專利名稱:一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置制造方法
【專利摘要】揭示了一種一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置，該裝置由采樣模塊（100）與分析模塊（200）構成，所述采樣模塊由流量傳感器（101）、流量調節(jié)器（201），電磁閥（301）串聯(lián)組成，在流量調節(jié)器（201）及電磁閥（301）間通過三通接入分析模塊中的氣室（401）；所述分析模塊依次由氣室（401）、三通（501）、NO過濾器（901）、NO傳感器（801）、氣體濕度調節(jié)器（701）、分析泵（602）構成循環(huán)氣路；泵（601）通過三通（501）與氣室（401）相連。
【專利說明】-口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置

【技術領域】
[0001] 涉及呼氣一氧化氮測量設備。

【背景技術】
[0002] 呼氣一氧化氮作為氣道炎癥的標志物用于哮喘等呼吸病的檢測分析已經獲得 醫(yī)療界充分肯定。美國胸腔協(xié)會和歐洲呼吸協(xié)會在2005年聯(lián)合制定與公布了進行該測 量的標準化方法（"ATS/邸S Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Low Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005")，2011 年提出了其臨床應用指南（An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of exhaled Nitric Oxide Level(FeNO) for Clinical Applications),該些標準與指南用來指導如何進行檢測與將檢測結果用于哮 喘等呼吸病的診斷與療效評價。
[0003] 由于呼氣N 0與呼氣流速有關，且容易受到鼻腔氣的干擾，因而ATS/ERS推薦的 標準化呼氣一氧化氮測量方法用于測量下呼吸道的炎癥，要求在呼氣壓力大于等于5cm水 柱的條件下，在50ml/s的固定呼氣流速下進行單次持續(xù)呼氣10砂(或兒童6砂)，選擇 50ml/s的呼氣流量主要考慮的是在該流量下，呼氣NO的貢獻主要來源與氣道，且呼氣控制 較容易。
[0004] 呼氣中的一氧化氮來源于肺泡及氣道，如果能區(qū)分不同區(qū)域的NO濃度，可W評估 出升高或者降低的NO分泌是發(fā)生在哪個病理區(qū)域，具有更廣泛的臨床參考價值。
[0005] 關于穩(wěn)態(tài)肺泡氣濃度在臨床方面的意義，化gman (J. Breath Res. 6 (2012) 047103)對2012年W前的100多篇文獻進行評述，它與一些疾病的的關系可簡要歸納如 下：
[0006] 1)哮喘深度診斷：支氣管炎癥Caw。不變而Jaw升高，毛細支氣管炎癥化WD升高；
[0007] 2)哮喘治療治療方案選擇；吸入激素治療對毛細支氣管炎癥無效而應采取口服激 素治療；
[0008] 3)慢阻肺與吸煙病人；慢阻肺病人Caw。較正常組高，而吸煙對測試者的化W不明 確；
[0009] 4)系統(tǒng)性硬皮?。幌到y(tǒng)性硬皮病患者中得間質性肺?。↖LD)者Caw。明顯升高（W 10. 8ppb作切點，特異性可達96%，Caw?？勺鳛镮LD的標志物；
[0010] 5)肺泡炎；Csn。升局而J不變；
[0011] 6)肺纖維化；Caw。升高；
[0012] 7)肝腎功能綜合癥；Caw。升高（8. 3卵b VS 4. 7ppb)。
[0013] 有關呼氣一氧化氮檢測方法方面的文獻很多，對現(xiàn)有各種測量方法，化gman (J. Breath Res. 7 (2013) 017104)做了相對全面及客觀的介紹。Ca^不能直接測量，必須通 過一定的生理模型推演計算得到，目前有關呼氣NO的模型主要有H個，分別為；二室模型、 H室模型及卿趴模型，可W分析H個與流量無關的參量；穩(wěn)態(tài)肺泡濃度、氣道壁擴散量(或 最大氣道壁通量）和氣道壁濃度，其中具有軸向擴散的卿趴模型被認為能夠對肺中流量相 關的NO產量提供良好描述。
[0014] 兩室模型（2CM)是最簡單的呼出氣一氧化氮生理模型，它認為呼氣一氧化氮濃度 (Cew。）由兩部分構成，分別來自于肺泡區(qū)和氣道區(qū)如圖1所示)，取決于H個根據(jù)流量變化 的參數(shù)：來源于氣道壁的NO總流量（最大氣道壁通量Jaww。，pl/s)，NO在氣道的擴散能力 值awNO, pl*s^l*pptri)，和穩(wěn)態(tài)下的肺泡氣濃度（Caw。，ppb)。最大氣道壁通量Jaww。(pl/s) 和呼氣流速F成反比；Caww指氣道壁NO濃度。
[0015] 各參數(shù)間滿足關系如下關系式：
[0016] Ce^o 二 Cai%o+(〔％〇-〔助％。）X ecp ( - Daw方〇/F) (1)
[0017] 當VE 乂蝴awNO ml/s或50 ml/s (健康人）時，該方程可簡化為：
[001 引 C民狐，P - Cci,仰 + (Caw,仰-淹口）X ￡?(1 此.，抑/F 0)
[0019] -般來說，Caw<2% CaWw，且 J' aWw=Da%) *Ca%)，W上方程可簡化為
[0020] C巨NO二C因龍口奪/肌，,怖/F 做
[0021] 由此，通過對不同呼氣流量（F)下的Cew。濃度的測定，可W求得肺泡氣濃度化WD， 最大氣道壁通量Jaw。
[0022] 通常在100?500ml/s呼氣流量范圍內采用（3)式線性模型進行分析，可計算Caw。 及Jaww。兩個參數(shù)，而對更寬的呼氣流量，如10?500ml/s，采用（1)式非線性模型進行分析， 可計算獲得Caw。、JawN。、Caww。及Daw W。四個參數(shù)。
[0023] 該模型能解釋呼氣一氧化氮濃度隨呼氣流量而變化的規(guī)律，實驗數(shù)據(jù)也與理論值 基本吻合，因而關于Jaww與化W。的測量，大部分工作都基于該模型而展開，通用的方法是控 制不同的呼氣流量進行多次呼氣，測量不同流速下的呼氣NO值，然后根據(jù)（1)或（3)式進行 計算。
[0024] 分析文獻中關于Caw。、Jaww及Ce W。的測量結果，不同的數(shù)據(jù)處理方法計算得到的 Caw。、Jaww并不存在顯著的差異，各種數(shù)據(jù)處理方法也基本等效。一般認為正常成人穩(wěn)態(tài)肺 泡氣濃度Caw-般在1. 0?5.化pb間，Jaw N。在420?1280pl/s范圍內（/ 4口公7化口如7 91: 2173-2181，2001)。
[002引在50ml/s的呼氣流速下持續(xù)呼氣4?10s相對來說容易實現(xiàn)，更低的流速巧日10ml/ S的呼氣流速至少需要恒定流速呼氣20砂）及較高的呼氣下(下呼氣阻力較大）持續(xù)呼氣 都會較為困難，為此，2001年George團隊提出了 一種一 口氣變流量測量技術他通過 連續(xù)調控呼氣流量(從300ml/s到50ml/s)，測量并記錄呼氣流量及及時跟隨的呼氣NO濃 度變化關系，根據(jù)兩室模型計算Jaww。及化W。。但直到2006年化uno才第一次設計實驗 對多口氣變流量及一口氣變流量方法的一致性進行了評價（Respiratcxry化ysiology & Neurobiology 153 (2006) 148 - 156)，通過對實驗數(shù)據(jù)進行Bland Altman統(tǒng)計分析，認為 兩種方法對Jaww及化W。的測量結果是一致的，同時認為一口氣變流量方法更為簡單便捷。
[0026] 但由于該技術對傳感器響應時間要求較高（<200ms)，目前只有化學發(fā)光儀滿足該 時間分辨的要求，利用低成本但響應較慢的電化學NO傳感器無法滿足該要求。


【發(fā)明內容】

[0027] 實現(xiàn)所述一口氣變流量測量方法對傳感器的響應速度要求較高，只有化學發(fā)光儀 能滿足該時間分辨的要求，但化學發(fā)光分析儀成本較高，維護困難，而且在較快流速下呼氣 NO值較低，已接近化學發(fā)光儀檢測下限，因而數(shù)據(jù)質量得不到保證，測量誤差較大。
[0028] 本發(fā)明的思路是通過氣路設計將采樣及測量過程分開，利用細長管(保證在呼氣 采樣及分析測量時氣體在其中的流動為活塞流）在呼氣過程中W較快速度同步收集部分不 同呼氣時間(流速）下的呼氣氣體，在分析時W較低流速將細長管內收集的氣體通過入傳感 器進行分析測量；通過氣路設計及對采樣及測量時的氣體流量比例的控制使傳感器記錄的 NO濃度曲線與呼氣流量(時間）曲線相對應，從而實現(xiàn)利用慢響應的電化學傳感器實現(xiàn)對快 速變化的呼氣NO濃度的測量。
[0029] 要實現(xiàn)上述方法，在測量裝置設計及測量方式上需要考慮并解決幾個關鍵問題， 具體為：
[0030] 1呼氣流量控制
[0031] 如何保證受試者在一定時間范圍內持續(xù)呼氣并保證其呼氣流量按我們希望的規(guī) 律變化？
[0032] 關于該一點，本發(fā)明的解決方案是將流量傳感器與流量控制器組合成一個流量自 動反饋控制系統(tǒng)，受試者持續(xù)呼氣時，流量傳感器測量呼氣流量，并將數(shù)據(jù)傳輸給流量控制 器，所述流量控制器將該數(shù)據(jù)與預設的目標流量進行比較，并及時調整呼氣管路的通徑(流 量過大時將通徑調小，流量過小時將通徑調大)，其反饋調節(jié)速度小于100ms，該樣通過對呼 氣流量的快速測量及對管路通徑的及時調整基本能保證呼氣流量按預先設定的流量變化 規(guī)律變化，如在6?10砂內，呼氣流量從300ml/s線性下降到20ml/s。
[0033] 一種對呼氣流量變化方式的控制是使其線性衰減，如在6?10砂時間內使其從 300ml/s線性下降到20ml/s,當然呼氣流量的上下限可根據(jù)實際需要調整?？刂坪魵饬髁?線性變化的一大優(yōu)點是算法模型較為簡單，前述理論公式是在該條件下得出的。
[0034] 當然也可W控制呼氣流量W指數(shù)或其它任何方式變化，與呼氣流量線性變化所不 同的是算法處理上的不同，W線性或指數(shù)等方式規(guī)律變化的流量在算法上可公式化求解， 而當呼氣流量變化沒有規(guī)律時，求解較為復雜，數(shù)值積分算法可能是不可避免的選擇。
[00巧]2采樣方式設計：
[0036] 將呼出氣體全部收集下來進行分析測量，還是僅收集分析其中的一部分？
[0037] 為了減少樣品室體積，同時簡化同步算法，本發(fā)明采用的方法為用一高流量的粟 在呼氣的同時將呼出氣的一部分W恒定流速抽入細長氣室中。該樣就能保證不同呼氣時間 段的氣體在細長氣室中的分布是均勻的。
[00測 3樣品存儲：
[0039] 待分析氣體存儲在氣室中，所述氣室的結構為一細長管路，目的是為了保證在采 樣及分析過程中氣體在氣室中的流動滿足活塞流的條件。
[0040] 4測量分析：
[0041] 測量分析時通過粟驅動樣品室內的氣體恒定的流速流動，并記錄整個測量過程的 曲線，如果已知采樣及分析時氣體流量的比例及時間同步點，就能將傳感器的測量曲線與 呼氣流量測量曲線關聯(lián)起來，做出傳感器響應值與呼氣流量間的關系圖。
[0042] 采樣與分析時氣體的流量比越大，對傳感器響應時間的要求越低，如二者的比例 為10:1，則可用響應時間為10砂的傳感器測量呼氣1砂內NO濃度的變化情況。采樣與測 量分析所用氣體流量的大小選擇取決于傳感器的響應時間及測量所需的時間分辨率，對呼 氣NO分析，采樣與分析流量比可控制在5?20倍。
[0043] 5同步方法：
[0044] 呼氣采樣時W較高流速將呼出氣的一部分存儲在細長管路中，而分析時將所述管 路中的氣體W較低流速通入傳感器進行分析測量，為了將此兩個相對獨立的過程關聯(lián)起 來，必須有一個同步時間點，所述同步點的選取可通過氣路設計來說實現(xiàn)。
[0045] -種選取同步點方法為將分析粟安排在細長氣室前段，該樣呼氣采樣結束時的氣 體在測量分析時首先被抽入傳感器進行分析，該時間起點點對應的就是呼氣采樣結束的時 間點。
[0046] 選取同步點的另一種方法是設計一循環(huán)分析氣路，此時分析粟在細長氣室的后 端，分析測量時分析粟驅動氣室中的氣體進入傳感器進行測量后，通過W NO過濾器去除NO 后回到細長氣室中，由于氣室中氣體的流動為活塞流，當該部分氣體在回到傳感器時，由于 NO氣體已被NO過濾器過濾掉，NO傳感器的響應會快速下降到零，而該時間點對應的就是呼 氣米樣結束時的時間點。
[0047] 解決了上述問題，通過設計合適的裝置，便可實現(xiàn)一口多參數(shù)NO測量，雖然測量 裝置分析過程會有所不同，但其測量分析過程的共同點可歸納如下：
[004引1)呼氣；控制呼氣W預設的流量程序變化，記錄呼氣流量隨時間變化曲線；
[0049] 2)采樣；將呼氣全過程呼出的氣體或其一部分收集在一細長管氣室中；
[0050] 3)測量；W傳感器響應時間相適應的氣體流速將細長管中的氣體通入傳感器進行 分析測量，記錄傳感器響應隨時間變化曲線；
[0051] 4)同步；同步呼氣與分析過程，尋找呼氣流量與呼氣NO測量值間的數(shù)據(jù)對應關 系；
[0052] 5)計算；根據(jù)修正后的呼氣流量與呼氣NO間對應關系計算Jaw,化及化N〇w。
[0053] 圖2為實現(xiàn)一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置的一種氣路結構示意圖，由采樣 模塊（100)與分析模塊（200)構成，所述采樣模塊由流量傳感器（101)、流量調節(jié)器（201)， 電磁閥（301)串聯(lián)組成，在流量調節(jié)器（201)及電磁閥（301)間通過H通接入分析模塊中 的氣室（401);所述分析模塊依次由氣室（401XH通（501)、NO過濾器（901)、NO傳感器 (801)、氣體濕度調節(jié)器（701)、分析粟（602)構成循環(huán)氣路；粟（601)通過H通（501)與氣 室（401)相連。圖3為實現(xiàn)一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置的另一種氣路結構示意圖， 由采樣模塊（100)與分析模塊（200)構成，所述采樣模塊由流量傳感器（101)、流量調節(jié)器 (201 )，電磁閥（301)串聯(lián)組成，在流量調節(jié)器（201)及電磁閥（301)間通過H通接入分析模 塊中的氣室（401);所述分析模塊依次由氣室（401XH通（501)、NO過濾器（901)、NO傳感 器（801)、氣體濕度調節(jié)器（701)、分析粟（602)構成循環(huán)氣路；粟（601)通過H通（501)與 氣室（401)相連；在所述NO傳感器（801)后端與NO過濾器（901)間加一H通閥（302)，該 閥的另一出口接NO過濾器（901)的出口端。
[0054] 利用W上氣路結構均可實現(xiàn)利用反應速度較慢的電化學氣體傳感器跟隨測量快 速變化的呼出氣NO濃度，實際上本領域的專業(yè)人±可根據(jù)本發(fā)明原理設計更多的實現(xiàn)裝 置。

【附圖說明】

[00巧]圖1.肺泡及氣道一氧化氮產生及擴散雙室模型。
[0056] 圖2. -口氣變流量呼氣一氧化氮測量設備組成示意圖。
[0057] 圖3 -口氣變流量呼氣一氧化氮測量設備組成示意圖。

【具體實施方式】
[0058] 應用實施例一
[0059] 圖2為實現(xiàn)本發(fā)明方法的另一種裝置的氣路結構示意圖，所述裝置由采樣模塊 100與分析模塊200構成，其結構特點為所述采樣模塊由流量傳感器101、流量調節(jié)器201， 電磁閥301串聯(lián)組成，在流量調節(jié)器201及電磁閥301間通過H通接入分析模塊中的氣室 401 ;所述分析模塊依次由氣室401、H通50UN0過濾器90UN0傳感器801、氣體濕度調節(jié) 器701 (如化fion管)、分析粟602構成循環(huán)氣路；粟601通過H通501與氣室401相連。
[0060] 利用該裝置進行一 口氣變流量呼氣測量時過程如下：
[0061] 1)呼氣：
[0062] 打開閥口 301，受試者吸入干凈空氣后，持續(xù)大力呼氣維持6?10砂，在呼氣過 程中通過程序控制流量調節(jié)器調整控制呼氣流量，使其W預設的流速程序變化巧日線性下 降)，流量傳感器101測量實時測量記錄呼氣流量隨時間變化曲線；
[006引 1采樣：
[0064] 在呼氣的同時，打開采樣粟601、分析粟602,將呼氣全過程呼出的氣體的一部分 收集在細長管氣室401中，此時采樣氣體的一部分經氣室401、H通501及采樣粟601排空； 另一部分經粟602、氣體濕度調節(jié)器70UNO傳感器80UNO過濾器901、H通501及分析粟 601排空，此時氣體總流速約為lOml/s，采樣時間6?10砂；
[0065] 2)測量：
[0066] 采樣完成后關閉閥口 301及流量調節(jié)器201，關閉采樣粟601，打開分析粟602,此 時氣體流動方向為；氣室401、分析粟602、氣體濕度調節(jié)器701、NO傳感器801、NO過濾器 901、H通501回到氣室401，此時氣體流速約為Iml/s，整個分析過程時間約為120砂，在分 析全過程記錄傳感器響應隨時間變化曲線；氣體通過NO過濾器901后傳感器測得的穩(wěn)態(tài)電 流為零點電流；
[0067] 3)同步：
[0068] 在呼氣采樣結束時的呼氣氣體收集在細長氣室401的最末端，在分析時分析粟 602驅動氣體在氣路中流動(氣體在管路中的流動為活塞流)，由于粟602接在氣室401的最 前段，傳感器801剛開始響應的氣體為呼氣采樣末端的氣體，也就是說可W用傳感器剛開 始響應的時間作為呼氣采樣末的同步點；
[0069] 由于事先標定好已采樣氣體流量(約lOml/s)及分析氣體流量(約Iml/s)，相當于 每砂的呼出氣體可在傳感器上測量10砂，測量時間被放大了 10倍，由上所述呼氣采樣結束 的時間與分析時出現(xiàn)零點電流的拐點時間的一致的，由此可找到呼氣流量與呼氣NO測量 值間的數(shù)據(jù)對應關系；
[0070] 5)修正：
[0071] 根據(jù)前述呼氣NO二室模型的理論分析及氣體擴散規(guī)律，需要對上述結果進行兩 項修正：
[0072] 1)根據(jù)氣道死腔氣體積及呼氣流速變化規(guī)律修正呼氣流量與呼氣NO間的對應關 系；
[0073] 2)根據(jù)細長管結構及分析測量時間對管路中的氣體的濃度分布不均導致的濃差 擴散對測量結果的影響進行修正
[0074] 6)計算：
[00巧]根據(jù)修正后的呼氣流量與呼氣NO間對應關系計算Jaw,化及化N050。
[0076] 應用實施例二
[0077] 如圖3所示，該實施例是在應用實施例一的基礎上增加自標定功能，氣路結構也 與應用實施例一基本一致，只是在NO傳感器801后端與NO過濾器901間加一H通閥302， 該閥的另一出口接NO過濾器901的出口端，在分析測量時由NO傳感器801出來的氣體經 H通閥302、N0過濾器901、H通501回到氣室401;在自標定時由NO傳感器801出來的氣 體經H通閥302、H通501回到氣室401。
[0078] 該應用實施例的呼氣采樣及分析過程同應用實施例一，而自標定過程如下：
[0079] 自標定時，首先在氣室401中收集濃度均一的NO氣體(不必知道具體濃度)，該可 通過關閉閥口 301，調整H通閥302,打開粟601、602直接抽氣采樣，此時氣流方向分為兩 路，一路為；NO氣源、流量傳感器101、流量調節(jié)器201、氣室401、H通501、粟601然后排空， 另一路為；NO氣源、流量傳感器101、流量調節(jié)器201、分析粟602、氣體濕度調節(jié)器701、NO 傳感器801、H通501、然后通過采樣粟601排空。
[0080] 自標定時調整H通閥302位置，通過粟602使氣室401中的氣體通過分析粟602、 氣體濕度調節(jié)器701、NO傳感器801、H通閥302、H通501、回到氣室401，該樣通過2?3次循 環(huán)測量分析，便可通過專利化201210207872. 6公開的方法直接計算氣室401中NO氣體濃 度，進而根據(jù)循環(huán)過程NO傳感器801的響應電流計算其對NO響應的靈敏度，實現(xiàn)自標定。
【權利要求】
1. 一種一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置，由采樣模塊（100)與分析模塊（200)構 成，其特征在于：所述采樣模塊由流量傳感器（101)、流量調節(jié)器（201)，電磁閥（301)串聯(lián) 組成，在流量調節(jié)器（201)及電磁閥（301)間通過H通接入分析模塊中的氣室（401);所述 分析模塊依次由氣室（401)、H通（501)、NO過濾器（901)、NO傳感器（801)、氣體濕度調節(jié) 器（701)、分析粟（602)構成循環(huán)氣路；粟（601)通過H通（501)與氣室（401)相連。2. -種一口氣多參數(shù)呼氣一氧化氮測量裝置，由采樣模塊（100)與分析模塊（200)構 成，其特征在于：所述采樣模塊由流量傳感器（101)、流量調節(jié)器（201)，電磁閥（301)串聯(lián) 組成，在流量調節(jié)器（201)及電磁閥（301)間通過H通接入分析模塊中的氣室（401);所述 分析模塊依次由氣室（401)、H通（501)、NO過濾器（901)、NO傳感器（801)、氣體濕度調節(jié) 器（701)、分析粟（602)構成循環(huán)氣路；粟（601)通過H通（501)與氣室（401)相連；在所述 NO傳感器（801)后端與NO過濾器（901)間加一H通閥（302)，該閥的另一出口接NO過濾器 (901)的出口端。
【文檔編號】G01N27-26GK204287103SQ201420731045
【發(fā)明者】韓益蘋, 韓杰, 鄧中全, 郭世英, 謝雷, 曹青 [申請人]無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司