專利名稱：對(duì)生物樣本和其它物體的操縱和/或檢測(cè)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及用于經(jīng)由電磁場(chǎng)操縱、檢測(cè)、成像和/或識(shí)別粒 子或物體的方法和設(shè)備。在各種例子中，公開了集成微系統(tǒng)方法和設(shè)備，包括通過使用傳統(tǒng)的半導(dǎo)體技術(shù)(例如，Si， SiGe, CMOS, GaAs， InP) 制造的、和被配置成經(jīng)由電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)相互作用來引導(dǎo)、感測(cè)、成像 和/或識(shí)別感興趣的粒子或物體的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)生成裝置。在某些例子 中，這樣的場(chǎng)生成裝置與微流系統(tǒng)合并在一起，進(jìn)一步使得感興趣的粒 子或物體的運(yùn)動(dòng)、感測(cè)、成像和/或識(shí)別變得容易。
背景技術(shù)：
在生物和醫(yī)學(xué)科學(xué)中，能夠沿規(guī)定的路徑操縱(例如，移動(dòng)或引導(dǎo)) 生物樣本(例如， 一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞)常常是有用的。基于磁場(chǎng)的生物系 統(tǒng)的操縱是一種傳統(tǒng)上使用的、完成這種任務(wù)的方法。在牽涉到磁場(chǎng)的 一種傳統(tǒng)的實(shí)施方案中，具有化學(xué)修正表面的小的磁珠(magnetic bead)可被耦合到目標(biāo)生物系統(tǒng)，諸如特定的細(xì)胞或微組織.根據(jù)給定 的磁珠的涂覆的類型以及磁珠的相對(duì)大小和目標(biāo)細(xì)胞或微組織，磁珠可 被粘附到細(xì)胞或微組織的表面(外部耦合)，或被細(xì)胞或微組織攝取(內(nèi) 部耦合).這樣的"磁珠粘合"樣本然后可以懸浮在主液(host liquid) 中，構(gòu)成"微流體"，在微流體中的懸浮的樣本然后可以通過使用外部 磁場(chǎng)而搮縱?；谶@種原理的裝置常常被稱為"磁鑷"，在傳統(tǒng)上被使 用來收集懸浮在液體中的小的粒子(例如，DNA)供研究用。因?yàn)榇艌?chǎng)和磁珠本身典型地是生物可兼容的，所以這個(gè)過程是非侵 入性的并且通常不損壞樣本。然而，傳統(tǒng)的磁鑷無法提供多個(gè)磁珠的分 別控制，因?yàn)檫@些裝置典型地只產(chǎn)生可以移動(dòng)的單個(gè)場(chǎng)峰值；因此傳統(tǒng) 上在微流體內(nèi)僅僅可以控制單個(gè)磁珠，或同時(shí)控制緊密地在一起的一組 磁珠 與懸浮在液體中的生物樣本、粒子或其它物體的運(yùn)動(dòng)和操縱有關(guān)的 另一個(gè)領(lǐng)域涉及被稱為介電電泳的現(xiàn)象。當(dāng)非均勻電場(chǎng)在懸浮在液體中的粒子上感應(yīng)出偶極子時(shí)，發(fā)生介電電泳。在偶極子上的隨后的力將粒 子拉到電場(chǎng)的最小值或最大值處。幾乎任何粒子，沒有任何專門的準(zhǔn)備， 當(dāng)被暴露到適當(dāng)?shù)谋镜仉妶?chǎng)時(shí)，都可以通過使用介電電泳被收集或移 動(dòng)。這是基于電場(chǎng)的操作超過上述的基于磁場(chǎng)的操作的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楹笳?要求用磁珠標(biāo)記生物樣本或其它感興趣的物體。然而，介電電泳的潛在 的缺點(diǎn)在于，相對(duì)較強(qiáng)的電場(chǎng)在某些環(huán)境下可能損壞細(xì)胞、粒子或其它 感興趣的物體。能夠在醫(yī)療診斷和生命科學(xué)中實(shí)現(xiàn)各種應(yīng)用的、與生物樣本的運(yùn)動(dòng) 和操縱有關(guān)的又一個(gè)領(lǐng)域被稱為"微流學(xué)"。微流學(xué)通過提供支持和維 持細(xì)胞和組織的生理體內(nèi)平衡的微尺度生物兼容的環(huán)境來針對(duì)小的生 物樣本的抑制和/或流動(dòng)。微流系統(tǒng)可被配置成用于保持包含感興趣的細(xì)胞/生物樣本的液體的相對(duì)較簡(jiǎn)單的腔室或蓄液池("浴盆")；可替 換地，這樣的系統(tǒng)可以具有復(fù)雜得多的、包括多個(gè)管道或通道的裝置， 在其中細(xì)胞、粒子或其它感興趣的物體可以流動(dòng)。通過控制流體在微尺 度通道中的流動(dòng)，少量的樣本可以在微流系統(tǒng)內(nèi)被以想要的路徑導(dǎo)S1 。 諸如閥門、過濾器、混合器、和配量器那樣的各種微流裝置，與在更復(fù) 雜的微流系統(tǒng)中的微流通道相結(jié)合，可使得微尺度上的精巧的生物分析 變得容易。由于為批量制造允許進(jìn)行許多復(fù)制的軟平版印刷技術(shù)，即使 某些復(fù)雜的傳統(tǒng)的微流系統(tǒng)的制造通常也認(rèn)為是成本經(jīng)濟(jì)的。然而， 一旦被制作，傳統(tǒng)的微流系統(tǒng)(特別是更復(fù)雜的系統(tǒng))不提供 明顯的靈活度，并且特別沒有足夠的可編程性和可控制性。特別地，被 使用于諸如細(xì)胞分類那樣的分析操作的傳統(tǒng)的微流系統(tǒng)被制造成具有 特定的數(shù)目和設(shè)置的固定的通道和閥門。閥門的操作控制細(xì)胞流動(dòng)到通 道中，由此將它們分類。系統(tǒng)的功能通常是基于在相對(duì)較大數(shù)目的細(xì)胞 之間進(jìn)行區(qū)分的統(tǒng)計(jì)方法，而不是一次分類一個(gè)細(xì)胞。因?yàn)橥ǖ篮烷y門 的設(shè)置是在微流系統(tǒng)制造期間確定的，每個(gè)系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成用于特定的操 作，并且典型地不修改它的基本結(jié)構(gòu)則無法使用于不同的過程。集成電路(IC)技術(shù)是上一個(gè)世紀(jì)的最重大的使能技術(shù)之一。ic技術(shù)是基于使用各種各樣的半導(dǎo)體材料(例如，硅Si、硅鍺SiGe、砷化鎵 GaAs、磷化銦InP等等)來實(shí)施各種各樣的電子部件和電路。或許IC技 術(shù)的最流行的例子之一是用來制造硅集成電路的CMOS (互補(bǔ)型金屬氧化物半導(dǎo)體)技術(shù)。CMOS工藝使得現(xiàn)在已成為日常生活的常規(guī)部分的、舉一些例子來說 諸如個(gè)人計(jì)算機(jī)、蜂窩電話和無線網(wǎng)絡(luò)等等的先進(jìn)的計(jì)算和通信應(yīng)用成 為可能。計(jì)算機(jī)和通信工業(yè)的成長(zhǎng)大大地依靠電子與在硅集成電路的減 小的尺寸和提高的速度方面相關(guān)的技術(shù)的不斷的進(jìn)步，它的趨勢(shì)通常由 Moore定律量化。當(dāng)前，硅CMOS芯片可以在小到90納米的結(jié)構(gòu)中包含 超過1億個(gè)晶體管并且以幾個(gè)GHz的速度運(yùn)行。CM0S ;微制造技術(shù)在近幾 十年大大地成熟，使得硅集成電路非常便宜。然而，盡管有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)， CM0S或任何其它基于半導(dǎo)體的IC技術(shù)都沒有廣泛使用于(即，超出常規(guī) 的數(shù)據(jù)處理功能)實(shí)施用于諸如樣本操縱和表征那樣的生物應(yīng)用的結(jié) 構(gòu)。發(fā)明內(nèi)容本申請(qǐng)人認(rèn)識(shí)到和看到集成電路基于半導(dǎo)體的技術(shù)(例如，Si， SiGe， GaAs，InP等等)、特別是CMOS工藝，提供了用于實(shí)現(xiàn)操縱和表征生物材料和感興趣的其它物體的系統(tǒng)和方法的可行的基礎(chǔ)。而且，本申請(qǐng)人 認(rèn)識(shí)到和看到，通過把CMOS或其它基于半導(dǎo)體的技術(shù)與微流學(xué)相組合， 可以實(shí)現(xiàn)各種各樣有用的和有力的、與生物材料和其它材料相關(guān)的方法 和設(shè)備。鑒于上述內(nèi)容，本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例包括CMOS或其它基于半 導(dǎo)體的技術(shù)與微流學(xué)的結(jié)合，涉及在微尺度上用于生物材料或其它材料 的操縱、檢測(cè)、成像、表征、分類和裝配中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法和設(shè)備。例如， 一個(gè)實(shí)施例針對(duì)把集成電路芯片的能力與微流系統(tǒng)的生物兼 容性相組合的IC/微流混合系統(tǒng)。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，涉及這樣的(例如，CM0S)制造的IC芯片上被實(shí)施。另一方面，場(chǎng)生成部件本身可 以通過使用標(biāo)準(zhǔn)CMOS協(xié)議被形成，因此不需要任何微機(jī)械加工技術(shù)(例 如在微電子機(jī)械結(jié)構(gòu)或MEMS實(shí)施方案中那樣)。從這樣的IC芯片生成 的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)可被使用來操縱和/或檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)介質(zhì)粒子和/或 磁粒子，并且區(qū)分不同類型的粒子。特別地，在一個(gè)實(shí)施例中，微電磁體或"微線圏"的陣列在IC芯片上被實(shí)施，并被配置來產(chǎn)生可控制的、帶有空間和/或時(shí)間的圖案的磁場(chǎng)。 一方面，IC芯片還可包括可編程的數(shù)字交換網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)或多個(gè)電流源，其被配置來獨(dú)立地控制陣列的每個(gè)微線圏中的電流，以便創(chuàng)建帶有空間和/或時(shí)間的圖案的磁場(chǎng)。另一方面，IC芯片還可包括溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)混合系統(tǒng)的生物兼容性。在另一個(gè)實(shí)施例中，微電極或"微柱"的陣列在IC芯片上被實(shí)施，并被配置來產(chǎn)生可控制的、帶有空間和/或時(shí)間的圖案的電場(chǎng)，以便根據(jù)介電電泳原理操縱感興趣的粒子。 一方面，IC芯片還可包括可編程的數(shù)字交換網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)或多個(gè)電壓源，其被配置來獨(dú)立地控制在陣列的每 個(gè)微柱上的電壓，以便創(chuàng)建帶有空間和/或時(shí)間的圖案的電場(chǎng)。正如前面的實(shí)施例那樣，另一方面，IC芯片還可包括溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)混合系統(tǒng)的生物兼容性。在再一個(gè)實(shí)施例中，ic芯片上實(shí)施的微線圈的陣列可被配置來產(chǎn)生 可控制的、帶有空間和/或時(shí)間的圖案的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)。 一方面，ic 芯片還可包括可編程的數(shù)字交換網(wǎng)絡(luò)，連同一個(gè)或多個(gè)電流源與一個(gè)或 多個(gè)電壓源一起，被配置來獨(dú)立地控制在陣列的每個(gè)微線圏中的電流和 電壓，以便創(chuàng)建帶有空間和/或時(shí)間的圖案的磁場(chǎng)和電場(chǎng)。在本實(shí)施例 的另一方面，當(dāng)微線圈上被加上電壓時(shí)，微線圏有效地起到微柱的作用， 由此如以前的實(shí)施例那樣用來根據(jù)介電電泳原理操縱感興趣的粒子。再次地，按照本實(shí)施例的IC芯片還可包括溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)混合系統(tǒng)的生物兼容性。與任何上述的涉及電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)生成的實(shí)施例相結(jié)合，按照本公 開內(nèi)容的再一個(gè)實(shí)施例，微流系統(tǒng)可被直接制作在ic芯片的頂部，或 作為分離的實(shí)體，即適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合在ic芯片上，以便在生物兼容的環(huán)境下引入和去除細(xì)胞，或懸浮在流體中的感興趣的其它粒子/物體。這樣，由IC芯片生成的、圖案化的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)可以收集和移動(dòng)在微流系統(tǒng)內(nèi)的生物細(xì)胞或其它物體。本公開內(nèi)容的其它實(shí)施例針對(duì)利用以上介紹的基于ic的磁場(chǎng)和/或電場(chǎng)生成陣列或磁場(chǎng)和/或電場(chǎng)生成裝置的其它設(shè)置之一的感測(cè)/成像 方法和設(shè)備。例如，在這些感測(cè)實(shí)施例的各個(gè)方面，微線圏陣列、微柱陣列或場(chǎng)生成裝置的其它設(shè)置(例如，參閱在2002年11月5日提交的、 題目為 "System and Method for Capturing and Positioning Particles,"的PCT專利申請(qǐng)No. PCT/US02/36280，國(guó)際公布No. WO 03/039753 Al中描述的各種結(jié)構(gòu))可以通過使用各種頻率的信號(hào)被控 制，以便能夠通過測(cè)量與在樣本和一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)生成裝置之間的相互作 用關(guān)聯(lián)的共振特性而檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞、粒子或感興趣的物體，以及 甚至粒子或感興趣的物體的類型。在某些實(shí)施例中，射頻(RF)信號(hào)被利用來便于檢測(cè)、成像和/或識(shí) 別。作為這些RF實(shí)施例的基礎(chǔ)的原理之一是RF場(chǎng)能夠幾乎與在RF信 號(hào)頻率下導(dǎo)電的或可電或磁極化的任何(生物的或其它的)粒子相互 作用。因此，在這些RF感測(cè)實(shí)施例中，RF場(chǎng)與RF場(chǎng)附近的物體之間的 相互作用可被利用來確定一個(gè)或多個(gè)感興趣的物體的位置，以便實(shí)現(xiàn)物 體的成像。這樣，如這里公開的、基于半導(dǎo)體/微流混合系統(tǒng)和方法可 被配置成通過使用RF信號(hào)純經(jīng)由電/磁裝置來檢測(cè)和成像生物細(xì)胞、粒 子和感興趣的物體，而不用依賴于化學(xué)制劑或光學(xué)技術(shù)。根據(jù)這樣的RF 成像技術(shù)，按照本公開內(nèi)容的混合系統(tǒng)的各種實(shí)施方案可以包括反饋控 制機(jī)制，由此感興趣的樣本可以根據(jù)得到的樣本圖像來操縱。在某些方面，這里公開的RF技術(shù)不單可被使用于檢測(cè)和成像粒子， 而且還可以用來識(shí)別不同類型的粒子/感興趣的物體。這種類型的識(shí)別 例如可以通過測(cè)量RF場(chǎng)的頻鐠響應(yīng)/在廣泛的頻率范圍上的粒子相互作比較而完成。另一方面，這里公開的RF技術(shù)還可被用于在被施加到樣 本或感興趣的物體上的均勻磁場(chǎng)下進(jìn)行磁共振(包括鐵磁共振)的局部 測(cè)量，由此根據(jù)自旋(例如，電子自旋共振或"ESR")或磁域(例如，核 磁共振或"NMR")的特征振蕩頻率識(shí)別樣本的材料。因此，按照本公開振成像(MRI)系統(tǒng)。鑒于以上討論的和下面更詳細(xì)地討論的操縱、檢測(cè)、成像和識(shí)別技 術(shù)，本申請(qǐng)人認(rèn)識(shí)到和看到，這里公開的基于半導(dǎo)體/微流混合系統(tǒng)和 方法使得各種各樣新型的生物醫(yī)藥和系統(tǒng)生物學(xué)的研究以及其它應(yīng)用 更加容易。例如，本公開內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施例針對(duì)通過利用IC/微流混合方法 和設(shè)備以及如以上介紹的RF感測(cè)/成像方法和設(shè)備的細(xì)胞分類方法和設(shè) 備。 一方面，按照本實(shí)施例的細(xì)胞分類方法和設(shè)備使得分子程度地精確 識(shí)別和快速、高精確度的細(xì)胞分類變得容易。特別地，生物細(xì)胞可以以 特高的準(zhǔn)確度和以分子程度的精確性的識(shí)別被各個(gè)地分類。這樣精確性 的分類便于了特定的(例如"稀少的")細(xì)胞類型或病原體(例如用于癌 癥病人的骨髓重建手術(shù)的干細(xì)胞)的分離，用于臨床應(yīng)用。這樣精確性的分類還便于了分析組織的統(tǒng)計(jì)和分離地估計(jì)每種細(xì)胞類型，而不是從 不同的細(xì)胞類型的集合收集有關(guān)組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施例是針對(duì)用于裝配微尺度工程化組織 (engineered tissues )的方法和設(shè)備。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，基于 IC/微流混合系統(tǒng)的二維細(xì)胞收集陣列被配置成能夠以精確的控制細(xì)胞 群體和空間分布進(jìn)行微尺度組織裝配(例如，來自細(xì)胞的異型分布的人 造組織可一次裝配一個(gè)細(xì)胞)。按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的這樣的 技術(shù)代表用來開發(fā)新穎的在體外的化驗(yàn)的新的方法，用于研究在不同的 細(xì)胞類型之間的通信網(wǎng)絡(luò)，藥物功效，和以標(biāo)準(zhǔn)化的可重復(fù)的方式用于 基礎(chǔ)生理研究。按照本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例的基于半導(dǎo)體的IC/微流混合系統(tǒng)具 有幾個(gè)重要的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。首先，基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)可以通過 使用成熟的CMOS工藝和用于形成微流系統(tǒng)部分的便宜的平版印刷技術(shù) 以適當(dāng)?shù)某杀窘?jīng)濟(jì)的方式以高產(chǎn)量被制造。這樣的CMOS實(shí)施的系統(tǒng)可 被做成尺寸上相當(dāng)小和被適當(dāng)?shù)胤庋b成能對(duì)抗各種環(huán)境的危害。先進(jìn)的 低功率集成電路技術(shù)也便于了制造電池供電的裝置。鑒于上述的內(nèi)容， 這樣的系統(tǒng)可被做成粗糙的一次性的裝置，并且可被利用于各種各樣的 應(yīng)用，包括在使用傳統(tǒng)的方法和設(shè)備時(shí)要避免的、潛在地有害的和/或 緊急的情形。例如，按照本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例的、小的、便宜的、 電池供電的、粗糙的混合系統(tǒng)可以容易地和有效地被利用于緊急醫(yī)療情 形，通過使用唾液、呼吸、汗液或血液樣本快速檢查個(gè)人的健康。這樣 的系統(tǒng)還可被利用于在給定的環(huán)境下檢測(cè)生物上有害的物質(zhì)。另外，與使用簡(jiǎn)單的磁鑷或外部磁體的傳統(tǒng)的磁性操縱，或與傳統(tǒng) 的介電電泳技術(shù)相比較，按照本公開內(nèi)容的基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)和方法可以大量地并以容易的、精確的和快速控制的方式操縱單個(gè)或 多個(gè)生物細(xì)胞、粒子或其他感興趣的物體。而且，按照本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例的基于半導(dǎo)體的Ic/微流混合系統(tǒng)和方法比起傳統(tǒng)的微流系統(tǒng)提供顯著的靈活性。特別地，略為更復(fù)雜的傳統(tǒng)的微流系統(tǒng)通過使用預(yù)定的閥門控制來控制固定的通道網(wǎng)絡(luò)中的生物樣本；因此，不同的操作 需要不同的特定的微流系統(tǒng)。相反，按照本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例的基 于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)和方法能夠執(zhí)行各種和精巧的細(xì)胞/粒子操 縱操作，而不一定需要復(fù)雜的微流系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，按照本公開內(nèi)容的可編程混合系統(tǒng)可以通 過使用與提供可編程的和可獨(dú)立控制的電磁場(chǎng)的基于半導(dǎo)體的系統(tǒng)合 并的、只具有單個(gè)腔室("浴盆")的相對(duì)較簡(jiǎn)單的微流系統(tǒng)來實(shí)施。在 本實(shí)施方案中，細(xì)胞幾乎可以在電磁場(chǎng)的計(jì)算機(jī)控制下沿任何路徑移動(dòng) 通過腔室。這樣，用于感興趣的樣本的"虛擬的微尺度管路系統(tǒng)"的拓 樸可以基于由計(jì)算機(jī)控制提供的可編程性，針對(duì)各種各樣的操作而被靈 活地改變。這對(duì)于在相對(duì)較簡(jiǎn)單的和更精巧的操作中為精確的細(xì)胞/物 體操縱提供極其有力的工具?？傊?，按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例針對(duì)一個(gè)設(shè)備，包括多個(gè)CMOS 制造的場(chǎng)生成部件；在多個(gè)CMOS制造的場(chǎng)生成部件附近的、被配置成 包含流體的微流系統(tǒng)；以及至少一個(gè)控制器，被配置成控制多個(gè)CMOS 制造的場(chǎng)生成部件，以生成至少一個(gè)具有足夠的強(qiáng)度與懸浮在流體中的 至少一個(gè)樣本相互作用的電場(chǎng)或磁場(chǎng)。按照本公開內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施例針對(duì)一種方法，包括從多個(gè)CMOS 制造的場(chǎng)生成部件生成至少一個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)的行為；所述至少一個(gè)電場(chǎng) 或磁場(chǎng)具有足夠的強(qiáng)度與懸浮在流體中的至少一個(gè)樣本相互作用，該流 體被包含在多個(gè)CMOS制造的場(chǎng)生成部件附近的微流系統(tǒng)中。應(yīng)當(dāng)理解，下面更詳細(xì)地討論的上述的概念和附加概念的所有的組 合打算作為在此公開的本發(fā)明的主題的一部分。特別地，在本公開內(nèi)容的末尾出現(xiàn)的要求保護(hù)的主題內(nèi)容的所有的組合打算作為這里公開的 本發(fā)明的主題內(nèi)容的一部分。


圖1是示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)的各種部件的總貌的框圖；圖2示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、圖l所示的混合系統(tǒng)的 部件的示例的物理設(shè)置；圖3 (a) - (d)示出按照本公開內(nèi)容的 一個(gè)實(shí)施例的、提供可被包括在 圖1和2所示的混合系統(tǒng)中的磁場(chǎng)生成部件的一個(gè)例子的微電磁體連線矩陣；圖4是按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、也可以被用作為圖l和2 所示的混合系統(tǒng)中的磁場(chǎng)生成部件的"環(huán)形收集器，，的示意圖；圖5(a)和(b)是按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、提供可被包括在 圖1和2所示的混合系統(tǒng)中的電場(chǎng)生成部件的一個(gè)例子的微柱陣列；圖6(a)是按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、可以用作在圖1和2所 示的混合系統(tǒng)中的場(chǎng)生成部件的微線圈陣列的概念性透視圖；圖6(b)是按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、圖6(a)所示的陣列的 一部分的(上部)頂視圖的概念性視圖，通過包含液體的微流通道的一部 分向下觀察陣列，其中在液體中懸浮著包括被附著到細(xì)胞上的磁珠的示 例性樣本；圖7(a)和7(b)分別示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、可以在 圖6(a)和6(b)的陣列中被利用的多層微線圏的透視圖和分解圖；圖8概念性地示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的CMOS IC芯片的 一部分的垂直層結(jié)構(gòu)，其示出與芯片的其它特性和層有關(guān)的圖7(a)和 7(b)的多層孩吏線圏結(jié)構(gòu)；圖9示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、當(dāng)電流流過微線圏時(shí)在 類似于圖7和8所示的那些多層微線圏上面的示例性磁場(chǎng)分布圖；圖IO概念性地示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、圖6(a)和(b) 所示的陣列的兩個(gè)相鄰的微線圏，其中基本上相等的電流流過微線圏，以生成兩個(gè)基本上相等的磁場(chǎng)峰值；圖11(a)-(e)示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、針對(duì)圖10的相 鄰的微線圏的五種示例性情形，在各個(gè)線圏中具有變化的電流大小和方 向以及生成的最終得到的磁場(chǎng)；圖12是示出對(duì)于圖ll(a)-(e)所示的五種示例性情形的每種情形， 在每個(gè)線圏中的電流大小和方向的圖；圖13示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、類似于圖6(a)所示的 微線圏陣列和與該陣列關(guān)聯(lián)的各種場(chǎng)控制部件；圖14示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在圖13的陣列的第一 象限中部件的各種互聯(lián)；圖15示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、^f皮包括在圖14所示的 第一象限的微線圏單元中的微線圏交換單元的內(nèi)容；圖16示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、提供電流到圖14所示 的第一象限的電流源的細(xì)節(jié)；圖17示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、用于便于樣本檢測(cè)的、 形成"頻率鎖定環(huán)，，的RF/檢測(cè)部件的設(shè)置；圖18示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在圖17所示的頻率鎖 定環(huán)中的鑒相器的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)；圖19示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在圖18所示的鑒相器 的相位比較器的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)；圖20示出按照本公開內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施例的、用于便于樣本檢測(cè) 的RF/檢測(cè)部件的替換的設(shè)置；圖21示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、溫度調(diào)節(jié)部件的設(shè)置圖22-26示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在制造基于聚酰亞 胺的微流系統(tǒng)作為混合系統(tǒng)的部分時(shí)包括的各種處理步驟；圖27-32示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在基于可紫外線固 化的環(huán)氧樹脂的圖案化制造微流系統(tǒng)時(shí)牽涉的各種處理步驟；圖33-38示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在基于軟平版印刷 技術(shù)制造微流系統(tǒng)時(shí)包括的各種處理步驟；圖39(a)-(d)示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、經(jīng)由如以上結(jié) 合圖17-20討論的RF感測(cè)技術(shù)的細(xì)胞檢測(cè)的示例性實(shí)施方案；圖40示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、基于圖1和2的混合 系統(tǒng)的細(xì)胞分類設(shè)備；以及圖41-43示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、使用圖l和2的混 合系統(tǒng)的組織裝配方法。
具體實(shí)施方式
下面是用于操縱、檢測(cè)、成像、表征、分類和裝配生物或其它材料 中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的、按照本公開內(nèi)容的方法和裝置的實(shí)施例和與其有關(guān) 的各種概念的更詳細(xì)的說明。應(yīng)當(dāng)理解，以上介紹的和下面更詳細(xì)地討 論的主題內(nèi)容的各種方面可以以許多方式中的任何方式被實(shí)施，因?yàn)橹?題內(nèi)容不限于實(shí)施例的任何具體的方式。具體的實(shí)施例和應(yīng)用的例子主 要被提供用于說明的目的。I.系統(tǒng)總貌本公開內(nèi)容的 一個(gè)實(shí)施例針對(duì)把微電子裝置的能力與微流系統(tǒng)的 生物兼容性相組合的、基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)。在下面的某些例 子中，為了說明起見，混合系統(tǒng)的微電子裝置部分在CMOS工藝中實(shí)施。 然而，應(yīng)當(dāng)理解，本公開內(nèi)容并不旨在限制在這方面，因?yàn)槠渌诎?導(dǎo)體的技術(shù)可被利用來實(shí)施這里討論的系統(tǒng)的微電子裝置部分的各個(gè) 方面。圖1是示出基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)100的各種部件的總貌的 框圖，并且圖2示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、用于這樣的系統(tǒng) 的部件的示例性的物理設(shè)置。如圖1和2所示，混合系統(tǒng)100包括微流 系統(tǒng)300，用于保持包含感興趣的物體(此后稱為"樣本，，)的液體?；旌舷到y(tǒng)還包括多個(gè)其它部件，包括電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)生成部件200、場(chǎng)控制 部件400、和溫度調(diào)節(jié)部件500。通常，這些其它部件可被利用來經(jīng)由 電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)來便于樣本的搮縱(例如，收集和/或移動(dòng))、檢測(cè)、成像 和/或識(shí)別，其中包括需要調(diào)節(jié)環(huán)境條件(例如溫度)的生物樣本。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，如圖2所示，混合系統(tǒng)100的某些或所有 的這些其它部件可以通過使用各種半導(dǎo)體制造技術(shù)被實(shí)施為一個(gè)或多 個(gè)集成電路(IC)芯片102。例如，圖2示出各種場(chǎng)生成部件200、場(chǎng)控 制部件400、和溫度部件500可以按照各種各樣的半導(dǎo)體制造技術(shù)中的 任何技術(shù)被制作在半導(dǎo)體基片104上，以形成IC芯片102。如在上面描 述和在下面更詳細(xì)地討論的，這樣的IC芯片的一個(gè)示例性實(shí)施方案可 以通過使用標(biāo)準(zhǔn)CMOS協(xié)議來制作。IC芯片102進(jìn)一步還可以被安裝在 封裝基片110上，接合線106和接觸部(例如，引腳)108可被利用來便 于與IC芯片102的電連接。在下面進(jìn)一步討論的一個(gè)實(shí)施例中，場(chǎng)控 制部件440還可包括各種部件，用來便于至IC芯片102和來自IC芯片 102的數(shù)據(jù)和控制信號(hào)的無線通信。圖1和2還示出一個(gè)或多個(gè)處理器600,被配置以控制混合系統(tǒng)100 的各種部件，以便于對(duì)于被包含在(或流過)微流系統(tǒng)300中的樣本的操 縱。 一個(gè)或多個(gè)處理器600還可被配置以執(zhí)行各種信號(hào)處理功能，以便 于樣本的一項(xiàng)或多項(xiàng)的檢測(cè)、成像和識(shí)別。應(yīng)當(dāng)理解，在各種配置中， 所述一個(gè)或多個(gè)處理器600可被實(shí)施為與混合系統(tǒng)IOO分離的部件，并 且任選地被放置成遠(yuǎn)離混合系統(tǒng)，如圖2所示(例如，各種各樣的傳統(tǒng) 的計(jì)算設(shè)備經(jīng)由 一個(gè)或多個(gè)接觸部108或經(jīng)由無線通信被耦合到混合系 統(tǒng))。替換地，某些或所有的處理器功能可以通過與在形成混合系統(tǒng)100 的一部分的一個(gè)或多個(gè)IC芯片102中的其它部件合并在一起的元件而 實(shí)施。在按照一個(gè)實(shí)施例的混合系統(tǒng)100中，微流系統(tǒng)300可被配置為用于保持包括感興趣的樣本的液體的相對(duì)較筒單的腔室或蓄液池。例如， 如在圖1和2上一般地示出的，具有基本上矩形體積的微流蓄液池可包 括接入管道302和304,以便于流體流入和流出蓄液池。替換地，微流 系統(tǒng)可以具有更復(fù)雜的設(shè)置，包括其中有包含樣本的液體流動(dòng)的多個(gè)管 道或通道，以及用于引導(dǎo)流動(dòng)的各種部件(例如閥門、混合器)。在各種實(shí)施例中， 一旦完成半導(dǎo)體制造過程，就可以把微流系統(tǒng)300制作在包 含其它系統(tǒng)部件的IC芯片102的頂部，以形成混合系統(tǒng)100;替換地， 微流系統(tǒng)300可以被分離地制作(例如使用軟平版印刷術(shù)技術(shù))，并且隨 后被附著到包含其它系統(tǒng)部件的一個(gè)或多個(gè)IC芯片上，以形成混合系 統(tǒng)100。有關(guān)微流系統(tǒng)300的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在下面的第V節(jié)中討論。在圖1所示的實(shí)施例的其它方面，混合系統(tǒng)100的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng) 生成部件200可以相對(duì)于微流系統(tǒng)300以各種各樣的設(shè)置被放置，以便 于在生成的場(chǎng)與被包含在(或流過)微流系統(tǒng)中的樣本之間的相互作用。 在各種實(shí)施方案中，場(chǎng)生成部件200可以沿微流系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)物理 邊界被設(shè)置在微流系統(tǒng)附近，并被設(shè)置成允許沿關(guān)于微流系統(tǒng)的 一個(gè)或 多個(gè)空間維度的場(chǎng)-樣本相互作用。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖2所示，微流系統(tǒng)300可被配置成 在包含場(chǎng)生成部件200的二維陣列的IC芯片102上面的基本上矩形形 狀的蓄液池，其中場(chǎng)生成部件200被設(shè)置在蓄液池附近并基本上平行于 蓄液池底面的平面中。這樣的設(shè)置便于了通常沿限定平行于蓄液池底面 的平面的兩個(gè)維度(由圖2的x-y軸表示)的樣本的操作。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，場(chǎng)生成部件可以替換地或另外沿這種蓄液池的一個(gè)或多個(gè)側(cè)被 設(shè)置，以便于沿著橫截于(例如，垂直于)蓄液池底面的第三維(由圖2 的z軸表示)的樣本的操作。在再一個(gè)實(shí)施方案中，蓄液池可被"夾心" 在分別被包含在被設(shè)置在蓄液池的上面和下面的IC芯片中的場(chǎng)生成部 件的兩個(gè)陣列之間。在這樣的設(shè)置中，場(chǎng)生成部件的多個(gè)陣列可被控制 成使得可以完成樣本的三維操縱。另外，場(chǎng)生成部件相對(duì)于微流系統(tǒng)的 各種設(shè)置可以便于樣本的旋轉(zhuǎn)。應(yīng)當(dāng)理解，上述的示例性設(shè)置主要被提供來用于說明，并且微流系 統(tǒng)和場(chǎng)生成部件的各種各樣的設(shè)置(包括場(chǎng)生成部件的直線或二維陣 列，或離散的場(chǎng)生成部件的其它設(shè)置)按照其它實(shí)施例，預(yù)期提供樣本 的多維操縱。總之，按照這里討論的各種概念，在由場(chǎng)生成部件200生 成的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)的計(jì)算機(jī)控制下，感興趣的樣本可以沿幾乎任何路 徑移動(dòng)通過微流系統(tǒng)，被收集或被保持在特定的位置，以及在某些情形 下被旋轉(zhuǎn)。這樣，用于感興趣的樣本的、"虛擬的微尺度管路系統(tǒng)"的 拓樸可以例如由處理器600根據(jù)可提供的可編程性和計(jì)算機(jī)控制被靈活地改變，用于各種各樣的操作。這在相對(duì)較簡(jiǎn)單的和更精巧的操作中為 精確的細(xì)胞/物體操縱提供極其有力的工具。在圖1和2所示的混合系統(tǒng)100的各種實(shí)施例中，場(chǎng)生成部件200 可被配置成生成電場(chǎng)、磁場(chǎng)或二者。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，場(chǎng)生成部 件被配置和被操作，以產(chǎn)生延伸到微流系統(tǒng)中的、可控制的、在空間和 /或時(shí)間上變化的磁場(chǎng)。這樣生成的磁場(chǎng)與懸浮在^:流系統(tǒng)中的磁樣本 相互作用，其中的樣本包括但不限于，被附著到磁珠上的生物細(xì)胞("結(jié) 合磁珠的細(xì)胞(bead-bound cells)")。相對(duì)于生物樣本，值得注意 的是，磁場(chǎng)不損壞細(xì)胞；而是，正如以上討論的，經(jīng)由磁場(chǎng)的細(xì)胞操縱 和識(shí)別是通常使用的技術(shù)，其通過特定的、配基涂覆(ligand-coated) 的磁珠而分子程度地識(shí)別生物細(xì)胞。正如下面進(jìn)一步討論的，在空間和用使能將單個(gè)或多個(gè)磁性樣本收集、輸送、檢測(cè)和成像?？杀话ㄔ趫D1和2所示的混合系統(tǒng)100中的/f茲場(chǎng)生成部件200的 例子包括但不限于如圖3 (a) - (d)所示的二維微電磁體連線矩陣，和如圖 4所示的一個(gè)或多個(gè)"環(huán)形收集器"。這些示例性部件在2002年11月5 曰提交的、題目為"System and Method for Capturing and Positioning Particles"的PCT專利申請(qǐng)No. PCT/US02/36280,國(guó)際公布No. WO 03/039753 Al中凈皮詳細(xì)討論。圖3(a)是微電磁體連線矩陣200A的示意圖。按照一個(gè)實(shí)施例，矩 陣包括基本上直的導(dǎo)體(例如，金或其它金屬線或軌)的頂層202和底層 204，其中每層由絕緣層206 (例如，聚酰亞胺)覆蓋，相應(yīng)層的導(dǎo)體以橫 切方式被設(shè)置(例如，頂層的導(dǎo)體垂直于底層的導(dǎo)體)。在不同的實(shí)施方 案中，這種結(jié)構(gòu)可被制作在各種各樣的基片上，該基片的一個(gè)例子包括 藍(lán)寶石基片。圖3 (b)示出包括電連接引線的這樣的制作的連線矩陣的顯 微圖，其中針對(duì)示出的制作的器件的示例性尺度在圖的右下角的圖例中 表示。圖3(c)示出圖3(b)所示的器件的放大的部分，它基本上相應(yīng)于 圖3(a)的概念的說明。最后，圖3(d)是器件的截面圖的顯孩史圖，示出 了垂直的二層導(dǎo)體/絕緣體結(jié)構(gòu)。在基于圖3(a)-(d)所示的連線矩陣的一個(gè)實(shí)施例中，在連線矩陣中 的每個(gè)導(dǎo)體(或替換地，預(yù)定的導(dǎo)體組)可被連接到可控制的電流源(下面進(jìn)一步討論)，以使得所有的導(dǎo)體(或?qū)w組)可以具有獨(dú)立的電流。 通過獨(dú)立地調(diào)制導(dǎo)體中電流的幅度，在連線矩陣附近(例如上面)可以產(chǎn) 生各種動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)圖案。例如，電流可以被控制成使得連線矩陣可以創(chuàng)建 連續(xù)地移動(dòng)的單個(gè)磁場(chǎng)峰值、每個(gè)峰值被獨(dú)立地控制的多個(gè)峰值，或變 化磁場(chǎng)，以l更旋轉(zhuǎn)或扭轉(zhuǎn)目標(biāo)樣本。圖4是也可以被用作圖1和2所示的混合系統(tǒng)中的磁場(chǎng)生成部件的 "環(huán)形收集器"208的示意圖。環(huán)形收集器是被設(shè)置在基片上的單個(gè)基 本上圓形載送電流的導(dǎo)體(例如，被設(shè)置在藍(lán)寶石或其它基片上的金線 或軌)，在頂部具有絕緣層。由于電流流過圓形導(dǎo)體，所以從環(huán)形收集 器生成磁場(chǎng)；在一個(gè)例子中，在具有約5微米(pm)的直徑的圓形環(huán)中， 流過導(dǎo)體的30毫安(mA)電流可以產(chǎn)生約10高斯的磁場(chǎng)，相應(yīng)于約10 皮牛(pN)的磁力(例如，它超過足以吸引和收集附著磁珠的細(xì)菌的力)。 這樣的環(huán)形收集器可以相對(duì)于微流系統(tǒng)以各種各樣的配置來設(shè)置，包括 環(huán)形收集器的一維或二維陣列?？梢员挥米鳛閳D1和2所示的混合系統(tǒng)中的磁場(chǎng)生成部件的裝置的 再一個(gè)例子包括微尺度的、被配置為線圏或"微線圏，，的磁體。包括鐵 磁芯子和通過使用微機(jī)械加工技術(shù)制作的微線圏的 一 些例子在美國(guó)專 利No. 6， 355, 491和6， 716， 642以及國(guó)際專利申請(qǐng)公布No. WO00/54882 中給出。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的磁場(chǎng)生成部件的又一個(gè)例子包括 CMOS微線圏陣列和相關(guān)的控制電路。這樣的CMOS微線圏陣列的進(jìn)一步 的細(xì)節(jié)在下面的第II節(jié)討論。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于按照本公開內(nèi)容、基于被配置來生成在空間和/或 時(shí)間上可控制的可變磁場(chǎng)的微電子裝置部分的幾乎任何混合系統(tǒng)100， 平行實(shí)施方案可以通過使用用于生成可控制的、在空間和/或時(shí)間上的 可變電場(chǎng)或可變磁場(chǎng)與可變電場(chǎng)的組合的配置而被實(shí)現(xiàn)。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，圖l和2所示的混合系統(tǒng)的場(chǎng)生成部件200 可以包括微電極或"微柱"的陣列，其被配置成生成可控制的電場(chǎng)，用 于按照介電電泳的原理操縱感興趣的物體。圖5(a)和(b)示出這樣的微 柱陣列210的例子；圖5(a)示出包括電連接引線的、這樣的制作的微柱 陣列的頂視圖的顯微圖，其中15微米(nm)的、針對(duì)所繪出的制作的器 件的示例性尺度在圖的左邊的圖例中表示，并且圖"b)示出圖5(a)的的透視圖，顯示5列和5行微柱的二維排列。正如以上討論的，當(dāng)非均勻電場(chǎng)感應(yīng)懸浮在液體中的粒子上的偶極 子時(shí)發(fā)生介電電泳。隨后加到偶極子的力把粒子拉到電場(chǎng)的最小值或最 大值處。不用任何專門的準(zhǔn)備，幾乎任何粒子，當(dāng)它,皮暴露在適當(dāng)?shù)木?部電場(chǎng)中時(shí)，就可通過使用介電電泳被收集或被移動(dòng)。這樣，按照一個(gè) 實(shí)施例，通過操作微柱陣列210以生成適用于這個(gè)任務(wù)的電場(chǎng)，可以操 縱在微流系統(tǒng)300中懸浮在液體中的一個(gè)或多個(gè)感興趣的樣本。更特別地，在基于圖5(a)和(b)所示的微柱陣列210的一個(gè)實(shí)施例 中，在陣列中的每個(gè)微柱(或替換地，預(yù)定的微柱組)可被連接到可控制 的電壓源(下面進(jìn)一步討論)，這樣，所有的微柱(或微柱組)在其上可以 具有獨(dú)立的電壓電位。通過獨(dú)立地調(diào)制在相應(yīng)微柱上的電壓的幅度，可 以在微柱陣列210附近(例如，在上面)產(chǎn)生各種電場(chǎng)圖案，以便于操縱 被包含在微流系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)感興趣的樣本。為了提供用于各個(gè)微 柱電位的地， 一個(gè)示例性幾何結(jié)構(gòu)包括在微柱陣列旁邊和上面(例如， 在微流腔室的底部表面上)制作接地面，這樣，幾乎所有的生成的電力 線指向同一個(gè)方向。替換地，通過把不同的電壓電位(例如，正的和負(fù)的連接)施加到在陣列內(nèi)不同的(例如，相鄰的)微柱可以生成電場(chǎng)最大 值，由此回避接地面。在再一個(gè)實(shí)施例中，微線圈陣列可被配置成產(chǎn)生可控制的、在空間 和/或時(shí)間上具有圖案的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)。更特別地，在下面的第II節(jié) 中進(jìn)一步討論的一個(gè)實(shí)施方案中，各個(gè)可獨(dú)立地控制的電壓可以施加到 微線圏陣列的微線圏上，這樣，各個(gè)微線圈結(jié)構(gòu)性能基本上像圖5(a) 和(b)所示的微柱陣列210的微柱，即，通過生成能夠與被包含在微流 系統(tǒng)中的樣本相互作用的電場(chǎng)。按照本實(shí)施例的一個(gè)方面，相應(yīng)獨(dú)立地 可控制的電流也可以施加到微線圏陣列的微線圏上，以便附加地生成能 夠與被包含在微流系統(tǒng)中的磁樣本相互作用的磁場(chǎng)。這些和其它類型 的、基于電場(chǎng)或基于電場(chǎng)/磁場(chǎng)的實(shí)施方案可被利用于涉及到合并了微 電子學(xué)和微流學(xué)的操縱、感測(cè)和成像系統(tǒng)的各種各樣的應(yīng)用。如上所述和圖l所示的，按照本發(fā)明的某些實(shí)施例，混合系統(tǒng)IOO 的場(chǎng)控制部件400可包括一個(gè)或多個(gè)電流源420，以^更于由磁場(chǎng)生成部 件生成磁場(chǎng)。同樣地，按照本發(fā)明的其它的實(shí)施例，場(chǎng)控制部件還可以—或替換地一包括一個(gè)或多個(gè)電壓源440，以便于由電場(chǎng)生成部件生成 電場(chǎng)。一般地，無論場(chǎng)控制部件400包括一個(gè)或多個(gè)電流源420、 一個(gè)或 多個(gè)電壓源440，還是二者，按照一個(gè)實(shí)施例，場(chǎng)控制部件還包括各種 交換或復(fù)接部件460,以便于將電流和/或電壓適當(dāng)?shù)厥┘拥礁鱾€(gè)場(chǎng)生成 部件或場(chǎng)生成部件組上。在下面更詳細(xì)地討論的各種實(shí)施方案中，交換 或復(fù)接部件460可被配置成可編程數(shù)字交換網(wǎng)(例如，在一個(gè)或多個(gè)處 理器600的控制下)，這樣， 一個(gè)或多個(gè)電流和/或電壓源的輸出以規(guī)定 的獨(dú)立可控的方式被施加到場(chǎng)生成部件上，以便建立便于樣本操縱的、 在空間和/或時(shí)間上具有圖案的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)。還如圖1所示，按照本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例，場(chǎng)控制部件400還 可包括被耦合在場(chǎng)生成部件200與一個(gè)或多個(gè)處理器600之間的射頻 (RF)部件和其它檢測(cè)部件480,用于便于一項(xiàng)或多項(xiàng)的檢測(cè)、成像和表 征被包含在微流系統(tǒng)300中的樣本。在不同的方面，這樣的RF/檢測(cè)部 件480的例子可包括但不限于振蕩器、混頻器和/或?yàn)V波器，它們(例如， 經(jīng)由交換或復(fù)接部件460，在一個(gè)或多個(gè)處理器600的控制下)被運(yùn)行， 以從場(chǎng)生成部件生成RF場(chǎng)以及測(cè)量表示在所生成的RF場(chǎng)與一個(gè)或多個(gè) 感興趣的樣本之間的相互作用的某種類型的信號(hào)。用于RF/檢測(cè)部件480 的示例性電路實(shí)施方案的具體的細(xì)節(jié)在下面的第III節(jié)進(jìn)一步討論。在各個(gè)方面，RF/檢測(cè)部件480都提供用于純粹基于電磁場(chǎng)的樣本 檢測(cè)、成像和表征技術(shù)，而不需要可能有害的于感興趣的樣本的化學(xué)元 素，或笨重的光學(xué)顯微鏡。無論如何，應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)包括這里公開的 各種概念的某些技術(shù)，樣本檢測(cè)和成像可以以化學(xué)地處理/對(duì)準(zhǔn)特定類 型的樣本來輔助。一般地，正如根據(jù)麥克斯韋方程所熟知的，RF場(chǎng)能夠與在RF信號(hào) 頻率下導(dǎo)電的或可電或磁極化的幾乎任何(生物的或其它)粒子相互作用。因此，在本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例中，在RF電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)與感興 趣的樣本之間的相互作用不單可被利用來移動(dòng)樣本，還可以確定樣本的 位置(例如，用于便于成像)。而且，從RF場(chǎng)/樣本相互作用引起的頻譜 響應(yīng)在某些情形下可被使用來識(shí)別或表征不同的類型或類別的樣本。例如，導(dǎo)電樣本具有由RF場(chǎng)感應(yīng)的環(huán)形電流，這些電流又產(chǎn)生它 們自己的^^茲場(chǎng)，并且與被施加的場(chǎng)強(qiáng)烈地相互作用。這是傳統(tǒng)的電動(dòng);f幾 的運(yùn)行的基礎(chǔ)(例如，不帶有電接觸部的"鼠籠式，，轉(zhuǎn)子)。這種相互作 用可被使用來移動(dòng)樣本，并且檢測(cè)它們的存在。在下面更詳細(xì)地討論的 一個(gè)機(jī)制中，樣本的磁極化改變?cè)跇颖靖浇木€圏(例如，陣列的微線 圏)的電感；因此，磁極化的振蕩的衰減造成在包括微線圈的電路中可 檢測(cè)的損耗。在再一個(gè)例子中，樣本的電極化引起造成介電電泳(DEP) 的力。這種極化可以經(jīng)由在樣本與電場(chǎng)生成裝置的電極(具有施加的電 壓的微柱或微線閨)之間的電容的改變，無耗散地被檢測(cè)，或通過由于 樣本中振蕩的電極化造成的衰減的改變被檢測(cè)。上述的例子提供可以用 來檢測(cè)樣本的位置和從而成像的各種機(jī)制?；谶@樣的RF成像技術(shù)，按照本公開內(nèi)容的混合系統(tǒng)的各種實(shí)施 方案可以引入反饋控制機(jī)制，由此感興趣的樣本可以根據(jù)獲得的樣本的 圖像被操縱。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，混合系統(tǒng)可以(例如經(jīng)由一個(gè)或 多個(gè)處理器600)被可編程地配置成首先得到被包含在微流系統(tǒng)中的樣 本的分布的圖像。此后，根據(jù)成像的分布， 一個(gè)或多個(gè)特定樣本可以基 于規(guī)定的算法被操縱。與RF場(chǎng)有關(guān)的、這里公開的各種概念同樣地可被利用來識(shí)別和表 征感興趣的樣本。例如，在樣本的電極化或磁極化中依賴于頻率的改變 可被使用來識(shí)別樣本的類型，其中使用了來自傳統(tǒng)的固體物理學(xué)的有關(guān) 各種材料在電磁場(chǎng)中的行為的知識(shí)。這些改變可以在寬廣的頻率范圍內(nèi)被表征。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，通過掃描被施加到場(chǎng)生成部件上的信 號(hào)的RF頻率(或使用更精巧的信號(hào)處理技術(shù))，樣本的頻率響應(yīng)(例如， 吸收語)可以在特定的位置處被測(cè)量，并且根據(jù)所測(cè)量的響應(yīng)，可以識(shí) 別或表征樣本。在關(guān)于在RF/檢測(cè)部件480的控制下的RF場(chǎng)的施加和場(chǎng)/樣本相互 作用的感測(cè)的再一個(gè)實(shí)施例中，RF場(chǎng)可被使用來局部測(cè)量被施加到樣本 上的均勻磁場(chǎng)中的磁共振。特別地，給定的樣本的自旋或磁域以特征頻 率振蕩，這可被使用來識(shí)別自旋類型或樣本本身的類型。磁共振類型包 括鐵磁共振(FMR)(小的YIG球可被用作為磁珠，其中YIG球具有單個(gè)磁 域，在GHz頻率上自由旋轉(zhuǎn)，因?yàn)榇胖槭荿>形的)。另外，電子自旋共的g因子，以及核磁共振(NMR)，用來識(shí)別核自旋的g因子。因此，按 照這里討論的原理，磁共振成像(MRI)系統(tǒng)可以在芯片上被實(shí)施。雖然圖1和2上未明顯示出，但按照各個(gè)實(shí)施例，場(chǎng)控制部件400 也可包括一個(gè)或多個(gè)模擬-數(shù)字(A/D)和數(shù)字-模擬(D/A)轉(zhuǎn)換器，以便于 在其它場(chǎng)控制部件之間以及到和來自IC芯片102的各種數(shù)據(jù)和信號(hào)的 通信。場(chǎng)控制部件還可包括數(shù)字信號(hào)處理部件和信號(hào)放大部件，以便于 信號(hào)的處理和輸送。而且，場(chǎng)控制部件還可包括無線收發(fā)機(jī)和天線，以 便于到和來自IC芯片102的無線通信。在一個(gè)示例性無線實(shí)施方案中， ISM無線電頻段(免費(fèi)的，非商業(yè)無線電頻段，允許用于工業(yè)、科研和醫(yī) 療用途)可被利用于在IC芯片102與遠(yuǎn)端用戶或控制接口 (例如， 一個(gè) 或多個(gè)處理器6 0 0)之間的無線通信。當(dāng)前的無線收發(fā)機(jī)技術(shù)允許微型化 的、低功率的收發(fā)機(jī)以高數(shù)據(jù)速率(例如，每秒幾kbit或Mbit)發(fā)送和 接收，這足以可靠地傳送信息到IC芯片102和從IC芯片102傳送信息。最后，圖1和2還示出，混合系統(tǒng)100可包括溫度調(diào)節(jié)部件500， 以便于混合系統(tǒng)的生物兼容性。例如，按照一個(gè)實(shí)施例，系統(tǒng)的溫度可 以被調(diào)整到或接近特定的溫度，以便于系統(tǒng)與所研究的樣本的生物兼容 性。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，溫度調(diào)節(jié)部件可包括一個(gè)或多個(gè)"單片 (on chip)"溫度傳感器500A(例如，在#:流系統(tǒng)300附近，如圖2所 示)和"片外(off chip)"溫度控制器500B(例如，被附著到封裝基片 110的熱電冷卻器或"TE，，冷卻器)。 一方面，該一個(gè)或多個(gè)單片溫度傳 感器500A感測(cè)在微流系統(tǒng)300附近的IC芯片的溫度，并且所述一個(gè)或 多個(gè)處理器600將所測(cè)量的溫度與參考溫度(例如，37 x:)比較。所述 一個(gè)或多個(gè)處理器又把適當(dāng)?shù)姆答伩刂菩盘?hào)依次發(fā)送到片外溫度控制 器500B，它相應(yīng)地加熱或冷卻整個(gè)基片。溫度調(diào)節(jié)部件500在下面的第 IV節(jié)進(jìn)一步討論。在提供按照本公開內(nèi)容的通過使用電磁場(chǎng)操縱、檢測(cè)、成像和表征 樣本的混合系統(tǒng)的總貌后，下面闡述涉及混合系統(tǒng)的不同的部分以及某 些示例性應(yīng)用的各種概念的更詳細(xì)的說明。II.;微線圏陣列圖6(a)是按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、可以用作為在圖l和2 所示的混合系統(tǒng)100中的場(chǎng)生成部件200的^:線圏陣列200B的概念性 透視圖。在圖6(a)的例子中，陣列200B包括五列和五行基本上相同的 微線圏212。雖然圖6(a)示出5x5微線圏陣列，但應(yīng)當(dāng)理解，按照本 發(fā)明的各種實(shí)施例的孩么線圏陣列不限于此，而是可以具有不同的數(shù)目的 微線圏和不同的幾何排列。像以上結(jié)合圖3(a)-(d)討論的微電磁體連線矩陣200A那樣，類似 于圖6(a)所示的那樣的微線圈陣列200B可被配置和被控制以操縱被包 含在微流系統(tǒng)300中的磁性樣本，包括被耦合到磁珠上的細(xì)胞。圖6(b) 示出圖6(a)所示的陣列200B的一部分的頂(上部)視圖的概念性說明， 通過包含液體306的孩t流系統(tǒng)300的一部分(例如，通道)向下觀察陣列， 其中在液體中懸浮著包括被附著到細(xì)胞114上的磁珠112的示例性樣本 116(即，附著磁珠的細(xì)胞)。液體306還可包含一個(gè)或多個(gè)沒有被附著 以磁珠的細(xì)胞114。在一個(gè)實(shí)施例中，為了操縱附著磁珠的細(xì)胞116(或 其它類型的磁性樣本)，陣列200B的每個(gè)微線圏212獨(dú)立地可連接到(經(jīng) 由交換部件和復(fù)接部件，正如下面結(jié)合圖13進(jìn)一步討論的)可控制的電 流的源。因此，通過獨(dú)立地控制流過每個(gè)微線圏的電流的幅度，可以在 微線圏陣列200B附近生成各個(gè)磁場(chǎng)圖案，這些磁場(chǎng)圖案被利用來收集 或操縱磁性樣本。與微電磁體連線矩陣200A相比較，由于至少某些以下的示例性原 因，微線圏陣列200B通常是更有效的。首先，在微線圏陣列中生成的 場(chǎng)，與在微電磁體連線矩陣中的那些相比較，被更高地局部化，由此對(duì) 于收集的和輸送的樣本提供相對(duì)更高的空間分辨率。其次，微線圏陣列 比起微電磁體連線矩陣，具有更精細(xì)的磁場(chǎng)控制程度，因此可以同時(shí)處 理更大數(shù)目的樣本；特別地，NxN微線圏陣列可以有效地提供W個(gè)獨(dú) 立的同時(shí)的局部磁場(chǎng)(基于W個(gè)獨(dú)立的電流)，而NxN連線矩陣只能提 供2N個(gè)獨(dú)立的同時(shí)的場(chǎng)(基于2N個(gè)獨(dú)立的電流)。第三，正如下面更詳 細(xì)地討論的，微線圏由于它的明確定義的電感而提供了用于RF檢測(cè)的 更好的平臺(tái)。第四，由于電引線造成的寄生磁場(chǎng)通常在微線圏陣列中比 起在微電磁體連線矩陣中是更小的。按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的二維微線圏陣列200B的設(shè)計(jì)中的一個(gè)問題涉及到在緊接在陣列上方和平行于陣列的平面上會(huì)生成的磁力。這個(gè)平面在圖2和6(a)上一般地由x軸和y軸表示。特別地，由陣 列的相應(yīng)微線圏生成的磁力的x-y分量必須足夠大，以便在合理的范圍 內(nèi)(例如，在兩個(gè)相鄰的微線圏中心之間的距離，或陣列的"間距"，如 在圖6(a)上由標(biāo)號(hào)216表示的)和在合理的時(shí)間內(nèi)(例如，1秒或更小) 克服表面摩擦力和流體粘度移動(dòng)懸浮在流體中的磁性樣本(例如附著到 磁珠上的生物細(xì)胞)。另一個(gè)設(shè)計(jì)問題涉及到磁勢(shì)能；為了保持磁性樣 本的足夠強(qiáng)的收集而同時(shí)抑制由于樣本的熱能造成的熱抖動(dòng)(例如，布 朗運(yùn)動(dòng))和擴(kuò)散，由相應(yīng)微線圈生成的磁勢(shì)能必須充分地大于樣本的熱 能(即，3/2kT，其中k是波爾茨曼常數(shù)而T是樣本溫度)。再一個(gè)設(shè)計(jì) 問題涉及到在垂直于陣列的平面的方向上的、沿圖2和6(a)所示的z 軸的磁力(圖6(a)所示的z軸是在透視圖中，實(shí)際上是指向圖的平面向 外的方向)。根據(jù)被使用來制作微線圏陣列的技術(shù)和方法，在陣列上方 可以有一個(gè)或多個(gè)材料層(例如，絕緣、保護(hù)和/或生物兼容的材料層等 等)，這些層在陣列上方沿平行于z軸的方向延伸可觀的距離，超過該 距離，所生成的磁場(chǎng)會(huì)快速衰落。記住上述的問題，本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例針對(duì)通過使用傳統(tǒng)的 CMOS處理工藝被制作在半導(dǎo)體(例如，Si)基片上的微線圏陣列。在本實(shí) 施例的一個(gè)方面，包括用于微線圏陣列的控制電子裝置的各個(gè)場(chǎng)控制部 件與微線圏陣列被合并在一起并被制作為CMOS IC芯片，以便用于生成 用于樣本操縱的空間和/或時(shí)間上可變的磁場(chǎng)，以及RF場(chǎng)，以便于樣本 檢測(cè)、成像和表征。特別地，在示例性實(shí)施方案中，微線圏本身通過使 用標(biāo)準(zhǔn)CMOS協(xié)議被形成，因此無需任何微機(jī)械加工技術(shù)(例如，如在微 電機(jī)械結(jié)構(gòu)或MEMS實(shí)施方案中那樣)。更特別地，為了解決以上指出的設(shè)計(jì)問題，按照 一 個(gè)實(shí)施例，在CM0 S 制作過程中可得到的多金屬層在微線圏配置中被利用來允許生成足夠 的磁場(chǎng)強(qiáng)度，足以有效地收集和輸送樣本。圖7(a)和7(b)分別示出按 照本實(shí)施例的示例性三層微線圏212的透視圖和分解圖，并且圖8概念 性地示出CMOSIC芯片102的一部分的垂直層結(jié)構(gòu)，其中示出與總的芯 片結(jié)構(gòu)的其它特性以及層有關(guān)的三層微線圏。相應(yīng)于圖2和6(a)所示的 那樣的z軸也在圖7和8上表示。應(yīng)當(dāng)理解，圖7和8所示的示例性三 層微線圏結(jié)構(gòu)主要被提供用于說明的用途，按照其它實(shí)施例的微線圏可包括不同數(shù)目的層(例如，兩個(gè)或多個(gè))和/或具有不同的總體形狀或幾何關(guān)系。 一般地，按照各種實(shí)施例，類似于圖7和8所示的那樣的微線 圏可包括導(dǎo)體圈的至少兩個(gè)軸向同心的空間分離的部分(例如層)。如圖7和8所示，示例性的微線圏212包括三個(gè)盤繞的導(dǎo)體部分或 層，即上面部分212A、中間部分212B和下面部分212C。為了便于精 確地空間地控制被包含在微線圏陣列212上方的微流系統(tǒng)中的各個(gè)磁性 樣本，每個(gè)微線圏被設(shè)計(jì)成在微線圏的上方生成單個(gè)磁場(chǎng)峰值，以與樣 本相互作用。例如，如圖8概念性地示出的，當(dāng)適當(dāng)?shù)碾娏髁鬟^微線圏 時(shí)，被懸浮在被包含在微流系統(tǒng)300的液體中的磁性樣本(例如，附著 磁珠的細(xì)胞，如圖6(b)所示)被吸引到在微線圈212的上方生成的磁場(chǎng) 峰值處。在圖8中，在微線圏的上面部分212A(如被制作在IC芯片102 的總體上分層的結(jié)構(gòu)上)與#:流系統(tǒng)300的底部或底面之間的距離用參 考標(biāo)號(hào)12G表示。正如以上一般地討論的，用于磁性樣本操縱的微線圏陣列200B的 工作的原理是通過調(diào)制在陣列的各個(gè)微線圈212中的電流而創(chuàng)建和移動(dòng) 一個(gè)或多個(gè)磁場(chǎng)峰值。例如，首先考慮只"接通，，(即，電流流過)陣列 的一個(gè)微線圏212 (即，圖8所示的微線圏)；如圖8所示，^f茲性樣本116 被吸引到由微線圏212生成的磁場(chǎng)峰值處，因此在IC芯片102的表面 上方的微線圏的中心處被收集。在所生成的磁場(chǎng)峰值附近，"收集力，， 由下式給出其中V是磁珠112的體積，x是磁珠的有效磁化率，]Li。是真空導(dǎo)磁率， 以及B是所生成的磁場(chǎng)大小。如果這個(gè)微線圏隨后被"關(guān)斷"而同時(shí)陣 列的相鄰的微線圏被接通，則磁場(chǎng)峰值移到相鄰的微線圏的中心，由此 把磁珠輸送到新的峰值位置。對(duì)于生成特定的收集力F所需要的磁場(chǎng)B與流過微線圈的電流及微 線圈的電感值成比例；微線圏的電感值又與微線圏的圈數(shù)及微線圏的尺 寸(直徑)成比例。因此，提供相對(duì)較高的電感值的微線圏設(shè)計(jì)通常是所 希望的，以提供足夠強(qiáng)度的磁場(chǎng)來收集樣本。同時(shí)，為了保持陣列的微 線圏之間的精細(xì)的空間分辨率以及便于在相鄰的微線圈之間的樣本輸送，通常希望的是，具有微線圏的上面部分212A的相對(duì)較小的線圈間 的間隔或間距216和相對(duì)小的直徑214，如圖6(a)所示。因此，在本實(shí)施例的各個(gè)方面，微線圏的總的圏數(shù)和每個(gè)盤繞部分 的直徑被適當(dāng)?shù)剡x擇，以提供適當(dāng)?shù)年嚵虚g距以及適當(dāng)?shù)奈⒕€圏電感 值，以生成足夠的磁場(chǎng)來便于樣本收集和在微線圏之間的輸送。為此， 圖7和8所示的多層微線圏結(jié)構(gòu)使用在分層的CMOS芯片設(shè)計(jì)中的垂直 空間來得到每個(gè)微線圏的更大圏數(shù)，以提供更高的電感值。同時(shí)，在微 線圏的不同的水平和部分之間分布圏數(shù)，允許在在微線圏的不同的水平 /部分上不同的直徑，這便于了在相鄰的線圏之間的小的線圏間的間隔 或間距，而同時(shí)提供有效的微線圈電感值。更特別地，在圖7和8所示的示例性;錄線圏中，最靠近IC芯片的 表面并從而最靠近微流腔室中的樣本的上面部分212A可被制作為具有 相對(duì)較小的直徑214的單圈金屬導(dǎo)體，它的尺寸可以由要被收集的樣本 的平均尺寸來確定。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，上面部分212A的直徑 214可以是約為10-11罔；應(yīng)當(dāng)理解，由于現(xiàn)在的CMOS制造技術(shù)的限 制，通常這個(gè)直徑大于約5pin。上面部分212A的直徑214也可以至少 部分根據(jù)微線圏陣列200B的總體上想要的尺寸和想要的間距216來選 擇。通常，為了確保在相鄰的磁場(chǎng)之間的適當(dāng)?shù)姆直媛剩谙噜彽奈⒕€ 圈的上面部分之間的間隔應(yīng)當(dāng)不小于大約每個(gè)上面部分的直徑214;這 導(dǎo)致間距216約為直徑214的兩倍(再次地，應(yīng)當(dāng)理解，陣列的提高的 分辨率主要受制造過程的分辨率限制)。根據(jù)這個(gè)一般的關(guān)系，在各種 實(shí)施方案中，直徑214和間距216范圍可以是從幾微米到幾十微米，取 決于所考慮的樣本的類型和所牽涉到的應(yīng)用。如圖7(a)和7(b)所示，微線圏的中間部分212B和下面部分212C 可以比起上面部分具有更大的直徑。 一方面，中間部分和下面部分的較 大的直徑是可能的，因?yàn)樵陉嚵械南噜彽腲:線圏的相鄰中間部分和下面 部分之間的間隔可小于在相鄰的上面部分之間的間隔，而不犧牲所生成 的磁場(chǎng)的分辨率(即，所生成的磁場(chǎng)的分辨率很大地由頂部金屬層確 定)。因此，中間部分和下面部分通常比起上面部分可包括更大的數(shù)目 的圏數(shù)和/或更大的直徑，由此，提供相對(duì)較高的微線圏電感值。另夕卜， 如圖7(a)和7(b)所示，下面部分212C可包括焊盤(pad) 228，以便于微線圈212與電流(或電壓)源的連接，正如下面進(jìn)一步討論的。在一個(gè) 示例性實(shí)施方案中，每個(gè)中間部分和下面部分可包括三個(gè)導(dǎo)體圈，其中 中間部分212B的直徑220可以是約為20-25^m的量級(jí)，并且下面部分 212C的直徑218可以是約為15-20nm的量級(jí)(下面部分的相對(duì)較小的直 徑允許包含焊盤228)。在其它實(shí)施方案中，不同的導(dǎo)體圏數(shù)和/或不同 的尺度可被使用于相應(yīng)的線圏部分，它們可以經(jīng)驗(yàn)地或根據(jù)針對(duì)不同應(yīng) 用的想要的磁場(chǎng)的數(shù)字仿真來確定。現(xiàn)在參照如圖8所示的IC垂直層結(jié)構(gòu)，IC芯片102包括半導(dǎo)體 基片層104，在該基片層上面順序地制作微線圏212的三個(gè)層/部分 212C、 212B和212A。每個(gè)層/部分212C、 212B和212A可以通過諸如銅、 金或鋁的導(dǎo)電金屬的沉積和圖案化來形成。多個(gè)金屬層通過例如包括硅 氧化物(Si02)或另外的合適的電介材料的絕緣材料112互相分隔開并且 與IC芯片的其它層分隔開。三個(gè)層/部分212C、 212B和212A被電耦合 在一起，以便通過延伸穿過絕緣材料112的通孔114 (例如，由鎢制成) 創(chuàng)建連續(xù)的多層導(dǎo)電回路(通孔114也被表示在圖7 (a)的透視圖上)。在一個(gè)實(shí)施例中，被利用來制作圖8所示的垂直層結(jié)構(gòu)的CMOS 處理技術(shù)(例如，臺(tái)灣半導(dǎo)體制造公司的CMOS 0. 18pm工藝)產(chǎn)生上部金 屬層/部分212A的約1-3nm的厚度222。上部金屬層也可以被圖案化， 以使得金屬導(dǎo)體的x-y面(即，垂直于圖8的平面)的線寬度也約為 l-3pm，以使得上面部分212A的金屬導(dǎo)體截面是從約1 x 1 nmU約3 x 3 pm2 (應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)TSMC 0.18 iim設(shè)計(jì)法則，上部金屬層的線寬度 一金屬6—可以是小到0. 44 nm)。對(duì)于中間和下面部分212B和212C, CMOS處理技術(shù)可以產(chǎn)生下部 和中間層/部分的約0.5到1一的厚度224。這些層也可以被圖案化， 以使得在x-y面的線寬度也約為0. 5到l|im，產(chǎn)生約0. 5 x 0. 5|^2到約 lxl jLim2的下部和中間部分的金屬導(dǎo)體截面。在金屬層之間的距離226 可以是約為lpm的量級(jí)(應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)TSMC 0. 18nm設(shè)計(jì)法則，在金 屬層之間的距離可以是小到0. 46jini)。根據(jù)上述的總體尺度，可以得到約1納亨(l nH)量級(jí)或更高的微 線圏電感值。通過總體地減小與金屬導(dǎo)體有關(guān)的各種尺度，線圈圈數(shù)可 以增加，導(dǎo)致高達(dá)60到100納亨(60-100 nH)的電感值。然而，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)金屬導(dǎo)體的寬度變得更小時(shí)，線圏的寄生電阻通常增加，最大允許流過線圏的電流通常減小，這最終限制可以生成的磁場(chǎng)的強(qiáng)度；因此， 在線圏尺寸與場(chǎng)強(qiáng)之間會(huì)有實(shí)際的折衷。更一般地，應(yīng)當(dāng)理解，圖8所示的垂直層結(jié)構(gòu)不限于上述的尺度， 或三個(gè)金屬層；根據(jù)現(xiàn)在的CMOS制作工藝，高達(dá)約七個(gè)金屬層也是可 能的。因此，再次地，三層微線圏結(jié)構(gòu)僅僅作為按照本公開內(nèi)容的多種 可能的微線圏配置的一個(gè)例子給出。如圖8的垂直層結(jié)構(gòu)所示出的，在絕緣材料112的上面沉積鈍化 層116，它例如可包括氮化硅或聚酰亞胺。最后，為了確保生物兼容性， 把聚二甲基硅氧烷(PDMS)層118沉積在鈍化層116上，用作與微流系統(tǒng) 300的接口。在各種實(shí)施方案中，在微線圏的上部金屬層/部分212A與 在PDMS層118和微流系統(tǒng)300的接口之間的距離可以是約為3-4pm的 量級(jí)。根據(jù)如上概述的CMOS微線圏的一般結(jié)構(gòu)，可以在陣列200B的每 個(gè)微線圏上面生成顯著的局部磁場(chǎng)，以便操縱樣本。為了提供磁場(chǎng)強(qiáng)度 和樣本收集力的說明性數(shù)值范圍，考慮具有約20^m的總的直徑和每層 4個(gè)線圏圏數(shù)的二層的微線圏結(jié)構(gòu)。示例性微線圏包括具有1 x 1 ^n2的 平均導(dǎo)體截面的鋁導(dǎo)體，其中線寬是1 ^m，在給定的層的相鄰的導(dǎo)體 截面之間的間隙是l ^un，以及在兩層之間的距離是l ium。鋁導(dǎo)體的最 大電流密度約為200 mA/Vm2 ;因此，所考慮的示例性微線圏能夠支持 流過它的、約200mA的最大電流。圖9示出在靠近其中會(huì)有樣本的微流 系統(tǒng)的底面的、在這樣的微線圏上面約1 iam處的x-y平面中的磁場(chǎng)分 布。正如在圖9上看到的，根據(jù)流過微線圏的200mA的最大電流，生成 約300高斯量級(jí)的顯著的磁場(chǎng)峰值。如果感興趣的樣本包括被耦合到傳統(tǒng)地可得到的、具有約4-5薩 的直徑和約0.25的磁化率x的磁珠(例如，Dynabead)的細(xì)胞，則按照 以上的公式(l)，由圖9所示的約300高斯的峰值磁場(chǎng)作用在樣本上的 力F約為l納牛頓(nN)的量級(jí)。這個(gè)力足以有效地操縱這樣的附著磁珠 的樣本。換句話說，根據(jù)這樣的力，收集的樣本可以承受的最大流體速 度約為l厘米/秒的量級(jí)。另外，在37'C的生物可兼容的溫度(T-310K) 下，由具有200mA電流的微線圏生成的磁勢(shì)能是這樣的附著磁珠的樣本29的熱能大約3><106倍的量級(jí)，顯示了微線圏的強(qiáng)的收集能力。雖然上述的例子是基于流過微線圏的示例的最大電流，但應(yīng)當(dāng)理 解，小得多的電流(例如，約20mA的量級(jí))仍然提供足夠的峰值磁場(chǎng)并 引起用于有效地操縱各種各樣的磁性樣本的力(例如，約IO皮牛頓的量 級(jí))。通常，由微線圏生成的磁力的大小隨流過微線圏的電流而增加。 在某些情形下，當(dāng)電流增加趨于最大電流時(shí)，在延長(zhǎng)的時(shí)期上微線圏中 的高的電流密度會(huì)導(dǎo)致電遷移，這是其中在窄導(dǎo)體中的大電流逐漸導(dǎo)致 金屬空隙(metal void)故障的一種現(xiàn)象，雖然電遷移通常在較高的溫 度下是更顯著的。因此，在這里描述的混合系統(tǒng)中(其中工作溫度典型 地低于50'C，并且在某些情形下為生物兼容性而被調(diào)整到37。C)，生成 足以用于有效的樣本操縱的磁力的電流密度通常不會(huì)引起顯著的電遷 移。此外，雖然上述的例子示出，類似于圖7和8所示的那些微線圈 可以提供用于樣本操縱的明顯的磁力，但某些具體的應(yīng)用可能需要甚至 大于上述的磁力。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中，坡莫合金(Permalloy), 一種傳統(tǒng)上已知的、包含約20%鐵和80%鎳的鎳合金可以容易地被磁化 和去磁化，取決于圍繞它的增強(qiáng)磁力的電流，該合金可以在微線圈設(shè)計(jì) 中被利用。特別地，在一個(gè)示例性制作過程中，坡莫合金可以通過使用 光刻技術(shù)或電子束平版印刷技術(shù)適當(dāng)?shù)乇怀练e(例如，電鍍)在多層微線 圏結(jié)構(gòu)上(即，具有亞微米尺度分辨率)。按照再一個(gè)實(shí)施例，"垂直的"微線圏可被制作和可被使用于操縱 和成像磁化的樣本，類似于上述的多層微線圏。當(dāng)前可得到的CMOS工 藝主要支持平面金屬層，因此以上討論的微線圏實(shí)際上是"平的"，因 為它們沿平行于在各種圖上表示的x-y軸的平面被設(shè)置，并且生成垂直 于IC芯片102的表面的磁場(chǎng)(即，基本上沿z軸)。然而，在另一個(gè)實(shí) 施例中，通過利用微機(jī)械加工和/或其它三維裝配過程作為后制作步驟， 有可能將平面微線圈傾斜離開基片表面(在去除氧化物后)，產(chǎn)生垂直微 線圈。這樣的垂直微線圏產(chǎn)生平行于IC芯片102的表面(即，基本上在 平行于x-y軸的平面上)的磁場(chǎng)。通過在按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方 案中利用垂直和平面微線圏，三維樣本操縱是可能的，除了直線輸送以 外還包括旋轉(zhuǎn)。在下面更詳細(xì)地討論的RF檢測(cè)和成像的上下文中，垂直微線圏可以允許用于成像的大信號(hào)的RF擾動(dòng)，而平面微線圈提供直 流場(chǎng)來操縱樣本，由此增強(qiáng)合并了垂直和平面微線圈的混合系統(tǒng)的能 力。在討論基于傳統(tǒng)的半導(dǎo)體制作過程的、按照本公開內(nèi)容的示例性 微線圏的結(jié)構(gòu)和制作的各種方面后，現(xiàn)在關(guān)于生成磁場(chǎng)用于操縱樣本， 更詳細(xì)地考慮在一個(gè)陣列中的相鄰的微線圏之間的的相互作用。正如以 上討論的，圖6(a)和(b)示出的微線圏陣列200B的工作原理是通過調(diào)制 陣列的相應(yīng)的微線圏212中的電流而創(chuàng)建和移動(dòng)一個(gè)或多個(gè)磁場(chǎng)峰值， 以便移動(dòng)和/或收集磁性樣本。由陣列的給定的微線圏生成的磁場(chǎng)的大 小是基于流過微線圏的電流的大小，在陣列中每個(gè)微線圏都能夠生成在 微線圏上面的局部磁場(chǎng)峰值。在這種意義下，陣列200B通?？杀弧丁既藶?是"磁像素"，其中NxN的微線圏陣列能夠產(chǎn)生至少NxN個(gè)磁場(chǎng)峰值， 或"像素"，每個(gè)都能夠吸引和收集樣本。圖IO概念性地示出陣列200B 的兩個(gè)相鄰的微線圏212-1和212-2，其中基本上相等的電流230流過 微線圏，以生成在線圈上的兩個(gè)基本上相等的磁場(chǎng)峰值232-1和232-2。 在圖10中，在兩個(gè)磁場(chǎng)峰值之間的距離通常相應(yīng)于陣列200B的間距 216，如圖6(a)和IO上表示的。在一個(gè)實(shí)施例中，不僅僅流過每個(gè)微線圈的電流的大小可以被調(diào) 制以便于樣本操縱，而且流過給定的線圏的電流的方向還可以改變，以 便逐個(gè)像素地對(duì)樣本進(jìn)行更平滑的轉(zhuǎn)移，或有效地提高樣本操縱的空間 分辨率(即，有效地減小陣列的間距216)。圖ll(a)-(e)示出對(duì)于圖10 的相鄰的微線圏212-l和212-2的五種示例性情形，在相應(yīng)線圏中具有 變化的電流大小和方向以及生成最終得到的磁場(chǎng)。圖12示出對(duì)于圖 11 (a) - (e)所示的五種示例性情形的每種情形，在每個(gè)線圏中的電流大 小和方向的圖。在圖12的水平軸上，階段l-5分別相應(yīng)于圖ll(a)-(e) 所示的五種情形。圖12上的上面的曲線表示在每種情形下流過"左邊" 微線圏212-1的電流230-1，下面的曲線表示在每種情形下流過"右邊" 微線圏212-2的電流230-2。特別地，在圖ll(a)中，如圖12的曲線圖的階段1表示的，左邊 微線圏212-1沒有流過它的電流，而右邊微線圏2n^具有^0mA流過 它的電流。結(jié)果，在右邊微線圏212-2上生成磁場(chǎng)峰值232-乙在基于以上結(jié)合圖7-9討論的微線圏結(jié)構(gòu)的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，這樣生成 的磁場(chǎng)峰值232-2的大小可以是約30高斯的量級(jí)。在圖ll(b)中，如 圖12的階段2表示的，左邊微線圈的電流230-1增加到約12-13mA， 而右邊微線圏的電流230-2減小到約-19mA。如圖ll(b)所示，磁場(chǎng)開 始稍微在兩個(gè)微線圏上面展寬，因?yàn)楝F(xiàn)在有來自左邊和右邊微線圏的一 些場(chǎng)貢獻(xiàn)。在圖ll(c)中，如圖12的曲線圖的階段3表示的，左邊和右邊微 線具有流過它們的相等大小但方向相反的電流(約17-18mA);結(jié)果，生 成寬的磁場(chǎng)峰，其中心大致在相應(yīng)線圏的中心之間的中點(diǎn)。在圖ll(d) 中，左邊微線圏212-1中的電流230-1進(jìn)一步增加，而右邊^(qū)t線圈212-2 中的電流230-2進(jìn)一步減小，在圖ll(e)，電流230-1最后增加到20mA， 而電流230-2最后減小到零；結(jié)果，在左邊微線圏212-1上保持單個(gè)磁 場(chǎng)峰值232-1。應(yīng)當(dāng)理解，在圖ll(a)和ll(e)上所生成的各個(gè)磁場(chǎng)大 小相等但方向相反。因此，通過逐漸改變流過線圏的不同方向的電流， 磁場(chǎng)峰值可以在兩個(gè)相鄰的線圏之間連續(xù)地移動(dòng)，因此有效地增強(qiáng)陣列 的分辨率，便于精確的定位以及樣本在陣列200B上平滑的轉(zhuǎn)移。正如以上結(jié)合圖1和2討論的，在一個(gè)實(shí)施例中，用于控制和分 配至陣列200B的^:線圏上的電流(和/或電壓)的各種場(chǎng)控制部件400可 以與IC芯片102中的陣列合并。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些場(chǎng)控制部件 包括一個(gè)或多個(gè)電流源(和/或電壓源)以及各種交換或復(fù)接部件，以便 于由陣列2 0 OB生成的場(chǎng)的數(shù)字(和計(jì)算機(jī)可編程的)控制。圖13是示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的微線圏陣列200B和 與該陣列200B關(guān)聯(lián)的各種場(chǎng)控制部件。在圖13的例子中，陣列200B 包括8行和8列的"微線圏單元"250，其中每個(gè)微線圈單元包括微線 圏212，以及開關(guān)和邏輯電路，正如下面結(jié)合圖14和15進(jìn)一步討論的。 為了把電流(和/或電壓)分布到微線圏單元250上，本實(shí)施例的陣列 200B被劃分成四個(gè)象限200B-1、 200B-2、 200B-3和200B-4，每個(gè)象 限具有16個(gè)微線圏單元250 (即，每個(gè)象限4行和4列)。然而，應(yīng)當(dāng)理 解，按照本公開內(nèi)容的微線圏陣列和相關(guān)的控制部件不限于這個(gè)方面， 并且圖13所示的具體的配置主要被提供來用于說明。如圖13所示，在本實(shí)施例中與陣列200B關(guān)聯(lián)的各種場(chǎng)控制部件包括行譯碼器460-1，其提供行使能信號(hào)(row enable signal )R0-R7 給陣列200B的相應(yīng)行；列譯碼器460-2，其提供列使能信號(hào)C0-C7給 陣列的相應(yīng)列。行譯碼器接收以二進(jìn)制編碼的三個(gè)數(shù)字行選擇信號(hào) 466 (Row Select
)作為輸入，以便在任何給定的時(shí)間生成想要的一 個(gè)行使能信號(hào)R0-R7。同樣地，列譯碼器接收以二進(jìn)制編碼的三個(gè)數(shù)字 列選棒信號(hào)464 (Column Select
)作為輸入，以便在任何給定的時(shí) 間生成想要的一個(gè)列使能信號(hào)C0-C7。行譯碼器460-1和列譯碼器460-2 都接收共同的時(shí)鐘信號(hào)462 (Clk)，用來將給定的行使能信號(hào)與給定的列 使能信號(hào)的生成同步，以便在給定的時(shí)間選擇特定的一個(gè)微線圏單元 250。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，時(shí)鐘信號(hào)462、行選擇信號(hào)466和列選 擇信號(hào)464由一個(gè)或多個(gè)處理器600提供，正如以上結(jié)合圖l和2討論 的，這樣，這些信號(hào)可以按照可編程和/或用戶選擇的計(jì)算機(jī)控制被生 成。圖13還概念性地示出四個(gè)可變電流源420-1、 420-2、 420-3和 420-4，它們提供可控制的可變電流給陣列200B的微線圏單元250。該 四個(gè)電流源的示例的一個(gè)電流源，即可變電流源420-1，帔示出為4皮配 置來接收三個(gè)數(shù)字電流電平信號(hào)468-1 (Current Level
)和控制電 壓4 6 9 (Vcm),并提供可控制的可變電流4 7 0-1 (11)作為到陣列的輸出。 正如下面結(jié)合圖16進(jìn)一步討論的，在一個(gè)實(shí)施例中，可變電流源420-1 被配置成根據(jù)數(shù)字二進(jìn)制編碼的電流電平信號(hào)468-1和控制電壓Vem的 電壓來提供八個(gè)不同的電流之一。在圖13的配置中，雖然圖上未明顯 的表示，另外的電流源420-2、 420-3和420-4的每個(gè)電流源也接收三 個(gè)二進(jìn)制編碼的數(shù)字電流電平信號(hào)和控制電壓V^L作為輸入，并提供具 有八個(gè)不同的可能電流電平的、相應(yīng)的可變電流輸出。在本實(shí)施例的一 個(gè)方面，每個(gè)可變電流源的數(shù)字電流電平信號(hào)可以由一個(gè)或多個(gè)處理器 600提供，正如以上結(jié)合圖l和2討論的，這樣，這些信號(hào)可以按照可 編程和/或用戶選擇的計(jì)算機(jī)控制被生成。最后，圖13還示出，本實(shí)施例的陣列200B接收對(duì)于陣列的所有 的微線圈單元250共同的直流電源電壓Vdd，以及接收對(duì)于所有的微線 圏單元250也是共同的、確定了流過每個(gè)微線圏單元250的微線圏的電 流的方向(極性)的"方向，，信號(hào)472 (Dir)。這個(gè)方向信號(hào)472在下面 結(jié)合圖14和15進(jìn)一步討論。在圖13的實(shí)施例的一個(gè)方面，可變電流源相對(duì)于微線圏單元被配 置成使得每個(gè)電流源提供電流給陣列的 一個(gè)象限中所有的微線圏。例 如，在一個(gè)實(shí)施例中，電流源420-1提供電流給第一象限200B-1的微 線圏，電流源420-2提供電流到第二象限200B-2，電流源420-3提供 電流到第三象限200B-3,以及電流源420-4提供電流到第四象限 200B-4。在這種配置中，陣列200B的每個(gè)象限以基本上相同的方式工 作；因此，現(xiàn)在更詳細(xì)地討論陣列的一個(gè)象限。圖14示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在圖13所示的陣列 200B的第一象限200B-1中部件的各種互聯(lián)。由圖13的行譯碼器460-1 提供的行使能信號(hào)R0-R3被顯示在圖14的左邊，由圖13的列譯碼器 460-2提供的列使能信號(hào)CO-C3被顯示在圖14的頂部。第一象限200B-1 包括排列成4行和4列、并被耦合到行使能信號(hào)與列使能信號(hào)上的16 個(gè)相同的微線圏單元250。每個(gè)微線圈單元250還被耦合到方向信號(hào) 472 (該信號(hào)由陣列的所有象限共享)，以及可變電流源420-1，它提供可 控的可變電流470-1 (U到象限200B-1的所有的^:線圏單元上。正也如 圖14所示，每個(gè)微線圏單元250包括邏輯與(AND)門460-3，它在與 單元對(duì)應(yīng)的行使能信號(hào)與列使能信號(hào)都存在時(shí)提供線圏使能信號(hào)474。 線圏使能信號(hào)474被加到微線圏交換單元460-4，它包括微線圏212和 用于在施加線圏使能信號(hào)474后控制流過微線圏的電流的各種開關(guān)。圖15示出圖14所示的微線圏交換單元464-4的內(nèi)容。每個(gè)微線 圏交換單元包括被連接到電流方向(極性)開關(guān)460-5 (Sl)和線圈使能開 關(guān)460-6 (S2)的微線圈212 (例如，類似于以上結(jié)合圖7-12討論的那些)。 電源電壓Vdd被加到極性開關(guān)Sl，并提供可變電流源(在圖15中被表示 為C)到線圏使能開關(guān)S2的連接，以便當(dāng)開關(guān)S2閉合時(shí)允許電流470-1 流過線圏。極性開關(guān)Sl由方向信號(hào)472控制，而線圏使能開關(guān)S2由線 圏使能信號(hào)474控制；特別地，當(dāng)相應(yīng)于包括微線圏的微線圈單元的行 使能信號(hào)和列使能信號(hào)都存在時(shí)，線圏使能信號(hào)474使得開關(guān)S2閉合， 以允許電流470-1流過微線圏212。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，方向信號(hào) 472可以由一個(gè)或多個(gè)處理器600提供，正如以上結(jié)合圖1和2討論的， 這樣，這個(gè)信號(hào)可以按照可編程和/或用戶選擇的計(jì)算機(jī)控制被生成。圖16示出提供可控制的可變電流470-1到陣列的第一象限200B-1的可變電流源420-1的細(xì)節(jié)。再次地，在圖13上，另外的電流 源420-2、 420-3和420-4可以與電流源420-1相同地實(shí)施。按照一個(gè) 實(shí)施例，電流源420-1包括電流電平譯碼器422-1，它接收數(shù)字二進(jìn)制 編碼電流電平信號(hào)468-1并提供8個(gè)使能輸出，以選擇地閉合8個(gè)開關(guān) 424-1A到424-1H中的一個(gè)開關(guān)(在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，電流電平 譯碼器422-1可以利用"溫度計(jì)碼(thermometer code)")。每個(gè)開關(guān) 的一側(cè)被連接到"基本，，電流源，這樣，有8個(gè)不同的基本電流源426-1A 到426-lH。每個(gè)開關(guān)424-1A到424-1H的另一側(cè)共同地被連接，以提 供可控制的可變電流470-1 (U，該可變電流在任何給定的時(shí)間具有8 個(gè)不同的可能的電流電平之一(即，L是由給定的基本電流源提供的電 流的某個(gè)倍數(shù))。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，每個(gè)基本電流源426-lA到426-1H可以 通過使用MOS晶體管以傳統(tǒng)的方式被實(shí)施，其中由每個(gè)基本源提供的電 流由控制電壓469 (VcTj確定。例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，控制 電壓V隱可被加到所有的基本電流源，這樣， 一個(gè)特定的控制電壓提供 來自每個(gè)基本源的相應(yīng)的電流(例如，0.7到3. 3伏的控制電壓生成從0 到1. 3毫安的每個(gè)基本源中的相應(yīng)的電流)。應(yīng)當(dāng)理解，在不同的實(shí)施 方案中，控制信號(hào)Vcm可被改變，以便提供可變的基本電流，或替換地， 可被保持為恒定的(例如，連接到Vdd)。此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然圖16所示的可變電流源W0-1被配置成提 供8個(gè)不同的電流電平，但在這個(gè)方面本公開內(nèi)容不限于此；即，類似 于圖16所示的那種的一般的配置可被實(shí)施來根據(jù)多個(gè)基本電流源提供 不同數(shù)值的電流電平，該數(shù)值可以經(jīng)由類似于圖16所示的譯碼器根據(jù) 要被提供的電流電平的數(shù)目通過具有適當(dāng)?shù)谋忍財(cái)?shù)目的數(shù)字信號(hào)而是 可選擇的。在再一個(gè)實(shí)施例中，脈沖寬度調(diào)制技術(shù)可被利用來通過使用 單個(gè)基本電流源提供可變電流470-1。在這樣的實(shí)施例中，由單個(gè)源提 供的固定電流被脈沖寬度調(diào)制成具有不同的占空因數(shù)，其中相對(duì)較低的 占空因數(shù)代表較低的平均電流，而相對(duì)較高的占空因數(shù)代表較高的平均 電流。在一個(gè)方面，用來提供不同的平均電流電平的可能的占空因數(shù)的 數(shù)值可以以類似于在圖16的配置中采用的那種的方式被確定，其中被 加到譯碼器的數(shù)字二進(jìn)制編碼信號(hào)提供多個(gè)不同可能的占空因數(shù)，從而提供不同的電流。在以上結(jié)合圖13-16討論的實(shí)施例中，包括可變電流源、交換與 復(fù)接部件、邏輯門等等的各種場(chǎng)控制部件被利用作為有效地控制和分配 微線圏陣列200B中的電流的"數(shù)字交換網(wǎng)"。在這些實(shí)施例的一個(gè)方面， 這樣的數(shù)字交換網(wǎng)使得陣列200B的控制是更可行的，特別是在其中微 線團(tuán)單元250的數(shù)目(N"可能是相當(dāng)大的實(shí)施方案中；更特別地，電流 可以在多個(gè)微線圏之間以復(fù)接的方式在時(shí)間上共享，并且相對(duì)較小的數(shù) 目的數(shù)字信號(hào)輸入可被利用來控制整個(gè)微線圏陣列。再次參照?qǐng)D13，在 本實(shí)施例中所需要的、提供陣列控制和便于樣本操縱的信號(hào)包括時(shí)鐘信 號(hào)462、 3個(gè)列選擇信號(hào)464、 3個(gè)行選擇信號(hào)462、 12個(gè)電流電平信號(hào) (即，用于四個(gè)可變電流源的每個(gè)電流源的3個(gè)]言號(hào)，3n由用于電流源 之一的信號(hào)468-1表示的)、用于電流源的控制電壓469 (U和方向(極 性)信號(hào)472。正如上面討論的，任何一個(gè)或所有的上述的信號(hào)可以由一 個(gè)或多個(gè)處理器600提供，正如以上圖1和2中所示的，這樣，這些信 號(hào)可以按照可編程和/或用戶選擇的計(jì)算機(jī)控制被生成。在圖13-16上，各種控制信號(hào)通常被提供來使得陣列的一個(gè)微線 圏能夠在任何給定的時(shí)間根據(jù)流過微線圏的可變電流生成具有不同可 能的場(chǎng)強(qiáng)的磁場(chǎng)。因此，在本實(shí)施例的一個(gè)方面，為了生成多個(gè)磁場(chǎng)以 便"同時(shí)地"有效地收集或移動(dòng)多個(gè)樣本，在比起樣本對(duì)于存在磁場(chǎng)或 不存在磁場(chǎng)的"反應(yīng)時(shí)間"快得多的時(shí)間尺度上，將陣列的不同的微線 圏順序地使能(即，將至微線圏的電流復(fù)接)。這樣，順序生成的磁場(chǎng)可 能對(duì)于所討論的樣本而言看起來似乎是同時(shí)生成的。陣列的多個(gè)線圏可 以按照各種各樣的"掃描協(xié)議"中的任一項(xiàng)協(xié)議在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間尺度上被順序地使能(例如，在計(jì)算機(jī)控制下)；例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中， 傳統(tǒng)的"光柵掃描(raster scanning)"協(xié)議可#皮利用來逐行地將陣列 的每個(gè)微線圏順序使能，從圖13所示的陣列的左上角開始，沿第一行 進(jìn)行到右邊，然后到第二行等等。為了提供用于樣本操縱的適當(dāng)?shù)膾呙钑r(shí)間尺度的一些示例性說 明，在液態(tài)水環(huán)境下考慮具有約4-5 nin的直徑的、市面上可買到的磁 珠(例如Dynabead)作為代表的磁性樣本。通常，懸浮在液體中的樣本在它們?cè)谝后w中移動(dòng)時(shí)經(jīng)受粘滯阻力；這種粘滯阻力通常影響樣本對(duì)于 外部磁場(chǎng)反應(yīng)的速度(并因此影響樣本的"響應(yīng)時(shí)間")。對(duì)于懸浮在液 體中的磁性樣本，響應(yīng)時(shí)間 被給出為其中H是液體的動(dòng)態(tài)粘度。因此，如果樣本暴露到具有顯著地大于樣本 的"截止頻率"(即，樣本的響應(yīng)時(shí)間的倒數(shù))的頻率的脈沖磁場(chǎng)中，脈 沖磁場(chǎng)呈現(xiàn)對(duì)于樣本施加基本上連續(xù)的平均磁力。這樣， 一個(gè)電流源可 以在陣列的多個(gè)微線圏之間以適當(dāng)?shù)乃俾时粡?fù)接(即，在時(shí)間上順序地 施加)，以便從所討論的樣本方面來看，生成看上去連續(xù)的磁力。從磁 場(chǎng)得到的磁力在上面結(jié)合公式(l)一般地討論過。對(duì)于在約30高斯量級(jí) 的磁場(chǎng)下，具有約5nm的直徑的、在水中的Dynabead，響應(yīng)時(shí)間T。自ff 約為1(T秒的量級(jí)。通過使用具有大于樣本的響應(yīng)時(shí)間的倒數(shù)的頻率的 脈沖磁場(chǎng)(例如，大于約100Hz)，最終得到的力等于占空因數(shù)與由公式 (l)給出的力的乘積。一旦樣本被吸引到局部磁場(chǎng)，就必須保持足夠的磁勢(shì)能來收集在 場(chǎng)中的樣本。特別地，懸浮在液體中的樣本由于樣本與周圍的液體分子 的隨機(jī)碰撞而無序地運(yùn)動(dòng)，這是一種被稱為布朗運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)象。這樣的布 朗運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致樣本的擴(kuò)散；由于布朗運(yùn)動(dòng)，樣本會(huì)在任何給定的時(shí)間以 隨機(jī)速度在隨機(jī)路徑上(例如，以折彎的來回方式)移動(dòng)，離開它的位置。 正如上面討論的，與這種運(yùn)動(dòng)有關(guān)的動(dòng)能與溫度成比例(即，3/2 kT)。 因此，為了保持收集，生成的場(chǎng)的平均磁勢(shì)能必須充分大于樣本的熱能。鑒于上述的內(nèi)容， 一旦樣本初始地基于脈沖磁場(chǎng)被收集，只要在 讓樣本顯著地?cái)U(kuò)散到遠(yuǎn)離在給定的微線圏上面的"收集區(qū)域"的時(shí)期內(nèi)磁場(chǎng)沒有中斷，樣本就可保持被收集在脈沖磁場(chǎng)中。對(duì)于磁場(chǎng)中斷時(shí)間的上限t。汀由t。n 〈dVD近似給出，其中d是微線圏的直徑，D是樣本的 擴(kuò)散常數(shù)(從D的定義，對(duì)于給定的時(shí)間t，粒子行進(jìn)平均距離 d-(Dt)I/2)。樣本的擴(kuò)散常數(shù)D (平方米每秒)由下式給出其中T]是液體的粘度(kg /m. s)以及a是樣本的直徑。在所考慮的示例性情 形下，水的粘度Ti約為10—3kg/m. s并且Dynabead樣本的直徑是5拜； 因此，假設(shè)約300K的溫度T(即室溫)，對(duì)于水中的Dynabead樣本的擴(kuò) 散常數(shù)D約為8. 5x10—14 ffl7s。如果假設(shè)微線團(tuán)直徑為20^im, T。w應(yīng)當(dāng) 小于約5000秒。從實(shí)際的觀點(diǎn)來看，上述的例子說明，10， 000Hz或更 高的頻率(即，T。ff < 1(T秒)的加到微線圈的復(fù)接電流實(shí)際上不允許由 于布朗運(yùn)動(dòng)造成的樣本的明顯的擴(kuò)散；對(duì)于中斷時(shí)間Tw < 10—4秒，5jim 的Dynabead擴(kuò)散僅僅約3納米。通常，應(yīng)當(dāng)理解，圖13-16所示的電流源和微線圈的配置以及上 述的復(fù)接技術(shù)作為示例性實(shí)施方案被提供，按照本公開內(nèi)容的其它的配 置也是可能的。例如，在替換的配置中，陣列200B可被再劃分成或大 或小的子部分(例如，每個(gè)子部分4個(gè)微線圏單元，而不是16個(gè))，其 中針對(duì)每個(gè)子部分的、具有預(yù)定數(shù)值的不同的電流電平的可變電流由對(duì) 于該子部分專用的一個(gè)電流源提供。替換地，在另一個(gè)實(shí)施方案中，只 有一個(gè)這樣的電流源可以以順序的時(shí)間共享的(例如，復(fù)接的)方式提供 電流到陣列200B的所有的微線圏單元。在再一個(gè)配置中，每個(gè)微線圈 單元可以配備有它自己的可變電流源，這樣，不需要在多個(gè)微線圏之間 復(fù)接一個(gè)電流源。通常，通過使用一個(gè)電流源提供電流到多個(gè)微線圏而 利用電流共享機(jī)制的任何實(shí)施方案降低了系統(tǒng)的直流功耗。還應(yīng)當(dāng)理解，雖然以上結(jié)合圖13-16討論的示例性概念集中在由 電流源驅(qū)動(dòng)的微線圏上，但基于圖13-16概述的一般的交換與復(fù)接結(jié)構(gòu) 的、用于樣本操縱的場(chǎng)生成陣列的替換的實(shí)施方案也可以基于使用由電 壓源驅(qū)動(dòng)的微線圏或微柱的電場(chǎng)生成和介電電泳原理。例如，首先考慮圖13的微線圏陣列200B和相關(guān)的控制部件，用 一個(gè)或多個(gè)可變(或固定的)電壓源替換可變電流源。在一個(gè)這樣的示例性實(shí)施方案中，陣列的相應(yīng)微線圏單元250以上面結(jié)合圖13-15討論的 相同的方式被選擇/使能。然而，不是讓可變電流流過被選擇的/使能的 微線圏，而是可變電壓(根據(jù)方向信號(hào)472而具有可選擇的極性)可被連 接到被選擇的/使能的微線圏，以便從微線圏生成相應(yīng)的電場(chǎng)(例如，可 變電壓源可以代替圖14所示的可變電流源420-1,并且在經(jīng)由信號(hào)472 選擇/使能給定的微線圏和微線圉極性后，可變電壓實(shí)際上與加到微線 圏上的電源電壓Vdd串聯(lián))。這樣的替換實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)可變電 壓源可以由適用于各種集成電路制作過程的任何數(shù)目的傳統(tǒng)的配置(例 如，數(shù)字-模擬轉(zhuǎn)換器)被實(shí)現(xiàn)。在基于電場(chǎng)生成的另一個(gè)例子中，圖13的微線圏陣列200B可以 由類似于以上結(jié)合圖5(a)和(b)討論的那樣的適當(dāng)尺寸的微柱陣列替 換，再次地，可變電流源由一個(gè)或多個(gè)可變(或固定的)電壓源替換。在 再一個(gè)例子中，圖13的^:線圏陣列200B可以結(jié)合可變電流源和可變電 壓源而被利用來提供子系統(tǒng)，該子系統(tǒng)能夠根據(jù)電場(chǎng)和磁場(chǎng)進(jìn)行樣本操 縱。這些和其它類型的、基于電場(chǎng)或基于電場(chǎng)/磁場(chǎng)的實(shí)施方案可被利 用于涉及到合并微電子學(xué)與微流學(xué)的操縱、感測(cè)和成像系統(tǒng)的各種各樣 的應(yīng)用。III.樣本檢測(cè)、成像和表征正如以上在第I節(jié)中討論的，再次參照?qǐng)D1，按照本公開內(nèi)容的 各種實(shí)施例，基于半導(dǎo)體/微流的混合系統(tǒng)的場(chǎng)控制部件400還可包括 被耦合在場(chǎng)生成部件200與一個(gè)或多個(gè)處理器600之間的射頻(RF)和其 它檢測(cè)部件480，用于便于被包含在微流系統(tǒng)300中的樣本的檢測(cè)、成 像和表征的一項(xiàng)或多項(xiàng)。在不同的方面，RF/檢測(cè)部件480被配置成便 于基于相對(duì)較高的頻率(例如，RF，微波)的電信號(hào)(電壓或電流)從場(chǎng)生 成部件生成電磁場(chǎng)，以;5U更于測(cè)量表示在生成的RF場(chǎng)與一個(gè)或多個(gè)感 興趣的樣本之間的某種類型的相互作用的信號(hào)。通常，正如根據(jù)麥克斯韋方程所公知的，RF場(chǎng)能夠幾乎與在RF 信號(hào)頻率下導(dǎo)電的或在可電或磁極化的任何(生物的或其它)粒子相互 作用。因此，在本公開內(nèi)容的各種實(shí)施例中，在RF電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)與感 興趣的樣本之間的相互作用可不單如以上在第II節(jié)中討論的那樣被利 用來移動(dòng)樣本，而且還可以確定樣本的位置(例如，便于成像)。例如，導(dǎo)電樣本具有由RF場(chǎng)感應(yīng)的環(huán)形電流，它又產(chǎn)生它們自己 的磁場(chǎng)，并且與加上的場(chǎng)強(qiáng)烈地相互作用。這種相互作用可被使用來移 動(dòng)樣本以及檢測(cè)它們的存在。在下面更詳細(xì)地討論的一個(gè)機(jī)制中，樣本 的磁極化改變?cè)跇颖靖浇木€圏(例如，陣列的微線圏)的電感，并且這 個(gè)電感值變化又可以通過使用高頻信號(hào)被檢測(cè)。在再一個(gè)例子中，樣本 的電極化引起造成介電電泳(DEP)的力。這種極化可以經(jīng)由在樣本與電 場(chǎng)生成裝置的電極(例如，具有施加的電壓的微柱或微線圏)之間的電容 值的改變，無耗散地，或通過由于樣本中振蕩的電極化造成的衰減的改 變4皮檢測(cè)。上述的例子提供可以用來檢測(cè)樣本位置的各種機(jī)制?；跈z測(cè)樣 本相對(duì)于給定的場(chǎng)生成部件的位置的能力，在一個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)場(chǎng)生 成部件200類似于提供用來構(gòu)建懸浮在微流系統(tǒng)中的樣本分布的綜合圖 像的重要信息的成像像素(例如，考慮二維CCD陣列)。在另一個(gè)實(shí)施例 中，樣本分布的圖像又可被用作為反饋，以按照規(guī)定的算法操縱一個(gè)或 多個(gè)樣本。在基于附著磁珠的樣本的一個(gè)實(shí)施例中，磁珠的磁性對(duì)微線圏的 電感值的影響被利用來便于樣本檢測(cè)。例如，給定的微線圈的電感值L 與有效導(dǎo)磁率^f成比例。在微線圏附近沒有任何磁性粒子時(shí)，^Wf等于 真空導(dǎo)磁率H。，但在存在具有某個(gè)導(dǎo)磁率iLib。ad的磁珠(例如，順磁性粒子 或PMP)時(shí)，與微線圏關(guān)聯(lián)的有效導(dǎo)磁率是一ff =(1- a)n。+anbead (其中a <<1)，由此將微線圏的電感值改變某個(gè)量AL。因此，通過被施加到微線 圏上的高頻信號(hào)監(jiān)視微線圏的電感值L，微線圏的電感值的這樣的改變 AL可被檢測(cè)，由此指示在微線圏附近存在附著磁珠的樣本。取決于尺寸和從而取決于微線圏的電感值和磁珠的導(dǎo)磁率，電感 值的改變AL的范圍可以從L的約0. 1%到L的1% (例如，具有約4. 5 到5」微米的直徑和約1. 25n。的導(dǎo)磁率—ad的磁珠Dynabead可以引起L 的約0. 1。/。量級(jí)的電感值的改變AL)。另外，也應(yīng)當(dāng)考慮磁珠導(dǎo)磁率的 頻率響應(yīng)；特別地，對(duì)于Dynabead例子，—^對(duì)于低于約100MHz的頻 率具有實(shí)數(shù)值。因此，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，低于或接近于100 MHz 的RF信號(hào)被利用于檢測(cè)方案。圖17是示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、用于便于樣本檢測(cè)的、形成"頻率鎖定環(huán)"的RF/檢測(cè)部件480的設(shè)置。在圖17的實(shí)施例 中，示例性微線圏212通過它的可變電感L(它在存在磁性樣本時(shí)發(fā)生改 變)和它的相關(guān)的線圏電阻^被表示。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，可變電 感L和線圏電阻IU形成電橋電路485的一部分，該電橋電路還包括已知 的預(yù)定的電容CRP (具有寄生電阻Rc)和兩個(gè)已知的電阻^和R2。為了易于說明和為了便于以下的討論，圖17中的其余部件被示出 為直接連接到微線圏212;然而，應(yīng)當(dāng)理解，在其它實(shí)施例中，圖17 所示的其余的RF/檢測(cè)部件48 0可以在微線圏陣列的多個(gè)微線圏之間連 同將直流電流提供到微線圏的其它電路一起以復(fù)接的方式被共享，用于 如上所討論的樣本操縱。例如，可以使用類似于方向信號(hào)472的另一個(gè) 信號(hào)，(如果合適的話)連同行和列選擇信號(hào)以及附加開關(guān)一起(例如， 以類似于如以上結(jié)合圖13-15討論的那樣的方式)，以便使用復(fù)接的RF 和DC信號(hào)來進(jìn)行用于操縱和檢測(cè)目的的微線圏操作。如上所述，在圖17的實(shí)施例中，"頻率鎖定環(huán)"由電橋電路485、 鑒相器482、低通濾波器484和壓控振蕩器(VC0) 486組成。 一般地說， 鑒相器、低通濾波器、和壓控振蕩器類似于傳統(tǒng)上在鎖相環(huán)配置中找到 的公知的部件。然而，組合以包括微線圏212的獨(dú)特地設(shè)置的電橋電路，連同其它示出的部件， 一起導(dǎo)致基于頻率而不是相位的鎖定電路，其中 鎖定頻率與電感L的改變直接關(guān)聯(lián)地變化，其中電感L由于樣本的存在 而變化。因此，通過監(jiān)視圖17所示的電路的鎖定頻率的改變，可以檢 測(cè)在微線圏附近樣本的存在。為了說明圖17所示的電路的工作，我們首先考慮一個(gè)示例性實(shí)施 方案，其中VCO 486的輸出V(①)是作為輸入到VCO的控制電壓V。的函 數(shù)的、具有角頻率 的正弦變化的電壓。通過使用相位復(fù)向量符號(hào)Aeje 來表示正弦電壓(其中A代表幅度和e代表相位)，并表示所有關(guān)于VCO 486的輸出的相位，從電橋電路485得到的電壓V！ (co)和V2 (co)可被表示 為\^61和^,其中<formula>formula see original document page 42</formula>以及<formula>formula see original document page 42</formula>正如下面更詳細(xì)地討論的，頻率鎖定環(huán)被配置成使得當(dāng)ei-e2時(shí)控制電壓V。穩(wěn)定在某個(gè)DC值。因此，從以上的公式(4)和(5)，用于頻率鎖定 環(huán)的"鎖定頻率" lock 可被表示為凡+及,(6)從上述內(nèi)容，可以理解，鎖定頻率①i。。k實(shí)質(zhì)上是微線圏電感L的 變化的函數(shù)，因?yàn)镃^ ，l ，Rc ，Id和R2是已知的固定數(shù)值。在一個(gè)示例 性實(shí)施方案中，考慮約1 nH量級(jí)的標(biāo)稱微線圈電感L，以及約50fl的標(biāo) 稱線圏電阻R"為了確保Oh。ek低于或接近于100MHz， CRF被選擇為1 pF， 以及約1 kQ量級(jí)的典型的Re ， Rj皮選擇為約50Q且R2被選擇為約10 kQ。為了測(cè)量由于在微線圏附近磁性樣本的存在而造成的電感改變 AL，測(cè)量瞬時(shí)鎖定頻率(DM并把它與代表磁性樣本不存在的標(biāo)稱鎖定頻 率相比較。在其中co^在磁性樣本不存在時(shí)標(biāo)稱地約為100MHz的示例 性實(shí)施方案中，由于在磁性樣本的存在造成的鎖定頻率的改變Aoh。。k可 以是約為50到100 kHz的量級(jí)。在圖17中，緩沖放大器488被利用來 把V(co)變換成方波，為此可以利用邊沿計(jì)數(shù)器490 (例如， 一系列觸發(fā) 器)來確定頻率co的改變。特別地，在一個(gè)實(shí)施方案中，邊沿計(jì)數(shù)器490可被配置成對(duì)在給定的時(shí)間間隔期間的方波沿計(jì)數(shù)，以及把代表這樣的計(jì)數(shù)值的數(shù)字輸出提供到圖l和2所示的一個(gè)或多個(gè)處理器600，由此 可以確定代表樣本存在的頻率 的改變。在圖17所示的電路設(shè)置中，鑒相器482的功能是輸出一個(gè)電流 I=Ke(e2-ei)，其中Ke是某個(gè)常數(shù)。這個(gè)電流I被加到低通濾波器484， 該濾波器在Laplace域具有轉(zhuǎn)移函數(shù)其中z是轉(zhuǎn)移函數(shù)的零點(diǎn)而p是極點(diǎn)。從以上內(nèi)容，可以看到，由于電 容器484A的存在，轉(zhuǎn)移函數(shù)Z(s)包括在分母中s=0的極點(diǎn)。在Laplace 域中，針對(duì)控制電壓Vc的表達(dá)式可被給出為<formula>formula see original document page 43</formula>從以上內(nèi)容，可以看到，在穩(wěn)定狀態(tài)(s-O)， Z(s)趨于無限大，由此， 為了確保穩(wěn)定的控制電壓Vc，值(62-ei)在穩(wěn)定狀態(tài)下必須趨于零。因 此，在低通濾波器484中的電容器484A實(shí)質(zhì)上保證，當(dāng)ei-02時(shí)，頻 率鎖定環(huán)穩(wěn)定，由此提供以上給出的針對(duì)ffl^的表達(dá)式。圖18示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、在圖17中所示的頻 率鎖定環(huán)中的鑒相器482的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)。如圖18所示，鑒相器包括 兩個(gè)相位比較器4821和4822，各被設(shè)計(jì)來根據(jù)在加到比較器的兩個(gè)信 號(hào)之間的相位關(guān)系輸出"加(up)"信號(hào)或"減(down)"信號(hào)。例如， 取信號(hào)V(ro)作為施加到每個(gè)比較器的參考信號(hào)，如果加到比較器的另 一個(gè)輸入信號(hào)領(lǐng)先于參考信號(hào)，則給定的比較器輸出脈沖寬度調(diào)制的 "加，，信號(hào)；替換地，如果另一個(gè)輸入信號(hào)滯后于參考信號(hào)，則比較器輸出脈沖寬度調(diào)制的"減"信號(hào)。相應(yīng)的加和減信號(hào)的占空因數(shù)與相應(yīng) 的領(lǐng)先或滯后的量成比例。根據(jù)圖17所示的電橋電路485的配置，可以觀察到，在圖18所 示的鑒相器482中，信號(hào)V2(①)總是領(lǐng)先于參考信號(hào)V(G))—個(gè)相位e2, 而信號(hào)VJ(D)總是滯后于參考信號(hào)V(co)—個(gè)相位ei。因此，在圖18所 示的實(shí)施方案中，相位比較器4821的"加，，信號(hào)從不是激活的，因此 保持為不連接在電路中；同樣地，相位比較器4822的"減"信號(hào)從不 是激活的，因此保持為不連接在電路中。圖19示出在圖18所示的鑒相 器482的相位比較器4821的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)(相位比較器4822被配置成 類似于比較器4821)。如圖19所示，相位比較器4821包括兩個(gè)D觸發(fā) 器和被耦合在觸發(fā)器的相應(yīng)Q輸出端與復(fù)位輸入端(R)之間的邏輯與門 (AND gate)。在圖18的實(shí)施例的一個(gè)方面，來自比較器4822的加信號(hào)根據(jù)在 V2(co)與V((D)之間的相位領(lǐng)先量周期地激活晶體管4824，以允許由電流 源4823發(fā)源電流I;這樣，再次參照?qǐng)D17，低通濾波器484的電容器 根據(jù)在V2(co)與V(co)之間的相位領(lǐng)先量被"泵入"以電流。類似地，來 自比較器4821的減信號(hào)基于在VJ(D)與V((o)之間的相位滯后量周期地 激活晶體管4825，以基于在VJ(O)與V(ro)之間的相位滯后量從低通濾 波器的電容器抽取電流(到地)。在穩(wěn)定狀態(tài)，電流的泵入和抽取的組合活動(dòng)導(dǎo)致凈電流i等于零，相應(yīng)于條件e2-ei。圖20示出按照本公開內(nèi)容的另 一個(gè)實(shí)施例的、用于便于樣本檢測(cè) 的RF/檢測(cè)部件480A的一種替換的設(shè)置。圖20的設(shè)置代表一種零差檢 測(cè)系統(tǒng)，其中頻率合成器4802的兩個(gè)壓控振蕩器VC0 (I)和VC0 (Q)分別 生成sinot(同相，或I)和cos①t(正交相，或Q)信號(hào)。同相(sin)RF信 號(hào)激勵(lì)微線圏212，它然后改變激勵(lì)信號(hào)的相位和幅度。微線圈的響應(yīng) (低噪聲放大器的輸出，或LNA)然后乘以混頻器1中的原先的同相信號(hào)， 和被乘以混頻器2中的正交相信號(hào)?；祛l器1的直流輸出(OUT l)與微 線圏的寄生電阻Rl成比例，而混頻器2的直流輸出(OUT 2)與孩i線圏的 電感L成比例。因此，通過監(jiān)視0UT 2，可以確定由于磁性樣本(例如， 附著磁珠的細(xì)胞)造成的微線圏電感的改變，由此指示樣本的存在。在圖20所示的實(shí)施例的一個(gè)方面，假定如上所討論的、由于單個(gè)頁磁珠造成的微線圏的電感改變AL在某些示例性情形下可以低到0.1- 1 %，低噪聲設(shè)計(jì)對(duì)于實(shí)現(xiàn)高精度RF樣本感測(cè)會(huì)是極為有利的。因此， 在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，頻率合成器4802可以通過使用基于共面帶 線(coplanar striplines)的很低噪聲的高頻振蕩器來實(shí)施，類似于 在2004年7月19提交的、題目為"Methods and Apparatus Based on Coplanar Striplines"的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 10/894， 674和2004 年7月19提交的、題目為"Methods and Apparatus Based on Coplanar Striplines"的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 10/894, 717中討論的那些。在討論磁性樣本的檢測(cè)后，這里公開的、有關(guān)RF場(chǎng)的各種概念同樣地可被利用于識(shí)別和表征感興趣的樣本。例如，通過使用來自傳統(tǒng)的 固體物理學(xué)的各種材料在電磁場(chǎng)中的行為的知識(shí)，樣本的電極化或磁極化的依賴于頻率的改變可以被使用來識(shí)別樣本的類型。這些改變可以在 很寬的頻率范圍上被表征。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，通過掃描加到場(chǎng)生 成部件上的信號(hào)的RF頻率(或使用更精巧的信號(hào)處理技術(shù))，樣本的頻 率響應(yīng)(例如，吸收鐠)可以在特定的位置被測(cè)量，并且可以基于測(cè)量到 的響應(yīng)識(shí)別或表征才羊本。在有關(guān)RF場(chǎng)的施加和在RF/檢測(cè)部件480的控制下感測(cè)場(chǎng)/樣本 的相互作用的再一個(gè)實(shí)施例中，RF場(chǎng)可被使用來局部測(cè)量被施加到樣本 上的均勻磁場(chǎng)中的磁共振。特別地，給定的樣本的自旋或磁域以特征頻 率振蕩，這可被使用來識(shí)別自旋類型或樣本本身的類型。磁共振類型包 括鐵磁共振(FMR)(小的YIG球可被用作為磁珠，每個(gè)YIG球具有單個(gè)磁 域，其在GHz頻率上自由旋轉(zhuǎn)，因?yàn)榇胖槭乔蛐蔚?。另外，電子自旋 共振(ESR)技術(shù)可被使用來識(shí)別涉及表征它們的起源(即，樣本)的自旋 的g因子，以及核磁共振(NMR)，用來識(shí)別核自旋的g因子。因此，按 照這里討論的原理，磁共振成像(MRI)系統(tǒng)可以在芯片上被實(shí)施。IV.溫度調(diào)節(jié)正如以上結(jié)合圖1和2提到的，按照一個(gè)實(shí)施例，混合系統(tǒng)100 可包括溫度調(diào)節(jié)部件500。在包括很大數(shù)目的場(chǎng)生成部件200和伴隨的 場(chǎng)控制部件400的示例性實(shí)施方案中，系統(tǒng)的功耗會(huì)是明顯的，并且這 些部件的工作會(huì)提高系統(tǒng)內(nèi)和系統(tǒng)周圍的溫度。鑒于上述的內(nèi)容，系統(tǒng)的溫度可被調(diào)節(jié)到或接近特定的溫度，以便于系統(tǒng)與所研究的細(xì)胞/樣45本的生物兼容性，并且還降低如前所述的、電遷移故障的風(fēng)險(xiǎn)。更特別地，按照如圖21所示的一個(gè)實(shí)施例，溫度調(diào)節(jié)部件500 可包括一個(gè)或多個(gè)單片溫度傳感器500A和片外溫度控制器500B。這時(shí) 再次參照?qǐng)D2，在不同的實(shí)施方案中，多個(gè)單片溫度傳感器500A可被設(shè) 置在IC芯片102內(nèi)和周圍的各種各樣位置；在圖21中， 一個(gè)示例性溫 度傳感器500A被一般地顯示為處在IC芯片102的環(huán)境中，芯片又被耦 合到封裝基片110。在本實(shí)施例的一個(gè)方面，一個(gè)或多個(gè)片上傳感器500A 提供一個(gè)或多個(gè)溫度信號(hào)T。w到處理器600，為了說明起見，處理器在 圖21上被示出為比較器，將該信號(hào)Tchip與參考溫度信號(hào)Tref進(jìn)行比較(在 一個(gè)示例性實(shí)施方案中，T^可以代表37'C的溫度)。在各種實(shí)施方案中，處理器600可被配置成從相應(yīng)的不同的片上 傳感器接收多個(gè)溫度信號(hào)，并且按照一個(gè)或多個(gè)預(yù)定的算法處理多個(gè)信 號(hào)(例如，平均、基于芯片位置的加權(quán)平均等等)，以提供某個(gè)合計(jì)的感 測(cè)的溫度值，然后將它與參考溫度進(jìn)行比較?；谝粋€(gè)或多個(gè)感測(cè)的溫 度與參考溫度的比較結(jié)果，控制信號(hào)被提供到片外溫度控制器500B，該 控制器相應(yīng)地加熱或冷卻封裝基片IIO(例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案 中，熱電冷卻器或"TE"冷卻器可被用作為芯片外控制器500B)。在本 實(shí)施例的另一方面，IC芯片102的穿過所有層的和每層內(nèi)的熱傳導(dǎo)性是 這樣的，其使得可以假設(shè)整個(gè)系統(tǒng)處在相同的溫度。因此，調(diào)節(jié)環(huán)路是足以保持總體系統(tǒng)的溫度為恒定值。在圖21的實(shí)施例中，示例性片上溫度傳感器500A包括寄生pnp 雙極型晶體管5002和參考電流源5004 (在任何標(biāo)準(zhǔn)CMOS過程中可得 到)。如果晶體管的發(fā)射極電流保持恒定為參考電流I"f，則晶體管的發(fā) 射極-基極電壓被給出為<formula>formula see original document page 46</formula>(9)其中對(duì)數(shù)的底是e， Is是晶體管的漏電流，k是波爾茨曼常數(shù)，q是電子電荷，以及T是絕對(duì)溫度。以上的公式表示發(fā)射極電壓可被用作為芯片 溫度(T。hip)的直接度量。在一個(gè)實(shí)施例中，處理器600通過使用1比特 比較器將這個(gè)發(fā)射極電壓與代表參考溫度(例如，L產(chǎn)37'C)的校準(zhǔn)的電 壓相比較。如果T。hip〉Tw,則由處理器提供的控制信號(hào)操作溫度控制器 500B以便冷卻芯片，以及反之亦然。在各種實(shí)施方案中，溫度調(diào)節(jié)器的精度和長(zhǎng)期穩(wěn)定性可能受集成 部件的失配、部件參數(shù)的漂移、I/f (閃爍)噪聲和機(jī)械應(yīng)力等影響。為 了提高溫度調(diào)節(jié)器環(huán)路的精度，在某些實(shí)施例中，可以利用各種傳統(tǒng)的 模擬集成電路設(shè)計(jì)技術(shù)，諸如自動(dòng)調(diào)零、自適應(yīng)校準(zhǔn)和動(dòng)態(tài)元件匹配， 以及信號(hào)斬波與平均。V.微流系統(tǒng)再次參照?qǐng)D1和2， 一旦包括場(chǎng)生成部件200、場(chǎng)控制部件400 和溫度調(diào)節(jié)部件500中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的IC芯片102被制作，微流系統(tǒng) 300就可被耦合到IC芯片102上以形成混合系統(tǒng)100。正如以上在第I 節(jié)中討論的，按照一個(gè)實(shí)施例，微流系統(tǒng)300可被配置成相對(duì)較簡(jiǎn)單的 腔室或蓄液池，用于保持包含感興趣的樣本的液體。例如，正如一般地 在圖1和2上示出的，具有基本上矩形體積的微流蓄液池可包括接入管 道302和304，以便流體流入和流出蓄液池。替換地，孩i流系統(tǒng)可以具 有更復(fù)雜的、包括多個(gè)管道或通道的設(shè)置，在其中包含樣本的液體可以 流動(dòng)，以及各種部件(例如，閥門，混合器)，用于引導(dǎo)流動(dòng)。在不同的 實(shí)施例中， 一旦完成半導(dǎo)體制作過程，微流系統(tǒng)300就可被制作在包含 其它系統(tǒng)部件的IC芯片102的頂部，以形成混合系統(tǒng)100;替換地，微 流系統(tǒng)300可以分離地制作(例如，使用軟平版印刷技術(shù))，隨后附著到 包含其它系統(tǒng)部件的一個(gè)或多個(gè)IC芯片上，以形成混合系統(tǒng)100。在圖1所示的實(shí)施例的其它方面，混合系統(tǒng)100的電場(chǎng)和/或^f茲場(chǎng) 生成部件200可以相對(duì)于微流系統(tǒng)300以各種各樣的布置來設(shè)置，以便 于在所生成的場(chǎng)與被包含在(或流過)微流系統(tǒng)中的樣本之間相互作用。 在各種實(shí)施方案中，場(chǎng)生成部件200可以沿微流系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)物理邊界被設(shè)置在微流系統(tǒng)附近，并且這樣布置以允許相對(duì)于微流系統(tǒng)沿一 個(gè)或多個(gè)空間維度的場(chǎng)-樣本相互作用。
一般地，按照這里討論的各種概念，在由場(chǎng)生成部件200生成的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)的計(jì)算機(jī)控制下，感 興趣的樣本可以沿幾乎任何路徑移動(dòng)通過微流系統(tǒng)，在特定的位置處被 收集或被保持，并且在某些情形下被旋轉(zhuǎn)。這樣，針對(duì)感興趣的樣本的 "虛擬的微尺度管路系統(tǒng)"的拓樸可以基于例如由處理器600可提供的 可編程性和計(jì)算機(jī)控制而被靈活地改變，用于各種各樣的操作。這對(duì)于 在相對(duì)較簡(jiǎn)單的和更精巧的操作中的精確的細(xì)胞/物體操縱提供極其有 力的工具。通常，CMOS芯片的頂部層包括氮化硅或聚酰亞胺鈍化層，其目的 是防止諸如鈉那樣的化學(xué)元素滲透到芯片中。按照一個(gè)實(shí)施例，微流系 統(tǒng)300還可被進(jìn)一步制作在CMOS芯片鈍化層的頂部，其中微流系統(tǒng)包 括具有想要的形狀的微圖案化的聚酰亞胺側(cè)壁，以便形成導(dǎo)引樣本的通 道，或"迷你溝道"。圖22-26示出按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、 在制造作為混合系統(tǒng)的一部分的、基于聚酰亞胺的微流系統(tǒng)時(shí)涉及到的 各種處理步驟。特別地，圖22示出包括單個(gè)芯片102的半導(dǎo)體基片104的一部分。 在一個(gè)方面，圖22所示的基片104的一部分從其上制作了多個(gè)芯片102 的較大的半導(dǎo)體晶片被切割；在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，每個(gè)芯片102 具有約2mmx 5mm量級(jí)的尺度，并且晶片基片可被切割成具有具有約 15mmx 25mm量級(jí)的尺度的多個(gè)部分。一旦被切割，各包括單個(gè)芯片102的相應(yīng)基片部分104可被旋涂 以聚酰亞胺，然后通過使用傳統(tǒng)的平版印刷術(shù)技術(shù)圖案化。由于CMOS 芯片表面層通常包括聚酰亞胺鈍化層，可以制作微圖案化的、良好地粘 附到類似材料的鈍化層的聚酰亞胺側(cè)壁。圖23示出在基片104的頂部 的聚酰亞胺層310的例子，其中聚酰亞胺層包括通過使用傳統(tǒng)的平版印 刷術(shù)圖案化的流體通道316和兩個(gè)孔320。在不同的示例性實(shí)施方案中， 用于聚酰亞胺層的涂覆和圖案化過程可被配置以根據(jù)給定的應(yīng)用的要 求形成流體通道的從幾微米到幾千微米范圍的高度和寬度。在聚酰亞胺層310中制作流體通道316后，按照一個(gè)實(shí)施例，流 體通道的表面可以任選地涂覆(例如，旋涂)以薄的聚二甲基硅氧烷或PDMS層。PDMS是生物兼容性材料，它的表面可被功能化，以便促進(jìn)或 阻止細(xì)胞粘附。例如，在本實(shí)施例的一個(gè)方面，用纖維粘連蛋白(FN)處 理聚合的PDMS的氧化表面使得可受影響地將細(xì)胞外基質(zhì)蛋白微圖案化， 以便于細(xì)胞粘附和擴(kuò)展。另一方面，用Pluronic F127處理PDMS的表 面可以阻擋蛋白質(zhì)吸收，因此阻止細(xì)胞粘附。這些相應(yīng)的特性可以便于 按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例的、導(dǎo)引生物樣本向下到細(xì)胞分類器的微 流體通道(下面在第VI節(jié)中進(jìn)一步討論)和用于按照本公開內(nèi)容的另一 個(gè)實(shí)施例的、在二維微尺度組織裝配期間引導(dǎo)細(xì)胞到特定的位置(下面 在第VII節(jié)中進(jìn)一步討論)的不同的方面。在各種實(shí)施方案中，PDMS可 被旋涂到流體通道表面上的微米厚度層，而不犧牲樣本操縱或成像。如圖24所示，適當(dāng)?shù)某尚蔚纳w片312(例如，玻璃蓋片)可被耦合 到聚酰亞胺層310，形成微流腔室或通道。 一方面，要與聚酰亞胺層結(jié) 合的蓋片的表面可被涂覆以負(fù)性光刻膠或可紫外線固化的環(huán)氧樹脂 314(例如，SU-8， 可以從Microchem， Inc. of Newton, Massachusetts 購買)，以便于蓋片與聚酰亞胺層之間的密封(例如經(jīng)由以紫外光對(duì)組件 的固化)。圖25示出^L附著到聚酰亞胺層310的蓋片312的完成的組件， 用來封入流體通道316，并因此形成^:流系統(tǒng)300。最后，如圖26所示，接入管道302和304經(jīng)由管道配件305被耦 合到組件的孔320，以完成微流系統(tǒng)300。在一個(gè)實(shí)施方案中，可UV固 化的光刻膠或環(huán)氧樹脂再次可被使用來把管道配件和管道接合到組件 上。在圖26中，管道304的一部分在截面圖上被切割開，以顯示通過 混合系統(tǒng)100的微流系統(tǒng)的流體流動(dòng)。圖27-32示出按照本公開內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施例的、在基于將可紫 外線固化的環(huán)氧樹脂圖案化的制造微流系統(tǒng)300時(shí)包括的各種處理步 驟。在本實(shí)施例中，首先參照?qǐng)D27,各個(gè)IC芯片102(例如，具有約2min x5mm量級(jí)的尺度，和約270微米的厚度)被粘貼到硅基片1040上，該 硅基片不同于用于制作IC芯片的基片。換句話說，在本實(shí)施例中，IC 芯片從較大的晶片被切割，在該晶片上這些IC芯片被制作成基本上等 于它們?cè)诰系闹谱鞯酌娣e(footprint)的尺寸(即，在芯片區(qū)域的 周圍沒有額外的基片)。這樣地切割的芯片然后被粘附到另 一 個(gè)較大的 珪基片1040 (例如，具有約25mmx 25mm量級(jí)的尺度)上，其中較大的晶片可包括被制作在其上的電極，以便于與IC芯片的電連接。在一個(gè)方 面，基片1040可以用作為混合系統(tǒng)的封裝基片IIO(見圖2)。如圖28所示，在本實(shí)施例中，IC芯片102與基片1040的組件然 后被旋涂以可紫外線固化的環(huán)氧樹脂(例如，SU-8)的第一層318,其厚 度稍微厚于IC芯片102的厚度(例如，約300微米)。經(jīng)由傳統(tǒng)的光學(xué) 平版印刷技術(shù)，多個(gè)孔320被圖案化到第一層中，并且圖案化的層被烘 烤(例如，在95'C下曝光后烘烤30分鐘)，但不顯影。隨后，如圖29 所示，可紫外線固化的環(huán)氧樹脂的第二層322被旋涂(例如，到約100 微米的厚度)，并經(jīng)由光學(xué)平版印刷技術(shù)被圖案化，以形成流體通道316 的側(cè)壁和孔320。和第一層318—樣，第二層322被曝光后烘烤，然后 第二層被顯影，以形成流體通道316。第二層的顯影使得第一層318的 孔圖案曝光，該孔然后液被顯影，以完成孔320的形成，如圖30所示。接著，如圖31所示，玻璃或塑料蓋片312被涂覆以可紫外線固化 的環(huán)氧樹脂的薄層(例如，50微米)，切割成適當(dāng)?shù)男螤睿⒎胖迷趫D案 化的組件的頂部。裝配的混合系統(tǒng)IOO(去掉接入管道)，如圖32所示， 在75。C下加熱約IO分鐘，以便軟化被涂覆在蓋片312上的環(huán)氧樹脂并 密封在蓋片與第二環(huán)氧樹脂層的連接處的縫隙。隨后，裝配的器件被以 紫外光來空白曝光(blank-expose),并被曝光后烘烤，以固化在蓋片 與流體通道側(cè)壁之間的接合。然后，接入管道以與以上結(jié)合圖26討論 的類似的方式被連接到組件上。按照另一個(gè)實(shí)施例，圖1和2所示的混合系統(tǒng)100可以通過使用 PDMS和軟平版印刷術(shù)技術(shù)分離地制作微流系統(tǒng)300并隨后把微流系統(tǒng) 附著到IC芯片102來實(shí)施(適用于這個(gè)實(shí)施例的軟平版印刷技術(shù)的細(xì)節(jié) 在以下參考文獻(xiàn)中討論Younan Xia和George M. Whitesides所著的， 在A麵al Review of Material Science, 1998， Vol. 28， pp. 153-184 上發(fā)表的"Soft Lithography"，和George M. Whitesides, Emanuele 0stuni， Shuichi Takaya邁a， Xingyu Jiang和Donald E. Ingber所著 的，在Annual Review of Biomedical Engineering, 2001， Vol. 3， pp. 335-373 上發(fā)表的 "Soft Lithography in Biology and Biochemistry")。圖33-38示出了在基于這樣的軟平版印刷技術(shù)制造 微流系統(tǒng)時(shí)包括的各種處理步驟。如圖33和34所示，硅基片被旋涂以可紫外線固化的環(huán)氧樹脂 332，并使用光掩膜經(jīng)由傳統(tǒng)的光學(xué)平版印刷技術(shù)被圖案化，以產(chǎn)生流 體通道模具334。在圖35中，PDMS層336被鑄涂(cast coat)到模具 上，并被熱固化。如圖36所示，固化的PDMS層然后被從模具剝離，而 流體通道316的印記在其中形成。PDMS層被切割成想要的形狀，并被鉆 出孔320，以形成孩先流系統(tǒng)300。在圖37中，其上附著有IC芯片102 的基片1040被涂覆以二氧化硅的薄層338 (例如，50到100納米)，以 促進(jìn)在芯片/基片組件與PDMS微流系統(tǒng)300之間的接合。PDMS微流系 統(tǒng)和芯片/基片組件的要被接合的表面用氧等離子體來處理，以便在施 加壓力時(shí)"激活"用于接合的表面，在圖38上，激活的表面被接合在 一起，以形成混合系統(tǒng)100(接入管道除外)?？傊?，按照以上討論的各種實(shí)施例，用于CMOS/微流混合系統(tǒng)的 總的制作過程可根據(jù)所使用的具體的技術(shù)以適當(dāng)?shù)拇涡虬ㄒ韵虏襟E 1)包括微線圏陣列、數(shù)字交換網(wǎng)絡(luò)、成像(例如，RF)電子裝置和相關(guān) 電路以及溫度調(diào)節(jié)電子裝置的CMOS芯片的硅鑄造制作；2)在適當(dāng)?shù)奈?線圏上任選的坡莫合金沉積，以增大磁場(chǎng)強(qiáng)度；3)(例如，在芯片上， 直接經(jīng)由基于聚酰亞胺或基于紫外線環(huán)氧樹脂的技術(shù)，或以軟石版印刷 技術(shù)PDMS模具分離地)制作微流系統(tǒng)；4)具有各種為了生物兼容性的 制劑的CMOS芯片表面的PMDS涂覆；5)施加蓋片，以形成(多個(gè))流 體通道/腔室；以及6)將CM0S/微流混合系統(tǒng)與電板(electrical board)(例如，封裝基片)和溫度控制器(例如，熱電冷卻器)裝配。VI.樣本計(jì)數(shù)和分類按照另一個(gè)實(shí)施例，如以上在第III節(jié)中討論的包括樣本檢測(cè)與 成像部件的微流系統(tǒng)100以及如以上在第V節(jié)中討論的微流系統(tǒng)的各種 配置可被用于多種細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類和識(shí)別應(yīng)用。例如，圖39(a)-(d)示出經(jīng)由如以上結(jié)合圖17-20討論的RF感測(cè) 技術(shù)的細(xì)胞檢測(cè)的各種示例性實(shí)施方案。在39(a)中，單個(gè)窄的微流 體通道一次只可以允許一個(gè)附著磁珠的樣本越過給定的微線圏(即，懸 浮液包含被粘合到流過通道300的感興趣的樣本上的磁珠112,該通道 300在被耦合到RF/檢測(cè)部件480的微線圏212 (線圈3)的上方，該微線 圏逐個(gè)地感測(cè)磁珠)。細(xì)胞計(jì)數(shù)可以基于變化的流體流動(dòng)速率和懸浮在流體中的磁珠的特性來完成。在某些情形下，如果流體流動(dòng)太快，磁珠可能沒有足夠的時(shí)間在感測(cè)線圏(線圏3)中磁化，因此不能被RF/檢測(cè) 部件480正確地檢測(cè)。在這樣的情形下，可以利用圖39(a)所示的直線 微線圏陣列中的其它微線圏(例如，除了線圏3以外的線圏l和2),來 生成直流磁場(chǎng)，以在磁珠到達(dá)感測(cè)線圏(線圏3)之前磁化磁珠，由此便 于磁珠的檢測(cè)。在另一個(gè)例子中，如圖39(b)所示，寬的微流體通道300可被實(shí) 施，在被耦合到RF/檢測(cè)部件480的微線圏212上方，該通道一次傳送 幾個(gè)磁珠112，在此期間，微線圏212可以以一個(gè)磁珠的計(jì)數(shù)分辨率同 時(shí)感測(cè)多個(gè)磁珠。其它計(jì)數(shù)例子在圖39(c)上給出，其中利用復(fù)接的流 體通道300A、 300B和300C，并且在圖39(d)中示出經(jīng)由微線圏陣列 200B和單個(gè)蓄液池微流系統(tǒng)300的磁珠分布的二維成像。正如以上討論 的，借助能夠激勵(lì)二維陣列的每個(gè)微線圏的RF/檢測(cè)部件480，微線圏 陣列200B類似于傳統(tǒng)的CCD成像系統(tǒng)的像素設(shè)置。按照本公開內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施例針對(duì)基于按照以上討論的各種實(shí) 施例的、包括RF/檢測(cè)部件的CMOS/微流混合系統(tǒng)的精確細(xì)胞分類方法 和裝置。以高精度將均勻細(xì)胞群體與分解的器官或組織，或與成批的匯 集的血液隔離開，對(duì)于進(jìn)行基因表達(dá)分析、對(duì)于需要純細(xì)胞線的細(xì)胞和 組織工程化驗(yàn)、或?qū)τ谂R床應(yīng)用(例如用于癌癥病人的骨髓重建過程的 干細(xì)胞)都是重要的。由于獨(dú)特的細(xì)胞表面受體的表達(dá)式，許多細(xì)胞可 被識(shí)別。在傳統(tǒng)的方法中，被涂覆以針對(duì)這些受體的配合體的磁珠被使 用來以磁鑷和磁扭轉(zhuǎn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)術(shù)來嚙合(engage)細(xì)胞。這種技術(shù)也被使用于細(xì)胞分類/分離，但傳統(tǒng)的磁分離技術(shù)利用筒單的固定磁體， 該磁體一次全部統(tǒng)計(jì)地分類一大組附著磁珠的細(xì)胞，缺乏可控制性和精 度。與傳統(tǒng)的方法相反，本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例將CMOS電子裝置的 高度可控制性與微線圏陣列的微尺度操縱和檢測(cè)能力組合，以實(shí)現(xiàn)對(duì)于在非均勻懸浮液內(nèi)被附著到磁珠上的各個(gè)生物細(xì)胞的超精確的、高通過 量和自動(dòng)化的細(xì)胞分類方法和設(shè)備。在本實(shí)施例的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，如圖40所示，包括附著磁 珠的細(xì)胞116和非磁化細(xì)胞114的細(xì)胞溶液被懸浮在流過微流體通道 300的流體中(例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和NIH 3T3成纖維細(xì)胞可以懸浮在具有被涂覆以針對(duì)血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘 附分子(PECAM)的抗體( 一種除了內(nèi)皮細(xì)胞以外的細(xì)胞表面受體)的2. 8 微米的磁珠的媒介物中；僅僅被附著到內(nèi)皮細(xì)胞上的涂覆以配合體的磁 珠)。微流體通道通過RF傳感器212-1或212-2 (即，被耦合到RF/檢測(cè) 部件480的線圏)上方，無論何時(shí)附著磁珠的細(xì)胞116通過傳感器上方 時(shí)，傳感器記錄和計(jì)數(shù)附著磁珠的細(xì)胞，在圖40所示的實(shí)施例的一個(gè) 方面，無論何時(shí)第一 RF傳感器212-1檢測(cè)附著磁珠的細(xì)胞116時(shí)，在 第一直線微線圏陣列2000-1中的微線圏都順序激活，以像"傳送帶" 那樣拉動(dòng)附著磁珠的細(xì)胞116,由此把它從組合的細(xì)胞流體流中去除， 并從總的細(xì)胞群體中有效地分離出附著磁珠的細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中， 直線微線團(tuán)陣列2000-1不需要總是被接通的，以使得功耗最小化，它 可以用表示附著磁珠的細(xì)胞116存在的、前面的RF傳感器212-1的信 號(hào)而被接通。在圖40中，在某些情形下， 一些附著磁珠的細(xì)胞116可以通過第 一直線微線圈陣列2000-1，而不會(huì)從流液的主流中被拉出。然而，在圖 40的實(shí)施例的一個(gè)方面，多傳感器-直線微線圈陣列塊可以被順序地利 用，每個(gè)具有相同的操作協(xié)議(例如，指出微線圏212-2用作為第二"RF 傳感器"和第二直線微線圏陣列2000-1)。具有單獨(dú)的細(xì)胞選擇的這樣 的冗余系統(tǒng)實(shí)質(zhì)地增加細(xì)胞分類產(chǎn)量和精度，而不犧牲速度。RF傳感器 212-1和212-2通過感測(cè)附著磁珠的樣本116的存在而定量地實(shí)時(shí)監(jiān)4見 分類精度。在傳送通過這個(gè)系統(tǒng)后，分離的附著磁珠的細(xì)胞和未附著的 細(xì)胞被分別收集，其中未附著的細(xì)胞群體可通過同 一個(gè)協(xié)議用于進(jìn)一步 分類，以去除可能留在這個(gè)群體中的任何附著磁珠的細(xì)胞(估計(jì)可能很 少)。在圖40的設(shè)置中示例說明的細(xì)胞分類方法和裝置比起現(xiàn)有技術(shù) 提供了幾個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)。例如， 一方面，各個(gè)附著磁珠的細(xì)胞可以以非 常低的錯(cuò)誤率從非均勻細(xì)胞群體中分離出，其中精度通過使用RF/檢測(cè) 部件實(shí)時(shí)地定量監(jiān)視。而且，結(jié)合圖40討論的細(xì)胞分類方法和裝置的 精度比起被開發(fā)和被臨床使用來把特定的血液細(xì)胞類型或病原體與成 批的匯集的血液隔離開(例如用于癌癥病人的骨髓重建過程的干細(xì)胞) 的傳統(tǒng)的磁分離技術(shù)高得多。在傳統(tǒng)的方法中，通過使用被填充以由固 定的磁體包圍的鋼毛的管子，將一大組附著磁珠的細(xì)胞一次全部統(tǒng)計(jì)地從剩余的血液內(nèi)容中拉出。這個(gè)方法是勞動(dòng)強(qiáng)度很高的和缺乏精度的， 特別是當(dāng)某種類型的細(xì)胞需要"完全"被清除時(shí)。另外，以上討論的細(xì)胞分類方法和設(shè)備便于了用復(fù)接的微流體通道和CMOS電路的并行的流體處理。CMOS電子裝置還使得細(xì)胞分類自動(dòng) 化成為可能。與熒光激活細(xì)胞分類器(FACS)相比較，按照這里討論的概 念的系統(tǒng)可以以小得多和更便宜的方式被實(shí)施。而且，按照本公開內(nèi)容 的細(xì)胞分類系統(tǒng)需要最小的用于分類的細(xì)胞準(zhǔn)備(例如，不用熒光蛋白 質(zhì)的轉(zhuǎn)染)。另外，另一方面，可論證用微流系統(tǒng)比起任何大體積設(shè)備 更容易保持生理體內(nèi)平衡。按照?qǐng)D40中所示的實(shí)施例的各種方面，多個(gè)實(shí)際的考慮可能影響 細(xì)胞分類過程。例如，會(huì)影響細(xì)胞分類的某些變量包括，但不一定限于 1)配合體-受體結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞上的效率；2)磁珠的非特異性結(jié)合到 非目標(biāo)細(xì)胞上的出現(xiàn)率；3)溶液中細(xì)胞類型的數(shù)目；4)懸浮的密度或 每升的細(xì)胞數(shù)；以及5)細(xì)胞從收獲的組織或器官被分解的效率。第一和 第二變量可以通過選擇對(duì)于由目標(biāo)細(xì)胞類型獨(dú)特地表示的細(xì)胞表面受 體特定的配合體而被解決。例如，在一個(gè)示例性實(shí)施方案中在對(duì)準(zhǔn)內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，PECAM是細(xì) 胞表面分子的理想的選擇，因?yàn)樗趦?nèi)皮細(xì)胞中的獨(dú)特的表示和因?yàn)樗?在細(xì)胞活動(dòng)性和細(xì)胞粘附中的作用；結(jié)果，在轉(zhuǎn)移期間所附著的磁珠的 分離的可能性減小。在另一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)皮細(xì)胞可以從也包含不表 現(xiàn)PECAM的NIH 3T3成纖維細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液中被分類。細(xì)胞懸浮液的 通過速率和密度可以被校準(zhǔn)，以便達(dá)到最佳分類性能。另外，在其它實(shí)施方案中，可以利用重復(fù)過程，其中在第一分類 過程中被優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)參數(shù)作為用于一個(gè)或多個(gè)以后的分類過程的初始 條件，這樣，細(xì)胞可以從包含多種細(xì)胞類型的懸浮液中被分類。例如， 在牽涉到新生兒的心臟的一個(gè)過程中，內(nèi)皮細(xì)胞可以與心肌細(xì)胞、成纖 維細(xì)胞、在收獲之前溢出的免疫細(xì)胞以及神經(jīng)組織分離開。由這種混合 的細(xì)胞群體造成的"嘈雜，，的環(huán)境在某些情形下確定細(xì)胞分類性能的邊 界。 一方面，稀釋細(xì)胞懸浮液會(huì)增加用于分類所需要的時(shí)間，但可以提 高分類精度。另一方面，為了確保足夠的分解，懸浮液可以傳送通過過 濾器，過濾器選擇性地過濾避開了被胰蛋白酶與膠原酶溶解的大的細(xì)胞群。VII,組織裝配在按照本公開內(nèi)容的再一個(gè)實(shí)施例中，所設(shè)計(jì)的組織的微尺度裝 配可以通過使用這里討論的各種方法和設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。例如，在一個(gè)實(shí)施 例中，從異型細(xì)胞群體裝配微尺度的所設(shè)計(jì)的心臟組織可以通過利用這里討論的CMOS/微流混合系統(tǒng)100而完成。在通過每個(gè)發(fā)育性步驟重新組織的、緊密地限制的空間中的多種 細(xì)胞類型之間的復(fù)雜的信令對(duì)話作為組織形態(tài)形成的媒介。在成熟的組 織中，這些細(xì)胞群體的空間和群體控制被盡全力保持，但其損失以可識(shí) 別的方式標(biāo)志疾病過程的開始。未知的是，看起來受控的細(xì)胞群體的細(xì) 微的相互作用會(huì)如何加強(qiáng)發(fā)病事件。這方面的極好的例子是心臟中在毛 細(xì)管與心臟肌肉纖維之間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，它改變活動(dòng)的潛在傳 播，導(dǎo)致影響心律失常。這是重要的問題，因?yàn)楫?dāng)前在臨床上沒有用藥 物治療心臟的心律失常的可靠的措施。而且，藥物和生物技術(shù)公司的抗 心律失常藥物流水線是空白的，部分由于缺乏支持新的藥物目標(biāo)的識(shí)別 的實(shí)驗(yàn)性試樣。因此，設(shè)計(jì)非均勻細(xì)胞群體的微尺度心臟組織的能力提 供了用于發(fā)現(xiàn)新的藥物目標(biāo)的心臟心律失常的可靠的、有效的試樣，并 且闡明了對(duì)于心臟電生理學(xué)中的基礎(chǔ)問題的回答。更一般地，在不同的細(xì)胞群體之間的異型信令定義了腫瘤、心臟 和肝臟中的組織^:環(huán)境改變。所以，微尺度組織組件對(duì)于研究在不同的 細(xì)胞類型、藥物效能之間的通信網(wǎng)絡(luò)和用于以標(biāo)準(zhǔn)化的、可重復(fù)的方式 進(jìn)行基本生理研究是重要的。然而，在微尺度上精確地設(shè)計(jì)模型組織被 證明是困難的。存在有用于通過群體控制進(jìn)行異型細(xì)胞培養(yǎng)的幾種技術(shù)。 Transwell板在傳統(tǒng)上被使用來研究在兩種不同的細(xì)胞群體之間的 paracine信令。用于在體外模仿組織微環(huán)境的新的技術(shù)依靠光刻技術(shù)。 一個(gè)已知的策略是基于使用圖案化的光刻膠或掩膜，以允許細(xì)胞附著， 以便選擇表面的區(qū)域。隨后的將光刻膠或掩膜去除暴露出便于第二細(xì)胞 類型的粘附的區(qū)域。第二策略利用介電電泳，在微電極陣列上圖案化和 把宮頸癌細(xì)胞與白血球和紅血球分隔開。其它策略包括把細(xì)胞懸浮液引導(dǎo)到表面上不同的位置的微流通道；允許種植第二種細(xì)胞類型到被電 激活以允許附著的表面區(qū)域的電激活掩膜；和重力加強(qiáng)的組織組件。這 些技術(shù)證明是勞動(dòng)力強(qiáng)度大的，缺乏精確的群體控制和緩慢的?；诮?電電泳的技術(shù)是令人感興趣的，因?yàn)樗碛糜诩?xì)胞分類和微尺度組織 重建的策略；然而，它缺乏對(duì)于進(jìn)行定量研究所需要的精確的細(xì)胞群體 控制、由微圖案化工藝提供的空間控制，并且依賴于具有不同的極化特 性以便被有效地收集和圖案化的細(xì)胞。這阻礙了均勻的細(xì)胞群體的保 證，其中該均勻的細(xì)胞群體僅僅可通過分子專一性來確保。鑒于上述的內(nèi)容，按照本公開內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施例針對(duì)二維組織的 裝配，如圖41-43所示。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，考慮毛細(xì)血管內(nèi)皮 細(xì)胞，其中細(xì)胞通過在磁珠上涂覆以抗體成PECAM以及把磁珠懸浮在具 有被離解的內(nèi)皮細(xì)胞的溶液中而被裝配。如圖41所示。通過使用IC芯 片102的微線圈陣列202B，附著到磁珠上的細(xì)胞可以被分離開，然后被 導(dǎo)引成為在涂覆以纖維粘連蛋白(FN)的芯片表面上的構(gòu)造。特別地，如 圖41(a)所示，二維內(nèi)皮細(xì)胞層通過使用微線圏陣列200B被精確地裝 配，其中微圖案化的纖維粘連蛋白(FN)用粗黑線表示。在圖41(b)中， 內(nèi)皮細(xì)胞占據(jù)由深色的微線圏表示的區(qū)域，這些微線圏具有非零直流電 流，由此產(chǎn)生磁場(chǎng)。 一旦在合適的位置，就允許細(xì)胞被粘附和被散布到 芯片表面，形成定義的幾何結(jié)構(gòu)的匯合的單層。隨后，這個(gè)內(nèi)皮組織被裝配成在預(yù)先存在的心臟肌肉組織內(nèi)的"嵌 入的組織"。在一個(gè)實(shí)施例中，二維心臟組織可以通過在微圖案化的纖 維粘連蛋白上培養(yǎng)新生老鼠心室肌細(xì)胞而被構(gòu)建。離解的心肌細(xì)胞在 微圖案化的FN線中進(jìn)行培養(yǎng)，如圖42(a)所示。心肌細(xì)胞粘附到FN線 上并對(duì)準(zhǔn)FN線，自身裝配成匯合的、各向異性的單層，該單層能夠傳 導(dǎo)動(dòng)作電位波前。圖42(b)示出心臟組織構(gòu)建，模擬平行(頂部)和垂直 (底部)于心臟纖維的毛細(xì)管。圖42(c)示出粘附斑(focal-adhesion) 大小的FN島的間隔。通過使用微線圏陣列，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可以關(guān)于所設(shè)計(jì)的心臟 組織的纖維取向而被嵌入到精確的構(gòu)造中，如圖43所示。在圖43(a) 中，由磁珠標(biāo)記的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(見圖43(b))通過使用微線圏陣 列被導(dǎo)引到在以前培養(yǎng)的心肌細(xì)胞之間的位置。當(dāng)處在適當(dāng)?shù)奈恢脮r(shí)，它們保持得足夠長(zhǎng)，以便整體附著到微圖案化的FN上。如圖43(c)和(d) 所示，內(nèi)皮細(xì)胞粘合FN,并且將足突(Lamellipodia)延伸以附著到其 它島和其上附著心肌細(xì)胞的FN線的邊緣。粘附斑尺寸的FN島可能不利于肌細(xì)胞粘附和擴(kuò)散，因?yàn)檫@些肌細(xì) 胞的自發(fā)收縮使得在它們能充分粘附之前把它們從單個(gè)小FN島撕下。 然而，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘合這些島并將足突延伸到擴(kuò)展成同時(shí)占據(jù)幾 個(gè)。因此，被微圖案化有小FN島的區(qū)域能夠選擇性地操縱內(nèi)皮細(xì)胞而 不是心肌細(xì)胞(見圖42)。被附著到磁珠上的內(nèi)皮細(xì)胞通過微線圏陣列一 次一個(gè)地加上，如圖43所示，因?yàn)樵诩〖?xì)胞被附著到基片上之后把它 們放置在溶液中，會(huì)導(dǎo)致沿微圖案化的FN線的混合的、未控制的群體。 在24小時(shí)或更短時(shí)間的培養(yǎng)中允許構(gòu)建的內(nèi)皮包埋物(embeds)擴(kuò)散。 免疫組織化學(xué)可被使用來標(biāo)記細(xì)胞，以跟蹤在基于微線圏陣列構(gòu)建后在 特定的時(shí)間點(diǎn)時(shí)它們的生長(zhǎng)。特別地，組織可以針對(duì)橫紋a輔肌動(dòng)蛋白 (sarcomeric a-actinin)、 PECAM和核DNA (DAPI)被三重染色，以便精 確地定位在內(nèi)皮細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的分界線，以及檢驗(yàn)內(nèi)皮細(xì)胞的可 能的遷徙和增殖。 一方面，改善的媒介條件使得內(nèi)皮細(xì)胞增殖最小化， 但支持內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)展和肌細(xì)胞搏動(dòng)。按照上述的方法論，可以完成內(nèi)皮細(xì)胞嵌入的均勻性和幾何結(jié)構(gòu) 精確度，以及阻止在心臟肌肉纖維之間內(nèi)皮細(xì)胞的入侵。本申請(qǐng)人認(rèn)識(shí) 到和理解，在裝配內(nèi)皮嵌入之前把心肌細(xì)胞放置在微圖案化的表面上是處理過程中重要的步驟。特別地，比起其它細(xì)胞類型，心肌細(xì)胞需要更 多的時(shí)間來附著到和適應(yīng)于細(xì)胞外基質(zhì)插入物。另外，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì) 胞是相當(dāng)遷移的，而心肌細(xì)胞不是。因此，通過預(yù)先放置心肌細(xì)胞，內(nèi) 皮嵌入的細(xì)胞可以在裝配后被有效地牽制在它們指定的區(qū)域中。結(jié)論這里討論的混合系統(tǒng)的各種實(shí)施例合并電磁學(xué)、微流學(xué)、半導(dǎo)體 物理學(xué)、平版印刷技術(shù)、高頻(例如，RF)電子學(xué)、模擬/數(shù)字集成電路、 互補(bǔ)系統(tǒng)中的反饋控制和生物學(xué)。在各種示例性實(shí)施方案中，這樣的混 合系統(tǒng)可被配置為"生物芯片"，提供可以在亞微尺度上執(zhí)行各種各樣 的生物實(shí)驗(yàn)的通用可編程裝置，由此很大地有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)、科學(xué)和軍 事上感興趣的"片上實(shí)驗(yàn)室"的開發(fā)。在這樣地描述幾種說明性實(shí)施例后，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員 容易作出各種改變、修改和改進(jìn)。這樣的改變、修改和改進(jìn)旨在作為本 公開內(nèi)容的一部分，并旨在屬于本公開內(nèi)容的精神和范圍中。雖然這里 給出的某些例子涉及到功能或結(jié)構(gòu)單元的特定的組合，但應(yīng)當(dāng)理解，這 些功能和單元可以按照本發(fā)明以其它方式被組合以完成相同的和不同 的目的。特別地，結(jié)合一個(gè)實(shí)施例討論的步驟、單元、和特性不打算被 排除在其它實(shí)施例中類似的或其它的角色以外。因此，以上的說明和附 圖僅僅作為例子，而不旨在作為限制。
權(quán)利要求
1. 一種設(shè)備，包括多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件；微流系統(tǒng)，其被配置成包含在多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件附近的流體；以及至少一個(gè)控制器，其被配置成控制多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件，以生成至少一個(gè)具有足夠的強(qiáng)度的電場(chǎng)或磁場(chǎng)，以便與懸浮在流體中的至少一個(gè)樣本相互作用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中至少一個(gè)控制器被配置成控制多 個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件，以生成多個(gè)具有足夠的強(qiáng)度的、可編程的、 空間上或時(shí)間上可變的電場(chǎng)或磁場(chǎng)，以便與懸浮在流體中的至少一個(gè)樣 本相互作用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的設(shè)備，進(jìn)一步包括被耦合到至少一個(gè)控制器 的至少一個(gè)處理器，所述至少一個(gè)處理器被配置成控制所述至少一個(gè)控 制器，以便經(jīng)由所述多個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)來進(jìn)行所述至少一個(gè)樣本的操縱、 檢測(cè)、成像和表征中的至少一項(xiàng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)處理器被配置成便 于基于所述至少一個(gè)樣本的檢測(cè)來進(jìn)行所述至少一個(gè)樣本的可編程的 自動(dòng)化操縱。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)控制器包括多個(gè)CMOS 制作的場(chǎng)控制部件，這些部件與多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件一同形成 集成電路芯片。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的設(shè)備，其中所述微流系統(tǒng)整體地與所述集成 電路芯片相耦合，以形成CMOS/微流混合系統(tǒng)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的設(shè)備，其中微流系統(tǒng)包括至少一個(gè)聚酰亞胺 層，其被沉積在所述CMOS制作的場(chǎng)生成部件上，在該層中形成至少一 個(gè)微流通道或蓄液池。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的設(shè)備，其中所述微流系統(tǒng)包括至少一個(gè)環(huán)氧 樹脂層，其被沉積在所述CMOS制作的場(chǎng)生成部件上，在該層中形成至 少一個(gè)孩1流通道或蓄液池。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的設(shè)備，其中所述微流系統(tǒng)包括至少一個(gè)聚二 甲基硅氧烷(PDMS)模，其被沉積在所述CMOS制作的場(chǎng)生成部件上，在該模中形成至少一個(gè)微流通道或蓄液池。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5的設(shè)備，其中所述多個(gè)場(chǎng)控制部件包括 多個(gè)可編程的交換或復(fù)接部件；以及 多個(gè)電流源或電壓源。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的設(shè)備，其中所述多個(gè)場(chǎng)控制部件進(jìn)一步包 括多個(gè)高頻檢測(cè)部件，其被配置成便于經(jīng)由所述生成的至少一個(gè)電場(chǎng)或 磁場(chǎng)來進(jìn)行對(duì)懸浮在流體中的所述至少一個(gè)樣本的檢測(cè)、成像和表征中 的至少一項(xiàng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的設(shè)備，進(jìn)一步包括至少一個(gè)CMOS制作的溫 度調(diào)節(jié)部件，其與所述多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)控制部件和所述多個(gè)CMOS制 作的場(chǎng)生成部件一同形成所述集成電路芯片。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的設(shè)備，進(jìn)一步包括被耦合到所述至少一個(gè) 控制器的至少一個(gè)處理器，所述至少一個(gè)處理器被配置成控制所述至少 一個(gè)控制器，以^t于經(jīng)由所生成的至少一個(gè)電場(chǎng)或^F茲場(chǎng)進(jìn)^f亍所述至少一 個(gè)樣本的操縱、檢測(cè)、成像和表征中的至少一項(xiàng)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的設(shè)備，其中所迷至少一個(gè)處理器被配置成便于基于所迷至少一個(gè)樣本的檢測(cè)進(jìn)行對(duì)于所述至少一個(gè)樣本的可編 程的自動(dòng)化操縱。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部 件包括多個(gè)微線圏。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的設(shè)備，其中所述多個(gè)微線圏被排列成二維 陣列。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15的設(shè)備，其中每個(gè)微線圏包括導(dǎo)體圏的至少 兩個(gè)在軸向上同心的、在空間上分離的部分。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)控制器包括被耦 合到所述多個(gè)微線團(tuán)的多個(gè)電流源或電壓源以及多個(gè)交換或復(fù)接部件。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)控制器進(jìn)一步包 括被耦合到所述多個(gè)微線圏的多個(gè)射頻(RF)檢測(cè)部件。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的設(shè)備，其中所述多個(gè)RF檢測(cè)部件包括頻率 鎖定環(huán)，其被配置成便于對(duì)于懸浮在流體中的所述至少一個(gè)樣本進(jìn)行檢測(cè)、成像和表征的至少一項(xiàng)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的設(shè)備，其中所述頻率鎖定環(huán)包括至少一個(gè) 電橋電路，所述至少一個(gè)電橋電路包括所述多個(gè)微線圏的至少一個(gè)微線 圏，所述至少一個(gè)電橋電路被配置以生成至少一個(gè)信號(hào)，該信號(hào)代表由 于在所述至少一個(gè)微線圏附近存在所述至少一個(gè)樣本而造成的所述至 少一個(gè)微線圏的電感的改變。
22. —種方法，包括以下步驟A) 從多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件生成至少一個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)，所述 至少一個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)，具有足夠的強(qiáng)度，以便與懸浮在流體中的至少一 個(gè)樣本相互作用，其中所述流體被包含在多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件 附近的微流系統(tǒng)內(nèi)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述步驟A)包括以下步驟Al)生成多個(gè)具有足夠強(qiáng)度的可編程的、在空間上或時(shí)間上可變的 電場(chǎng)或磁場(chǎng)，以便與懸浮在所述流體中的所述至少一個(gè)樣本相互作用。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，進(jìn)一步包括以下步驟B) 控制所述多個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)，以便對(duì)于所述至少一個(gè)樣本進(jìn)行操 縱、檢測(cè)、成像和表征中的至少一項(xiàng)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所迷步驟B)包括以下步驟控制所述多個(gè)電場(chǎng)或磁場(chǎng)，以便基于所述至少一個(gè)樣本的檢測(cè)對(duì)于 所述至少一個(gè)樣本進(jìn)行自動(dòng)化操縱。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述步驟A1)包括以下步驟經(jīng)由多個(gè)可編程的交換或復(fù)接部件把電壓或電流施加到所述多個(gè) CMOS制作的場(chǎng)生成部件上。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述步驟A1)包括以下步驟A2)施加至少一個(gè)高頻信號(hào)到所述多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部件的 至少一個(gè)場(chǎng)生成部件上，以便對(duì)于至少一個(gè)樣本進(jìn)行檢測(cè)、成像和表征 中的至少一項(xiàng)。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述步驟A2)包括以下步驟監(jiān)視所述至少一個(gè)高頻信號(hào)的頻率，其中所述頻率指示在所述至少 一個(gè)場(chǎng)生成部件附近存在或不存在所述至少一個(gè)樣本。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27的方法，還包括以下步驟 C)調(diào)整所述至少一個(gè)樣本的溫度。
30. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述多個(gè)CMOS制作的場(chǎng)生成部 件包括多個(gè)微線圏，每個(gè)微線圏包括導(dǎo)體圏的至少兩個(gè)在軸向上同心 的、在空間上分離的部分。
全文摘要
用于生物材料或其它材料的操縱、檢測(cè)、成像、表征、分類和/或裝配的方法和設(shè)備，涉及CMOS或其它基于半導(dǎo)體的工藝與微流學(xué)的結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，與電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)的生成有關(guān)的各種部件在通過使用標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議被制作的IC芯片上被實(shí)施。所生成的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)被使用來操縱和/或檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)介電粒子和/或磁粒子，以及區(qū)分不同類型的粒子。微流系統(tǒng)被直接制作在IC芯片的頂部，或被制作為分離的實(shí)體，然后被適當(dāng)?shù)亟雍系絀C芯片上，以便于在生物可兼容的環(huán)境下的細(xì)胞的引入和去除，或懸浮在流體中的感興趣的其它粒子/物體的引入和去除。由IC芯片生成的、圖案化的電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)可以收集和移動(dòng)在微流系統(tǒng)內(nèi)的生物細(xì)胞或其它物體。電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)生成部件也可以通過使用各種頻率的信號(hào)被控制，以便通過測(cè)量同在樣本與一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)生成裝置之間的相互作用有關(guān)的共振特性而檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞、感興趣的粒子或物體，以及甚至感興趣的粒子或物體的類型。這樣的系統(tǒng)可以在各種各樣的生物與醫(yī)學(xué)有關(guān)的應(yīng)用中被利用，包括細(xì)胞分類和組織裝配。
文檔編號(hào)G01N27/00GK101253404SQ200580019027
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2005年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者勇 劉, 咸燉熹, 托馬斯·亨特, 李學(xué)虎, 羅伯特·韋斯特維爾特 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)