專利名稱：一種中藥分散片及其制備方法和質量控制方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療疼痛藥物的組合物，特別是涉及一種以植物中草藥及植物中草藥的提取物為主要原料的藥物組合物。
背景技術：
《中華人民共和國藥典》2000年版載元胡止痛片，具有活血止痛，化瘀止血的功效。元胡止痛片是臨床治療多種疼痛的有效中成藥，藥味組成簡單，功效顯著，毒副作用小，患者認同度高。但元胡止痛片為普通片劑，其崩解時間慢，有效成分溶出速度慢，病人吸收慢成為其重大不足之處。眾所周知，如能在短時間內(nèi)發(fā)揮止痛的效果，則能使病人能夠在患病后及早的擺脫疼痛的折磨，因此研究一種崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快的劑型將具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥分散片.由于分散片有分散均勻性和溶出度要求，這為制成中藥分散片形成了很大的難度，為使本發(fā)明制成的中藥分散片能夠達到起效迅速，服用方便的效果，我們在成型工藝上針對本處方進行了研究，并通過試驗發(fā)明了適合本處方生產(chǎn)出質量好、穩(wěn)定性好的分散片的成型工藝，本發(fā)明還提供了該分散片的制備方法、質量標準。
制備方法技術方案一種中藥分散片，該藥物的組成為元胡、白芷提取物細粉、白芷藥材細粉與輔料，其特征在于原料組成的重量比為元胡、白芷提取物細粉共40～90份，白芷藥材細粉0～200份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20～120份，低取代羥丙纖維素20～50份，微晶纖維素40～150份，1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制軟材，羧甲淀粉鈉0～60份，微粉硅膠1～3份。
一、有白芷留粉的中藥分散片(1)將元胡、白芷藥材提取，得到元胡、白芷提取物，白芷留粉藥材粉碎，得到白芷藥材細粉。
元胡、白芷的提取物是根據(jù)《中華人民共和國藥典》2000年版枛元胡止痛片的提取工藝，經(jīng)過細化工藝參數(shù)，提取得到的。(元胡即為醋制的延胡索)提取工藝為延胡索(醋制)445g，白芷223g，取白芷166g，粉碎成細粉，剩余的白芷與延胡索粉碎成粗粉，用三倍量的60％乙醇浸泡24小時，加熱回流3小時，收集提取液，再加二倍量的60％乙醇加熱回流2小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓濃縮(60～70℃，-0.08Mpa)成相對密度約為1.30(60℃)的稠膏，減壓干燥(55～65℃，-0.08Mpa)，干膏粉成細粉。即得元胡、白芷提取物細粉、白芷留粉藥材細粉。
(2)成型工藝本發(fā)明的目的是提供一種崩解快，藥物溶出迅速的分散片，為達到這種目的，分散片的成型工藝至關重要，由于處方中有白芷留粉，這對分散片的成型又造成了困難，為有效的控制分散片的質量，通過試驗篩選適合本方特點的、能快速釋放崩解的適宜輔料。
①將元胡、白芷提取物51重量份，白芷細粉166重量份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)40重量份，羧甲淀粉鈉(CMS-Na)30重量份，微晶纖維素(MCC)140重量份，混合均勻，以50％乙醇濕法制粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1重量份，淀粉22重量份，混合均勻，壓片。此成型工藝壓成的分散片，分散片成型性不好，出現(xiàn)大量的松片、裂片現(xiàn)象，且表面花斑嚴重、分散均勻性不合格，3分鐘不能分散均勻。
②將元胡、白芷提取物51重量份，白芷細粉166重量份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)40重量份，低取代羥丙纖維素(L-HPC)20重量份，微晶纖維素(MCC)150重量份，混合均勻，以50％乙醇濕法制粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1重量份，淀粉22重量份，混合均勻，壓片。此成型工藝壓成的分散片，分散片成型性也不好，仍出現(xiàn)大量的松片、裂片現(xiàn)象，且表面花斑嚴重、分散均勻性雖較以羧甲淀粉鈉為崩解劑制備的分散片有所提高，但應不符合要求。
分析造成以上現(xiàn)象的主要原因，是本處方中有白芷留粉藥材才造成分散片的成型不好，以及松片和裂片現(xiàn)象。由于選擇一般的分散片輔料簡單的配比不適合本處方的成型，因此為提高本發(fā)明的分散片的成型性，選擇在輔料混合均勻后，用1％的羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制軟材，1％的羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液是一種復合粘合劑，這種復合粘合劑制出的顆粒既緊，粘合力又好、壓出的片光亮、無粘沖，且可提高崩解速度，本發(fā)明采用這種復合粘合劑的主要目的是提高輔料、提取物以及白芷藥粉之間的粘合性，避免壓片時產(chǎn)生松片、裂片現(xiàn)象。
③將元胡、白芷提取物51重量份，白芷細粉166重量份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40重量份，低取代羥丙纖維素20重量份，微晶纖維素120重量份，混合均勻，以1％的羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1重量份，淀粉適量，混合均勻，壓片。此成型工藝壓制的分散片，成型性好，無松片、裂片現(xiàn)象，且分散片表面光亮，因此以復合粘合劑制軟材，確實解決了本發(fā)明的分散片成型性不好的問題，但此成型性工藝的缺點在于，壓制的分散片，分散均勻性仍不能3分鐘完全崩解，并分散均勻。為提高分散片的分散均勻性，又采用加大崩解劑的用量的方法壓制分散片，但都不能達到預期的效果。
④為提高本發(fā)明的分散片的崩解時間，采用濕法制粒時內(nèi)加崩解劑，以及在整粒后再外加適量崩解劑，通過這種內(nèi)外加入高效崩解劑的方法，提高分散片的崩解速度。將元胡、白芷提取物51重量份，白芷細粉166重量份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40重量份，低取代羥丙纖維素20重量份，微晶纖維素120重量份，混合均勻，以1％的羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制粒，濕顆粒中加入羧甲淀粉鈉40種量份混勻，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1重量份，羧甲淀粉鈉適量，混合均勻，壓片。此成型工藝壓制的分散片，成型性好，無松片、裂片現(xiàn)象，分散片表面光亮，且3分鐘能夠完全崩解，并分散均勻，因此內(nèi)外加入高效崩解劑的方法解決了本處方分散片的崩解問題。試驗還嘗試用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮代替羧甲淀粉鈉，結果用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮代替羧甲淀粉鈉的成型工藝壓制的分散片成型性也很好，并無松片、裂片現(xiàn)象，因此，在濕法制粒、以及整粒時加入的崩解劑，可以選擇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與羧甲淀粉鈉中的任一種。
根據(jù)以上大量的試驗研究，確定有白芷留粉的中藥分散片原料重量組成比為其原料組成的重量比為元胡、白芷提取物細粉45-55份，白芷藥材細粉166份，加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40份，低取代羥丙纖維素20份，微晶纖維素120份，1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液適量，羧甲淀粉鈉50份，微粉硅膠1份。
有白芷留粉的中藥分散片的成型工藝為元胡、白芷提取物細粉45～50重量份，白芷藥材細粉166重量份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20～120重量份，低取代羥丙纖維素20～50重量份，微晶纖維素40～150重量份，混合均勻，加1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液適量，制粒，濕顆粒中加入羧甲淀粉鈉0～50重量份，50℃干燥，整粒后加入羧甲淀粉鈉0～30重量份。混合均勻，壓片。即得。
二、藥材提取物中藥分散片(1)將元胡、白芷藥材回流提取，得到元胡、白芷提取物。
提取工藝為元胡445重量份粉碎成粗顆粒，白芷223重量份加工成飲片，每次加5倍量60％乙醇回流提取2次，每次1小時，過濾，濾液減壓回收乙醇，并減壓濃縮至相對密度1.06-1.10(60℃)，噴霧干燥。
(2)成型工藝元胡與白芷藥材用乙醇回流提取，所得的提取物壓制分散片。為使分散片成型性好，在提取工藝中，我們選擇了噴霧干燥的方式對稠膏進行干燥，噴霧干燥得到的干粉，粒度小且均勻，有利于分散片的成型及有效成分的溶出。在成型工藝上，我們通過試驗篩選適宜的輔料。
①將元胡、白芷提取物細粉80份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40份，微晶纖維素40份，羧甲淀粉鈉40份混合均勻，用50％的乙醇溶液制顆粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1份，混勻，壓片。
②將元胡、白芷提取物細粉80份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40份，低取代羥丙纖維素20份，，微晶纖維素40份混合均勻，用1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制顆粒，濕顆粒中加入羧甲淀粉鈉40份，混勻，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1份，羧甲淀粉鈉適量，混勻，壓片。
①、②兩種方案均能壓出合格的分散片，但②較①相比，壓制的分散片表面光滑，顏色更均一，且崩解時間短，藥物溶出的速度更快。因此，在壓制以元胡和白芷的提取物為主要原料的時候，可以選擇上述的任何一種成型工藝，也可由實際生產(chǎn)的情況而定。
質量標準的技術方案藥材的薄層鑒別①取本品10片，研細，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水25ml使溶解，加濃氨試液調(diào)至pH9～10，用乙醚振搖提取3次，每次10ml，乙醚液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，在用展開劑預飽和1小時的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，以碘蒸氣熏至斑點顯色清晰，日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
②取本品10片，研細，加石油醚(60～90℃)20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取歐前胡素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以石油醚(60～90℃)-乙醚(6∶5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的暗斑。
分散均勻性、溶出度、重量差異檢查溶出度取本品5片，照溶出度測定法(附錄X C第三法)，以水250ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉±1轉，依法操作，在1、3、5、10、20分鐘時，取溶劑適量，過微孔濾膜(0.45μm)，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版附錄)。
權利要求
1.一種中藥分散片，該藥物的組成為元胡和白芷提取物、白芷藥材細粉及輔料，其特征在于各原料組成的重量比為元胡和白芷提取物共40～90份，白芷藥材細粉0～200份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20～120份，低取代羥丙纖維素20～50份，微晶纖維素40～150份，羧甲淀粉鈉0～60份，微粉硅膠1～3份。
2.如權利要求1所述的一種中藥分散片，其特征在于用于制備提取物和留粉的元胡、白芷藥材的總重量比為元胡440～450份，白芷220～230份。
3.如權利要求2所述的一種中藥分散片，其特征在于，其原料組成的重量比為元胡和白芷提取物粉共51份，白芷藥材細粉166份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40份，低取代羥丙纖維素20份，微晶纖維素120份，羧甲淀粉鈉50份，微粉硅膠1份。
4.如權利要求1所述的一種中藥分散片，其特征在于，其原料組成的重量比為元胡、白芷提取物細粉共80份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40份，低取代羥丙纖維素20份，微晶纖維素40份，羧甲淀粉鈉40份，微粉硅膠1份。
5.如權利要求1或3所述的一種中藥分散片的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟a.取白芷166重量份，粉碎成細粉，剩余的白芷與元胡粉碎成粗粉，用三倍量的60％乙醇浸泡24小時，加熱回流3小時，收集提取液，再加二倍量的60％乙醇加熱回流2小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓濃縮成60℃時相對密度約為1.30的稠膏，減壓干燥，干膏粉碎成細粉；b.取元胡、白芷提取物細粉，白芷藥材細粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，低取代羥丙纖維素，微晶纖維素，混和均勻；c.用1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制軟材，稱取羧甲淀粉鈉，在濕顆粒中加入，拌勻，濕顆粒在50～80℃條件下進行干燥；d.整粒時，加入微粉硅膠及羧甲淀粉鈉適量混勻，壓片。
6.如權利要求5所述的一種中藥分散片的制備方法，其特征在于步驟c、d中用1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液適量制軟材，在濕顆粒中先外加少量的羧甲淀粉鈉，整粒時再外加羧甲淀粉鈉適量；其中的羧甲淀粉鈉可用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮代替。
7.如權利要求1或4所述的一種中藥分散片的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟a.元胡粉碎成粗顆粒，白芷加工成飲片，每次加5倍量60％乙醇回流提取2次，每次1小時，過濾，濾液減壓回收乙醇，并減壓濃縮至60℃時相對密度1.06-1.10，噴霧干燥；b.提取物細粉中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，用1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制粒，壓片；或者，在細粉中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，低取代羥丙纖維素，微晶纖維素4混合均勻，用1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制顆粒，濕顆粒中加入羧甲淀粉鈉，混勻，50℃干燥，整粒，加入微粉硅膠1份，羧甲淀粉鈉至制成總量，混勻，壓片。
8.如權利要求7所述的一種中藥分散片的制備方法，其特征在于步驟b中的1％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液，可用50％～70％濃度的乙醇代替；低取代羥丙纖維素可用等量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲淀粉鈉代替。
9.權利要求1至4中任一所述的中藥分散片的質量控制方法，其特征在于該方法中包含如下定性鑒別方法中的一種或二種a.取發(fā)明片劑10片，研細，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水25ml使溶解，加濃氨試液調(diào)至pH9～10，用乙醚振搖提取3次，每次10ml，乙醚液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以7.5∶4∶1的正己烷-氯仿-甲醇為展開劑，在用展開劑預飽和1小時的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，以碘蒸氣熏至斑點顯色清晰，日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；b.取本品10片，研細，加石油醚20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取歐前胡素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以6∶5的石油醚-乙醚為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的暗斑。
10.如權利要求9所述的中藥分散片的質量控制方法，其特征在于該方法包含如下定量測定方法a色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；30∶70的甲醇-(8％乙酸和4％乙酸銨等體積混合)為流動相，流速為1.0ml/min，柱溫為25℃。檢測波長為280nm。理論塔板數(shù)按延胡索乙素峰計不低于4000；b對照品溶液的制備精密稱取在五氧化二磷的干燥器中干燥至恒重的延胡索乙素對照品2.5mg，置100ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得；c供試品溶液的制備取本發(fā)明的分散片20片，研細，取4.0g，精密稱定，至具塞錐形瓶中，精密加甲醇50ml，稱重，超聲提取60分鐘，放置至室溫，用甲醇補足損失重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，置水浴上蒸干，殘渣加水25ml使溶解并轉移至分液漏斗中，加鹽酸調(diào)至pH為2～3，用石油醚提取兩次，每次40ml，棄去石油醚層，水層加氨水調(diào)至pH9～10，用石油醚提取四次，每次20ml，合并石油醚層，用水洗滌2次，每次15ml，將石油醚層置水浴上蒸干，殘渣用甲醇定量轉移至25ml量瓶中，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，即得；d測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥分散片，它是以元胡、白芷為原料，添加適宜輔料而制成的。同時還公開了該分散片的制備方法和質量控制方法。該分散片可以有效解決普通片劑崩解時間長的問題。
文檔編號G01N33/15GK1799579SQ20051020000
公開日2006年7月12日 申請日期2005年1月5日 優(yōu)先權日2005年1月5日
發(fā)明者張紅 申請人:張紅