專利名稱：基于肽的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的基于肽的化合物、和它們在治療學(xué)有效的治療以及診斷顯象技術(shù)中的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及這種基于肽的化合物作為與血管生成有關(guān)的受體、尤其是整聯(lián)蛋白受體例如αvβ3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的靶向載體的用途。這種造影劑可以由此用于下列疾病的診斷例如惡性病，心臟病，子宮內(nèi)膜異位，炎癥相關(guān)的疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和卡皮西肉瘤。而且這種試劑可以用于這些疾病的治療。
背景技術(shù)：
新血管可以通過兩種不同的機(jī)理來形成血管發(fā)生(vasculogenesis)或血管生成(angiogenesis)。血管生成是通過從現(xiàn)有血管分枝而形成新血管。這種過程的主要刺激是組織中細(xì)胞的營養(yǎng)素和氧的供應(yīng)不充分(缺氧癥)。細(xì)胞可以通過分泌血管生成因子來進(jìn)行響應(yīng)，這種因子有許多；一個(gè)實(shí)例是常常提及的，即血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。這些因子引發(fā)蛋白水解酶的分泌，蛋白水解酶可以分解基底膜的蛋白質(zhì)，還引發(fā)限制這些潛在有害的酶作用的抑制劑的分泌。血管生成因子的其它突出效果是引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分裂。連接基底膜的內(nèi)皮細(xì)胞沒有進(jìn)行有絲分裂，基底膜在腔外(contralumenal)側(cè)圍繞血管形成連續(xù)覆蓋層。連接物的損失和源于血管生成因子受體的信號的綜合影響，是引起內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖和自身重排，并最終合成圍繞新血管的基底膜。
血管生成在組織的生長和重新塑造過程包括創(chuàng)傷愈合和炎性過程中是很重要的。當(dāng)腫瘤達(dá)到毫米尺寸時(shí)，為了保持它們的生長速度，必須引發(fā)血管生成。血管生成伴隨有內(nèi)皮細(xì)胞和其環(huán)境的特征性變化。在準(zhǔn)備遷移的過程中，這些細(xì)胞的表面重新塑造，并暴露隱藏的結(jié)構(gòu)，其中除了與實(shí)施和控制蛋白水解作用有關(guān)的多種蛋白質(zhì)之外，基底膜也被降解了。在腫瘤的情況下，產(chǎn)生的血管網(wǎng)絡(luò)通常受到破壞，同時(shí)形成明顯的扭結(jié)以及動(dòng)靜脈分路。還認(rèn)為抑制血管生成是抗腫瘤治療的有希望的策略。
伴隨血管生成的轉(zhuǎn)化同樣對診斷來說很有吸引力，明顯的實(shí)例是惡性病，但該想法在炎癥和各種炎癥相關(guān)疾病中也顯示了巨大的希望，包括動(dòng)脈粥樣硬化，作為血管生成因子潛在源的初期動(dòng)脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞。這些因子也涉及心肌的梗塞部分的血管再形成，如果狹窄癥在短期內(nèi)得到緩解，這種血管的再形成就會(huì)出現(xiàn)。
與新血管化或血管生成、新血管發(fā)育或增殖有關(guān)的不希望有的病況的進(jìn)一步例子如下所示。在這方面可以參考WO98/47541。
與血管生成有關(guān)的疾病和征兆是例如不同形式的癌癥和轉(zhuǎn)移，例如乳腺、皮膚、結(jié)腸直腸、胰腺、前列腺、肺或卵巢癌。
其它的疾病和征兆是炎癥(例如慢性的)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙齦炎。
與血管生成有關(guān)的其它疾病和征兆是動(dòng)靜脈畸形，星形細(xì)胞瘤，絨膜癌，惡性膠質(zhì)瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，血管瘤(兒童期，毛細(xì)管)，肝癌，子宮內(nèi)膜增生，心肌缺血，子宮內(nèi)膜異位，卡波西肉瘤，黃斑變性，黑素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，封閉外周動(dòng)脈疾病，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，視網(wǎng)膜病(糖尿病性的，增殖)，硬皮病，精原細(xì)胞瘤和潰瘍性結(jié)腸炎。
血管生成與內(nèi)皮細(xì)胞和周圍組織特有的受體有關(guān)。這些標(biāo)志包括生長因子受體例如VEGF和受體的整聯(lián)蛋白家族。免疫組織化學(xué)的研究已經(jīng)表明，各種整聯(lián)蛋白中也許最重要的是αv類，其在血管的頂端表面表達(dá)[Conforti，G.，等人(1992)Blood 8037-446]，并可通過循環(huán)配體用于靶向[Pasqualini，R.，等人(1997)Nature Biotechnology 15542-546]。α5β1在促進(jìn)粘連蛋白基質(zhì)的裝配并引發(fā)細(xì)胞與粘連蛋白的連接中同樣是重要的整聯(lián)蛋白。在細(xì)胞遷移[Bauer，J.S.，(1992)J.CellBiol.116477-487]以及腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移[Gehlsen，K.R.，(1988)J.CellBiol.106925-930]中它也起到?jīng)Q定性的作用。
整聯(lián)蛋白αvβ3是已知與血管生成有關(guān)的受體中的一種。受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞似乎在血管生成過程的關(guān)鍵時(shí)期依賴于這種受體而存活，而αvβ3整聯(lián)蛋白受體/配體相互作用的拮抗劑引起細(xì)胞程序死亡并抑制血管生長。
整聯(lián)蛋白是其中α-和β-亞基穿過細(xì)胞-膜脂雙層的異二聚體分子。α-亞基在其胞外鏈上具有四個(gè)Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域，β3-亞基具有大量的胞外半胱氨酸-富集結(jié)構(gòu)域。
涉及細(xì)胞粘附的許多配體(例如粘連蛋白)含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎在提呈這種序列的配體和細(xì)胞表面上的受體之間充當(dāng)主要識別位點(diǎn)。普遍認(rèn)為，配體和受體之間的次級相互作用增強(qiáng)了相互作用的特異性。這種次級相互作用可以在緊鄰近RGD序列的配體和受體部分之間，或遠(yuǎn)離RGD序列的位點(diǎn)上發(fā)生。
已知RGD肽與大量的整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，并具有調(diào)節(jié)在臨床中有重要應(yīng)用的大量細(xì)胞事件的潛能。(Ruoslahti，J.Clin.Invest.，871-5(1991))。也許最普遍研究的RGD肽和其模擬物的效果涉及其作為抗血栓形成藥劑的用途，這種藥劑以血小板整聯(lián)蛋白Gpllbllla為靶子。
使用抗體或含有RGD的肽，通過給予αvβ3或αvβ5拮抗劑來抑制組織中的血管生成，已經(jīng)在例如WO 97/06791和WO 95/25543中進(jìn)行了描述。EP 578083描述了一系列單環(huán)狀的含有RGD的肽，WO90/14103要求保護(hù)RGD-抗體。Haubner等人在J.Nucl.Med.(1999)；401061-1071中描述了一種新類的、基于含有RGD的單環(huán)肽的用于腫瘤靶向的示蹤物。然而，使用全部身體自動(dòng)射線照相成像的生物分布研究顯示，125I-標(biāo)記的肽具有非常快的血液清除率和顯著的肝膽排泄途徑，這產(chǎn)生高的背景。
含有多個(gè)橋的環(huán)狀RGD肽也已經(jīng)在WO 98/54347和WO 95/14714中得到了描述。衍生自體內(nèi)生物淘選的肽(WO 97/10507)已經(jīng)用于各種靶向應(yīng)用。序列CDCRGDCFC(RGD-4C)，已經(jīng)用于將藥物靶向至細(xì)胞，例如亞德利亞霉素(WO 98/10795)，核酸和腺病毒(見WO 99/40214，WO 99/39734，WO 98/54347，WO 98/54346，US 5846782)。然而，含有許多半胱氨酸殘基的肽具有可以出現(xiàn)許多二硫化物異構(gòu)體的缺陷。帶有4個(gè)半胱氨酸殘基的肽例如RGD-4C具有形成3個(gè)不同二硫化物折迭形式的可能性。當(dāng)RGD藥效團(tuán)被迫成為3個(gè)不同構(gòu)象時(shí)，該異構(gòu)體對于整聯(lián)蛋白受體具有變化的親合性。
在WO 01/77145、WO 02/26776和WO 03/006491中發(fā)現(xiàn)了包括RGD的基于肽的化合物的其它例子，其內(nèi)容引入本文中作為參考。
因此與體內(nèi)血管生成有關(guān)的整聯(lián)蛋白受體的高效靶向和成像，需要選擇性的、高親合性的、化學(xué)上強(qiáng)大和穩(wěn)定的RGD類型載體。此外，當(dāng)設(shè)計(jì)顯影劑時(shí)，為了降低背景問題，排泄途徑是一個(gè)重要因素。通過本發(fā)明中描述的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，滿足了這些嚴(yán)格條件。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的基于肽的化合物，用于與血管生成有關(guān)的疾病的治療和診斷顯象。與血管生成有關(guān)的疾病和征兆(indications)是例如各種形式的癌癥和轉(zhuǎn)移，例如乳腺、皮膚、結(jié)腸直腸、胰腺、前列腺、肺或卵巢癌。
其它的疾病和征兆是炎癥(例如慢性的)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙齦炎。
與血管生成有關(guān)的其它疾病和征兆是動(dòng)靜脈畸形，星形細(xì)胞瘤，絨膜癌，惡性膠質(zhì)瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，血管瘤(兒童期，毛細(xì)管)，肝癌，子宮內(nèi)膜增生，心肌缺血，子宮內(nèi)膜異位，卡波西肉瘤，黃斑變性，黑素瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，封閉外周動(dòng)脈疾病，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，視網(wǎng)膜病(糖尿病性的，增殖性的)，硬皮病，精原細(xì)胞瘤和潰瘍性結(jié)腸炎。
進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了基于肽的化合物，用于癌癥和與血管生成有關(guān)的其它疾病(例如上述那些)的診斷，包括引入可成像部分的靶向部分(targeting moiety)。可成像部分可以是當(dāng)給予患者時(shí)，可以產(chǎn)生所述患者至少一部分的影像的任何可成像部分，所述基于肽的化合物已經(jīng)分布到所述患者的所述至少一部分中，例如放射成像，SPECT，正電子發(fā)射斷層成象(PET)，磁共振成象(MRI)，X射線，光學(xué)成象(OI)，超聲波(US)，電阻抗或磁量成像形式。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了與血管生成有關(guān)疾病的治療方法和所述疾病的成像方法、以及對于這種疾病的治療的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的藥物組合物和制備診斷造影劑的前體物。也提供了造影劑的試劑盒，尤其是制備放射性藥物造影劑的試劑盒。
本發(fā)明的基于肽的化合物包括肽載體、任選的連接體W1和一個(gè)部分Z1或Z2，如式(I)所描述
和其藥學(xué)可接受的鹽，其中G表示甘氨酸D表示天冬氨酸Ra表示-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-其中n表示1至10的正整數(shù)h表示正整數(shù)1或2X1表示氨基酸殘基，其中所述氨基酸具有功能性的側(cè)鏈，例如酸或胺，X2和X6獨(dú)立地表示一起形成二硫鍵的氨基酸殘基，X3表示精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模擬物，X4表示含有硫羥的氨基酸殘基，和X5表示疏水性氨基酸或其衍生物，和X7表示生物改性劑部分或是不存在的存在Z1或Z2中的至少一個(gè)，并且表示抗腫瘤劑，或可成像部分，和W1表示間隔部分或是不存在的。
發(fā)明的描述從一方面考慮，本發(fā)明提供了式(I)的新的基于肽的化合物，如權(quán)利要求所定義?；衔锏碾妮d體構(gòu)成了對于整聯(lián)蛋白受體具有親合性的靶向部分，例如對于整聯(lián)蛋白αvβ3具有親合性。
式(I)的化合物包括兩個(gè)橋，其中一個(gè)橋形成二硫鍵，第二個(gè)橋包括硫醚(硫化物)鍵，其中該橋使肽部分折迭為‘聯(lián)結(jié)的’構(gòu)型。
由此本發(fā)明的化合物每個(gè)分子部分中具有最多一個(gè)二硫橋。本發(fā)明定義的化合物驚人地體內(nèi)穩(wěn)定和在標(biāo)記期間使用的條件下穩(wěn)定，例如在用锝標(biāo)記期間。
這些新化合物可以用于治療學(xué)有效的治療以及用于成像目的。
在本發(fā)明中描述的新的基于肽的化合物通過式(I)定義 和其生理學(xué)可接受的鹽，其中G表示甘氨酸，和D表示天冬氨酸，和Ra表示-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，優(yōu)選Ra表示-(CH2)-，和n表示1和10之間的正整數(shù)，和h表示正整數(shù)1或2，和X1表示氨基酸殘基，其中所述氨基酸具有功能性的側(cè)鏈，例如酸或胺，優(yōu)選天冬氨酸或谷氨酸，賴氨酸，高賴氨酸，二氨基丙酸或另一種二氨基脂環(huán)酸，X2和X6獨(dú)立地表示一起形成二硫鍵的氨基酸殘基，該氨基酸殘基優(yōu)選獨(dú)立地表示半胱氨酸或高半胱氨酸殘基，和X3表示精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模擬物，優(yōu)選精氨酸，和X4表示含有硫羥(thiol)的氨基酸殘基，優(yōu)選半胱氨酸或高半胱氨酸殘基，和X5表示疏水性氨基酸或其衍生物，優(yōu)選酪氨酸，苯丙氨酸，3-碘代-酪氨酸或萘基丙氨酸殘基，且更優(yōu)選苯丙氨酸或3-碘代-酪氨酸殘基，和X7是不存在的，或表示同質(zhì)生物改性劑部分，優(yōu)選基于單分散性PEG結(jié)構(gòu)單元，包括1至10個(gè)單元的所述結(jié)構(gòu)單元，所述生物改性劑具有改進(jìn)所述藥劑的藥物動(dòng)力學(xué)和血液清除率的功能。此外，X7也可以表示1至10個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選甘氨酸，賴氨酸，天冬氨酸或絲氨酸。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X7表示由單分散性PEG樣結(jié)構(gòu)的聚合組成的生物改性劑單元，所述結(jié)構(gòu)即式(II)的17-氨基-5-氧代-6-氮雜-3，9，12，15-四氧雜十七酸， 其中m等于1至10的整數(shù)，其中C-末端單元是酰胺或酸部分。
已發(fā)現(xiàn)，生物改性劑X7改進(jìn)了化合物的藥物動(dòng)力學(xué)和血液清除率。生物改性劑實(shí)現(xiàn)了化合物在組織即肌肉、肝臟等等中的更少的攝取量，并因此由于背景干擾更小而得到更好的診斷成像。由于生物改性劑的其它優(yōu)點(diǎn)，分泌主要通過腎。
W1是不存在的，或表示間隔部分，并優(yōu)先衍生自戊二酸和/或琥珀酸和/或基于聚乙二醇的單元和/或上面說明的式(II)的單元。
其它代表性的間隔(W1)元件包括結(jié)構(gòu)型多糖，貯存型多糖，聚氨基酸和其甲基和乙基酯，和多肽，低聚糖和寡聚核苷酸，其可以含有或可以不含有酶切割位點(diǎn)。
間隔部分W1的作用是將相對龐大的可成像部分與肽組分的活性位點(diǎn)隔離開。間隔部分W1也適用于將龐大的抗腫瘤劑與肽的活性位點(diǎn)隔離開。
存在Z1或Z2中的至少一個(gè)，并且表示抗腫瘤劑，或可成像部分。在此之后Z用于表示Z1和Z2中的任何一個(gè)或兩個(gè)。
對于用于診斷特別是用于體內(nèi)診斷的造影劑，部分(moieties)Z包括一個(gè)或多個(gè)可成像的部分。當(dāng)可成像部分本身不能直接與W1、X7或肽結(jié)合時(shí)，例如當(dāng)可成像部分是金屬微?；蚪饘匐x子(在下文表示為M)時(shí)，則Z包括A1M部分，其中A1是能夠與W1、X7或肽結(jié)合并同時(shí)攜帶M的部分。攜帶是指部分A1和M之間的任何形式的結(jié)合，例如化學(xué)鍵，例如共價(jià)鍵或電價(jià)或離子鍵，或通過吸收或任何其它類型的結(jié)合。
在下文中的式(III)和(VIII)的螯合劑也是特別優(yōu)選的。
當(dāng)M是金屬實(shí)體時(shí)，則A1表示螯合劑，其中金屬實(shí)體表示金屬離子、順磁性金屬、金屬放射核酸金屬化物、重金屬和重金屬氧化物。Z和/或A1M的性質(zhì)將取決于診斷中所利用的顯象方式。Z和/或A1M必須能夠在體內(nèi)診斷顯象過程中直接或間接地檢測，例如發(fā)射或可以被引起發(fā)射可檢測輻射的部分(例如通過放射性衰變，熒光激發(fā)，自旋共振激發(fā)，等等)，影響局部電磁場的部分(例如順磁性的、超順磁性的、鐵磁性的或鐵磁物質(zhì))，吸收或散射輻射能的部分(例如發(fā)色團(tuán)，顆粒(包括含有泡囊的氣體或液體)，重元素和其化合物，等等)，和產(chǎn)生可檢測物質(zhì)的部分(例如氣體微泡產(chǎn)生劑)。
適合于體內(nèi)成像檢測的許多部分從例如WO 98/47541中可得知，其內(nèi)容在此引入作為參考。
成像方式和可成像部分Z和M在下文更詳細(xì)地進(jìn)行描述在第一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的Z包括攜帶一個(gè)或多個(gè)用于放射和SPECT顯象方式的可成像部分M的A1部分。優(yōu)選M是gamma發(fā)射體，具有低的或沒有alpha-和beta-發(fā)射，并且具有一個(gè)小時(shí)以上的半衰期。優(yōu)選的基團(tuán)M是放射性核素67Ga，111In，123I，125I，131I，81mKr，99Mo，99mTc，201Ti和133Xe。最優(yōu)選的是99mTc。M可以進(jìn)一步通過用于成像和治療而不改變放射性標(biāo)記方法或螯合劑的下列同位素或同位素對表示47Sc21；141Ce58；188Re75；177Lu71；199Au79；47Sc21；131I53；87Cu29；131I53和123I53；188Re75和99mTc43；90Y39和87Y39；47Sc21和44Sc21；90Y39和123I53；146Sm62和153Sm62；和90Y39和111In49。
當(dāng)M表示金屬放射性核素時(shí)，則A1表示適合與M形成穩(wěn)定螯合物的螯合劑。這種螯合劑在現(xiàn)有技術(shù)中為大家所熟知，并且這種螯合劑的典型實(shí)例描述在WO 01/77145的表I中。
特別優(yōu)選的是式(III)的螯合劑
其中每個(gè)R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是H或C1-10烷基，C3-10烷基芳基，C2-10烷氧基烷基，C1-10羥烷基，C1-10烷基胺，C1-10氟烷基，或2個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)，與它們相連接的原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、飽和/或不飽和的環(huán)。
更特別優(yōu)選的是式(III)的螯合劑，其中R1、R2和R3是氫或甲基，R4是烷基胺基，最具體地說是式(IV)的化合物。
最優(yōu)選A1是式(IV)的螯合物，成像部分M是99mTc。
其它優(yōu)選的螯合劑具有式(V)
其中Y1-Y6獨(dú)立地表示H，烷基，芳基或其組合，其中Y1-Y6基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)功能性部分，以使螯合物可以與式(I)的基于肽的化合物的W1或X7偶聯(lián)，例如優(yōu)選烷基胺，烷基硫化物，烷氧基烷基羧酸酯，芳基胺，芳基硫化物或α-鹵代乙?；?。
非金屬放射性核素例如123I、125I和131I可以與W1共價(jià)連接(當(dāng)存在W1時(shí))，或者通過從現(xiàn)有技術(shù)中熟知的取代或加成反應(yīng)與X1共價(jià)連接。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物包括用于PET顯象方式的Z部分。Z則表示具有正電子發(fā)射性能的放射發(fā)射體。優(yōu)選的基團(tuán)Z是放射性核素11C、18F、13N和15O。18F是特別優(yōu)選的。與螯合劑A1螯合的金屬放射發(fā)射體82Rb和68Ga也是優(yōu)選的。
硫醇偶聯(lián)化學(xué)、18F-合成子和使用硫醇偶聯(lián)化學(xué)制備的標(biāo)記的肽描述在WO 03/080544中，其內(nèi)容在此引入作為參考。
非金屬放射性核素例如18F可以與W1部分共價(jià)連接(當(dāng)W1存在時(shí))，或者通過現(xiàn)有技術(shù)中熟知的以及描述在例如WO03/080544中的取代或加成反應(yīng)與X1共價(jià)連接，在此引入其內(nèi)容作為參考。
使用硫醇偶聯(lián)化學(xué)標(biāo)記的肽的說明，可以在WO 2005/012335中發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)容在此引入作為參考。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，A1是DOTA螯合劑，M是68Ga，使用微波化學(xué)可以容易地將68Ga引入螯合物中。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物包括攜帶一個(gè)或多個(gè)用于MR顯象方式的可成像部分M的A1部分。M這里表示順磁性金屬，例如在US專利4647447中提到的那些。Gd3+、Dy3+、Fe3+和Mn2+是特別優(yōu)選的，Z表示螯合劑，尤其是例如非環(huán)形的或環(huán)狀的聚氨基羧酸酯螯合劑(例如DTPA，DTPA-BMA，DOTA和DO3A)，例如在US專利4647447和WO 86/02841中所描述的那些。M也可以表示金屬氧化物例如超順磁性的、鐵淦氧磁的或鐵磁物質(zhì)，其被Z吸收，例如以使Z起金屬氧化物涂層的作用。用作MR造影劑的金屬氧化物例如描述在US專利6230777中，在此引入其內(nèi)容作為參考。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物包括攜帶一個(gè)或多個(gè)用于X射線顯象方式的可成像部分M的A1部分。M這里表示重金屬，例如W，Au和Bi，優(yōu)選氧化物形式。Z還可以通過碘化了的芳基衍生物表示，特別是熟知的X射線造影劑，例如IopamironTM和OmnipaqueTM。這些試劑可以通過它們的酰胺或胺官能團(tuán)與式(I)的肽連接。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，式(I)的化合物包括充有氣體的微泡形式的Z。可以在受體成像中利用這種超聲波顯影劑，例如當(dāng)它們被官能化以便與肽結(jié)合時(shí)，如現(xiàn)有技術(shù)所述，例如在WO98/18500中所述。
在本發(fā)明的第六個(gè)施方案中，式(I)的Z部分是可以在光學(xué)成象過程中能夠直接或間接檢測的任何部分?？蓹z測的部分可以是光散射體(例如有色或無色的顆粒)，吸光劑或光發(fā)射體。更優(yōu)選Z通過染料例如發(fā)色團(tuán)或熒光化合物表示。Z部分可以是任何染料，這種染料與在電磁波譜中具有從紫外線至近紅外線的波長的光相互作用。在一個(gè)優(yōu)選型式中Z，Z具有熒光性能。
優(yōu)選的有機(jī)染料部分包括具有廣泛離域電子系統(tǒng)的基團(tuán)，例如花青，部花青，靛花青，酞菁，萘菁，三苯基甲堿，卟啉，吡喃染料，硫吡喃染料，方酸染料，croconium染料，奧染料，靛苯胺，苯并酚嗪染料，苯并硫雜酚噻嗪染料，蒽醌，萘醌，陰丹士林，鄰苯二甲酰基吖啶酮，三苯酚合苯醌，偶氮染料，分子內(nèi)的和分子間電荷-轉(zhuǎn)移染料和染料復(fù)合物，環(huán)庚三烯酮，四嗪，雙(二硫雜環(huán)戊二烯)復(fù)合物(bis(dithiolene)complexes)，雙(苯-dithiolate)復(fù)合物，靛苯胺染料，雙(S，O-二硫雜環(huán)戊二烯)復(fù)合物。熒光蛋白，例如具有不同吸收/發(fā)射性能的綠色熒光蛋白(GFP)和GFP修飾也是有用的。某些稀土金屬(例如銪，釤，鋱或鏑)的復(fù)合物用于某些環(huán)境中，如熒光納米晶體(量子點(diǎn))。
在光學(xué)成象過程中合適的部分的進(jìn)一步說明可以在WO 2005/003166中發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的一方面，式(I)的Z表示抗腫瘤劑。在該方面，化合物將以與癌癥有關(guān)的血管生成位點(diǎn)作為靶子，并使抗腫瘤劑到達(dá)患病區(qū)域。
抗腫瘤劑可以由下列代表環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬利蘭，氨甲喋呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，長春花堿，太平洋紫杉醇，亞德利亞霉素，道諾紅菌素，鬼臼亞乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，順鉑，安吖啶，多烯紫杉醇，但也可以使用許多其它的抗腫瘤劑。
本文中描述的基于肽的化合物的肽載體，優(yōu)選沒有游離氨基-或羧基-末端。這使得與許多已知的游離肽相比較，顯著地增加了這些化合物針對酶促降解的抗性，并因此它們增加了體內(nèi)穩(wěn)定性。
本文中使用的術(shù)語“氨基酸”在其最廣泛的含義中指的是產(chǎn)生蛋白的(proteogenic)L-氨基酸，D-氨基酸，化學(xué)上改性的氨基酸，N-甲基、Cα-甲基和氨基酸側(cè)鏈模擬物和非天然氨基酸例如萘基丙氨酸。任何天然存在的氨基酸或這種天然存在氨基酸的模擬物是優(yōu)選的。
通過下面的化合物說明式(I)化合物的一些優(yōu)選實(shí)施方案 其中Z如以上所定義。
按照本發(fā)明，式(I)所定義的任何氨基酸殘基可以優(yōu)選表示天然存在的氨基酸并獨(dú)立地是D或L構(gòu)象的任一種。
在大多數(shù)情況下，優(yōu)選地，肽中的氨基酸全部是L型。然而，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，肽中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多的氨基酸優(yōu)選是D-型式。包含這種D-型式氨基酸可以對化合物的血清穩(wěn)定性具有顯著的效果。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，包括有效量(例如對于增強(qiáng)體內(nèi)成像中的圖像對比度有效的數(shù)量)的通式(I)的化合物或其鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的助劑、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療疾病的藥物組合物，包括有效量的通式(I)的化合物或其酸加成鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的助劑、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及用于診斷顯象的通式(I)的放射性標(biāo)記的試劑。
使用生理學(xué)可接受的載體或賦形劑，以完全在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)的方式，可以將按照本發(fā)明的化合物配制成用于給藥的形式。例如，可以將化合物，和任選的藥學(xué)可接受的賦形劑，懸浮或溶于水介質(zhì)中，然后對于得到的溶液或懸浮液進(jìn)行消毒。
式(I)的化合物可以在治療疾病狀態(tài)中治療有效，以及在體內(nèi)成像中可檢測。因此，例如肽載體將化合物靶向至受體，并且可成像部分Z可以具有治療效能，例如借助于放射性核素M的放射治療效果，M通過螯合劑A1與化合物結(jié)合。
因此認(rèn)為式(I)化合物在人類或動(dòng)物體的治療組合物(藥物)的制備中和在治療性或預(yù)防性治療(優(yōu)選治療癌癥)人類或動(dòng)物體的方法中的用途，代表本發(fā)明的進(jìn)一步方面。
在本發(fā)明的一方面，式(I)的基于肽的化合物用作診斷顯象中的造影劑。
從進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了式(I)化合物用于制備診斷方法中使用的造影劑的用途，所述診斷方法包括將所述造影劑給予人類或動(dòng)物體，并產(chǎn)生所述身體的至少一部分的影像。
從更進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了產(chǎn)生人類或動(dòng)物體的影像的方法，包括給予所述身體造影劑，例如給予至血管系統(tǒng)中，并產(chǎn)生造影劑已經(jīng)分布到其中的所述身體的至少一部分的影像，使用閃爍掃描術(shù)、PET或SPECT方式、MRI、X射線、超聲波或光學(xué)成象，其中使用的所述造影劑是式(I)的化合物。
從更進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了產(chǎn)生預(yù)先給予包括式I所定義化合物的造影劑組合物的人類或動(dòng)物體的增強(qiáng)影像的方法，該方法包括產(chǎn)生所述身體的至少一部分的影像。
從進(jìn)一步方面考慮，本發(fā)明提供了監(jiān)測用藥物抵御與癌癥有關(guān)的病況(優(yōu)選血管生成)的人類或動(dòng)物體的治療的效果的方法，所述藥物例如細(xì)胞毒性劑，所述方法包括給予所述身體式(I)的化合物并檢測所述試劑通過細(xì)胞受體的攝取量，受體優(yōu)選內(nèi)皮細(xì)胞受體，尤其是αvβ3受體，所述給予和檢測任選但優(yōu)選重復(fù)實(shí)施，例如在用所述藥物治療以前、期間和之后。
可以使用化學(xué)合成的所有已知方法來合成本發(fā)明的化合物，但特別有用的是使用自動(dòng)肽合成器的Merrifield的固-相方法(J.Am.Chem.Soc.，852149(1964))。典型地，所需要的序列是通過固相肽合成裝配的。對于本發(fā)明的例子所使用的合成策略的標(biāo)準(zhǔn)方法描述在E.Atherton & R.C.Sheppard，″Solid phase peptide synthesisa practicalapproach″，1989，IRL Press，Oxford中。
例如，使用具有酸-不穩(wěn)定的連接基團(tuán)的樹脂，對于該基團(tuán)，所需要的氨基-保護(hù)的C-末端氨基酸殘基已經(jīng)被酯化。然后除去氨基保護(hù)基，并使用合適的縮合試劑，將序列中的第二個(gè)氨基酸偶聯(lián)。具有功能性側(cè)鏈的半永久性氨基保護(hù)基和永久性保護(hù)基的氨基酸被使用。然后在交替步驟中重復(fù)氨基-脫保護(hù)和偶聯(lián)循環(huán)，直至將所考慮的序列裝配好。
或者，可以通過本領(lǐng)域已知的溶液肽合成方法來合成肽，可以以逐步方式從羧基末端合成，和/或通過應(yīng)用片段縮合或連接法，使用全面的或最小的保護(hù)策略。還可以應(yīng)用組合的溶液-固相片段縮合方法。
通常，在如上所指出的，在整個(gè)合成期間，將要保護(hù)存在的反應(yīng)性側(cè)鏈基團(tuán)(例如氨基，羥基，胍基和羧基)。氨基酸的大量保護(hù)基是已知的(見，例如，Greene，T.W.& Wuts，P.G.M.(1991)Protective groupsin organic synthesis，John Wiley & Sons，New York)?？梢允褂玫陌被Ｗo(hù)基包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和叔丁氧羰基(Boc)?？梢允褂玫膫?cè)-鏈保護(hù)基包括叔丁基(tBu)，三苯甲基(Trt)，Boc，和2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-磺酰基(Pmc)。應(yīng)理解，許多其它的這種基團(tuán)在本領(lǐng)域是已知的。
最后，除去永久性側(cè)鏈保護(hù)基，并且肽從樹脂上切割下來，通常是在用合適的酸性試劑處理，例如用三氟乙酸(TFA)處理的同時(shí)。
含有多個(gè)橋的肽載體是使用不同的半胱氨酸保護(hù)基合成的，以使載體的最終折迭型式中不存在模糊(ambiguity)?？梢允褂霉_在WO03/006491中的合成法，其描述了如何使用肽，包括形成的硫醚和二硫橋。硫醚環(huán)化可以例如用下列方式進(jìn)行將Cys(t-Bu)-保護(hù)的肽溶于水/乙腈(1mg/ml)中。使用稀氨溶液將混合物調(diào)節(jié)pH值至8，并攪拌混合物過夜。可以用下列方式，通過DMSO/THF氧化形成二硫橋?qū)㈦娜苡?％DMSO/TFA(1mg/ml)中，并攪拌混合物30分鐘。
W1和/或X7與肽的偶聯(lián)使用化學(xué)合成的所有已知方法，W1和/或X7可以與肽偶聯(lián)。特別有用的是親核取代反應(yīng)，其中肽N-末端上的離去基團(tuán)被W1和/或X7上的親核基團(tuán)替代。這種離去基團(tuán)可以是連接在羰基α位的溴，這種親核體可以是氮。
Z與肽、與W1和/或X7的偶聯(lián)使用與W1和/或X7與肽偶聯(lián)的相同方法，Z可以與肽直接偶聯(lián)。在其中Z與肽通過W1或X7連接的情況下，在Z和W1或X7的偶聯(lián)中，可以使用化學(xué)合成的任何方法。特別有用的是酰胺鍵形成。
在體外篩選試驗(yàn)以前，可以使用高效液相色譜法(HPLC)純化肽載體和基于肽的化合物，并通過質(zhì)譜和分析HPLC進(jìn)行表征。
現(xiàn)在通過下列非限制實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2和carba-Pn216螯合物的偶聯(lián)物1a)ClCH2CONH-Asp-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys(tBu)-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2的合成 從O-二-(氨基乙基)亞乙基二醇三苯甲基樹脂開始、以0.25mmol的量、使用1mmol氨基酸和氯乙酸柱體在ABI 433A自動(dòng)肽合成器上合成肽。在偶聯(lián)以前，使用HBTU將氨基酸和氯乙酸預(yù)先活化。在含有TIS(5％)、H2O(5％)和酚(2.5％)的TFA中，從樹脂中進(jìn)行兩個(gè)小時(shí)的肽和側(cè)鏈保護(hù)基(除tBu之外)的同時(shí)脫除。
后處理之后，獲得粗品肽為白色固體(分析HPLC梯度，5-50％B，10分鐘，其中A＝H2O/0.1％ TFA，B＝CH3CN/0.1％ TFA；柱Phenomenex Luna 3μ C1850×4.6mm；檢測UV 214nm；產(chǎn)品保留時(shí)間6.50分鐘)。使用電噴霧質(zhì)譜進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)品表征(預(yù)期M+H1293.5，實(shí)測值1293.5)。
1b)環(huán)[CH2CONH-Asp-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys(tBu)-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2的合成 將ClCH2CONH-Asp-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys(tBu)-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶于水/乙腈中。用氨溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH值8，并攪拌4小時(shí)。
后處理之后，獲得粗品肽為白色固體(分析HPLC梯度，5-50％B，10分鐘，其中A＝H2O/0.1％ TFA，B＝CH3CN/0.1％ TFA；柱Phenomenex Luna 3μ C1850×4.6mm；檢測UV 214nm；產(chǎn)品保留時(shí)間5.90分鐘)。使用電噴霧質(zhì)譜進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)品表征(預(yù)期M+H1257.5，實(shí)測值1257.5)。
1c)[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2的合成
將環(huán)[CH2CONH-Asp-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-Gly-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH2溶于含有苯甲醚(500μl)、DMSO(4ml)的TFA中。將混合物攪拌15分鐘，然后真空除去TFA，通過加入乙醚將肽沉淀。
通過制備性HPLC(Phenomenex Luna 5μ C18(2)250×21.20mm柱)進(jìn)行粗品純化，使用0-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝CH3CN/0.1％ TFA，40min，流速10mL/min。冷凍干燥之后，獲得18.7mg的純物質(zhì)(分析HPLC梯度，0-30％B，10分鐘，其中A＝H2O/0.1％ TFA，B＝CH3CN/0.1％ TFA；柱Phenomenex Luna 3μ C1850×4.6mm；檢測UV 214nm；產(chǎn)品保留時(shí)間5.73分鐘)。使用電噴霧質(zhì)譜進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)品表征(預(yù)期M+H 1143.4，實(shí)測值1143.5)。
1d)肽和carba-Pn216螯合物的偶聯(lián) 將Carba-Pn216螯合物活性酯，N-甲基嗎啉和[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-Gly-NH(CH2CH2O)2GH2CH2NH2溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中。將混合物攪拌24小時(shí)。加入水，并將產(chǎn)品通過制備HPLC純化。
實(shí)施例2[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-CCX6-NH2和carba-Pn216螯合物的偶聯(lián)物2a)ClCH2CONH-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys(tBu)-CCX6-NH2的合成 從Rink Amide AM樹脂開始、以0.25mmol的量、使用1mmol氨基酸和氯乙酸柱體在ABI 433A自動(dòng)肽合成器上合成肽。在偶聯(lián)以前，使用HBTU將氨基酸和氯乙酸預(yù)先活化。在含有TIS(5％)、H2O(5％)和酚(phenol)(2.5％)的TFA中，從樹脂中進(jìn)行兩個(gè)小時(shí)的肽和側(cè)鏈保護(hù)基(除tBu之外)的同時(shí)脫除。后處理之后，獲得粗品肽為白色固體。
2b)環(huán)[CH2CONH-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys(tBu)-CCX6-NH2的合成 將ClCH2CONH-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys(tBu)-CCX6-NH2溶于水/乙腈中。用氨溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH值8，并攪拌4小時(shí)。冷凍干燥之后，獲得粗品肽為白色固體。
2c)[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-CCX6-NH2的合成 將環(huán)[CH2CONH-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys(tBu)-CCX6-NH2溶于含有DMSO(4ml)的TFA(200ml)中。將混合物攪拌30分鐘，然后真空除去TFA，通過加入乙醚將肽沉淀。
2d)肽和carba-Pn216螯合物的偶聯(lián) 將Carba-Pn216螯合物活性酯，N-甲基嗎啉和[Cys2-8]環(huán)[CH2CONH-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-CCX6-NH2溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中。將混合物攪拌24小時(shí)。加入水，并將產(chǎn)品通過制備HPLC純化。
序列表<110>Amersham Health AS<120>基于肽的化合物<130>PN0431<160>5<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>8<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的肽<220>
<221>MISC FEATURE<222>(1)..(1)<223>具有功能性側(cè)鏈的氨基酸<220>
<221>MISC FEATURE<222>(2)..(2)<223>能形成二硫鍵的氨基酸殘基<220>
<221>MISC FEATURE<222>(3)..(3)<223>精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模擬物<220>
<221>MISC FEATURE<222>(6)..(6)<223>含有硫羥的氨基酸
<220>
<221>MISC FEATURE<222>(7)..(7)<223>疏水氨基酸<220>
<221>MISC FEATURE<222>(8)..(8)<223>能形成二硫鍵的氨基酸殘基<400>1Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa Xaa1 5<210>2<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的肽<400>2Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly1 5<210>3<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的肽<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>CH2CONH-天冬氨酸
<220>
<221>THIOETH<222>(1)..(6)<223>殘基1和6之間的硫醚橋<220>
<221>DISULFID<222>(2)..(8)<223>殘基2和8之間的二硫鍵<400>3Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly1 5<210>4<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的肽<220>
<221>MISC FEATURE<222>(1)..(1)<223>CH2CONH-賴氨酸<220>
<221>THIOETH<222>(1)..(6)<223>位置1和6之間的硫醚環(huán)化<220>
<221>DISULFID<222>(2)..(8)<223>殘基2和8之間的二硫鍵
<400>4Xaa Lys Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1 5<210>5<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的肽<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>CH2CONH-賴氨酸<400>5Xaa Lys Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys1 權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 和其藥學(xué)可接受的鹽，其中G表示甘氨酸D表示天冬氨酸Ra表示-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，其中n表示1至10的正整數(shù)h表示正整數(shù)1或2X1表示氨基酸殘基，其中所述氨基酸具有功能性的側(cè)鏈，例如酸或胺，X2和X6獨(dú)立地表示氨基酸殘基，其一起形成二硫鍵，X3表示精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模擬物，X4表示含有硫羥的氨基酸殘基，和X5表示疏水性氨基酸或其衍生物，和X7表示生物改性劑部分或是不存在的，Z1或Z2中至少存在一個(gè)，并且表示抗腫瘤劑，或可成像部分，和W1表示間隔部分或是不存在的。
2.按照權(quán)利要求1中所要求的化合物，其中所述可成像部分是通過螯合劑A1螯合的金屬實(shí)體M。
3.按照權(quán)利要求1和2中所要求的化合物，其中任何氨基酸殘基獨(dú)立地是D或L構(gòu)象。
4.按照權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所要求的化合物，其中Ra表示-(CH2)-。
5.按照權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X1表示天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、高賴氨酸或另一種二氨基脂環(huán)酸或其衍生物。
6.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X2、X4和X6獨(dú)立地表示半胱氨酸或高半胱氨酸殘基。
7.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X3表示精氨酸。
8.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X5表示酪氨酸、苯丙氨酸、3-碘代-酪氨酸或萘基丙氨酸。
9.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X7包括單分散性PEG結(jié)構(gòu)單元的1-10個(gè)單元。
10.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X7包括1-10個(gè)式(II)的單元
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X7表示1-10個(gè)氨基酸殘基。
12.按照先前權(quán)利要求1至8和權(quán)利要求11的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中X7包括甘氨酸、賴氨酸、天冬氨酸或絲氨酸殘基中的一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選甘氨酸。
13.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中A1是式(III)的螯合劑 其中每個(gè)R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是R基團(tuán)；每個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立地是H或C1-10烷基，C3-10烷基芳基，C2-10烷氧基烷基，C1-10羥烷基，C1-10烷基胺，C1-10氟烷基，或2或多個(gè)R基團(tuán)與它們相連接的原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、飽和的環(huán)或不飽和的環(huán)。
14.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中A1是式(IV)的螯合劑
15.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中M包括金屬放射性核素，順磁性金屬離子，重金屬離子或簇離子。
16.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中M包括90Y，99mTc，111In，47Sc，67Ga，51Cr，177mSn，67Cu，167Tm，97Ru，188Re，177Lu，199Au，203Pb或141Ce。
17.按照先前權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所要求的化合物，其中M是99mTc。
18.按照先前權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中存在Z1或Z2并表示18F。
19.按照先前權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中存在Z1或Z2并表示熒光染料。
20.按照先前權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中存在Z1或Z2并且是抗腫瘤劑。
21.按照權(quán)利要求20所要求的化合物，其中存在Z1或Z2，并表示環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬利蘭，氨甲喋呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，長春花堿，太平洋紫杉醇，亞德利亞霉素，道諾紅菌素，鬼臼亞乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，順鉑，安吖啶或多烯紫杉醇。
22.按照先前權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的化合物，其中W1是戊二酸或琥珀酸。
23.一種藥物組合物，包括有效量的通式(I)的化合物或其鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的助劑、賦形劑或稀釋劑，用于增強(qiáng)體內(nèi)成象的圖像對比度或用于治療疾病。
24.按照權(quán)利要求1至19和22的任一項(xiàng)所要求的化合物在制備用于診斷方法中的造影劑中的用途，所述診斷方法包括將所述造影劑施予人類或動(dòng)物體并產(chǎn)生所述身體的至少一部分的影像。
25.按照權(quán)利要求1至15和19至22的任一項(xiàng)所要求的化合物在制備用于治療性或預(yù)防性治療人類或動(dòng)物中的癌癥或相關(guān)疾病的藥物中的用途。
26.產(chǎn)生人類或動(dòng)物體的影像的方法，包括對所述身體施予造影劑，并產(chǎn)生所述造影劑已經(jīng)分布到的所述身體的至少一部分的影像，其特征在于，所述造影劑包括按照權(quán)利要求1至19和22的任一項(xiàng)所要求的化合物。
27.產(chǎn)生預(yù)先給予造影劑組合物的人類或動(dòng)物體的增強(qiáng)影像的方法，所述造影劑組合物包括按照權(quán)利要求1所要求的化合物，該方法包括產(chǎn)生所述身體的至少一部分的影像。
28.監(jiān)測用藥物對抗與癌癥有關(guān)病況的對人類或動(dòng)物體的治療的效果的方法，所述方法包括給予所述身體按照權(quán)利要求1至19和22的任一項(xiàng)所要求的化合物或組合物，并檢測所述化合物或組合物通過細(xì)胞受體的攝取，所述給予和檢測任選但優(yōu)選重復(fù)實(shí)施，例如在用所述化合物或組合物治療以前、期間和之后。
29.治療人類或動(dòng)物體的癌癥或相關(guān)疾病的方法，包括給予有效量的按照權(quán)利要求1至15和19至22的任一項(xiàng)所要求的化合物或組合物。
30.按照權(quán)利要求1-22的任一項(xiàng)所要求的化合物，用作診斷顯象中的造影劑，用于治療癌癥或用于監(jiān)測治療效果。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作診斷造影劑或治療劑的新的基于肽的化合物，其中該試劑包括與整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的靶向載體。
文檔編號G01N33/68GK1968963SQ200580019874
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者A·卡思伯森 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司