專利名稱：低容積化驗(yàn)儀器和方法
低容積化驗(yàn)儀器和方法技術(shù)領(lǐng)域(1 )本發(fā)明涉及分析生物流體樣品從而確定止血擾動(dòng)導(dǎo)致的粘度 變化的儀器和方法。
背景技術(shù)：
(2〕更特別地，但不絕對(duì)地，本發(fā)明公開了用于測(cè)量流體樣品的 .凝固特性的儀器和方法。在多個(gè)實(shí)施例中，該方法和儀器可用于判斷 血液或血漿樣品的凝固或凝血酶原時(shí)間(PT)。這可表達(dá)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化 比率(internationalised normalised ratio) (INR)。其他可判斷的凝固特 性包括測(cè)量血小板聚集度的測(cè)量值，血栓形成和/或血栓溶解的速率或 量，血栓強(qiáng)度，形成血纖維蛋白凝塊或血栓所需要的時(shí)間，部分激活 的凝血活酶時(shí)間(APTT)，激活全血凝固時(shí)間(ACT),蛋白C激活時(shí) 間(PCAT)，蝰蛇時(shí)間(RVVT)和凝血酶時(shí)間(TT)。(3) 活體中的血液凝固(血栓癥)是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要死亡 原因?；加行呐K或血管疾病的人和經(jīng)歷外科手術(shù)的病人具有形成血栓 的危險(xiǎn)，血栓可能導(dǎo)致威脅生命的臨床狀況。這類人通常被用稀釋血 液或抗凝血藥物(如丙酮芐羥香豆素或阿斯匹林)進(jìn)行治療。然而， 血流中抗凝血?jiǎng)┑牧勘仨毐３衷谶m當(dāng)?shù)乃教倏赡軐?dǎo)致不希望的 .凝固，而太多可能導(dǎo)致溢血，這都導(dǎo)致威脅生命的后果。作為結(jié)果， 開發(fā)出常規(guī)凝結(jié)篩選測(cè)試(routine coagulation screening test)以便評(píng)估 血液或血漿的凝結(jié)狀態(tài)。(4) 已經(jīng)開發(fā)了多種儀器以供實(shí)驗(yàn)室使用和作為即時(shí)檢驗(yàn) (POCT)使用。此外，也已經(jīng)開發(fā)了這樣的設(shè)備，其允許病人在家里監(jiān)視他們血液凝結(jié)，如InRatk)TM監(jiān)視器(Hemosense)和CoaguChek 監(jiān)視器(Roche)，它們可以判斷凝血酶原時(shí)間(PT)。 CoaguChekTM設(shè) 備適用于毛細(xì)血管血，其中設(shè)計(jì)來(lái)接收毛細(xì)血管血樣品的測(cè)試設(shè)備插 入測(cè)試儀器。毛細(xì)血管血的樣品可以方便地通過(guò)柳葉刀刺破指尖而獲 得。(5)許多用于判斷流體樣品凝結(jié)特性的傳統(tǒng)設(shè)備體積大，重量重， 使得它們不適于使用者攜帶。使用者可能被要求經(jīng)常測(cè)試它們自身或 其他人血液的凝結(jié)時(shí)間以便確保良好的健康。因此，需要具有提高了 的便攜性的儀器。〔6)流體樣品的凝結(jié)速率受反應(yīng)發(fā)生時(shí)的溫度影響。判斷流體樣 品凝結(jié)特性的便攜設(shè)備可以暴露在寬廣的溫度范圍內(nèi)，因此增加例如 凝血酶原時(shí)間(PT)的檢測(cè)誤差。因此，凝結(jié)設(shè)備提供有加熱裝置， 其用來(lái)加熱流體樣品至特定溫度。〔7)使用者可能被要求使用柳葉刀獲取毛細(xì)血管血從而經(jīng)常測(cè)試 它們自己或病人。這樣的毛細(xì)血管血樣品通常是從傳統(tǒng)的身體末端， .如指尖獲取的。然而，這些地方是敏感區(qū)域，含有許多神經(jīng)末梢，而且獲得大量血液樣品，即25 pL或更大量的樣品是痛苦的。而且，如果不對(duì)剌破的區(qū)域施加顯著大的壓力，通常難于獲得這么大的量。這 可導(dǎo)致用于設(shè)備的流體樣品的量不足的問(wèn)題，這些設(shè)備在很多情況下 要求使用者重復(fù)測(cè)試。現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備常常要求相當(dāng)大的量。(8)凝結(jié)的測(cè)量通常是基于時(shí)間的，對(duì)于基于時(shí)間的測(cè)量，能夠準(zhǔn)確判斷凝結(jié)反應(yīng)開始的時(shí)間和認(rèn)為凝結(jié)己經(jīng)發(fā)生的時(shí)間是重要的?！?〕現(xiàn)有技術(shù)通常包括與儀表一起使用的一次性設(shè)備，使用者將 該設(shè)備插入儀表，然后施加要測(cè)試的樣品。設(shè)備被恰當(dāng)?shù)靥畛涫侵匾?的，因?yàn)橹T如未充滿和出現(xiàn)氣泡的因素都可能導(dǎo)致測(cè)量誤差。發(fā)明內(nèi)容〔10〕本發(fā)明的目的是提供能夠準(zhǔn)確判斷流體樣品中凝結(jié)事件發(fā) 生的時(shí)間的儀器和方法。(11)本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供與儀表一起使用以便判斷流體 的凝結(jié)時(shí)間的設(shè)備，其中測(cè)試設(shè)備具有低容積要求。〔12)本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供儀表，其提供有加熱裝置和溫 度監(jiān)視裝置，它們能夠快速地加熱流體樣品并監(jiān)視設(shè)備的溫度。溫度
裝置和加熱裝置優(yōu)選是分開的實(shí)體。設(shè)備的溫度在腔體的溫度范圍內(nèi)， 且假定包含在腔體內(nèi)的流體的溫度與設(shè)備的溫度相同。在這方面，設(shè) 備塑料殼體足夠薄從而允許流體和設(shè)備之間的熱傳遞是有利的?！?3)本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供測(cè)量凝結(jié)時(shí)間的儀表，其易于攜 帶并具有低功率要求?！?4〕該設(shè)備和儀表一起構(gòu)成本儀器。儀表提供有接收該設(shè)備的 裝置，且該設(shè)備與儀表結(jié)合使用以便進(jìn)行測(cè)試。該設(shè)備通常是一次性 的，且儀表被設(shè)計(jì)成可再使用?？商鎿Q地，儀表和設(shè)備可提供為單個(gè) 的整體單元，從而消除了插入和定位設(shè)備的需要。〔15)本發(fā)明以權(quán)利要求限定?！?6)按照第一方面，多個(gè)實(shí)施例提供了用于判斷流體樣品的凝 結(jié)特性的儀表，該儀表包括電磁線圈和接收設(shè)備的接收裝置。〔17〕按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供了用于判斷流體樣品的凝結(jié)特性的儀表，該儀表包括單個(gè)電磁線圈，該電磁線圈具有限定 內(nèi)部空間的一個(gè)或多個(gè)繞組。設(shè)備接收裝置可這樣設(shè)置，以便設(shè)備能 夠至少部分地定位在所述內(nèi)部空間的內(nèi)部。(18)按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供了這樣的設(shè)備，其與儀表一起使用判斷流體樣品的凝結(jié)狀態(tài)，該設(shè)備具有至少一 個(gè)流體腔體，其含有磁性體或可磁化體?！?9)按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供了這樣的設(shè)備，其與儀表一起使用以便判斷流體樣品的凝結(jié)狀態(tài)，該設(shè)備具有至少兩個(gè)流 體腔體，每個(gè)腔體都含有磁性體或可磁化體?！?0)按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供了這樣的儀器，其用 于判斷液體的凝結(jié)狀態(tài)，該儀器包括用來(lái)保存一定量所述流體的流體 腔體，設(shè)置在該腔體內(nèi)的磁性體和電磁線圈，該電磁線圈與所述磁性 體合作并在使用中被設(shè)置來(lái)提供磁場(chǎng)，該磁場(chǎng)使磁性體在腔體內(nèi)前后 移動(dòng)。〔21)按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供用在儀表中的電磁線 圈，以便判斷流體樣品的凝結(jié)狀態(tài)，所述電磁線圈具有一個(gè)或多個(gè)限 定內(nèi)部空間尺寸的繞組，以便設(shè)備能夠至少部分定位在其內(nèi)部。 〔22)按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供判斷流體樣品凝結(jié)狀 態(tài)的方法，其包括以下步驟在含磁體的腔體內(nèi)提供液體樣品，并施 加磁場(chǎng)至該腔體從而使得磁體在腔體內(nèi)前后移動(dòng)通過(guò)流體樣品。(23) 按照進(jìn)一步的方面，多個(gè)實(shí)施例提供儀表，其具有溫度加 熱和監(jiān)視裝置，通過(guò)它快速加熱流體樣品至特定溫度或溫度范圍，并 準(zhǔn)確監(jiān)視所述樣品的溫度。(24) 本發(fā)明的多個(gè)方面將在下面更詳細(xì)地描述?！?5)接收設(shè)備的裝置由儀表提供，其可以是能夠使設(shè)備準(zhǔn)確和重復(fù)地保存在儀表內(nèi)或由儀表保存的任何裝置。該設(shè)備接收裝置可以 是例如空腔，設(shè)備放置或插入在其中。可采用可替換的設(shè)備接收和保 存裝置如鎖和鑰匙機(jī)構(gòu)，其中由設(shè)備提供的母部件可以這樣設(shè)置，以 便在測(cè)試裝置上與公部件配合和嚙合，反之亦然。(26)在提供了具有單個(gè)電磁線圈的儀表的情形中，空腔可以這 樣設(shè)置以便至少部分在內(nèi)部空間內(nèi)，如由一個(gè)或多個(gè)線圈繞組限定的 那樣。(27〕在提供了具有空氣芯的電磁線圈的情形中，電磁線圈可以 繞中央軸纏繞，以便形成空氣空間或空氣芯。線圈可以具有開口管的 形式。然而，其他形式也可考慮，如伸長(zhǎng)的三角形，橢圓形，正方形 等等，每種形狀都限定內(nèi)部空間。〔28〕與儀表一起使用的設(shè)備提供有至少一個(gè)流體腔體以便接收 流體樣品。該設(shè)備可以額外地提供有與腔體連通的流體應(yīng)用或施加端 口，和與流體施加端口和腔體連通的多個(gè)流動(dòng)通道中的一個(gè)。 一個(gè)或 多個(gè)出口可提供給設(shè)備以便允許流體樣品的進(jìn)入。流體通道的尺寸優(yōu) 選這樣選擇，以便流體在毛細(xì)管力的影響下還能流進(jìn)腔體。腔體的尺 寸可這樣選擇，以便流體不受重力顯著影響，以便測(cè)試可在可能不是 完全水平的表面上進(jìn)行。然而，其他輸運(yùn)流體通過(guò)設(shè)備的裝置也可考 慮，如電滲流，磁力泵?！?9〕提供在腔體內(nèi)的是能夠影響流體樣品凝結(jié)狀態(tài)的試劑，其 性質(zhì)取決于要執(zhí)行的測(cè)試。例如，當(dāng)要執(zhí)行的測(cè)試是為了判斷凝血酶 原時(shí)間時(shí)，試劑將包括促凝血酶原激酶。進(jìn)一步，流體腔體可包含相 同或不同試劑，其可用來(lái)控制從而確保測(cè)試正確地執(zhí)行。進(jìn)一步提供 在所述腔體或每個(gè)腔體內(nèi)的是磁性體。單個(gè)磁性體是優(yōu)選的，雖然所 述腔體或每個(gè)腔體可以提供有一個(gè)或多個(gè)磁性體?！?0)設(shè)備可具有任何合適的形式，包括一個(gè)或多個(gè)磁體。按照 實(shí)施例，設(shè)備是以伸長(zhǎng)的測(cè)試帶形式提供的。除了樣品施加端口和任 何空氣出口，流體通道將大體對(duì)設(shè)備內(nèi)的環(huán)境密封。設(shè)備可以通過(guò)碾 壓大量襯底，注射成形，以及通過(guò)微流體學(xué)領(lǐng)域熟知的其他制造方法 制造?！?1〕腔體相對(duì)電磁線圈的位置是這樣選擇的，以便在使用中， 當(dāng)其在流體腔體內(nèi)來(lái)回移動(dòng)時(shí)，磁體通過(guò)高磁場(chǎng)密度(即，大量磁力 線)。這對(duì)磁體產(chǎn)生強(qiáng)力并因此產(chǎn)生高功率效率。〔32〕在具有中央空氣芯的電磁線圈的情形中，設(shè)置腔體以便至 少部分位于由線圈限定的中央空腔內(nèi)，以便對(duì)應(yīng)于具有高磁場(chǎng)密度的 位置。(33)由使用中空電磁線圈所提供的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是設(shè)備可以放置在高磁場(chǎng)強(qiáng)度的區(qū)域內(nèi)。該設(shè)備可以靠近線圈放置或至少部分地在由電 磁體限定的內(nèi)部空間內(nèi)，設(shè)備的磁體有效地作為電磁體的中心磁芯。 電磁體可具有中空，部分中空或非中空的芯。在芯是部分中空或非中 空的情形中，芯可以部分或完全填充以非磁性或不可磁化的物體。在 芯被部分填充非磁性或不可磁化的物體的情形中，該非磁性或不可磁 化的物體應(yīng)允許設(shè)備至少部分放置在由電磁體定義的內(nèi)部空間中。將 設(shè)備放置在電磁體的中空芯內(nèi)使得其放置在高磁場(chǎng)強(qiáng)度的區(qū)域內(nèi)，這 使得在產(chǎn)生大信號(hào)的運(yùn)動(dòng)時(shí)通過(guò)設(shè)備的磁體提供最大磁場(chǎng)擾動(dòng)。而且， 使用單個(gè)電磁體，特別是具有中空芯的電磁體，減小重量，尺寸，和 設(shè)備的功率要求。在電磁體具有高強(qiáng)度的情形中，高場(chǎng)強(qiáng)可延伸出線 圈本身之外。在這樣的情形中，無(wú)需將設(shè)備放置在中空線圈內(nèi)，而是 靠近線圈處。然而，設(shè)備至少部分放置在線圈內(nèi)是優(yōu)選的。(34〕為了獲得高場(chǎng)強(qiáng)的磁體或可磁化體，選擇具有相對(duì)大尺寸 的磁性體是有利的。這使得能夠使用大尺寸腔體，而無(wú)需實(shí)際增加整 個(gè)血液容積要求。這為制造提供了多種優(yōu)勢(shì)。
〔35)按照特定的方面，本發(fā)明提供了與儀表一起使用的設(shè)備， 其用來(lái)判斷流體樣品的凝結(jié)特性，所述設(shè)備具有至少一個(gè)空腔用來(lái)盛 裝流體樣品，該空腔或每個(gè)空腔含有磁體或可磁化體以便與設(shè)備配合， 其中磁體容積對(duì)空腔的容積的比率大于0.2。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，其大于0.3。按照另一個(gè)實(shí)施例，其大于0.4。按照又一個(gè)實(shí)施例，其大 于0.5。〔36)為了在磁場(chǎng)傳感器產(chǎn)生信號(hào)，磁體需要在腔體內(nèi)移動(dòng)。移 動(dòng)距離越大，磁場(chǎng)的擾動(dòng)則越大，因此信號(hào)越大。然而，移動(dòng)距離越 .大，所要求的設(shè)備的容積也越大。為了產(chǎn)生大信號(hào)，有必要有高磁場(chǎng) 的強(qiáng)磁體。然而，磁體越大，在空腔內(nèi)可利用的移動(dòng)距離越小。假定 需要提供具有小容積要求的設(shè)備，當(dāng)磁體在腔體內(nèi)來(lái)回移動(dòng)，存在一 個(gè)最優(yōu)范圍的磁體移動(dòng)距離或運(yùn)動(dòng)間隙。磁體和腔體壁之間的運(yùn)動(dòng)間 隙可以在300到600微米之間。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，運(yùn)動(dòng)間隙在450 和550微米之間。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，范圍在490到510微米之間?！?7)類似于優(yōu)化腔體和磁體的容積要求，在磁體一側(cè)和相應(yīng)空 腔的壁體之間在橫跨運(yùn)動(dòng)方向的橫向上希望具有一定的凈間隙，這里 所述凈間隙為50到150微米之間。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，該凈間隙在 75到125微米之間。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，該凈間隙在95到105微米 之間。按照特定的例子，該凈間隙為100微米。(38) 可提供檢測(cè)磁體在腔體內(nèi)運(yùn)動(dòng)和/或位置的裝置。這樣的裝 置優(yōu)選包括磁場(chǎng)傳感器，如霍爾效應(yīng)傳感器，磁阻傳感器，探察線圈 或任何其他檢測(cè)磁場(chǎng)變化的裝置。在一個(gè)實(shí)施例中，至少提供一個(gè)傳 感器，每個(gè)傳感器與對(duì)應(yīng)腔體關(guān)聯(lián)。在操作中，除了其它方面，由傳 感器測(cè)量的磁場(chǎng)將受磁體相對(duì)傳感器位置的影響。因此，傳感器輸出 可用來(lái)判斷磁體在腔體內(nèi)的位置和/或運(yùn)動(dòng)。傳感器也可以響應(yīng)檢測(cè)運(yùn) 動(dòng)的磁場(chǎng)的變化速率。(39) 設(shè)備的磁體優(yōu)選具有高磁場(chǎng)密度，即每單位容積中具有高 磁場(chǎng)強(qiáng)度。高磁場(chǎng)密度傳輸高殘余能量至磁體，因此減小使磁體在腔 體內(nèi)來(lái)回運(yùn)動(dòng)所需的功率。這允許使用低磁場(chǎng)強(qiáng)度的電磁線圈，從而 減小設(shè)備的功率要求。使用相對(duì)磁體的低磁場(chǎng)強(qiáng)度的電磁線圈也產(chǎn)生
高的信噪比。由該布置提供的進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)是減小可重復(fù)地和準(zhǔn)確地 相對(duì)磁場(chǎng)傳感器定位設(shè)備的需要。進(jìn)而允許較大的設(shè)備定位裝置的公 差并因此降低制造成本。(40〕磁體的形狀，能量密度和重量是所考慮的重要參數(shù)。磁體 的重量影響其慣性，且重量越大，使其運(yùn)動(dòng)所要求的能量也越高。相 反，磁體的能量密度越高，則其含更高能量，因此要求使其移動(dòng)的功 率越低(g卩，來(lái)自電磁體)。長(zhǎng)度也將對(duì)能量密度分布有影響。繞磁體 磁場(chǎng)的磁場(chǎng)密度通常靠近其中心處最小，向著其極靴處增大。沿磁體 長(zhǎng)度磁場(chǎng)增大的速率與其長(zhǎng)度成反比。因此，對(duì)于具有相同總磁場(chǎng)密 度的不同長(zhǎng)度的兩個(gè)磁體，較短的磁體沿其長(zhǎng)度方向的磁場(chǎng)密度變化 速率將比較長(zhǎng)磁體的更大。這是一點(diǎn)重要的考慮，例如，與測(cè)量總磁 場(chǎng)相對(duì)，使用磁場(chǎng)傳感器，如霍爾效應(yīng)傳感器測(cè)量在任意特定的時(shí)間 的磁場(chǎng)強(qiáng)度或大小。因此，較短的磁體將比較長(zhǎng)的磁體在霍爾效應(yīng)傳 感器上產(chǎn)生較大的信號(hào)，即使磁體可能具有相同的總磁場(chǎng)密度。磁體 的厚度也將影響傳感器測(cè)量的信號(hào)。薄磁體或磁體的薄段將產(chǎn)生高磁 場(chǎng)密度，然而，厚磁體或磁體較厚的段將在特定的部分產(chǎn)生較低的磁 場(chǎng)密度。然而，薄磁體也可能具有較小的總質(zhì)量，這將導(dǎo)致較低的磁 場(chǎng)密度。磁體的整體形狀和縱橫比也可能對(duì)磁場(chǎng)密度有影響。例如， 矩形將產(chǎn)生沿其長(zhǎng)度的某個(gè)能量密度分布和在其極面處的某個(gè)能量分 布。橄欖球形磁體將產(chǎn)生與矩形磁體不同的能量密度分布。而且，橄 欖球形磁體的端部(磁極)處的能量密度將非常高，這是由于各磁極 的極面面積小。因此，磁體面上的磁場(chǎng)強(qiáng)度都是指整個(gè)或平均磁場(chǎng)強(qiáng) 度。磁體的縱橫比也是重要的考慮。本發(fā)明人已經(jīng)指出，當(dāng)受到電磁體的磁場(chǎng)影響時(shí)，縱橫比小于2:1 (長(zhǎng)度:寬度)可能導(dǎo)致腔體內(nèi)的磁體 扭曲?？v橫比為3:1或更大可提供適用于凝結(jié)設(shè)備的磁體。(41)按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供判斷凝固事件的設(shè)備，所 述設(shè)備具有含有磁體或可磁化物體的腔體，其中磁體中央的縱橫比(也 就是寬度對(duì)厚度)比其各個(gè)極靴(端部)的大?！?2)按照又一個(gè)方面，本發(fā)明提供判斷凝固事件的設(shè)備，所述 設(shè)備具有含有磁體或可磁化物體的腔體，該可磁化物體可沿其長(zhǎng)度被 磁化，其中所述縱橫比(也就是長(zhǎng)度對(duì)寬度)大于2:1。優(yōu)選大于3:1?！?3) —般地，磁體的能量密度，形狀，材料以及磁體線圈的能 量應(yīng)這樣選擇，以便其產(chǎn)生的信噪比為卯％或更大。〔44〕也可以提供其他或額外的用于判斷磁體位置的檢測(cè)裝置， 如光學(xué)的，激光，或射頻裝置。〔45)按照一個(gè)實(shí)施例，提供了用于判斷流體樣品凝結(jié)特性的儀 器，所述儀器由具有螺線管的儀表和含磁體的設(shè)備組成，該磁體提供 在腔體內(nèi)，其中所述螺線管的磁場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)磁體尖部的磁場(chǎng)強(qiáng)度的比率 至少為1:2。按照實(shí)施例，該比率至少為1:3。按照進(jìn)一步的實(shí)施例， 該比率至少為1:4或更高?！?6〕另一個(gè)實(shí)施例提供與儀表一起使用的設(shè)備，其用來(lái)判斷流 體樣品的凝結(jié)特性，該設(shè)備至少含一個(gè)在尖部或面部的大于或等于30 .mT磁場(chǎng)的磁體。按照進(jìn)一步的實(shí)施例，磁場(chǎng)大于或等于40mT。按照 再進(jìn)一步的實(shí)施例，磁場(chǎng)大于或等于50mT?！?7)然而，進(jìn)一步的實(shí)施例提供與儀表一起使用的設(shè)備，其用 來(lái)判斷流體樣品的凝結(jié)特性，其中該設(shè)備以小于3 pL的流體樣品工作。 傳統(tǒng)地，這樣的樣品流量的降低可通過(guò)使用柳葉刀從毛細(xì)血管獲得。〔48)共有的觀點(diǎn)是對(duì)用于凝結(jié)時(shí)間測(cè)試的毛細(xì)血管血樣品存在 較低的容積限制，這是由于存在于這些樣品中的高水平的間質(zhì)流體 (interstitial fluid),間質(zhì)流體進(jìn)而產(chǎn)生凝結(jié)時(shí)間的測(cè)量誤差。然而，從 手指獲得的非常低的容積毛細(xì)管血樣品的紅細(xì)胞數(shù)基本不受影響，且 因此可以對(duì)容易獲得的少量血液執(zhí)行準(zhǔn)確的凝結(jié)測(cè)量?！?9〕為了確保完成設(shè)備填充以便與判斷流體樣品凝結(jié)特性的設(shè) 備一起使用，設(shè)備的每個(gè)空腔具有至少一個(gè)填充通道和多個(gè)出口通道。 通道可以提供在每個(gè)空腔的角落處。將通道設(shè)置在檢測(cè)腔體的每個(gè)角 落以便確保檢測(cè)腔體的完全填充，同時(shí)減小氣隙形成的可能性；這確 保一致的凝結(jié)檢測(cè)結(jié)果。〔50〕設(shè)備也可提供有這樣的裝置，如一個(gè)或多個(gè)單向毛細(xì)管擋 塊，其用來(lái)確保流體樣品一旦進(jìn)入腔體，就不會(huì)被磁體的來(lái)回運(yùn)動(dòng)迫 使流出腔體。
〔51)進(jìn)一步的實(shí)施例提供了判斷流體樣品的凝結(jié)特性的方法， 由此使得磁體以來(lái)回移動(dòng)的方式通過(guò)腔體中的流體。例如，從霍爾效 應(yīng)傳感器獲得的信號(hào)的大小取決于磁體的運(yùn)動(dòng)速率。隨著磁體通過(guò)流 體的移動(dòng)速率開始減小，信號(hào)的大小開始減小。凝結(jié)時(shí)間可當(dāng)作磁體 運(yùn)動(dòng)完全停止或當(dāng)信號(hào)大小減小到某個(gè)閾值以下時(shí)的時(shí)間。(52)此外，在第一頻率處的初始混合相可在第二頻率處的測(cè)量 相之前從而提高流體均勻性?！?3)而且， 一旦流體開始進(jìn)入設(shè)備，通過(guò)使磁體移動(dòng)到預(yù)定位置，腔體的一致填充可以通過(guò)確保繞磁體的有限的毛細(xì)管流實(shí)現(xiàn)。(54〕供應(yīng)到電磁線圈的能量可以是脈沖的形式，引起磁體有效地在腔體內(nèi)以小脈沖運(yùn)動(dòng)的形式移動(dòng)。已經(jīng)證明這能夠?qū)е麓朋w的線 性運(yùn)動(dòng)并有助于防止磁體扭曲，磁體扭曲能使磁體粘附或停留在腔體 內(nèi)，這會(huì)在較大量的能量提供給磁體時(shí)發(fā)生。每次磁體平移(即，完 成來(lái)回運(yùn)動(dòng))中脈沖的數(shù)量可以恒定，也可以改變。例如， 一旦傳感 器己經(jīng)檢測(cè)到磁體已經(jīng)到達(dá)腔體的端部，其可以通知儀表停止輸送能 量脈沖給線圈，因此，減小了儀表的能量要求。然后磁線圈的極性顛 倒，電脈沖被再次施加到線圈上，從而允許磁體回移通過(guò)腔體。在每 個(gè)或某些來(lái)回運(yùn)動(dòng)之間可有一定的時(shí)間間隔，也就是，為了磁體有效 地停止，該時(shí)間間隔可以改變或保持恒定。例如，時(shí)間間隔可以提供 機(jī)會(huì)以便樣品形成血栓。儀表可以具有預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔?？商鎿Q地， 時(shí)間間隔的持續(xù)時(shí)間段和數(shù)量可以通過(guò)測(cè)量過(guò)程自身判斷，例如通過(guò) 測(cè)量信號(hào)的特征進(jìn)行判斷。隨著流體開始凝固，可要求較大數(shù)量的脈 沖將磁體從腔體的一端移到另一端。儀表可以測(cè)量在固定的距離上移 動(dòng)磁體要求能量，或測(cè)量應(yīng)用固定能量的脈沖所移動(dòng)的距離。當(dāng)執(zhí)行 測(cè)量時(shí)，磁體可以移動(dòng)過(guò)腔體的整個(gè)距離或部分距離?！?5)與判斷流體樣品凝結(jié)特性的儀表一起使用的設(shè)備含有檢測(cè) 腔體，其用于接收流體樣品，檢測(cè)腔體也含有可用來(lái)攪動(dòng)流體樣品的 磁體。攪動(dòng)不是測(cè)量的必要的前提條件，但可以是有利的。如果檢測(cè) 腔體填充有流體樣品以外的物質(zhì)，或如果檢測(cè)腔體中的流體樣品含有 空氣，則這可能對(duì)任何測(cè)量的準(zhǔn)確度都有不利影響。而且，測(cè)量精度
可以受流體內(nèi)的凝結(jié)試劑的不均勻性的不良影響；混合相可以有利地 混合試劑和腔體內(nèi)的流體樣品。〔56)實(shí)施例提供了與判斷流體樣品的凝結(jié)特性的儀表一起使用 的設(shè)備，所述設(shè)備具有至少一個(gè)空腔用來(lái)盛裝流體樣品，該空腔或每 個(gè)空腔含有磁體或可磁化物體，以便與設(shè)備配合使用，其中磁體的容積對(duì)空腔的容積的比率大于0.4?！?7)磁體的容積對(duì)空腔容積的比率可以大于0.5?？梢栽O(shè)置試片 以便接收包括少于3微升的樣品?？商鎿Q地，可以設(shè)置試片以便接收 包括少于1微升的樣品。在進(jìn)一步的可替換實(shí)施例中，可以設(shè)置試片 以便接收包括少于0.7微升的樣品。(58)可以設(shè)置所述空腔或每個(gè)空腔從而接收包括小于3微升的 樣品。可替換地，可以設(shè)置所述空腔或每個(gè)空腔以便接收包括少于1 微升的樣品。在進(jìn)一步的可替換實(shí)施例中，可以設(shè)置所述空腔或每個(gè) 空腔以便接收包括少于0.7微升的樣品?！?9)在進(jìn)一步的實(shí)施例中，設(shè)置空腔以便在運(yùn)動(dòng)方向上移動(dòng)磁 .體，其中磁體一側(cè)和相應(yīng)空腔的壁體之間的凈距離或毛細(xì)管間隙是在 橫向于運(yùn)動(dòng)方向的方向上形成的。在可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì) 管間隙在75至U125微米之間。在可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì)管間 隙在95到105微米之間。在另一個(gè)可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì)管 間隙在100微米。(60)在一個(gè)實(shí)施例中，設(shè)置空腔以便在運(yùn)動(dòng)方向上移動(dòng)磁體， 其中磁體一側(cè)和相應(yīng)空腔的壁體之間的移動(dòng)間隙是在運(yùn)動(dòng)方向上形成 的?！?1)在另一個(gè)實(shí)施例中，移動(dòng)間隙優(yōu)選在450到550微米之間。 在可替換實(shí)施例中，移動(dòng)間隙更優(yōu)選在490微米和510微米之間。在 進(jìn)一步的可替換實(shí)施例中，移動(dòng)間隙最優(yōu)選為500微米?！?2)進(jìn)一步的實(shí)施例提供流體樣品試片，其與判斷流體樣品的 凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用，所述試片具有至少一個(gè)盛裝流體樣品的空 腔，該空腔或每個(gè)空腔含有磁體以便與設(shè)備配合使用，設(shè)置所述試片 以便接收包括小于3微升的樣品。在可替換實(shí)施例中，設(shè)置試片以便 接收包括小于1微升的樣品。在進(jìn)一步的可替換實(shí)施例中，設(shè)置試片 以便接收包括0.7微升的樣品?！?3〕進(jìn)一步的實(shí)施例提供流體樣品試片，其與判斷流體樣品的 凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用，所述試片具有至少一個(gè)盛裝流體樣品的空 腔，該空腔或每個(gè)空腔含有磁體以便與設(shè)備配合，設(shè)置空腔或每個(gè)空腔以便接收包括小于3微升的樣品。在可替換實(shí)施例中，設(shè)置空腔或每個(gè)空腔以便接收包括小于1微升的樣品。在進(jìn)一步的可替換實(shí)施例中，設(shè)置空腔或每個(gè)空腔以便接收包括0.7微升的樣品?！?4)進(jìn)一步的實(shí)施例提供流體樣品試片，其與判斷流體樣品的 凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用，所述試片具有至少一個(gè)盛裝流體樣品的空 腔，該空腔或每個(gè)空腔含有磁體以便與設(shè)備配合使用，其中設(shè)置所述 空腔，以便在移動(dòng)方向上移動(dòng)磁體，其中磁體一側(cè)和相應(yīng)空腔的壁體 之間的凈距離或毛細(xì)管間隙是在橫向于運(yùn)動(dòng)方向的方向上形成的。〔65)在一個(gè)可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì)管間隙優(yōu)選在75到 125微米之間。〔66〕在一個(gè)可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì)管間隙優(yōu)選在95到 105微米之間。(67〕在可替換實(shí)施例中，凈距離或毛細(xì)管間隙最優(yōu)選為100微米。(68)進(jìn)一步的實(shí)施例提供流體樣品試片，其與判斷流體樣品的 凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用，所述試片具有至少一個(gè)盛裝流體樣品的空 腔，該空腔或每個(gè)空腔含有磁體以便與設(shè)備配合使用，其中設(shè)置所述 空腔，以便在磁體方向上移動(dòng)磁體，且其中磁體一側(cè)和相應(yīng)空腔的壁 體之間的運(yùn)動(dòng)間隙是在平行于運(yùn)動(dòng)方向的方向上形成的?！?9)在可替換實(shí)施例中，磁體的兩個(gè)相對(duì)側(cè)在垂直于移動(dòng)方向 的平面上?！?0)在可替換實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)間隙優(yōu)選在450到550微米之間。 (71)在可替換實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)間隙優(yōu)選在490到510微米之間。 〔72)在可替換實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)間隙最優(yōu)選為500微米。 〔73)進(jìn)一步的實(shí)施例提供判斷流體樣品凝結(jié)特性的設(shè)備，該設(shè)
備包括電磁線圈和試片接收空腔以便接收流體樣品試片，其中 至少部分試片接收空腔設(shè)置在電磁線圈內(nèi)。 〔74)進(jìn)一步的實(shí)施例提供用來(lái)與判斷流體樣品的凝結(jié)特性的設(shè) 備一起使用的儀表，該儀表包括電磁線圈，其具有中空內(nèi)芯和接收設(shè) 備的設(shè)備接收裝置?！?5)在可替換實(shí)施例中，試片接收空腔設(shè)備接收裝置(strip receiving cavity device receiving means)位于這樣的位置，以便使設(shè)備 能夠至少部分設(shè)置在由電磁線圈限定的內(nèi)部空間內(nèi)。(76) 在可替換實(shí)施例中，所述電磁線圈具有軸，且試片接收空 腔是沿所述軸提供的。(77) 在可替換實(shí)施例中，所述電磁線圈具有芯容積，且試片接 收空腔是在該芯容積內(nèi)提供的?！?8〕進(jìn)一步的實(shí)施例提供用來(lái)判斷流體樣品的凝結(jié)特性的儀表， 所述設(shè)備包括試片接收空腔，其用來(lái)接收流體樣品試片， 加熱元件，其用來(lái)將試片接收空腔保持在預(yù)定溫度，以及 溫度傳感器，其用來(lái)監(jiān)視流體樣品設(shè)備的溫度。 (79)在可替換實(shí)施例中，所述加熱元件是電阻性線圈。 〔80)在可替換實(shí)施例中，所述加熱元件包括電阻性炭墨印刷圖.案?！?1)在可替換實(shí)施例中，所述加熱元件是設(shè)置來(lái)加熱所述空腔 的珀耳帖(Peltier)設(shè)備。(82) 在可替換實(shí)施例中，施加在珀耳帖設(shè)備上的電壓的極性可 以反轉(zhuǎn)，以便將設(shè)備接收空腔冷卻到預(yù)定溫度。(83) 在可替換實(shí)施例中，預(yù)定溫度為37"C?！?4)進(jìn)一步的實(shí)施例提供判斷流體樣品的凝結(jié)特性的方法，所 述方法包括將空腔內(nèi)流體樣品保持在預(yù)定溫度。(85)進(jìn)一步的實(shí)施例提供與判斷流體樣品凝結(jié)特性的儀表一起 使用的設(shè)備，所述設(shè)備具有至少一個(gè)空腔用來(lái)盛裝流體樣品，該空腔 或每個(gè)空腔含有與設(shè)備配合使用的磁體，該空腔或每個(gè)空腔在尖部具
有50mT的最小磁場(chǎng)強(qiáng)度。〔86)在可替換實(shí)施例中，該磁體或每個(gè)磁體在尖部具有的最小磁場(chǎng)強(qiáng)度在55 mT到65 mT之間?！?7〕在可替換實(shí)施例中，該磁體或每個(gè)磁體在尖部具有的最小磁場(chǎng)強(qiáng)度為60mT?！?7)在可替換實(shí)施例中，所述磁體包括NdFe3B磁體。(88〕進(jìn)一步的實(shí)施例提供與判斷流體樣品凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用的試片，所述試片具有至少一個(gè)空腔用來(lái)盛裝流體樣品，該空腔或每個(gè)空腔含有與設(shè)備配合使用的磁體，該空腔或每個(gè)空腔具有多個(gè)捕氣點(diǎn)或氣體收集點(diǎn)(gas trap point)，其中每個(gè)空腔在捕氣點(diǎn)具有連接至其上的通道。(89)在可替換實(shí)施例中，至少一個(gè)所述通道是填充通道?！?0〕在可替換實(shí)施例中，至少一個(gè)所述通道是出口通道。(91〕在可替換實(shí)施例中，每個(gè)捕氣點(diǎn)是該空腔或每個(gè)空腔的角。(92〕在可替換實(shí)施例中，該空腔基本為立方體形狀?！?3)進(jìn)一步的實(shí)施例提供判斷流體樣品凝結(jié)特性的設(shè)備，該設(shè)備包括一個(gè)光學(xué)傳感器，其用來(lái)檢測(cè)第一事件和第二事件。(94)進(jìn)一步的實(shí)施例提供判斷流體樣品的凝結(jié)特性的方法，其包括使至少一個(gè)磁體振蕩，其中所述振蕩包括在第一頻率范圍內(nèi)的持續(xù)第一時(shí)間段的第一振蕩。 〔95)在可替換實(shí)施例中，所述第一事件是流體進(jìn)入事件。 (96)在可替換實(shí)施例中，其中所述第二事件是腔體填滿事件。 〔97)在可替換實(shí)施例中，光學(xué)傳感器被設(shè)置來(lái)詢查腔體的填充通道和出口通道?！?8)在可替換實(shí)施例中，光學(xué)傳感器被設(shè)置來(lái)檢測(cè)填充通道和出口通道的傳輸特性的變化?！?9)在可替換實(shí)施例中，光學(xué)傳感器被設(shè)置來(lái)檢測(cè)由流體進(jìn)入每個(gè)所述通道引起的填充通道和出口通道的傳輸特性的減小?！?00〕進(jìn)一步的實(shí)施例提供與判斷流體樣品凝結(jié)特性的設(shè)備一起使用的流體樣品試片，所述試片具有至少一個(gè)定位特征結(jié)構(gòu)，其被設(shè)
置來(lái)與設(shè)備的相應(yīng)的定位元件相互作用。(101) 在可替換實(shí)施例中，定位特征結(jié)構(gòu)是流體樣品試片表面中 的凹口。(102) 在可替換實(shí)施例中，定位特征結(jié)構(gòu)是流體樣品試片表面中 的孔洞。


〔103)為了使本發(fā)明能被更清楚地理解，將參考附圖描述其實(shí)施例，其中圖1示出與儀表一起使用的設(shè)備的示意圖；圖2示出沿圖1中X-X線的設(shè)備橫截面；圖3示出與設(shè)備一起使用的儀表；圖4示出插入到儀表中的設(shè)備的橫截面；圖5示出設(shè)置在設(shè)備內(nèi)的兩個(gè)磁體；圖6示出功率施加至儀表線圈的方法；圖7示出在凝固測(cè)試中從兩個(gè)霍爾效應(yīng)傳感器輸出的信號(hào)； 圖8示出儀表的控制電路； 圖9示出操作設(shè)備的方法的流程圖；禾口 圖IO示出移動(dòng)磁體的方法的流程圖。
具體實(shí)施方式
〔104)圖1示出設(shè)備的示意圖。該設(shè)備優(yōu)選包括成形的下層12 和蓋子13。所示下層12是40毫米長(zhǎng)8毫米寬0.8毫米厚。下層12成 形以便具有多個(gè)在其表面的特征結(jié)構(gòu)，這些特征結(jié)構(gòu)形成組裝的設(shè)備 的頂表面。(105)通過(guò)例子，圖1中示出的示意的設(shè)備的下層的特征結(jié)構(gòu)將 在下面描述。三角形樣品施加特征結(jié)構(gòu)2具有0.3毫米的深度并結(jié)合到 至少一個(gè)入口通道3，在本例中為兩個(gè)入口通道，入口通道3具有0.15 毫米的深度和0.3毫米的寬度。每個(gè)入口通道3進(jìn)而連接到兩個(gè)相鄰檢 測(cè)腔體或空腔4之一的入口端的一角。檢測(cè)腔體4具有3.5毫米的長(zhǎng)度、
1.2毫米的寬度和0.34毫米的深度。多個(gè)出口通道5， 6結(jié)合到檢測(cè)腔 體上，出口通道具有0.15毫米的深度和0.15毫米的寬度。 一個(gè)出口通 道5是在檢測(cè)腔體4的入口端示出，而兩個(gè)出口通道6是在檢測(cè)腔體4 的出口端的各角示出，從而允許捕獲氣體的排出，其中所述檢測(cè)腔體4 的所述入口端在出口端的相對(duì)端?！?06)圖1示出包括兩個(gè)檢測(cè)腔體的設(shè)備。從各腔體中心測(cè)量， 這些檢測(cè)腔體分開4.8毫米。腔體分開應(yīng)使與一個(gè)腔體中磁體關(guān)聯(lián)的磁 信號(hào)對(duì)霍爾效應(yīng)傳感器的影響最小，該霍爾效應(yīng)傳感器與另一個(gè)腔體 關(guān)聯(lián)，反之亦然。腔體分開的最優(yōu)距離將由諸如磁體的尺寸和場(chǎng)強(qiáng)的 因子決定。(107)應(yīng)該注意通道提供在檢測(cè)腔體4的每個(gè)角落，檢測(cè)腔體4 具有基本為矩形的橫截面，且在垂直于所述橫截面的平面上具有小且 有限的深度。應(yīng)該進(jìn)一步注意，填充和出口通道具有等于檢測(cè)腔體4 .的深度。然而，填充和出口通道可以具有與檢測(cè)腔體4不同的深度。 例如，填充和出口通道具有的深度在0.15毫米到0.1毫米之間。填充 和出口通道的深度優(yōu)選沿通道的長(zhǎng)度方向一致?！?08)多個(gè)出口7， 8形成在下層中，每個(gè)出口通道5， 6都分別 結(jié)合到出口7， 8上。在所示的示意設(shè)備中，兩個(gè)出口通道6從檢測(cè)腔 體4離去并在公共出口 8終止。出口7， 8包括在下層頂表面中的圓形 凹口，其具有1毫米的直徑和0.4毫米的深度。設(shè)備進(jìn)一步包括定位孔 9，其穿過(guò)設(shè)備；這在下面更詳細(xì)地討論。此外，毛細(xì)管裂口 (capillary break)提供在出口通道和出口 (未示出)的結(jié)合處。這樣流體樣品能 夠沿出口通道通過(guò)直到毛細(xì)管裂口。(109〕提供單向擋塊特征結(jié)構(gòu)從而確保試劑當(dāng)以液體形式放到腔 體中，其保留在腔體中直到干燥。然而，當(dāng)要求血液流進(jìn)腔體中時(shí)， 擋塊不阻礙其流動(dòng)?！?10〕注射成形的下層要在等離子體腔體中處理以便在頂表面和 下層的微特征結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生親水層。然后，商業(yè)上可得到的凝血活酶溶 液盛裝在下層的每個(gè)檢測(cè)腔體4中。優(yōu)選地，每個(gè)檢測(cè)腔體4含有至 少0.4微升凝血活酶溶液。凝血活酶溶液隨后千燥。 〔111)設(shè)計(jì)檢測(cè)腔體容納流體樣品以供測(cè)試。測(cè)試所要求的血液 的容積取決于設(shè)備的內(nèi)部尺寸和每個(gè)磁體10的外部尺寸。該容積可以 小于3微升。具體地，在3微升到0.1微升之間。更優(yōu)選，在3微升到0.5微升之間。最優(yōu)選，在2.75微升到0.75微升之間。優(yōu)選，該容積 包括檢測(cè)腔體的容積和出口及填充通道的容積。〔112)設(shè)備的每個(gè)檢測(cè)腔體4含有釹磁體10。磁體10可包括 NdFe3B。圖1中所示的每個(gè)釹磁體10具有3毫米X 1毫米X0.25毫米 的尺寸。圖1中所示的檢測(cè)腔體4具有的尺寸為3.5毫米X1.2毫米X 0.34毫米。因此，檢測(cè)腔體所盛裝的流體的容積為0.7 mm3或0.7 pL。 磁體尺寸對(duì)檢測(cè)腔體尺寸的比為0.53?！?13)磁體優(yōu)選具有高磁場(chǎng)強(qiáng)度。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在設(shè)備制造過(guò) 程中，難于將如此高強(qiáng)度的磁體放置并保留在腔體內(nèi)。當(dāng)設(shè)備具有彼 此緊密靠近的一個(gè)以上的腔體，每個(gè)腔體都含有磁體時(shí)，這尤為困難， 這是由于磁體具有相互排斥或相互吸引的特性。該問(wèn)題可通過(guò)下面的 方法克服在腔體中放置金屬體，提供上部疊壓層從而密封腔體或至 少部分堵住腔體，且因此原位將金屬體磁化至所需的磁場(chǎng)強(qiáng)度。上部 疊壓層防止磁體離開腔體并使腔體彼此緊密靠近設(shè)置。也提供了批量 制造這類設(shè)備的便利方法，并允許其他能夠吸引磁體的金屬結(jié)構(gòu)靠近 設(shè)備放置。因此，本發(fā)明的一方面提供制造設(shè)備的方法，其包括以下 步驟提供能夠在腔體內(nèi)被磁化的金屬體，限制金屬體在腔體內(nèi)的任 何移動(dòng)，隨后當(dāng)金屬體在所述腔體內(nèi)出現(xiàn)時(shí)磁化該金屬體?！?14)每個(gè)磁體尺寸都經(jīng)選擇，以便其基本填充每個(gè)檢測(cè)腔體。 這確保高磁場(chǎng)強(qiáng)度并提供進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，即僅要求小量流體樣品來(lái)填 充腔體。而且，檢測(cè)腔體中所有流體在測(cè)試中基本都被攪動(dòng)。(115)而且，每個(gè)磁體10相對(duì)檢測(cè)腔體4定尺寸，以便在磁體位于檢測(cè)腔室中時(shí)其周圍具有凈距離或毛細(xì)管間隙，從而促進(jìn)檢測(cè)腔 體填充并確保完成檢測(cè)腔體的填充。上述尺寸繞磁體提供100 pm的毛 細(xì)管間隙，這適合于這個(gè)目的。類似地，提供500 pm端部間隙，這在 允許足夠的磁體移動(dòng)以便提供來(lái)自磁場(chǎng)傳感器24的合理信號(hào)，和允許 足夠的毛細(xì)管作用從而確保檢測(cè)腔體填充而無(wú)氣泡之間給出最優(yōu)值。
進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)是可以采用較大的腔體而不用在設(shè)備的低容積要求方面 讓步。而且，提供大腔體和大磁體使得制造工藝更容易?！?16)每個(gè)磁體IO優(yōu)選具有的場(chǎng)強(qiáng)大于50mT，更優(yōu)選在尖部大 于60mT(即，在磁體南極和北極的端部)。(117〕圖2示出完整設(shè)備沿圖1中X-X線的橫截面。完整設(shè)備的 每個(gè)檢測(cè)腔體4含有試劑11，例如凝固試劑(如凝血活酶)，還含有磁 體10。所示設(shè)備1包括注塑的下層12，凝血活酶11，至少一個(gè)釹磁體 10和粘附到下層12上的疊壓層蓋子13。(118)形成與檢測(cè)流體樣品中凝固事件的設(shè)備1 一起使用的儀表 部件的電磁體20在圖3和圖4中示出。該設(shè)備可以插入到電磁體中空 芯50中。當(dāng)設(shè)備處于使用位置時(shí)，每個(gè)檢測(cè)腔體4中的每個(gè)磁體10 可定位在磁體20的中空芯內(nèi)?！?19〕可以設(shè)置由該設(shè)備提供的母特征結(jié)構(gòu)以便與儀表上相應(yīng)的 公特征結(jié)構(gòu)配合并嚙合?？商鎿Q地，公特征結(jié)構(gòu)可以由設(shè)備提供并設(shè) 置以便與儀表上的相應(yīng)母特征結(jié)構(gòu)配合并嚙合。(120) 磁體10具有北極一南極軸，其平行于電磁體的北極一南 極軸。磁體10優(yōu)選在檢測(cè)腔體4中取向，以便北極的端部設(shè)置在靠近 填充通道的檢測(cè)腔體的端部。因此，已知的磁場(chǎng)可以施加到設(shè)備上， 以便移動(dòng)磁體10至檢測(cè)腔體4的特定端。通過(guò)磁化試片中的材料，可 進(jìn)一步確保在磁體被激勵(lì)時(shí)，其在同一方向上移動(dòng)。(121) 圖4示出儀表20的橫截面示圖，其中設(shè)備l已經(jīng)插入， 而且也是示出橫截面。儀表20包括導(dǎo)電線圈21，至少設(shè)置一個(gè)霍爾效 應(yīng)傳感器24來(lái)檢測(cè)每個(gè)檢測(cè)腔體4中的磁體10的位置。儀表20也包 括至少一個(gè)光學(xué)傳感器22， 23，這些光學(xué)傳感器優(yōu)選包括LED光源和 傳統(tǒng)光學(xué)晶體管。光學(xué)傳感器的使用和光學(xué)傳感器的操作在下面更詳 細(xì)地討論。〔122)按照一個(gè)實(shí)施例，線圈21具有70歐姆(ohm)的直流電 阻并由5V電源驅(qū)動(dòng)。(122'〕線圈21可具有開管的形式。線圈可以有任何形狀的橫截 面，如三角形，橢圓形，矩形，正方形，圓形，等等。 〔123〕在所示的多腔體配置中，霍爾效應(yīng)傳感器24是為每個(gè)檢測(cè)腔體4提供的。優(yōu)選設(shè)置霍爾效應(yīng)傳感器24以便當(dāng)磁體居中于檢測(cè) 腔體4時(shí)，霍爾效應(yīng)傳感器的檢測(cè)區(qū)域的中點(diǎn)與磁體10的一端對(duì)齊。 此外，加熱器42和溫度傳感器45是鄰近腔體提供的。〔124〕儀表包括設(shè)置的第一光學(xué)傳感器，其用來(lái)檢測(cè)通過(guò)每個(gè)檢 測(cè)腔體4的每個(gè)入口通道3的樣品流體；儀表包括還包括設(shè)置的第二 光學(xué)傳感器，當(dāng)設(shè)備插入到儀表中時(shí)其用來(lái)檢測(cè)沿每個(gè)出口通道5通 過(guò)的樣品流體?？商鎿Q地，可以設(shè)置第二光學(xué)傳感器以便檢測(cè)沿每個(gè) 出口通道6通過(guò)的樣品流體。(125〕通常，由線圈21產(chǎn)生的設(shè)備1的磁場(chǎng)強(qiáng)度約為15 mT。 這比現(xiàn)有技術(shù)儀表的磁場(chǎng)強(qiáng)度小，且優(yōu)選減小設(shè)備的功率消耗，使得 設(shè)備較輕和運(yùn)行起來(lái)較便宜。(126〕圖8示出儀表20的控制電路的功能方框圖。微處理器40 接收每個(gè)霍爾效應(yīng)傳感器24、每個(gè)光學(xué)傳感器22和溫度傳感器45的 輸入。微處理器40連接到放大器43和44，這兩個(gè)放大器分別提供功 率至線圈21和加熱元件42。微處理器進(jìn)一步連接至顯示器41，其可 以用來(lái)向使用者顯示測(cè)量結(jié)果。該結(jié)果可以顯示為，例如凝固時(shí)間或 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)值?！?27)加熱元件42可以包括電阻線圈，其在電流流過(guò)其中時(shí)產(chǎn) 生熱。加熱元件可包括其上印刷有電阻性炭墨的陶瓷板。這樣的加熱 元件可具有18 ohm的電阻。加熱元件42可替換地包括Peltier設(shè)備。 Peltier設(shè)備用作熱泵并優(yōu)選連接到熱沉上。(128)在設(shè)備和儀表被用來(lái)執(zhí)行測(cè)量前，加熱元件42優(yōu)選用來(lái) 加熱裝置接收空腔和設(shè)備至預(yù)定溫度，溫度由溫度傳感器45監(jiān)控。溫 度傳感器45可包括傳統(tǒng)的熱電堆，其被設(shè)置來(lái)測(cè)量由設(shè)備發(fā)出的紅外 輻射。因此，熱電堆與設(shè)備由空氣間隙隔開；空氣間隙約為3毫米。 熱電堆輸出與其所朝向的紅外光源的溫度成比例的電壓信號(hào)。優(yōu)選溫 度傳感器45朝向設(shè)備1，而非加熱元件42;溫度傳感器因此測(cè)量設(shè)備 的溫度而不是加熱元件42的溫度，加熱元件42可能比設(shè)備1更熱或 更冷。這就減小了由一些變量引起的設(shè)備溫度測(cè)量的誤差，這些變量，
如熱滯后、接觸壓力、設(shè)備的平坦度等等，并允許實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的反饋環(huán) 路從而將溫度保持在預(yù)定的所需值。這進(jìn)而為結(jié)果提供更多準(zhǔn)確的判 斷，因?yàn)槟虝r(shí)間依賴于溫度。〔129)當(dāng)設(shè)備和儀表達(dá)到預(yù)定溫度時(shí)，儀表20在顯示器41上顯 示指示。該指示可以是"準(zhǔn)備測(cè)試"。 一旦接收到該指示，使用者可引 入流體樣品至設(shè)備中。如果設(shè)備和儀表的環(huán)境溫度大于預(yù)定溫度，則加熱元件42是Peltier設(shè)備，極性相反的電流可施加到Peltier設(shè)備上以 便冷卻設(shè)備和設(shè)備接收空腔。(130)預(yù)定溫度將取決于要執(zhí)行的測(cè)試的性質(zhì)。在凝血酶原時(shí)間 的測(cè)量中，溫度可以選擇為37t:。〔131)下面參考測(cè)量流體樣品的凝結(jié)時(shí)間來(lái)描述設(shè)備和儀表的操 作。設(shè)備插入到儀表的設(shè)備接收空腔中。流體樣品放置在設(shè)備的前端 的樣品施加特征結(jié)構(gòu)2處。流體通過(guò)毛細(xì)管作用移入設(shè)備內(nèi)部。流體 是從樣品施加特征結(jié)構(gòu)2中提取的，沿每個(gè)入口通道3進(jìn)入每個(gè)檢測(cè) 腔體4。樣品流體繼續(xù)流動(dòng)通過(guò)每個(gè)入口通道3，填充各檢測(cè)腔室4并 繼續(xù)流出通過(guò)出口通道5和6。當(dāng)出口通道5和6中的流體樣品分別到 達(dá)毛細(xì)管裂口 7和8時(shí)，樣品流體停止流動(dòng)。將通道設(shè)置在檢測(cè)腔體 的各角落從而確保完全填充檢測(cè)腔體，同時(shí)減小形成空氣間隙的可能 性；這有助于確保一致的凝結(jié)檢測(cè)結(jié)果。〔132)在優(yōu)選的實(shí)施例中，流體通過(guò)毛細(xì)管作用移動(dòng)經(jīng)過(guò)設(shè)備。 然而，也可以考慮輸送液體進(jìn)入設(shè)備的其他的標(biāo)準(zhǔn)裝置，如電滲流。(133) 如上所述，提供了光學(xué)傳感器以便檢測(cè)樣品流體進(jìn)入事件 和/或檢測(cè)腔體填滿事件。樣品流體進(jìn)入事件可以定義為檢測(cè)設(shè)備填充 通道中樣品流體。檢測(cè)腔體填滿事件可定義為在設(shè)備的至少一個(gè)出口 通道中檢測(cè)樣品流體。(134) —旦檢測(cè)到設(shè)備1的入口通道3中的樣品流體，也就是流 體進(jìn)入事件，儀表20開始計(jì)時(shí)。(135) 而且， 一旦檢測(cè)到流體進(jìn)入事件，填充信號(hào)就施加到線圈 21從而產(chǎn)生固定極性的磁場(chǎng)，以便檢測(cè)腔體4中的磁體IO被驅(qū)逐向著 設(shè)備1的樣品施加特征結(jié)構(gòu)2遠(yuǎn)離線圈21，如圖5所示。在填充階段
中磁體的定位確保腔體可重復(fù)被流體樣品填充。因此，在已知的位置 固定磁體以便為不同測(cè)試提供一致的填充特性是有利的。填充信號(hào)維 持3秒，此后腔體就被假定填滿?！?36〕在填充信號(hào)之后，混合信號(hào)就施加到線圈21上，混合信號(hào)產(chǎn)生具有相反極性的振蕩磁場(chǎng)。混合信號(hào)優(yōu)選在線圈21的周圍產(chǎn)生 振蕩磁場(chǎng)，振蕩頻率約為8Hz?；旌闲盘?hào)保持5秒鐘以便確保流體樣 品和試劑11的混合，如圖2所示。(137〕在混合信號(hào)之后，測(cè)量信號(hào)就施加到線圈21上。測(cè)量信 號(hào)產(chǎn)生具有相反極性的振蕩磁場(chǎng)，且初始振蕩頻率約為混合信號(hào)頻率 的一半?；旌闲盘?hào)優(yōu)選在線圈21周圍產(chǎn)生振蕩磁場(chǎng)，初始振蕩頻率約 為4Hz。在施加測(cè)量信號(hào)過(guò)程中，線圈21周圍的磁場(chǎng)的振蕩周期優(yōu)選 每周期增加15毫秒。向線圈施加功率的方法的例子在圖6中示意示出。(138) 測(cè)量信號(hào)施加在線圈21上，直到檢測(cè)到凝結(jié)事件，如下 面更詳細(xì)的描述。(139) 當(dāng)線圈21連接到5V電源時(shí)，其汲取71mA的直流電流。 為了減小功率消耗，線圈工作的占空比為50%，頻率為50 Hz。這減 小平均電流消耗至約35 mA。進(jìn)一步，在任意一個(gè)半周期中，磁體可 以僅在部分半周期中被激勵(lì)。所供應(yīng)的電流在部分第一半周期中具有 第一極性，然后所供應(yīng)的電流在部分第二半周期中具有第二極性，第 二極性與第一極性相反。例如，如果磁體以2Hz振蕩，則半周期為250 ms持續(xù)時(shí)間。在第一半周期中，第一極性的信號(hào)被施加到線圈上，時(shí) 間為100ms，然后，在第二半周期中，第二極性的信號(hào)被施加到線圈 上，時(shí)間為100 ms。優(yōu)選第一或第二極性的信號(hào)包括脈沖電壓；脈沖 的占空比可以減小以便節(jié)省功率?！?40〕相反方向上的電流脈沖優(yōu)選包括交流電壓源的應(yīng)用；交流 電壓源可以包括方波信號(hào)，正弦信號(hào)，或三角波信號(hào)?！?41)為了檢測(cè)磁體的運(yùn)動(dòng)，從儀表20的每個(gè)霍爾效應(yīng)傳感器 24輸出的信號(hào)被處理，如圖7所示。從每個(gè)霍爾效應(yīng)傳感器輸出的信 號(hào)的峰值振幅31指示磁體10的尖部隨著其振蕩的運(yùn)動(dòng)。信號(hào)輸出指 示磁體響應(yīng)線圈21所施加的磁場(chǎng)執(zhí)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)。隨著磁體開始變慢，表明流體樣品或血液正在經(jīng)歷凝結(jié)事件，磁體運(yùn)動(dòng)的振幅和速度以及 相應(yīng)的從霍爾效應(yīng)傳感器輸出信號(hào)的峰值振幅和/或速度減小32。在凝 結(jié)事件發(fā)生后的電壓的幅值可以指示凝結(jié)強(qiáng)度，且因此該值可用來(lái)判 斷特定流體樣品的凝固強(qiáng)度。而且，在凝結(jié)事件后，通過(guò)繼續(xù)使磁體 來(lái)回運(yùn)動(dòng)通過(guò)樣品，設(shè)備也可以用來(lái)判斷血栓溶解的速率。如果需要， 磁場(chǎng)強(qiáng)度可以開始增加，從而使得磁體運(yùn)動(dòng)通過(guò)樣品。
〔142〕每個(gè)磁體10都沿平行于某個(gè)方向的最長(zhǎng)軸磁化，該方向中，磁體10在線圈21施加交變磁場(chǎng)時(shí)往復(fù)運(yùn)動(dòng)。因此，沿磁體長(zhǎng)度 方向測(cè)量的磁場(chǎng)在中央處最小而在末端最大。隨著磁體在檢測(cè)腔體4中的位移變化，霍爾效應(yīng)傳感器的輸出信號(hào)也改變。因此，可以校準(zhǔn)霍爾效應(yīng)傳感器24的輸出信號(hào)，從而定義磁體在檢測(cè)腔體4中的位移 量。隨著磁體尖部移動(dòng)通過(guò)霍爾效應(yīng)傳感器24，霍爾效應(yīng)傳感器輸出 信號(hào)和磁體位移之間的關(guān)系不是線性的。該非線性在校準(zhǔn)過(guò)程中得到 解決。
(143)位移轉(zhuǎn)換為移動(dòng)的距離，即磁體的端部位置被減去。因此， 磁體在給定周期中移動(dòng)的距離被直接測(cè)量。該值隨著血栓形成而減小?！?44)凝結(jié)事件可以定義為磁體停止移動(dòng)的時(shí)間或已經(jīng)減慢到特 定范圍時(shí)的時(shí)間。這易于通過(guò)測(cè)量信號(hào)振幅而判斷，或通過(guò)信號(hào)振幅 的改變或改變的速率而判斷。流體樣品或血栓(阻止磁體移動(dòng))，并可 進(jìn)一步定義為霍爾效應(yīng)傳感器輸出信號(hào)振幅離平均振幅的預(yù)定減小〔144，)振幅改變的范圍可以取決于諸多因子，如血液的INR，磁 體的尺寸和形狀，以及磁體場(chǎng)強(qiáng)相對(duì)于電磁體場(chǎng)強(qiáng)的比率或差異。例 如，當(dāng)信號(hào)振幅為信號(hào)平均振幅的70%時(shí)，平均信號(hào)振幅是在特定時(shí) 間范圍內(nèi)所有測(cè)量的振幅的平均值，該特定時(shí)間范圍如測(cè)量的前5秒， 則凝結(jié)事件可以視為已經(jīng)發(fā)生。
(145)可替換地，可對(duì)磁體移動(dòng)信號(hào)進(jìn)行移動(dòng)平均平滑處理，然 后測(cè)量振幅降低值。
(146〕圖9示出操作儀器的方法流程。該方法包括用光學(xué)傳感器 22， 23檢測(cè)71流體進(jìn)入事件，流體進(jìn)入事件使凝結(jié)計(jì)時(shí)器開始工作 72并施加73線圈21的初始化信號(hào)。凝結(jié)計(jì)時(shí)器是由微處理器40實(shí)施 的。 一旦從另一個(gè)或同一光學(xué)傳感器22， 23檢測(cè)74到腔體滿信號(hào)形 成，或預(yù)定時(shí)間滿期75己經(jīng)超過(guò)3秒，則儀器施加76混合信號(hào)至線 圈21并保持5秒。在施加混合信號(hào)5秒后77，測(cè)量信號(hào)被施加78到 線圈，并檢測(cè)79磁體移動(dòng)的振幅。通過(guò)以一分?jǐn)?shù)如70%乘以測(cè)量值， 從測(cè)量的磁體移動(dòng)的振幅計(jì)算80閾值。施加78測(cè)量信號(hào)直到儀器檢 測(cè)到磁體移動(dòng)的振幅減小81至小于閾值的值，這定義了凝結(jié)事件的發(fā) 生。 一旦檢測(cè)到凝結(jié)事件，凝結(jié)計(jì)時(shí)器停止工作82;測(cè)量信號(hào)停止； 且測(cè)量的凝結(jié)時(shí)間由儀器輸出83?！?47)圖10示出移動(dòng)磁體的方法的流程圖，所述方法包括移動(dòng) 91磁體；檢測(cè)92磁體的位置；判斷93是否所檢測(cè)的磁體的位置在預(yù) 定范圍內(nèi)；并且，如果所檢測(cè)的磁體位置不是在優(yōu)選范圍內(nèi)，則再次 移動(dòng)94所述磁體?！?47')下面描述在圖1中示出的制造該設(shè)備的方法。下層1優(yōu) 選是由聚苯乙烯通過(guò)本領(lǐng)域公知的注塑成型技術(shù)形成。所示的下層40 毫米長(zhǎng)，8毫米寬，0.8毫米厚。下層是在注塑過(guò)程中成形的，以便在 頂表面具有多個(gè)微特征結(jié)構(gòu)。(148〕注塑成型的下層在等離子體腔室中處理。等離子體腔室使 頂表面和下層的微特征結(jié)構(gòu)上形成親水層?！?49〕商業(yè)上可利用的凝血活酶溶液被沉積在下層的每個(gè)檢測(cè)腔 體4中。凝血活酶溶液可以用沉積站沉積，沉積站如由英國(guó)Horizon Ins加mentsLtd.UK公司提供的沉積站。優(yōu)選，至少0.4微升凝血活酶 溶液被沉積在每個(gè)檢測(cè)腔體4中。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯然，多 個(gè)其他已知的凝血活酶溶液也適用于該儀器?！?50)沉積的凝血活酶溶液是讓下層通過(guò)加熱的腔體而干燥的， 通過(guò)加熱腔體的時(shí)間為IO分鐘，溫度約為65。C時(shí)4分鐘，然后溫度約 為45。C時(shí)6分鐘。(151 )在凝血活酶溶液沉積在下層的每個(gè)檢測(cè)腔體4中并干燥后， 釹磁體10被放置在設(shè)備1的每個(gè)檢測(cè)腔體4中。(152〕蓋子被設(shè)置在下層上并固定在其上。蓋子優(yōu)選包括125微
米厚的聚苯乙烯疊壓層125并優(yōu)選通過(guò)粘結(jié)劑固定到下層上。將蓋子 固定到下層的可替換的方法也是可能的?！?53〕 一旦蓋子被固定到下層上，25 W二氧化碳激光器被用來(lái)切透蓋子材料疊壓層，從而使得過(guò)量的蓋子材料從下層的邊緣除去。25 W激光器也用來(lái)刺穿在出口 7， 8之上的蓋子，以便產(chǎn)生出口孔。 在使用中，當(dāng)樣品流體被引入到設(shè)備1的樣品施加特征結(jié)構(gòu)2中時(shí)， 出口孔允許空氣從檢測(cè)腔體4逃逸?！?54〕這里給出的結(jié)構(gòu)具有一定的優(yōu)勢(shì)。使用強(qiáng)磁體材料，如 NdFe3B作為檢測(cè)腔體4的每個(gè)磁體10由于多種原因而有利?！?55〕首先，要求通過(guò)電磁線圈21產(chǎn)生較小的磁場(chǎng)，以便產(chǎn)生 特定推動(dòng)力從而驅(qū)動(dòng)磁體10通過(guò)檢測(cè)腔體4中的流體樣品。線圈21 可因此較小并將消耗較小的功率，因此儀表20可具有較小的電源。這 在儀表20是便攜的并由電池供電時(shí)特別有利。(156〕第二，較強(qiáng)的磁體10在霍爾效應(yīng)傳感器24產(chǎn)生較高的信 號(hào)強(qiáng)度。因此，霍爾效應(yīng)傳感器輸出的信噪比被減小，從而允許提高 凝結(jié)事件的檢測(cè)準(zhǔn)確度。(157) 定位霍爾效應(yīng)傳感器24，以便當(dāng)磁體位于檢測(cè)腔體4的中 央時(shí)與磁體10的一端對(duì)齊，最大化磁場(chǎng)的改變，并因此隨著磁體從檢 測(cè)腔體4的一端移動(dòng)到相對(duì)端，霍爾效應(yīng)傳感器24輸出信號(hào)。這也有 利地提高每個(gè)霍爾效應(yīng)傳感器24輸出信號(hào)的信噪比?；魻栃?yīng)傳感器一般與腔體盡可能靠近地定位以便產(chǎn)生最大的信號(hào)。(158) 在從每個(gè)腔體的中央測(cè)量時(shí)，圖l中所示的兩個(gè)檢測(cè)腔體 被分開4.8毫米。(159) 兩個(gè)腔體彼此鄰近定位并且彼此充分靠近，如圖5所示， 以便彼此交互作用的各磁體的磁場(chǎng)能夠穩(wěn)定磁體并在受到電磁體的磁 場(chǎng)時(shí)阻止它們?cè)谇惑w中扭曲。進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是，在將腔體彼此靠近設(shè) 置時(shí)使得設(shè)備能夠尺寸較小并減小加熱元件的尺寸。然而，如果腔體 彼此太靠近設(shè)置，則一個(gè)腔體中的磁體能夠干擾另一個(gè)腔體中的磁體 的移動(dòng)，如圖13所示。 一個(gè)磁體的移動(dòng)受另一個(gè)磁體的干擾可表現(xiàn)為 一個(gè)磁體被另一個(gè)磁體吸引，引起磁體和腔體側(cè)壁的摩擦，阻礙磁體 的移動(dòng)。任何這樣的干擾可能潛在地導(dǎo)致儀表不正確地指示凝結(jié)事件。 因此，兩個(gè)腔體要有最小間隔，其中最小間隔可定義為最小距離，該 最小距離是磁體不顯著干擾彼此移動(dòng)所必須的，該顯著千擾會(huì)使儀表 不正確地早期指示凝結(jié)事件。理想地，腔體可以定位以便各磁體的移 動(dòng)不互相干擾。然而，某些干擾是允許的，只要其不影響凝固時(shí)間的 各結(jié)果。腔體之間的間隔將也可通過(guò)各磁體的磁場(chǎng)密度判斷。磁場(chǎng)密 度越大，則所需間隔越大。因此，兩個(gè)腔體之間存在最佳間隔范圍， 其中，如果腔體太靠近，則磁體可能在相當(dāng)大的程度上干擾彼此的移 動(dòng)，且如果它們距離太遠(yuǎn)，則可能導(dǎo)致磁體在使用過(guò)程中扭曲，且可 能導(dǎo)致需要較大的測(cè)試試片和較大的加熱器。對(duì)于具有兩個(gè)腔體的設(shè)備，每個(gè)都具有尺寸為3毫米X 1毫米X 0.25毫米，并在尖部具有50 mT 場(chǎng)強(qiáng)的NdFe3B磁體，0.48毫米的間隔表明能夠提供適當(dāng)?shù)拇朋w穩(wěn)定， 且每個(gè)磁體都不會(huì)顯著干擾彼此。各腔體中央相距4毫米的間隔被證 明是不合適的，因?yàn)榇朋w彼此之間有相當(dāng)程度的干擾?！?60)磁場(chǎng)傳感器的輸出信號(hào)與磁場(chǎng)強(qiáng)度成正比。因此，磁體在 腔體內(nèi)的絕對(duì)位置和/或移動(dòng)速率可從霍爾效應(yīng)傳感器24的輸出信號(hào) 獲得。在可替換的儀器中，可能僅需要向線圈21輸入一定量的功率供 驅(qū)動(dòng)磁體10橫過(guò)檢測(cè)腔體4，而無(wú)需過(guò)驅(qū)線圈。線圈21被提供以短時(shí) 間持續(xù)信號(hào)來(lái)產(chǎn)生短時(shí)間的磁場(chǎng)。如果霍爾效應(yīng)傳感器的輸出信號(hào)不 指示磁體處于測(cè)量的盡頭，如檢測(cè)腔體4的端部，那么另一個(gè)短持續(xù) 時(shí)間信號(hào)被施加到線圈21。如果流體樣品沒有凝結(jié)，則磁體10將最終 到達(dá)檢測(cè)腔體4的端部，且該過(guò)程可重復(fù)，其中短持續(xù)時(shí)間信號(hào)被施 加至具有相反極性的線圈21上。通過(guò)該方式，最小量的功率被輸入到 線圈21上從而移動(dòng)磁體10。這有利地減小儀表20的功率消耗。而且， 這樣的測(cè)量方法可以用來(lái)在高INR時(shí)，或在凝固較弱時(shí)判斷凝固時(shí)間。 在這樣的情形下，施加短持續(xù)時(shí)間的脈沖使得設(shè)備對(duì)檢測(cè)凝固事件更 靈敏。 一旦流體樣品凝結(jié)，磁體10則被阻止橫跨檢測(cè)腔體4，這是通 過(guò)霍爾效應(yīng)傳感器24檢測(cè)的，如上所述?？商鎿Q地或額外地，供應(yīng)到 線圈的功率可在測(cè)量過(guò)程改變。(161)施加過(guò)高的功率至電磁線圈會(huì)引起儀表使用過(guò)量的能量。
這可能引起任何有限電源，如電池的過(guò)度消耗，這可減少工作壽命并 增加操作成本。而且，通過(guò)檢測(cè)磁體在振蕩過(guò)程中的位置，僅需最小 的能量進(jìn)行工作，節(jié)省了電池能量?！?62〕在上述例子中，磁體10的極性是已知的，即其在檢測(cè)腔 體4中的取向，且因此，必須施加到檢測(cè)腔體以便在填充過(guò)程中移動(dòng) 磁體至預(yù)定位置的極性也是已知的。在可替換實(shí)施例中，磁體10的極性取向未知，因此初步填充信號(hào)施加到線圈21上，且磁體10的位置由霍爾效應(yīng)傳感器或光學(xué)傳感器檢測(cè)。如果磁體在所需的預(yù)定位置， 則填充信號(hào)被保持，如上所述。如果磁體不是在所需的預(yù)定位置，則填充信號(hào)的極性被反轉(zhuǎn)且磁體10的位置被再次檢測(cè)。如果儀表不檢測(cè) 該磁體或每個(gè)磁體10處于所需位置，則會(huì)產(chǎn)生誤差信號(hào)。(163) 在上述例子中，提供了用來(lái)檢測(cè)磁體10在檢測(cè)腔體4中 位置的裝置。在可替換實(shí)施例中，提供了檢測(cè)磁體10移動(dòng)的裝置。在 操作中，由傳感器測(cè)量的移動(dòng)將由于流體樣品粘度的改變減小，流體 粘度的改變是由止血擾動(dòng)而導(dǎo)致的。(164) 可替換地，至少一個(gè)光學(xué)傳感器可用來(lái)檢測(cè)該磁體或每個(gè) 磁體10的位置。在操作中，檢測(cè)腔體4的光學(xué)傳輸特性的變化頻率的 減小指示流體樣品粘度的改變，流體樣品粘度的改變由止血擾動(dòng)引起。 磁體10出現(xiàn)在檢測(cè)腔體4的預(yù)定位置或從腔體4的預(yù)定位置移開決定由光學(xué)傳感器測(cè)量的光學(xué)信號(hào)。(165〕現(xiàn)在描述至少一個(gè)光學(xué)傳感器的可替換結(jié)構(gòu)。光學(xué)傳感器 可為每個(gè)檢測(cè)腔體提供，光學(xué)傳感器被定位來(lái)檢測(cè)入口通道3和出口 通道5的光傳輸。 一旦第一傳輸減小事件發(fā)生，則入口通道3中檢測(cè) 到流體，且一旦第二傳輸減小事件發(fā)生，則在出口通道5中檢測(cè)到流 體。因此，每個(gè)腔體一個(gè)光學(xué)傳感器可用來(lái)檢測(cè)流體進(jìn)入事件和腔體 填滿事件?！?66〕應(yīng)該指出，雖然施加到線圈21的信號(hào)的特定例子己經(jīng)在 上面就占空比和頻率做了描述，這些信號(hào)僅是以例子給出的。施加到 線圈上脈沖的占空比必領(lǐng)大于0%并由所使用的線圈和電源確定。振蕩 信號(hào)的頻率，如施加到線圈21上的混合信號(hào)和測(cè)量信號(hào)優(yōu)選在1 Hz
禾口 50Hz之間?！?67)在上面的例子中，每個(gè)檢測(cè)腔體4包含試劑11。在一個(gè)可 替換實(shí)施例中，提供兩個(gè)檢測(cè)腔體4，其中僅一個(gè)腔體4含有試劑11， 另一個(gè)檢測(cè)腔體4在測(cè)量過(guò)程中用作控制。(168〕在上面的例子中，凝結(jié)時(shí)間可從所檢測(cè)的流體進(jìn)入事件檢 測(cè)，此時(shí)可定義為時(shí)間零。時(shí)間零的可替換的測(cè)量可通過(guò)以預(yù)設(shè)的延 遲程序化儀表20而測(cè)量，該預(yù)設(shè)的延遲可解釋設(shè)備1的填充特性?！?69〕可替換地，儀表20可檢測(cè)樣品流體進(jìn)入事件和檢測(cè)腔體 填滿事件，并按照預(yù)定的算法計(jì)算時(shí)間零，其由設(shè)備1測(cè)量的填充特 性定義。腔體填滿事件的檢測(cè)可以用來(lái)觸發(fā)施加填充信號(hào)至線圈21轉(zhuǎn) 換為施加混合信號(hào)至線圈21，而取代上面描述的固定的3秒時(shí)間。(170) 進(jìn)一步，判斷磁體往復(fù)移動(dòng)停止的霍爾效應(yīng)傳感器24的 輸出信號(hào)的減少的給定例子是作為例子給出的。也可以采用可替換的 判斷磁體往復(fù)移動(dòng)停止的方法。(171) 提供了判斷流體樣品凝結(jié)或凝結(jié)特性的方法，借助此方法 流體樣品的初始粘度是通過(guò)在凝結(jié)之前測(cè)量位于流體樣品中磁體移動(dòng) 幅度并然后檢測(cè)該幅度預(yù)定的減小從而判斷凝結(jié)事件的發(fā)生而得到 的。
權(quán)利要求
1.一種判斷流體樣品凝結(jié)特性的方法，包括使至少一個(gè)磁體振蕩，其中所述振蕩包括在第一頻率范圍內(nèi)的持續(xù)了第一時(shí)間段的第一振蕩；和在不同于所述第一頻率范圍的第二頻率范圍內(nèi)的持續(xù)了第二時(shí)間段的第二振蕩。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一頻率大于所述第二 頻率。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括增 加第二振蕩的周期，即從初始的第二頻率開始每脈沖固定的時(shí)間增量。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述每脈沖固定的時(shí)間增量 是0.15毫秒。
5. 如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一頻率在5到12Hz之間。
6. 如權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一頻率在7到10Hz之間。
7. 如權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一頻率基本為8Hz。
8. 如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一時(shí)間段在2到8秒之間。
9. 如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一時(shí)間段在4到6秒之間。
10. 如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述 第一時(shí)間段基本為5秒。
11. 如權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述第二頻率在2到6Hz之間。
12. 如權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所 述第二頻率在3到5 Hz之間。
13. 如權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所 述第二頻率基本為4Hz。
14. 一種判斷設(shè)備中流體樣品的凝結(jié)特性的方法，該設(shè)備包括樣 品腔體和在其中可移動(dòng)的磁體，所述方法包括檢測(cè)流體進(jìn)入事件；在檢測(cè)到流體進(jìn)入事件后，使所述磁體移動(dòng)到預(yù)定位置持續(xù)第一 .時(shí)間段。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中使所述磁體在第一時(shí)間段 移動(dòng)到預(yù)定位置的步驟包括施加第一極性的信號(hào)至電磁線圈。
16. 如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述第一時(shí)間段在2 到6秒之間。
17. 如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述第一時(shí)間段在2 到4秒之間。
18. 如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述第一時(shí)間段為3
19. 如權(quán)利要求14到18中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所 述第一 時(shí)間段在檢測(cè)到腔體填滿事件時(shí)終止。
20. —種判斷設(shè)備中流體樣品凝結(jié)特性的方法，該設(shè)備包括流體樣品腔體和在其中可移動(dòng)的磁體，所述方法包括 移動(dòng)該磁體或每個(gè)磁體； 檢測(cè)該磁體或每個(gè)磁體的位置；以及 根據(jù)檢測(cè)步驟的結(jié)果，再次移動(dòng)所述磁體。
21. —種判斷設(shè)備中流體樣品凝結(jié)特性的方法，該設(shè)備包括流體 樣品腔體和在其中可移動(dòng)的磁體，所述方法包括移動(dòng)該磁體或每個(gè)磁體； 檢測(cè)該磁體或每個(gè)磁體的位置；判斷是否所檢測(cè)的該磁體或每個(gè)磁體的位置在優(yōu)選的范圍內(nèi)；以及根據(jù)判斷步驟的結(jié)果再次移動(dòng)所述磁體。
22. —種判斷設(shè)備中流體樣品凝結(jié)特性的方法，該設(shè)備包括流體 樣品腔體和在其中可移動(dòng)的磁體，所述方法包括通過(guò)以下步驟使所述 磁體在兩個(gè)優(yōu)選范圍內(nèi)振蕩移動(dòng)該磁體； 檢測(cè)該磁體的位置；判斷是否所檢測(cè)的所述磁體的位置在所述兩個(gè)優(yōu)選范圍內(nèi)所需的 一個(gè)范圍內(nèi)；如果該磁體不在所述兩個(gè)優(yōu)選范圍中所需的一個(gè)范圍內(nèi)，那么再 次移動(dòng)該磁體；如果所述磁體在所述兩個(gè)優(yōu)選范圍中所需的一個(gè)范圍內(nèi)，則在再 次移動(dòng)所述磁體之前等待預(yù)定時(shí)間段結(jié)束。
23. —種判斷流體樣品凝結(jié)特性的方法，其中流體樣品試片含有 流體樣品，且至少一個(gè)磁體被設(shè)置在其中振蕩，所述方法包括 使所述至少一個(gè)磁體振蕩； 檢測(cè)所述至少一個(gè)磁體的振蕩；根據(jù)檢測(cè)到所述至少一個(gè)磁體的振蕩的振幅減小到閾值以下來(lái)判斷凝結(jié)事件，其中所述閾值是通過(guò)在所述振蕩的初始時(shí)間段期間測(cè) 量所述至少一個(gè)磁體振蕩的振幅，并將測(cè)量的振幅平均移動(dòng)的預(yù)定分 數(shù)定義為所述閾值而判斷的。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述閾值是通過(guò)采用所述振蕩的初始時(shí)間段中所述至少一個(gè)磁體的振蕩的振幅的多個(gè)測(cè)量值的 平均值，并將測(cè)量的振幅平均移動(dòng)的預(yù)定分?jǐn)?shù)定義為所述閾值而判斷 的。
25. 如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述預(yù)定分?jǐn)?shù)在50% 和90%之間。
26. 如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述預(yù)定分?jǐn)?shù)在65% 和75%之間。
全文摘要
一種判斷流體樣品凝結(jié)特性的方法和儀器，該方法包括使至少一個(gè)磁體(10)振蕩，其中所述振蕩包括在第一頻率范圍內(nèi)的持續(xù)了第一時(shí)間段的第一振蕩；和在與所述第一頻率范圍不同的第二頻率范圍內(nèi)的持續(xù)了第二時(shí)間段的第二振蕩。
文檔編號(hào)G01N11/10GK101128735SQ200580048179
公開日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者J·富勒, N-E·丹納逖 申請(qǐng)人:因弗內(nèi)斯醫(yī)療瑞士公司