專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療兒童多動綜合征的中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
兒童多動綜合征由稱為注意力缺陷多動性疾病(ADHD)、輕微腦功能障礙綜合征，以多動、注意力不集中、參與事件的能力差，但智力基本正常等表現(xiàn)為其特點。部分患兒由此而造成學(xué)習(xí)困難。1％～3％的學(xué)齡兒童有典型的ADHD而沒有其他疾病的癥狀；5％～10％的學(xué)齡兒童表現(xiàn)部分ADHD癥狀或伴有焦慮和壓抑等問題；15％～20％學(xué)齡兒童可表現(xiàn)短暫、亞臨床，或難以辨別的ADHD癥狀。14歲兒童的患病率約為7％～9％，半數(shù)患兒＜4歲起病，男∶女比例為4～6∶1。1/3以上患兒伴有學(xué)習(xí)困難及心理異常。一般ADHD癥狀隨著年齡增大而減輕，但伴有特征的癥狀和有關(guān)疾病則隨著年齡而加重，30％～50％的患兒直至成年仍有ADHD癥狀。這一疾病已引起兒科、精神科醫(yī)師及心理學(xué)家們的重視。目前西醫(yī)治療本病主要是應(yīng)用中樞神經(jīng)興奮藥，常用的藥物有哌甲酯、匹莫林等，但毒副作用較大。
本發(fā)明目的旨在克服現(xiàn)有藥物的不足，提供一種有效治療兒童多動綜合征的中藥組合物及其制備方法；本發(fā)明目的還在于提供一種中藥組合物的質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明所述的藥物是由下列組份的原料藥制成的(用量為重量份)熟地黃450～550份、山藥200～250份、茯苓120～160份、牡丹皮120～160份、澤瀉120～160份、遠(yuǎn)志120～160份、龍骨350～400份、女貞子200～250份、黃柏120～160份、知母60～80份、五味子60～80g、石菖蒲200～250份實驗優(yōu)選后的最佳配比為熟地黃500份、山藥225份、茯苓150份、牡丹皮150份、澤瀉150份、遠(yuǎn)志150份、龍骨375份、女貞子225份、黃柏150份、知母75份、五味子75份、石菖蒲225份。
為了方便臨床使用，發(fā)明人針對該原料藥做了進(jìn)一步研究，以制定其提取制備工藝，將其制成臨床或藥學(xué)所需的各種劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑等。研究過程如下
首先為前提取工藝的研究1.處方得膏率考察試驗方法取龍骨75g，砸成小塊，加10倍量水，煮沸1小時后，再加入熟地黃100g、山藥45g、茯苓30g、牡丹皮30g、澤瀉30g、遠(yuǎn)志30g、女貞子45g、黃柏30g、知母(鹽)15g、五味子15g、石菖蒲45g，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，第二次加6倍量水，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液減壓濃縮(65～75℃，-0.08MPa)，水浴蒸干，并置烘箱中烘至恒重，稱量干膏的重量。
按此方法，各取二份藥材，分別按以上方法制備，測定，結(jié)果見下表。
水提取藥材得膏量的測定

2.濃縮及干燥工藝研究(1)濃縮工藝水煎液濃縮，通常有兩種方法濃縮，常壓加熱濃縮和減壓濃縮，根據(jù)生產(chǎn)條件，為了盡量多的保留有效成分，減少濃縮時間，降低濃縮時藥液溫度，采用減壓濃縮，真空度為-0.08MPa，溫度為65～75℃。
(2)干燥工藝在工業(yè)中常用的干燥工藝有常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥。試驗對常壓干燥、減壓干燥及噴霧干燥三種干燥方式進(jìn)行了比較，對所得藥粉的色澤及干燥時間作了考察，以此對干燥方式進(jìn)行了優(yōu)選，結(jié)果見下表。
不同干燥方式考察表

根據(jù)以上試驗結(jié)果，最終確定采用噴霧干燥。
噴霧干燥的噴干系數(shù)經(jīng)過試驗，確定為先將藥液預(yù)熱至80℃，再噴干(進(jìn)風(fēng)溫度190±5℃，出風(fēng)溫度90±5℃)。
應(yīng)用以上提取及前處理工藝得到的細(xì)粉，配以相應(yīng)的輔料，就可以制成臨床所需的劑型，發(fā)明人重點研究了顆粒劑1、稀釋劑的選擇為調(diào)整藥粉至總量，增加顆粒的流動性，減少顆粒的吸濕性，根據(jù)顆粒所選輔料的要求，對乳糖、糊精進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
不同輔料考察表

根據(jù)以上考察結(jié)果，以乳糖為輔料制作的顆粒的吸濕性及流動性均優(yōu)于糊精，綜合考慮選用乳糖為稀釋劑。
2、甜味劑的考察本品為小兒制劑，針對小兒喜食甜食的特點，為改善顆粒的味道，本品加入甜味劑。現(xiàn)對甜味劑蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
甜味劑的考察

根據(jù)以上試驗結(jié)果，阿司帕坦及甜菊苷的效果較好，且用量及效果基本相當(dāng)，但由于甜菊苷有特殊的異味，故最后確定以阿司帕坦為甜味劑。
3、吸濕性考察取本品，精密稱定，置于不同的恒濕的環(huán)境中(室溫下)，放置1小時后，稱重，計算其吸濕量。結(jié)果見下表。
吸濕性考察

結(jié)果表明，本品在RH 58％以下時吸濕性較弱，吸濕率小于5％，產(chǎn)品含水量合格。在生產(chǎn)中，均控制環(huán)境相對濕度在42％以下，則含水量不會超標(biāo)。
4、樣品成型性考察將噴霧干燥所得干粉，拌入阿司帕坦，加乳糖至規(guī)定量，混合均勻，在RH＜42％條件下，干壓制粒機(jī)調(diào)節(jié)壓力為2.0～2.5MPa，干壓制粒，所得的顆粒過60目篩，細(xì)粉再經(jīng)二次干壓制粒，粒度即可合格。
5、顆粒流動性的考察為保證裝量差異在限度內(nèi)，對顆粒流動性進(jìn)行測定，結(jié)果見下表。
顆粒流動性測量結(jié)果

根據(jù)以上測定結(jié)果，本品顆粒的流動性滿足要求。
6、顆粒單劑量裝量的選擇按以上工藝制得的顆粒，結(jié)合臨床用藥劑量，進(jìn)行分劑量包裝。原口服液以原藥材490g，制成成品口服液1000ml，包裝為10ml一瓶，服用量為3～5歲，一次半瓶(5ml)，一日2次；6～14歲，一次一瓶(10ml)，一日2次；14歲以上，一次一瓶(10ml)，一日3次。本顆粒劑以原藥材2450g，制成顆粒1000g，每1g顆粒相當(dāng)于原口服液5ml。為保證本顆粒劑與原口服液日服生藥量應(yīng)一致，本顆粒劑包裝為2g一袋，服用量為3～5歲，一次半袋(1g)，一日2次；6～14歲，一次一袋(2g)，一日2次；14歲以上，一次一袋(2g)，一日3次。根據(jù)服藥劑量，結(jié)合生產(chǎn)的要求，確定本品包裝劑量為2g/袋。
同顆粒劑的技術(shù)，技術(shù)人員很容易再將其制成其他劑型，發(fā)明人也做過一些實驗，比如片劑，只要噴霧干粉加阿司帕坦，以乳糖調(diào)整至總量，混合均勻，裝入膠囊，就可以了。所以由噴霧干燥制成的各種劑型均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
為了有效控制本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量，發(fā)明人還制定了其質(zhì)量控制方法，包括含量測定部分和定性鑒別部分。(順序應(yīng)與權(quán)利要求書一致)含量測定方法如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/ml磷酸二氫鉀(用磷酸調(diào)pH值至3)-乙腈(75∶25)為流動相，檢測波長265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000。
對照品溶液 精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加流動相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得。
供試品溶液 取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲(250W，40kHz)處理30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，水浴蒸至約5ml，定量加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑1.5cm，甲醇濕法裝柱)上，用甲醇洗脫(洗脫速度每分鐘約為3ml)，收集洗脫液100ml，水浴蒸干，殘渣加流動相溶解并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，以微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
測定法 精密吸取對照品溶液及供試品溶液各15μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
定性鑒別方法可以包含以下中的一種或者幾種(1)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加乙醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取5-羥甲基糠醛對照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠GF254薄層板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的暗斑。
(2)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取4g，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以乙醚提取二次(20、20ml)，棄去乙醚液，水液以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以氨試液洗滌二次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加水20ml溶解并轉(zhuǎn)移至燒瓶中，加濃鹽酸2ml，沸水浴水解2小時，放冷，以氯仿萃取三次，每次25ml，合并氯仿液，水浴蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取菝葜皂苷元對照品適量，加甲醇溶解制成每1ml含0.5mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水洗滌二次，每次20ml，棄去水液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加50％甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑1.5cm，50％甲醇濕法裝柱)上，用50％甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(10∶3∶1)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％的硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(4)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑約1.5cm，甲醇濕法裝柱)上，用甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇溶解制成每1ml含0.1mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
經(jīng)發(fā)明人證明，以上質(zhì)量控制方法可以應(yīng)用于本發(fā)明技術(shù)方案能夠制成的各種劑型。
具體實施例方式下面以藥效學(xué)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果實驗材料實驗藥品靜靈顆粒(按本發(fā)明最佳技術(shù)方案制得)、甲狀腺素片、氫溴酸東莨菪堿、亞硝酸鈉、生理鹽水。
實驗動物小鼠，昆明種。
2、實驗方法與結(jié)果2.1對東莨菪堿所致陰虛模型小鼠記憶獲得性障礙的影響取兩前掌電阻在150～300KΩ間的小鼠60只，體重20～22g，雄性，隨即均勻分成5組，其中4組造陰虛模型，另一組為完全空白對照組，造陰虛模型4組，上午均灌甲狀腺素片混懸液300mg/kg，下午分別灌大小劑量的靜靈顆?；鞈乙杭巴w積的生理鹽水(2組)，完全空白對照組給生理鹽水。連續(xù)給藥7天，于第6天下午給藥后1h，造陰虛模型3組，每鼠腹腔給東莨菪堿5mg/kg，有1組給生理鹽水的陰虛模型組僅給生理鹽水，完全空白對照組給生理鹽水。于給東莨菪堿或生理鹽水后10min，將小鼠放入跳臺儀適應(yīng)3min，通電訓(xùn)練5min，第7天下午給藥后1h，再次測試小鼠記憶情況，記錄首次跳下的潛伏期及5min內(nèi)錯誤次數(shù)，結(jié)果見下表。
靜靈顆粒對陰虛模型小鼠記憶獲得性障礙的影響

由上表可看出，記憶障礙模型組比陰虛模型組及空白對照組潛伏期明顯縮短，錯誤次數(shù)明顯增多，說明造記憶障礙模型成功。與記憶障礙模型組比，大劑量靜靈顆?？擅黠@延長潛伏期，明顯或顯著減少錯誤次數(shù)，小劑量組可顯著延長潛伏期及減少錯誤次數(shù)。
對亞硝酸鈉所致陰虛模型小鼠的記憶鞏固性障礙的影響取兩前掌電阻在150～300KΩ間的小鼠60只，體重20～22g，雄性，隨即均勻分成5組，其中4組造陰虛模型，另一組為完全空白對照組，造陰虛模型4組，上午均灌甲狀腺素片混懸液300mg/kg，下午分別灌大小劑量的靜靈顆?；鞈乙杭巴w積的生理鹽水(2組)，完全空白對照組給生理鹽水。連續(xù)給藥7天，于第6天下午給藥后1h，將小鼠放入跳臺儀適應(yīng)3min，通電訓(xùn)練5min，取出后立即腹腔注射亞硝酸鈉120mg/kg，其中有1組給生理鹽水的陰虛模型組僅給生理鹽水，完全空白對照組給生理鹽水，第7天下午給藥后1h，再次測試小鼠記憶情況，記錄首次跳下的潛伏期及5min內(nèi)錯誤次數(shù)，結(jié)果見下表。
靜靈顆粒對陰虛模型小鼠記憶獲得性障礙的影響

由上表可看出，記憶障礙模型組比陰虛模型組及空白對照組潛伏期明顯縮短，錯誤次數(shù)明顯增多，說明造記憶障礙模型成功。與記憶障礙模型組比，大、小劑量組均可顯著延長潛伏期及減少錯誤次數(shù)。
以下通過實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案實施例處方熟地黃500g山藥225g茯苓150g牡丹皮150g
澤瀉150g遠(yuǎn)志150g 龍骨375g 女貞子225g黃柏150g知母75g五味子75g石菖蒲225g制法1.以上十二味，取龍骨砸成小塊，加10倍量水，煮沸1小時后，再加入山藥等十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，第二次加6倍量水，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液減壓濃縮(65～75℃，-0.08MPa)至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏。
2.取1中所得清膏，預(yù)熱至80℃，混入糊精100g，噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度190±5℃，出風(fēng)溫度90±5℃)，噴霧干粉加入阿司帕坦2g，并補加乳糖調(diào)整至總量1000g，混合均勻，干壓制粒，分劑量包裝，即得。
實施例處方熟地黃500g山藥225g茯苓150g牡丹皮150g澤瀉150g 遠(yuǎn)志150g龍骨375g女貞子225g黃柏150g 知母75g 五味子75g 石菖蒲225g制法以上十二味，取龍骨砸成小塊，加10倍量水，煮沸1小時后，再加入山藥等十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，第二次加6倍量水，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，混入適量糊精噴霧干燥，噴霧干粉加阿司帕坦，以乳糖調(diào)整至總量1000g，混合均勻，干壓制粒，分劑量包裝，即得。
性狀本品為棕褐色顆粒，味甜，微苦。
鑒別(1)取本品2袋，研細(xì)，稱取2g，加乙醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取5-羥甲基糠醛對照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠GF254薄層板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的暗斑。
(2)取本品3袋，研細(xì)，稱取4g，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以乙醚提取二次(20、20ml)，棄去乙醚液，水液以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以氨試液洗滌二次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加水20ml溶解并轉(zhuǎn)移至燒瓶中，加濃鹽酸2ml，沸水浴水解2小時，放冷，以氯仿萃取三次，每次25ml，合并氯仿液，水浴蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取菝葜皂苷元對照品適量，加甲醇溶解制成每1ml含0.5mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取本品2袋，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水洗滌二次，每次20ml，棄去水液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加50％甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑1.5cm，50％甲醇濕法裝柱)上，用50％甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(10∶3∶1)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％的硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(4)取本品2袋，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑約1.5cm，甲醇濕法裝柱)上，用甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇溶解制成每1ml含0.1mg的對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項下有關(guān)規(guī)定(中國藥典2000年版一部附錄I C)。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/ml磷酸二氫鉀(用磷酸調(diào)pH值至3)-乙腈(75∶25)為流動相，檢測波長265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000。
對照品溶液精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加流動相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得。
供試品溶液取裝量差異項下的本品，研細(xì)，稱取2g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲(250W，40kHz)處理30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，水浴蒸至約5ml，定量加在中性氧化鋁柱(120目，5g，內(nèi)徑1.5cm，甲醇濕法裝柱)上，用甲醇洗脫(洗脫速度每分鐘約為3ml)，收集洗脫液100ml，水浴蒸干，殘渣加流動相溶解并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，以微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
測定法 精密吸取對照品溶液及供試品溶液各15μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H18ClNO4)計算，不得少于0.10mg。
權(quán)利要求
1.一種用于治療兒童多動癥的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量份原料藥制成的熟地黃450～550份、山藥200～250份、茯苓120～160份、牡丹皮120～160份、澤瀉120～160份、遠(yuǎn)志120～160份、龍骨350～400份、女貞子200～250份、黃柏120～160份、知母60～80份、五味子60～80g、石菖蒲200～250份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料的最佳重量配比為熟地黃500份、山藥225份、茯苓150份、牡丹皮150份、澤瀉150份、遠(yuǎn)志150份、龍骨375份、女貞子225份、黃柏150份、知母75份、五味子75份、石菖蒲225份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于原料中的知母為鹽知母。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可制成臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑等。
5.權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下工藝過程將處方的12味藥加水煎煮二次，合并兩次煎液，濾過，濾液減壓濃縮成清膏，噴霧干燥，制成噴霧干粉。
6.權(quán)利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下工藝過程取龍骨砸成小塊，加10倍量水，煮沸1小時后，再加入山藥等其它十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，第二次加6倍量水，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.15的清膏，混入適量糊精噴霧干燥，得到噴霧干粉。
7.如權(quán)利要求6所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法還包括如下工藝過程將最后得到的噴霧干粉，加阿司帕坦，以乳糖調(diào)整至制劑所需總量，混合均勻，干壓制粒，制成顆粒劑。
8.權(quán)利要求3所述藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中包括如下含量測定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗-用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；75∶25的0.05mol/ml磷酸二氫鉀-乙腈為流動相，檢測波長265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000。對照品溶液-精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加流動相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得。供試品溶液 取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，水浴蒸至約5ml，定量加在中性氧化鋁柱上，用甲醇洗脫，收集洗脫液100ml，水浴蒸干，殘渣加流動相溶解并定量轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，以0.45μm的微孔濾膜濾過，即得。測定法 精密吸取對照品溶液及供試品溶液各15μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
9.如權(quán)利要求8所述藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其中的鑒別方法包含如下的一種或幾種1)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加乙醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取5-羥甲基糠醛對照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠GF254薄層板上，以1∶1的石油醚-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的暗斑。2)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取4g，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以乙醚提取二次，每次20ml，棄去乙醚液，水液以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以氨試液洗滌二次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加水20ml溶解并轉(zhuǎn)移至燒瓶中，加濃鹽酸2ml，沸水浴水解2小時，放冷，以氯仿萃取三次，每次25ml，合并氯仿液，水浴蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取菝葜皂苷元對照品適量，加甲醇溶解制成每1ml含0.5mg的對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以9∶1的甲苯-丙酮為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。3)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水洗滌二次，每次20ml，棄去水液，正丁醇液水浴蒸干，殘渣加50％甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱上，用50％甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以10∶3∶1的醋酸乙酯-甲醇-水為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛的10％的硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。4)取本發(fā)明產(chǎn)品，研細(xì)，稱取2g，加甲醇25ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加甲醇10ml使溶解，加在中性氧化鋁柱上，用甲醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇溶解制成每1ml含0.1mg的對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以6∶3∶1.5∶1.5∶0.5的甲苯-醋酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
10.權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物在制備治療小兒多動癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開開了一種用于治療兒童多動癥的藥物組合物，該藥物組合物是由熟地黃、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉、遠(yuǎn)志、龍骨、女貞子、黃柏、知母、五味子、石菖蒲等原料藥制成，對兒童多動癥有較好治療效果。同時，本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法。
文檔編號G01N30/02GK1803180SQ200510200030
公開日2006年7月19日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者胥明 申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司