專利名稱：一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法。
背景技術：
現(xiàn)行中藥生產(chǎn)工藝控制模式，基本上仍停留在傳統(tǒng)的經(jīng)驗控制方法上，即僅針對生產(chǎn)工藝的溫度、壓力、反應時間等物理參數(shù)進行控制，很少考慮到工藝過程中的成分變化，這種控制方法屬于一種粗略的間接控制模式。對于某些重要的指標成分(或有效成分)，有的還把定性鑒別和定量測定作為工藝監(jiān)測的輔助手段，但也只是針對有限幾個成分進行，很難反映出中藥眾多成分的全貌，而且分析信息反饋滯后，不能實現(xiàn)實時控制。這種落后的工藝控制模式直接導致了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的不穩(wěn)定，嚴重制約了中藥產(chǎn)品的現(xiàn)代化、國際化進程。
指紋圖譜技術針對中藥復雜體系整體性和指紋性特點，是中藥質(zhì)量控制和生產(chǎn)工藝控制的一種有效技術手段，并已正式出現(xiàn)在相關指導性文件中。指紋圖譜技術結合了指紋圖譜整體定性和指標成分定量兩種手段，可全面反映工藝過程中各類成分質(zhì)和量上的變化情況，在工藝控制領域中應用該技術可以克服傳統(tǒng)控制方法粗略、控制指標有限的缺陷。但是指紋圖譜大多使用色譜技術獲取，自動化程度低，需要消耗大量的時間、人力和物力，而且往往需要采樣進行離線分析，不能在線應用，更不能進行實時控制，這在一定程度上限制了指紋圖譜技術的在中藥生產(chǎn)工藝上的推廣應用。
近紅外光譜技術是最適于實現(xiàn)在線分析和實時控制的成熟技術之一，已經(jīng)在中藥之外的其它領域，如石油、化工、煙草、食品、制藥等領域得到廣泛應用。近紅外光譜技術測量快速、準確，能夠?qū)崿F(xiàn)原位、無損、在線測量，可快速反饋實時信息，而且操作簡單、經(jīng)濟廉價、可以避免測量過程中可能帶來的污染。在中藥質(zhì)量控制領域，利用近紅外光譜在線定量測定指標成分已有相關的專利文獻，但在中藥制藥工藝方面的應用尚無報道。近紅外光譜技術優(yōu)點十分明顯，但只能反映出未經(jīng)分離樣品的近紅外整體吸收，信息表達不夠直觀，且指標有限，往往只能用作工藝監(jiān)測，無法做出工藝診斷。特別是在工藝復雜、成分眾多的中藥生產(chǎn)領域，比之指紋圖譜技術，近紅外光譜在工藝控制上不能充分體現(xiàn)中藥體系的復雜性、指紋性特點。
綜上所述，傳統(tǒng)的中藥生產(chǎn)控制技術有諸多不足，相比之下，指紋圖譜技術和近紅外光譜技術的優(yōu)勢十分明顯，但又各自存在一定的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明提供一種中藥指紋圖譜和近紅外在線監(jiān)測兩種技術并用，可以方便地實現(xiàn)對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法。
為實現(xiàn)上述目的，發(fā)明采取以下技術方案一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，包括以下步驟(1)預先在欲監(jiān)控的各工藝點選取一組工藝狀態(tài)正常的樣品，經(jīng)過預處理，測定該樣品的近紅外光譜和色譜指紋圖譜，分別建立各監(jiān)控工藝點的四種模型近紅外工藝監(jiān)測模型、指紋圖譜工藝控制模型、近紅外-指標成分定量校正模型和近紅外-色譜指紋圖譜相關模型；(2)在與建立模型相同的工藝點在線取樣，并經(jīng)過對樣品相同的預處理，實時測定近紅外光譜，對得到的近紅外光譜進行預處理；(3)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外工藝監(jiān)測模型判斷工藝狀況是否正常，若不正常則進入步驟(4)、(5)、(6)中的一個或多個；(4)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外-指標成分定量校正模型得到受樣指標成分的含量，對工藝做出初步診斷，并對相關的中間工藝過程進行相應的調(diào)整后，再返回步驟(2)，若仍不正常，則進入步驟(5)、(6)中的一個或多個；(5)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外-色譜指紋圖譜相關模型，實時得到色譜指紋圖譜，再根據(jù)指紋圖譜工藝控制模型，分析樣品整體指紋圖譜相似度和圖譜上各指紋區(qū)的差異，找到出現(xiàn)異常的中間工藝過程，做出相應調(diào)整后，再返回步驟(2)若仍不正常，則進入步驟(6)；(6)離線測定受樣的色譜指紋圖譜，根據(jù)得到的色譜指紋圖譜，運用指紋圖譜工藝控制模型進行工藝診斷。
其中，所述步驟(1)和(2)中對樣品的預處理包括離心、過濾、脫氣和恒溫處理。
其中，所述步驟(2)中對得到的近紅外光譜進行預處理的方法包括一階微分、二階微分、背景扣減、小波變換、多元散射校正、正交信號校正、歸一化、標準化方法其中的一種或多種方法聯(lián)合使用。
所述近紅外工藝監(jiān)控模型包括建立各工藝點樣品的近紅外光譜訓練集，形成用于受樣工藝參照的“標準圖譜”，采用主成分分析法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、馬氏距離法、SIMCA(軟模型分類)法中的一種或一種以上，分析受樣與“標準圖譜”之間的差異，判斷受樣是否落入設定的差異閾值。
所述指紋圖譜工藝控制模型包括建立各工藝點樣品的指紋圖譜，并把成品指紋圖譜分為若干功能性區(qū)域，不同區(qū)域?qū)诓煌虚g品的工藝，形成受樣工藝參照的“標準圖譜”，將受樣的指紋圖譜與“標準圖譜”進行相似度比對，判斷受樣是否落入設定的相似度閾值。
所述近紅外-指標成分定量校正模型包括測定各工藝點樣品的近紅外光譜，采用高效液相色譜法，紫外-可見分光光度法、氣相色譜法、薄層板掃描法中的一種或一種以上方法，對樣品進行指標成分定量，運用偏最小二乘法、主成分回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法和校正變換矩陣法中的一種方法，得到近紅外光譜與指標成分含量之間的相關性；由受樣的近紅外光譜得到受樣的指標成分含量。
所述近紅外-色譜指紋圖譜相關模型包括建立訓練集近紅外光譜和色譜指紋圖譜，在色譜指紋圖譜上選取一系列特征指紋峰，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、校正變換矩陣法、主成分回歸法和偏最小二乘法中的一種，得到近紅外光譜與特征指紋峰峰面積的相關性，由受樣的近紅外光譜得到特征指紋峰的峰面積，再根據(jù)訓練集樣本指紋圖譜的保留時間和峰寬數(shù)據(jù)模擬出一張色譜指紋圖譜。
本發(fā)明由于采取以上技術方案，其具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明把指紋圖譜技術能夠全面反映中藥復雜體系整體性和指紋性的特點與近紅外光譜技術在線測量準確，快速反饋實時信息的特點結合起來，通過預先建立中藥生產(chǎn)過程中各個工藝點的近紅外工藝監(jiān)測模型、指紋圖譜工藝控制模型、近紅外-指標成分定量校正模型和近紅外-色譜指紋圖譜相關模型，實現(xiàn)了在中藥實際生產(chǎn)過程中對各個工藝點的實時監(jiān)控。2、本發(fā)明在實時獲取近紅外光譜信息后，首先使用近紅外工藝監(jiān)測模型，將受樣近紅外光譜與該工藝點的標準光譜進行比對，并判斷受樣工藝信息是否正常，如果正常，便可以繼續(xù)下一個工藝點的監(jiān)測，如果不正常再運用其它模型進行處理。這樣可以節(jié)省大量時間，操作也簡單。3、本發(fā)明在經(jīng)近紅外工藝監(jiān)測模型判斷不正常后，首先運用近紅外-指標成分定量校正模型，得到受樣指標成分的含量，對工藝做出初步診斷，并對相關的中間工藝過程進行相應的調(diào)整后，再進行取樣測量。這樣可以對簡單的較為明顯的問題進行快速診斷，提高實時監(jiān)控的效率，且經(jīng)濟價廉。4、本發(fā)明對于信息表達不夠直觀，無法做出工藝診斷的問題不是直接采用離線測定色譜指紋圖譜的方式，而是運用近紅外-色譜指紋圖譜相關模型，實時得到一張色譜指紋圖譜，再根據(jù)指紋圖譜工藝控制模型，分析樣品整體指紋圖譜相似度和圖譜上各指紋區(qū)的差異，找到出現(xiàn)異常的中間工藝過程，做出相應的工藝調(diào)整。這一過程既利用了色譜指紋圖譜可以充分反映工藝過程中各成分質(zhì)和量的變化情況的優(yōu)點，又避免了離線獲得色譜指紋圖譜需要消耗大量的時間、人力和物力的缺點，還將指紋圖譜工藝控制模型也應用于在線各工藝點的實時監(jiān)控中。5、本發(fā)明僅對最復雜、特殊的問題才進行離線測定受樣的色譜指紋圖譜，根據(jù)得到的色譜指紋圖譜，運用指紋圖譜工藝控制模型進行工藝診斷，從而使本發(fā)明在實現(xiàn)對各個工藝點進行實時控制的同時，從易到難層次分明，不但節(jié)省時間，還節(jié)省人力物力。推廣本發(fā)明的工藝控制方法既能整體分析，又能表達眾多精細成分；既能實現(xiàn)工藝監(jiān)控，又能實現(xiàn)工藝診斷；既能離線精確定量分析，又能在線提供實時控制信息，使我國的中藥生產(chǎn)能夠使用先進的工藝控制方法，保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一、安全可控。


圖1是各模型在工藝監(jiān)控過程中的使用流程2是基于本發(fā)明的中藥生產(chǎn)工藝實時監(jiān)控系統(tǒng)圖3A是46個不同批次的梔子藥材煎煮液的近紅外光譜疊加3B是梔子提取工藝狀態(tài)的SIMCA方法實時預測結果示意4是用于控制“清開靈”注射液生產(chǎn)工藝的高效液相色譜指紋圖譜圖5A是某丹參提取液的HPLC指紋圖譜(譜峰未經(jīng)校準)圖5B是該提取液HPLC指紋圖譜經(jīng)譜峰校準后，選取9個指紋峰形成的“特征指紋圖譜”圖5C是用近紅外-色譜指紋圖譜相關模型實時預測所得的“特征指紋圖譜”具體實施方式
中藥的生產(chǎn)工藝過程一般包括煎煮、干燥、回流、醇沉、水沉、冷凍、靜置、過濾、分離、脫炭、混配、稀釋、滅菌、封裝和造粒等部分或全部工藝過程，本發(fā)明與現(xiàn)有技術不同，其不僅要對中藥制成后的產(chǎn)品進行監(jiān)控，而且要對中藥的整個生產(chǎn)過程中的各個工藝點進行全方位的實時監(jiān)控，一旦出現(xiàn)質(zhì)量問題，可以在各道工序及時發(fā)現(xiàn)，并找出問題產(chǎn)生的原因，及時改進，從而可以更加有效地保證整體中藥產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明在中藥生產(chǎn)的工藝控制中，可以選取任意一個工藝點進行近紅外光譜測量，然后用建立好的對應工藝點的模型，進行比對判斷，進而達到監(jiān)控和解決工藝過程中存在問題的目的。
本發(fā)明建立的各監(jiān)控工藝點的四種模型包括近紅外工藝監(jiān)測模型、指紋圖譜工藝控制模型、近紅外-指標成分定量校正模型和近紅外-色譜指紋圖譜相關模型。四種工藝模型是本發(fā)明的核心內(nèi)容，每種模型的工作過程和建立原理如下1、近紅外工藝監(jiān)控模型建立模型的光譜數(shù)據(jù)和色譜數(shù)據(jù)都需要預處理，由于近紅外測量極易受到分析環(huán)境和樣本雜質(zhì)的干擾，而且基質(zhì)成分影響嚴重，有效信息往往淹沒在大量的背景信息中，因此近紅外光譜建模前需要進行一階微分、二階微分、直線扣減、多倍散射校正、正交信號校正、小波變換等手段進行特征提取，最大限度的去除冗余信息；色譜數(shù)據(jù)則往往會發(fā)生保留時間的偏差或基線漂移，需要進行基線校正和譜峰校準。
本模型是基于正常工藝狀態(tài)的訓練集樣本建立的，相當于建立了一種用于工藝參照的“標準圖譜”。本模型用于工藝監(jiān)控時，實際上是把樣品近紅外圖譜與“標準圖譜”做出比較，差別越小，表明工藝狀態(tài)越正常；差別越大，就表示當前工藝偏離常態(tài)越嚴重。
本模型的建立方法主要有馬氏距離法、主成分分析法、SIMCA方法、神經(jīng)網(wǎng)絡法等等。馬氏距離法是直接度量每個分析樣本到訓練集“標準圖譜”的空間距離，用空間距離表達當前工藝與正常工藝的差別；主成分分析法是把樣本變量進行線性組合降維得到樣本主成分，可以直接反應出樣本與正常工藝的差異；SIMCA方法基于主成分回歸法，用F檢驗比較樣本回歸后的殘差與訓練集樣本的總體殘差，以判斷樣本工藝是否有顯著性差異；神經(jīng)網(wǎng)絡法具有非線性映照能力，是用連續(xù)變化函數(shù)對正常工藝的訓練集樣本進行擬合，用于工藝狀態(tài)的判斷和預測。
2、指紋圖譜工藝控制模型建立本模型，同近紅外工藝監(jiān)控模型一樣，其實也是在建立訓練集樣本的一種“標準圖譜”。用于工藝控制時，需要將樣品的指紋圖譜與“標準圖譜”進行比對，得出兩者的相似度，相似度越大，說明該工藝跟正常工藝越接近。計算相似度最常用的方法是夾角余弦和相關系數(shù)法。
本模型建立過程中，除了要分析該過程成品的標準圖譜，還需要在該過程不同中間步驟分析有關中間品的指紋圖譜，并據(jù)此把成品指紋圖譜分為若干功能性區(qū)域，不同區(qū)域?qū)诓煌闹虚g品和中間工藝。
模型建立后，分析樣品指紋圖譜，根據(jù)該圖譜與“標準圖譜”相似度數(shù)值，可以對當前工藝是否正常做出判斷。如果工藝異常，即在不同區(qū)域分別比較樣品指紋圖譜和“標準圖譜”，可以判斷工藝中出現(xiàn)異常的具體中間步驟，根據(jù)在該區(qū)域響應的相對強弱，可以獲得對中間工藝進行調(diào)整的相關診斷信息。
3、近紅外-指標成分定量校正模型建立本模型，除了要測定訓練集近紅外光譜，還需要對訓練集樣品指標成分進行定量測定。主要是測定指標成分含量，通常用高效液相色譜獲取，或用其它如紫外-可見分光光度法、氣相色譜、薄層板掃描等分析手段。
指標成分定量，除了指標成分含量測定外，還包括受樣中成分群的總量，如總黃酮、總皂苷、總生物堿等，該項測定可以用紫外-可見分光光度法進行。
指標成分如有標準品，可以對其進行精確定量；缺乏標準品的，可以通過色譜峰相對響應因子進行半定量測定，同樣可以建立本模型。
本模型建立方法一般使用偏最小二乘法、主成分回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法和校正變化矩陣法等。主成分回歸是直接對樣品光譜矩陣進行正交分解，繼而用濃度矩陣對被分解的正交主成分進行回歸，建立光譜和濃度矩陣的回歸方程；偏最小二乘法在主成分分解的基礎上更進一步，不僅對光譜數(shù)據(jù)矩陣進行正交分解，而且在分解光譜矩陣的同時對濃度矩陣也進行正交分解；神經(jīng)網(wǎng)絡方法中把光譜數(shù)據(jù)矩陣作為輸入矢量，把濃度矩陣作為輸出矢量，以誤差函數(shù)作為目標函數(shù)，調(diào)節(jié)兩矢量間的連接權重以優(yōu)化網(wǎng)絡，達到預測誤差最小的目的；校正變換矩陣法和主成分回歸類似，但被正交分解的光譜矩陣包括待測樣品的光譜。
4、近紅外-色譜指紋圖譜相關模型建立本模型，即是建立近紅外光譜和色譜指紋峰面積的定量校正模型。首先為了最大限度的體現(xiàn)特征，提高模型的預測精度，需在原指紋圖譜上選取一系列指紋峰參與建模，要求該指紋峰是具備一定信噪比，是藥效成分或指標成分，為了工藝控制上的直觀方便，通過特征指紋峰的保留時間、峰寬、峰面積數(shù)據(jù)可以模擬出一張色譜圖譜，可以看作是一張新的經(jīng)過特征提取的“指紋圖譜”。
建立近紅外-色譜指紋圖譜的算法和具體過程同上述近紅外-指標成分定量校正模型的建立過程。
模型一旦建立，就可以實現(xiàn)工藝的在線分析和實時控制。
本發(fā)明應用時，用近紅外光譜對受樣進行在線掃描，首先使用近紅外光譜進行實時工藝監(jiān)測，對于出現(xiàn)異常的工藝，再用其它模型進行工藝診斷。
如圖1所示，本發(fā)明在生產(chǎn)工藝現(xiàn)場的應用步驟如下1、在線取樣，取樣依次經(jīng)過離心、過濾、超聲和恒溫處理，掃描得到近紅外光譜；2、運用近紅外工藝監(jiān)測模型，由受樣近紅外光譜可以直接得到當前工藝信息。工藝正常，則進入下一流程，否則，繼續(xù)運用其它模型對工藝進行監(jiān)測和診斷。
3、如果工藝出現(xiàn)異常，運用近紅外-指標成分定量校正模型對異常工藝做出初步診斷。該模型實時給出指標成分定量(含量或濃度)信息，根據(jù)模型的反饋信息，我們可以對相關的中間工藝過程進行相應的調(diào)整。本步驟是根據(jù)指標成分含量波動對工藝做出初步診斷，針對的畢竟是少數(shù)指標成分，只能對工藝做出初步診斷，如有必要，可以繼續(xù)使用其它模型對異常工藝進行深入診斷。
4、根據(jù)近紅外-色譜指紋圖譜相關模型，由所測得的近紅外光譜實時得到色譜指紋圖譜。再根據(jù)指紋圖譜工藝控制模型，分析樣品整體指紋圖譜相似度和圖譜上各指紋區(qū)的差異，由于各不同中間工藝過程對應于指紋圖譜上各個不同區(qū)域，我們可以據(jù)此找到出現(xiàn)異常的中間工藝過程，做出相應調(diào)整。
5、步驟(4)使用的指紋圖譜是由近紅外光譜實時獲取，指紋峰數(shù)目畢竟有限，不能完全反應樣品全貌，根據(jù)需要，在某些特別重要的工藝點，需進行指紋圖譜離線分析，然后再用獲取的指紋圖譜工藝控制模型進行工藝診斷，可以獲得最深入、最全面的工藝信息。
下面是一些具體實施實例實施例一如圖2所示，完整的工藝控制系統(tǒng)可以實現(xiàn)如下四個功能在線取樣和分析；模型建立和維護；信息處理和工藝自動控制；其中在線取樣和分析包括在線取樣、減壓、過濾、恒溫、脫氣等，分析則包括利用光纖傳感器設備在線監(jiān)測，以及利用色譜、光譜等技術離線分析；其中模型建立和維護包括建立四種模型用于工藝控制，還可以根據(jù)反饋結果進行模型重建和自動更新；其中信息處理，是指量測數(shù)據(jù)通過模型處理，最后反饋出工藝信息；其中工藝自動控制，包括溫度、壓力、pH值傳感器、各種控制閥門狀態(tài)等工藝參數(shù)的自動控制；本控制系統(tǒng)需要一臺近紅外光譜儀、一臺高效液相色譜儀、一臺高性能計算機、按照一定算法規(guī)則編制的軟件模型和其它有關的信息處理軟件，以及相應的自動控制傳感設備就可以實現(xiàn)。
實施例二如圖3A、圖3B所示，是近紅外工藝監(jiān)控模型用于梔子煎煮工藝的實例，具體步驟如下1、梔子藥材干燥、粉碎，等重量稱取46份，加入甲醇，超聲提取。其中33份樣本的溶劑加入量、超聲時間、前處理方式、提取方式完全一致，視為正常生產(chǎn)工藝，后13個樣本各有不同，視為異常工藝；2、按同樣的條件進行提取、取樣、過濾、恒溫，并依次測量近紅外光譜；3、測量光譜數(shù)據(jù)依次通過標準化、多元散射校正、一階微分和小波濾噪處理。選取正常工藝的前20個樣本作為訓練集，建立SIMCA模型，選用97％置信度設置控制限，超出控制限的則認為工藝異常；4、用所建模型預測剩余26個樣本的工藝狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)了其中后13個樣本工藝異常，跟實際情況完全吻合。
實施例三如圖4所示，是利用本發(fā)明中色譜指紋圖譜模型監(jiān)測“清開靈”注射液生產(chǎn)工藝的實例。圖中顯示的是“清開靈”注射液成品的指紋圖譜，通過分析各指紋峰的相對響應強度、各峰群響應比例、總體的相似度以及指標成分的定量分析結果，對清開靈生產(chǎn)工藝進行監(jiān)測和調(diào)整。具體步驟如下1、在相同操作條件下，用高效液相色譜獲取不同廠家“清開靈”注射液成品指紋圖譜，根據(jù)統(tǒng)計學原理生成對照指紋圖譜；2、按照來源不同，把色譜指紋圖譜分為不同的功能性指紋區(qū)，主要有四個，分別對應于梔子、金銀花、板藍根、黃芩苷四種藥材相關的中間工藝過程；3、比較分析目標工藝成品指紋圖譜與對照指紋圖譜，設定相似度閾值(本實例中設定為0.90)，相似度超過該閾值，則該工藝正常，產(chǎn)品質(zhì)量合格；否則表明“清開靈”生產(chǎn)工藝出現(xiàn)異常；4、發(fā)現(xiàn)工藝異常后，比較目標工藝指紋圖譜與對照指紋圖譜，通過不同指紋區(qū)域的相對響應強弱，并結合梔子苷、黃芩苷、腺苷、尿苷、梔子苷、膽酸、綠原酸等指標成分的定量結果，分析異常工藝發(fā)生的原因，并得出相應的解決辦法；5、本申請人應用本發(fā)明，有效的監(jiān)測了八個“清開靈”生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)了工藝中的不合理部分并加以調(diào)整，最后使各廠家產(chǎn)品全部合格。
實施例四本實施例是本發(fā)明用于工藝控制的色譜指紋圖譜和近紅外預測所得色譜指紋圖譜的實施例。其中圖5A是某丹參提取液的HPLC指紋圖譜(譜峰未經(jīng)校準)，圖5B是該提取液HPLC指紋圖譜經(jīng)譜峰校準后，選取9個指紋峰形成的“特征指紋圖譜”，圖5C是用近紅外-色譜指紋圖譜相關模型實時預測所得的“特征指紋圖譜”，圖5B和圖5C是根據(jù)色譜保留值和峰面積的模擬色譜顯示(由于32min保留時間處峰響應過大，故沒有顯示全譜)，從中可以發(fā)現(xiàn)預測結果與真實結果高度類似，說明近紅外-色譜指紋圖譜相關模型預測效果令人滿意，實現(xiàn)該實例步驟如下1、某藥廠工藝現(xiàn)場采樣，得到丹參水提工藝過程中的35個樣本，各樣本經(jīng)過統(tǒng)一離心、過濾后，分別在相同條件下測定HPLC指紋圖譜和近紅外光譜；2、任選20個樣本用作訓練集，另15個樣本作為預測集，挑選HPLC指紋圖譜中信噪比最大的9個峰作為特征指紋峰用于建模，各樣本近紅外測量數(shù)據(jù)通過小波變換進行濾噪和特征提取；3、用校正變換矩陣法，建立近紅外——色譜指紋圖譜相關模型；4、用所得相關模型得出各預測集樣本的9個峰面積值。預測結果如下表1所示，顯示的是本模型對一個預測集樣品的預測結果，最后一欄是所有15個預測集樣本全部據(jù)測誤差的平均值。通過預測峰面積和實測峰面積的比較，發(fā)現(xiàn)預測效果較好，預測相對誤差一般小于10％。
5、利用峰面積和色譜峰寬數(shù)據(jù)，模擬繪出色譜指紋圖譜(如圖5C所示)。
6、利用預測得到的色譜峰面積數(shù)據(jù)以及模擬指紋圖譜，可以直觀、快捷地應用于丹參提取過程的工藝控制中。
表1 一個預測集樣本峰面積的真實值和預測值列表及預測集全體樣本預測結果相對誤差平均值

以上實例是對本發(fā)明的舉例說明，而不是限制本發(fā)明。以上實例大都集中于藥材提取工藝，但在實際應用中，整個中藥生產(chǎn)過程，包括藥材的質(zhì)量控制、藥材的前處理、浸泡、提取、純化、濃縮、干燥、冷凍、過濾、混合、稀釋、貯存等全部過程都可以應用本發(fā)明。
權利要求
1.一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于它包括以下步驟(1)預先在欲監(jiān)控的各工藝點選取一組工藝狀態(tài)正常的樣品，經(jīng)過預處理，測定該樣品的近紅外光譜和色譜指紋圖譜，分別建立各監(jiān)控工藝點的四種模型近紅外工藝監(jiān)測模型、指紋圖譜工藝控制模型、近紅外—指標成分定量校正模型和近紅外—色譜指紋圖譜相關模型；(2)在與建立模型相同的工藝點在線取樣，并經(jīng)過對樣品相同的預處理，實時測定近紅外光譜，對得到的近紅外光譜數(shù)據(jù)進行預處理；(3)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外工藝監(jiān)測模型判斷工藝狀況是否正常，若不正常則進入步驟(4)、(5)、(6)中的一個或多個；(4)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外—指標成分定量校正模型得到受樣指標成分的含量，對工藝做出初步診斷，并對相關的中間工藝過程進行相應的調(diào)整后，再返回步驟(2)，若仍不正常，則進入步驟(5)、(6)中的一個或多個；(5)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外—色譜指紋圖譜相關模型，實時得到色譜指紋圖譜，再根據(jù)指紋圖譜工藝控制模型，分析樣品整體指紋圖譜相似度和圖譜上各指紋區(qū)的差異，找到出現(xiàn)異常的中間工藝過程，做出相應調(diào)整后，再返回步驟(2)若仍不正常，則進入步驟(6)；(6)離線測定受樣的色譜指紋圖譜，根據(jù)得到的色譜指紋圖譜，運用指紋圖譜工藝控制模型進行工藝診斷。
2.如權利要求1所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述步驟(1)中的預處理包括離心、過濾、脫氣和恒溫處理。
3.如權利要求1所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述步驟(2)中對得到的近紅外光譜進行預處理的方法包括一階微分、二階微分、背景扣減、小波變換、多元散射校正、正交信號校正、歸一化、標準化方法其中的一種或多種方法聯(lián)合使用。
4.如權利要求1或2或3所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外工藝監(jiān)控模型包括建立各工藝點樣品的近紅外光譜訓練集，形成用于受樣工藝參照的“標準圖譜”，采用主成分分析法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、馬氏距離法、SIMCA法中的一種或一種以上，分析受樣與“標準圖譜”之間的差異，判斷受樣是否落入設定的差異閾值。
5.如權利要求1或2或3所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述指紋圖譜工藝控制模型包括建立各工藝點樣品的指紋圖譜，并把成品指紋圖譜分為若干功能性區(qū)域，不同區(qū)域?qū)诓煌虚g品的工藝，形成受樣工藝參照的“標準圖譜”，將受樣的指紋圖譜與“標準圖譜”進行相似度比對，判斷受樣是否落入設定的相似度閾值。
6.如權利要求4所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述指紋圖譜工藝控制模型包括建立各工藝點樣品的指紋圖譜，并把成品指紋圖譜分為若干功能性區(qū)域，不同區(qū)域?qū)诓煌虚g品的工藝，形成受樣工藝參照的“標準圖譜”，將受樣的指紋圖譜與“標準圖譜”進行相似度比對，判斷受樣是否落入設定的相似度閾值。
7.如權利要求1或2或3或6所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—指標成分定量校正模型包括測定各工藝點樣品的近紅外光譜，采用高效液相色譜法，紫外—可見分光光度法、氣相色譜法、薄層板掃描法中的一種或一種以上方法，對樣品進行指標成分定量，運用偏最小二乘法、主成分回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法和校正變換矩陣法中的一種方法，得到近紅外光譜與指標成分含量之間的相關性；由受樣的近紅外光譜得到受樣的指標成分含量。
8.如權利要求4所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—指標成分定量校正模型包括測定各工藝點樣品的近紅外光譜，采用高效液相色譜法，紫外—可見分光光度法、氣相色譜法、薄層板掃描法中的一種或一種以上方法，對樣品進行指標成分定量，運用偏最小二乘法、主成分回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法和校正變換矩陣法中的一種方法，得到近紅外光譜與指標成分含量之間的相關性；由受樣的近紅外光譜得到受樣的指標成分含量。
9.如權利要求5所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—指標成分定量校正模型包括測定各工藝點樣品的近紅外光譜，采用高效液相色譜法，紫外—可見分光光度法、氣相色譜法、薄層板掃描法中的一種或一種以上方法，對樣品進行指標成分定量，運用偏最小二乘法、主成分回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡法和校正變換矩陣法中的一種方法，得到近紅外光譜與指標成分含量之間的相關性；由受樣的近紅外光譜得到受樣的指標成分含量。
10.如權利要求1或2或3或6或8或9所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—色譜指紋圖譜相關模型包括建立訓練集近紅外光譜和色譜指紋圖譜，在原色譜指紋圖譜上選取一系列特征指紋峰，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、校正變換矩陣法、主成分回歸法和偏最小二乘法中的一種，得到近紅外光譜與特征指紋峰峰面積的相關性，由受樣的近紅外光譜得到特征指紋峰的峰面積，再根據(jù)訓練集樣本指紋圖譜的保留時間和峰寬數(shù)據(jù)模擬出一張色譜指紋圖譜。
11.如權利要求4所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—色譜指紋圖譜相關模型包括建立訓練集近紅外光譜和色譜指紋圖譜，在色譜指紋圖譜上選取一系列特征指紋峰，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、校正變換矩陣法、主成分回歸法和偏最小二乘法中的一種，得到近紅外光譜與特征指紋峰峰面積的相關性，由受樣的近紅外光譜得到特征指紋峰的峰面積，再根據(jù)訓練集樣本指紋圖譜的保留時間和峰寬數(shù)據(jù)模擬出一張色譜指紋圖譜。
12.如權利要求5所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—色譜指紋圖譜相關模型包括建立訓練集近紅外光譜和色譜指紋圖譜，在色譜指紋圖譜上選取一系列特征指紋峰，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、校正變換矩陣法、主成分回歸法和偏最小二乘法中的一種，得到近紅外光譜與特征指紋峰峰面積的相關性，由受樣的近紅外光譜得到特征指紋峰的峰面積，再根據(jù)訓練集樣本指紋圖譜的保留時間和峰寬數(shù)據(jù)模擬出一張色譜指紋圖譜。
13.如權利要求7所述的一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于所述近紅外—色譜指紋圖譜相關模型包括建立訓練集近紅外光譜和色譜指紋圖譜，在色譜指紋圖譜上選取一系列特征指紋峰，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法、校正變換矩陣法、主成分回歸法和偏最小二乘法中的一種，得到近紅外光譜與特征指紋峰峰面積的相關性，由受樣的近紅外光譜得到特征指紋峰的峰面積，再根據(jù)訓練集樣本指紋圖譜的保留時間和峰寬數(shù)據(jù)模擬出一張色譜指紋圖譜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對中藥生產(chǎn)工藝進行實時監(jiān)控的方法，其特征在于它包括以下步驟(1)預先建立各監(jiān)控工藝點的四種模型(2)在與建立模型相同的工藝點在線取樣，并經(jīng)過相同的預處理，實時測定近紅外光譜，對得到的近紅外光譜數(shù)據(jù)進行預處理；(3)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外工藝監(jiān)測模型判斷工藝狀況是否正常，或(4)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外—指標成分定量校正模型得到受樣指標成分的含量，對工藝做出初步診斷，或(5)根據(jù)受樣近紅外光譜，運用近紅外－色譜指紋圖譜相關模型，實時得到色譜指紋圖譜，再根據(jù)指紋圖譜工藝控制模型，分析樣品整體指紋圖譜相似度和圖譜上各指紋區(qū)的差異，或(6)離線測定受樣的色譜指紋圖譜，根據(jù)得到的色譜指紋圖譜和指紋圖譜工藝控制模型進行工藝診斷。
文檔編號G01N21/00GK1602830SQ20041009061
公開日2005年4月6日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權日2004年11月9日
發(fā)明者羅國安, 王義明, 于春艷 申請人:清華大學