線處(at-line)測量。在兩種情況中，所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以用于預(yù)測樣品的物理-機(jī)械特性，其可在生產(chǎn)過程中用作反饋控制數(shù)據(jù)以得到預(yù)先確定的產(chǎn)品特征。
權(quán)利要求
1.一種分析藥物樣品中游離氣體含量的方法，包括以下步驟-將樣品(14)放在照射源(2，10，12)前，-用至少一束電磁輻射照射樣品，-檢測樣品發(fā)出的輻射，產(chǎn)生相應(yīng)于樣品中游離氣體含量的信號，以及，-將產(chǎn)生的信號與樣品的至少一個固態(tài)參數(shù)相關(guān)聯(lián)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中發(fā)出的輻射包括來自樣品的透射輻射。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中發(fā)出的輻射包括來自樣品的反射輻射。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中發(fā)出的輻射包括來自樣品的透射輻射和反射輻射。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其中游離氣體是氧氣。
6.權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其中游離氣體是二氧化碳。
7.權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其中游離氣體是水蒸汽。
8.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟檢測作為時間函數(shù)的發(fā)射輻射，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品中氣體的擴(kuò)散性。
9.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的硬度。
10.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的崩解能力。
11.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的溶解能力。
12.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的流動性。
13.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的聚集性質(zhì)。
14.權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中固態(tài)參數(shù)代表樣品的密度。
15.權(quán)利要求1-14任一所述的方法，其中藥物樣品為固體樣品，尤其是片劑、顆粒、膠囊、散裝粉劑或當(dāng)量藥物劑量。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中藥物樣品放置在薄膜包裝的薄膜內(nèi)。
17.權(quán)利要求1-16任一所述的方法，其中照射樣品的輻射包括紅外輻射。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中紅外輻射為近紅外輻射。
19.權(quán)利要求1-16任一所述的方法，其中輻射的頻率范圍對應(yīng)于約700-2100nm的波長，尤其是700-1300nm的波長。
20.權(quán)利要求1-16任一所述的方法，其中照射樣品的輻射包括可見光。
21.權(quán)利要求1-16任一所述的方法，其中照射樣品的輻射包括紫外輻射。
22.權(quán)利要求1-21任一所述的方法，其中照射源為至少一個二極管激光器(2)。
23.權(quán)利要求1-21任一所述的方法，其中通過光電倍增管(16)檢測輻射。
24.權(quán)利要求1-21任一所述的方法，其中通過光電二極管(16)檢測輻射。
25.權(quán)利要求1-24任一所述的方法，其中在生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行在線處分析。
26.權(quán)利要求1-24任一所述的方法，其中在生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行在線上分析。
27.權(quán)利要求1-24任一所述的方法，其中在生產(chǎn)容器中進(jìn)行在線內(nèi)分析。
28.上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中經(jīng)分析的藥物樣品中游離氣體含量作為生產(chǎn)過程中的反饋控制數(shù)據(jù)，以獲得生產(chǎn)的產(chǎn)品的預(yù)先確定的物理-機(jī)械特征。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種分析藥物樣品中游離氣體含量的方法。根據(jù)本發(fā)明，該方法包括以下步驟將樣品放在照射源前；用至少一束電磁輻射照射樣品；檢測樣品發(fā)出的輻射，產(chǎn)生對應(yīng)于樣品中游離氣體含量的信號，以及使產(chǎn)生的信號與樣品的至少一個固態(tài)參數(shù)相關(guān)聯(lián)。
文檔編號G01N21/35GK1643366SQ03805996
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者C·阿布拉哈姆森, S·安德森-恩格爾斯, S·福勒斯塔, J·約翰松, M·舍霍爾姆, G·索姆斯法利安, S·斯萬貝里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司