專利名稱：血液分析裝置、試樣分析裝置以及流體觀測儀表的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分析血液的血液分析裝置、分析包含粒子的試樣的試樣分析裝置以及使用于該試樣分析裝置的流體觀測儀表。
背景技術(shù)：
進(jìn)行紅血球、白血球以及血小板的計(jì)數(shù)等的血液分析裝置已眾所周知。這樣的血液分析裝置通過稀釋了血液的血液試樣來測量紅血球和血小板，通過使之進(jìn)行了溶血的溶血試樣來測量白血球。在這些測量中，常使用檢測試樣的電阻的電阻方式，或者對(duì)試樣照射光線檢測散射光等的流體檢測方式。用于在電阻方式的測量的電阻信號(hào)以及流體檢測方式的測量的散射光信號(hào)均反映了血球的大小，使用這些信號(hào)可以進(jìn)行紅血球、白血球以及血小板的計(jì)數(shù)。
另外，在這樣的血液分析裝置中，大多具有白血球分類的功能。該所謂的白血球分類，是指將白血球分類為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞。由于這些種類的白血球大小近似，故不能只對(duì)血球的大小進(jìn)行分類。因此，需要將血液分配成多個(gè)等分試樣(aliquot)，對(duì)各自的等分試樣混合不同種類的試劑，調(diào)制出多種的測定試樣，通過利用各種方法測量這多種測定試樣來進(jìn)行白血球的分類。
例如，在SYSMEX公司制造所SF-3000中，其構(gòu)成可以對(duì)第1血液(等分試樣)混合4分類白血球用試劑調(diào)制第1測定試樣，用光照射該第1測定試樣并測量低角度散射光和高角度散射光，通過該低角度散射光信號(hào)和高角度散射光信號(hào)將白血球4分類為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、由嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞構(gòu)成的群組以及嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)，對(duì)第2血液(等分試樣)混合嗜堿性粒細(xì)胞分類用試劑調(diào)制第2測定試樣，用光照射該第2測定試樣并測量低角度散射光和高角度散射光，通過該低角度散射光信號(hào)和高角度散射光信號(hào)將白血球分類為嗜堿性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞)，根據(jù)二者的分類結(jié)果對(duì)白血球進(jìn)行5分類(日本專利公開特開平8-43381)。
同樣地，將血液分成兩個(gè)等分試樣，分別混合試劑調(diào)制出2種類的測定試樣，通過測量這些試樣來5分類白血球的工作已經(jīng)廣泛進(jìn)行。例如，SYSMEX公司制造的XE-2100i、XE-2000i構(gòu)成為對(duì)第1血液混合4分類白血球用試劑調(diào)制出第1測定試樣，對(duì)該第1測定試樣照射光線并檢測其側(cè)方散射光和熒光，用該側(cè)方散射光信號(hào)及熒光信號(hào)將白血球4分類為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、由嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞構(gòu)成的群組以及嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)，對(duì)第2血液混合嗜堿性粒細(xì)胞分類用試劑調(diào)制出第2測定試樣，對(duì)該第2測定試樣照射光并檢測前方散射光和側(cè)方散射光，用這些前方散射光信號(hào)和側(cè)方散射光信號(hào)將白血球分類為嗜堿性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞。
另外，Bayer公司制造的ADVIA對(duì)第1血液混合白血球4分類用試劑調(diào)制出第1測定試樣，對(duì)該第1測定試樣照射光線并檢測散射光和吸收光，用這些散射光信號(hào)和吸收光信號(hào)將白血球4分類為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、由嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞構(gòu)成的群組以及嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)，對(duì)第2血液混合嗜堿性粒細(xì)胞分類用試劑調(diào)制出第2測定試樣，對(duì)該第2測定試樣照射光線并檢測低角度散射光和高角度散射光，用這些低角度散射光信號(hào)和高角度散射光信號(hào)將白血球分類為嗜堿性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞。
另外，ABX公司的Pentra對(duì)第1血液混合4分類白血球用試劑調(diào)制出第1測定試樣，在對(duì)該第1測定試樣照射光線檢測其吸收光的同時(shí)，檢測第1測定試樣中的電阻，通過該電阻信號(hào)和吸收光信號(hào)將白血球4分類為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、由嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞構(gòu)成的群組以及嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)，對(duì)第2血液混合嗜堿性粒細(xì)胞分類用試劑調(diào)制出第2測定試樣，檢測該第2測定試樣的電阻，通過電阻信號(hào)分類嗜堿性粒細(xì)胞。
除了這些裝置之外，也有人提供由1個(gè)血液試樣(等分試樣)分類白血球的裝置。但是，在這些裝置中，需要采用使用3個(gè)以上的檢測信號(hào)5分類白血球的構(gòu)成(例如，日本專利公開特開平3-170843)。例如，BeckmanCoulter公司制造的LH系列采用的構(gòu)成就是對(duì)血液試樣混合分類白血球用試劑調(diào)制一種測定試樣，在用光照射測定試樣檢測其前方散射光的同時(shí)，檢測測定試樣中的直流電阻以及高頻電阻，通過直流電阻信號(hào)、高頻電阻信號(hào)以及前方散射光信號(hào)3個(gè)檢測信號(hào)來5分類白血球(特表平1-502931)。另外，Abbott公司的Celldyn系列采用的則是對(duì)血液試樣混合分類白血球用試劑調(diào)制一種測定試樣，在用光照射測定試樣檢測其0度散射光、10度散射光、偏振側(cè)方散射光以及復(fù)偏振側(cè)方散射光，根據(jù)該0度散射光信號(hào)、10度散射光信號(hào)、偏振側(cè)方散射光信號(hào)以及復(fù)偏振側(cè)方散射光信號(hào)4個(gè)檢測信號(hào)來5分類白血球(特表平7-503792)。
如上述這樣，在以往的血液分析裝置中，為了將白血球分成5類，需要多個(gè)等分試樣，或者即便是一個(gè)等分試樣也需要3個(gè)以上的信號(hào)。在需要多個(gè)等分試樣時(shí)，將需要較多的血液，此外，為了由各自的等分試樣調(diào)制測定試樣，還需要多個(gè)混合容器。另一方面，在需要3個(gè)以上的信號(hào)時(shí)，為了檢測出各種信號(hào)，需要多個(gè)感光元件或電阻檢測元件等，裝置構(gòu)成變得復(fù)雜。
再者，在搭在于如上述那樣的血液分析裝置的流體觀測儀表中，設(shè)置有用于使試樣的液流進(jìn)行流通的流通池(flow cell)、對(duì)該流通池照射光線的光源和感光元件，光源照射的光被流通池中的粒子散射，或者由經(jīng)過熒光色素染色的粒子接受上述光線發(fā)出熒光，此時(shí)的散射光或者熒光被感光元件接收，通過分析該感光信號(hào)，可以進(jìn)行試樣的分析。在所使用感光元件中，通常使用光電二極管、光電倍增管等，但由于熒光相對(duì)于散射光特別微弱，故在熒光用的感光元件中一般使用靈敏度高的光電倍增管。此外，也有文獻(xiàn)披露了代替光電倍增管而使用雪崩光電二極管(APD)作為熒光感光用的感光元件的流體觀測儀表(特表平9-502794號(hào)公報(bào))。
由于這種雪崩光電二極管其靈敏度特性與一般的光電二極管、光電倍增管等其他的感光元件不同，故僅僅將其他的感光元件直接替換成雪崩光電二極管還不能充分地發(fā)揮其性能。
本發(fā)明就是鑒于這種情形而完成的，其目的是提供一種元需很多血液、而且裝置構(gòu)成亦不復(fù)雜的血液分析裝置。另外，本發(fā)明的其他目的還在于提供可以充分發(fā)揮雪崩光電二極管的性能，高精度地進(jìn)行試樣的分析的試樣分析裝置以及流體觀測儀表。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第1技術(shù)方案提供一種分析血液的血液分析裝置，包括在血液試樣中至少混合染色白血球的染色試劑以調(diào)制測定試樣的調(diào)制部；從經(jīng)過調(diào)制的上述測定試樣中至少檢測出表征上述測定試樣的特征的第1特征信息及第2特征信息的檢測部；以及基于檢測出來的上述第1特征信息及上述第2特征信息將包含于上述測定試樣中的白血球分成5類的分析部，其中，上述檢測部具有，對(duì)上述測定試樣照射光的光源；和接受通過從該光源對(duì)上述測定試樣照射光所產(chǎn)生的熒光，并輸出對(duì)應(yīng)于感光強(qiáng)度的熒光信號(hào)的雪崩光電二極管，上述第1特征信息是從上述雪崩光電二極管輸出的熒光信號(hào)。
本發(fā)明第2技術(shù)方案提供一種試樣分析裝置，包括形成包含粒子的試樣液流的流通池；對(duì)該流通池照射光的光源；接受通過從該光源對(duì)上述流通池中的液流照射光所產(chǎn)生的光線的雪崩光電二極管；以及設(shè)置在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中的非球面透鏡。
本發(fā)明第3技術(shù)方案提供一種流體觀測儀表，包括形成包含粒子的試樣液流的流通池；對(duì)該流通池照射光的光源；接受通過從該光源對(duì)上述流通池中的液流照射光所產(chǎn)生的光線的雪崩光電二極管；以及設(shè)置在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中的非球面透鏡。


圖1所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置概略構(gòu)成的正面圖；圖2所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置具備的測定單元的外觀的斜視圖；圖3所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置具備的測定單元的內(nèi)部構(gòu)造的斜視圖；圖4所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置具備的測定單元的內(nèi)部構(gòu)造的側(cè)面圖；圖5所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置具備的測定單元的構(gòu)成的方框圖；圖6所示是設(shè)置在測定單元中的試樣供給部構(gòu)成的流體回路圖；圖7所示是示意性地給出測定單元所具有的流通池的斜視圖；圖8所示是示意性地給出測定單元所具有的流體觀測儀表的構(gòu)成的概略平面圖；圖9所示是設(shè)置在流體觀測儀表中的側(cè)聚光透鏡的形狀的側(cè)面截面圖；圖10所示是使用以往的試樣分析裝置進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的散點(diǎn)圖；圖11所示是使用涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的散點(diǎn)圖。
具體實(shí)施例方式
下面一邊參照附圖一邊就涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置及其流體觀測儀表具體地進(jìn)行說明。
圖1所示是涉及本發(fā)明實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置的概略構(gòu)成的正面圖。如圖1所示的那樣，涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置1是用于血液檢查的裝置，以測定單元2和數(shù)據(jù)處理單元3為主而構(gòu)成，通過測定單元2對(duì)包含于血液檢測體的成分進(jìn)行規(guī)定的測量，由數(shù)據(jù)處理單元3接收該測量數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析處理。這種試樣分析裝置1設(shè)置在諸如醫(yī)院或者病理檢查設(shè)施等醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)施內(nèi)。測定單元2和數(shù)據(jù)處理單元3可以相互進(jìn)行數(shù)據(jù)通信，通過數(shù)據(jù)傳送電纜3a連接。這里，并非僅限于采用數(shù)據(jù)傳送電纜3a直接連接測定單元2和數(shù)據(jù)處理單元3，例如，也可以經(jīng)由使用了電話線路的專用線路、LAN或者互聯(lián)網(wǎng)等通信網(wǎng)絡(luò)連接測定單元2和數(shù)據(jù)處理單元3。
圖2所示是測定單元2的外觀的斜視圖。如圖2所示的那樣，在測定單元2的正面的右下部分設(shè)置了可設(shè)置收容了血液試樣的采血管20的采血管設(shè)置部2a。該采血管設(shè)置部2a可以通過用戶按壓設(shè)置在其附近的按鈕開關(guān)2b向前方打開并擠壓出來，用戶可以在該狀態(tài)下設(shè)置采血管20。在設(shè)置了采血管20后，通過用戶再次按壓上述按鈕開關(guān)2b，采血管設(shè)置部2a向后方移動(dòng)并關(guān)閉。
圖3是表示測定單元2的內(nèi)部構(gòu)造的斜視圖，圖4是其側(cè)面圖。設(shè)置有采血管20的采血管設(shè)置部2a如前所述的那樣收容在測定單元2的內(nèi)部，采血管20被確定位置于規(guī)定的吸引位置。在測定單元2的內(nèi)部，設(shè)置有具有吸引試樣的吸量管(pipette吸移管)21、用于混合調(diào)整血液和試樣的容器(chamber腔室)22、23等的試樣供給部4。吸量管21形成在上下方向延伸的管狀，其前端尖銳地突出出來。此外，吸量管21連接在沒有圖示的注射泵上，通過該注射泵(syringepump)的動(dòng)作可以吸引或者吐出(噴出)規(guī)定量的液體，同時(shí)其連接于移動(dòng)機(jī)構(gòu)，可分別在上下方向以及前后方向移動(dòng)。采血管20利用橡膠制的蓋罩(cap)20a封閉，可以借助于吸量管21的尖銳的前端刺穿設(shè)置在上述吸引位置的采血管20的蓋罩20a，利用吸量管21吸引規(guī)定量的收容在該采血管20的血液試樣。另外，如圖4所示的那樣，在采血管設(shè)置部2a的后方設(shè)置有容器22、23，通過這樣借助于上述移動(dòng)機(jī)構(gòu)使吸引了血液試樣的狀態(tài)的吸量管21進(jìn)行移動(dòng)，就可以使血液試樣吐出到容器22、23中，向容器22、23供給血液試樣。
圖5所示是測定單元2的構(gòu)成方框圖，圖6是表示試樣供給部4的構(gòu)成的流體回路圖。如圖4所示的那樣，測定單元2具有試樣供給部4、WBC檢測部5、RBC檢測部6、HGB檢測部7、控制部8和通信部9?？刂撇?由CPU、ROM、RAM等構(gòu)成，可以進(jìn)行測定單元2的各種構(gòu)成要素的動(dòng)作控制。通信部9是諸如RS-232接口、USB接口、以太網(wǎng)(注冊(cè)商標(biāo))接口，可以在與數(shù)據(jù)處理單元3之間進(jìn)行數(shù)據(jù)的發(fā)送接收。
如圖6所示的那樣，試樣供給部4是配備了容器、多個(gè)電磁閥、隔膜泵(diaphragm pump膜片泵)等的流體單元。容器22被用于調(diào)整為紅血球、血小板的測定以及血紅蛋白的測定所提供的試樣。容器23則用于調(diào)整為白血球的測量提供的試樣。這里，在圖6中，為了簡化說明，只給出了容器23周邊的流體回路的構(gòu)成。容器23經(jīng)由膠管等流體通道P1、P2連接于收容溶血?jiǎng)┑脑嚇尤萜鱂FD和收容染色液的試樣容器FFS。在連接容器23和試樣容器FFD的流體通道P1的途中設(shè)置有電磁閥SV19、SV20，而在電磁閥SV19、SV20之間設(shè)置有隔膜泵DP4。隔膜泵DP4連接于正(陽)壓源以及負(fù)(陰)壓源，可以正壓驅(qū)動(dòng)以及負(fù)壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP4。另外，在連接容器23和試樣容器FFS的流體通道P2的中間設(shè)置有電磁閥SV40、SV41，在電磁閥SV40、SV41之間設(shè)置有隔膜泵DP5。
控制部8如下面那樣對(duì)這樣的電磁閥SV19、SV20、SV40、SV41以及隔膜泵DP4、DP5進(jìn)行動(dòng)作控制，可以向容器23供給溶血?jiǎng)┮约叭旧?。首先，在開放較隔膜泵DP4配置在試樣容器FFD側(cè)的電磁閥SV19、閉鎖較隔膜泵DP4配置在容器23側(cè)的電磁閥SV20的狀態(tài)下，通過負(fù)壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP4，從試樣容器FFD定量分取溶血?jiǎng)?。而后，閉鎖電磁閥SV19，開放電磁閥SV20，通過正壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP4向容器23供給定量了的溶血?jiǎng)?。同樣地，在開放較隔膜泵DP5配置在試樣容器FFS側(cè)的電磁閥SV40、閉鎖較隔膜泵DP5配置在容器23側(cè)的電磁閥SV41的狀態(tài)下，通過負(fù)壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP5，從試樣容器FFS定量分取染色液。而后，閉鎖電磁閥SV40，開放電磁閥SV41，通過正壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP5向容器23供給定量了的染色液。這樣，可以混合血液試樣和試驗(yàn)藥品(溶血?jiǎng)⑷旧?，調(diào)制測量白血球用的試樣。
另外，容器23經(jīng)由包含膠管以及電磁閥SV4的流體通道P3連接于作為流體觀測儀表的WBC檢測部5。該流體通道P3在中途分開，在其分開處前端串聯(lián)地連接著電磁閥SV1、SV3。另外，在電磁閥SV1、SV3之間設(shè)置有注射泵SP2。在注射泵SP2上連接著步進(jìn)電機(jī)M2，通過該步進(jìn)電機(jī)M2的動(dòng)作，可以驅(qū)動(dòng)注射泵SP2。進(jìn)而，連結(jié)容器23和WBC檢測部5的流體通道P3進(jìn)一步分開，在該分開處前端連接著電磁閥SV29以及隔膜泵DP6。在利用WBC檢測部5測量白血球時(shí)，以開放電磁閥SV4、SV29的狀態(tài)負(fù)壓驅(qū)動(dòng)隔膜泵DP6，通過從容器23吸引試樣，向流體通道P3裝填該試樣。如果完成了試樣的裝填，則關(guān)閉電磁閥SV4、SV29。此后，開放電磁閥SV3，通過驅(qū)動(dòng)注射泵SP2，向WBC檢測部5供給進(jìn)行了裝填(charging)的試樣。
如圖6所示的那樣，在試樣供給部4上設(shè)置有包層液容器24，該包層液容器24經(jīng)由流體通道P4連接于WBC檢測部5。在該流體通道P4上設(shè)置有電磁閥SV31。這種包層液容器24是用于儲(chǔ)存供給到WBC檢測部5的包層液(sheath-liquid)的容器，其經(jīng)由包含膠管、電磁閥SV33的流體通道P5連接于收容了包層液的包層液容器EPK。在開始白血球的測量前，開放電磁閥SV33并向包層液容器24供給包層液，預(yù)先在包層液容器24中儲(chǔ)存包層液。進(jìn)而，在開始測量白血球時(shí)，同步于向前述的WBC檢測部5的樣本的供給開放電磁閥SV31，向WBC檢測部5供給儲(chǔ)存在包層液容器24中的包層液。
WBC檢測部5是光學(xué)式的流體觀測儀表，可以通過利用半導(dǎo)體激光器的流體檢測法來測量白血球。所涉及的WBC檢測部5具有形成試樣液流的流通池51。圖7是原理性地給出的流通池51的構(gòu)成的斜視圖。流通池51管狀地由具有透光性的石英、玻璃、合成樹脂等材料構(gòu)成，為其內(nèi)部流動(dòng)試樣及包層液的流路。在這種流通池51中，設(shè)置有內(nèi)部空間較其他部分更細(xì)地縮進(jìn)的節(jié)流孔(orifice)51a。流通池51的該節(jié)流孔51a入口附近為雙重管構(gòu)造，其內(nèi)側(cè)管部分為試樣噴嘴51b。該試樣噴嘴51b連接于試樣供給部4的流體通道P3，從該試樣噴嘴51b噴出試樣。此外，試樣噴嘴51b的外側(cè)空間是流通包層液的流路51c，該流路51c連接于前述的流體通道P4。由包層液容器24供給的包層液經(jīng)由流體通道P4流入流路51c，被導(dǎo)入節(jié)流孔51a。這樣，進(jìn)行流動(dòng)以使供給到流通池51的包層液包圍從試樣噴嘴51b噴出的試樣。然后，通過節(jié)流孔51a使試樣的流動(dòng)細(xì)細(xì)地縮窄，使包含于試樣中的白血球、紅血球等粒子在包層液的包圍下一個(gè)一個(gè)地通過節(jié)流孔51a。
圖8所示是原理性地給出WBC檢測部5的構(gòu)成的概略平面圖。在WBC檢測部5中，朝向流通池51的節(jié)流孔51a照射激光光束地配置了半導(dǎo)體激光光源52。在半導(dǎo)體激光光源52和流通池51之間，配置了由多個(gè)透鏡構(gòu)成的照射透鏡系統(tǒng)53。通過該照射透鏡系統(tǒng)53，可以使從半導(dǎo)體激光光源出射的平行光束會(huì)聚成束點(diǎn)。此外，在自半導(dǎo)體激光光源52直線地延伸的光軸上，以夾著流通池51并相對(duì)照射透鏡系統(tǒng)53的方式設(shè)置有光束限制器(beam stopper)54a，來自半導(dǎo)體激光光源52的直接光通過光束限制器54a進(jìn)行遮光。另外，在光束限制器54a的進(jìn)一步光軸下游側(cè)配置有光電二極管54。
若試樣流經(jīng)流通池51，則通過激光光將產(chǎn)生散射光以及熒光的光信號(hào)。其中前方的信號(hào)光朝向上述光電二極管54照射。來自半導(dǎo)體激光光源52的沿直線延伸的光軸行進(jìn)的光中，半導(dǎo)體激光光源52的直接光被光束限制器54遮斷，在光電二極管54中只入射近乎沿上述光軸方向行進(jìn)的散射光(以下稱之為前方散射光)。由流通池51發(fā)出的前方散射光被光電二極管54做光電變換，由之產(chǎn)生的電信號(hào)(以下稱之為前方散射光信號(hào))經(jīng)放大器54放大輸出到控制部8。所涉及的前方散射光信號(hào)反映了血球的大小，通過控制部8對(duì)該前方散射光信號(hào)進(jìn)行信號(hào)處理，可以得到血球的大小等信息。
另外，作為流通池51的側(cè)方，在相對(duì)于自半導(dǎo)體激光光源52至光電二極管54直線地延伸的光軸正交的方向上，配置有側(cè)方會(huì)聚透鏡55，通過流通池51內(nèi)的白血球照射了半導(dǎo)體激光器時(shí)產(chǎn)生的側(cè)方光(出射到相對(duì)于上述光軸交叉的方向的光)可以為該側(cè)方會(huì)聚透鏡55所會(huì)聚。在側(cè)方會(huì)聚透鏡55的下游側(cè)設(shè)置有二向色鏡56，從側(cè)方會(huì)聚透鏡55送來的信號(hào)光被二向色鏡56分成散射光成分和熒光成分。在二向色鏡56的側(cè)方(與連接側(cè)方會(huì)聚透鏡55和二向色鏡56的光軸方向交叉的方向)設(shè)置有感受側(cè)方散射光用的光電二極管57，在二向色鏡56的上述光軸下游側(cè)設(shè)置了光學(xué)濾光片58a以及雪崩光電二極管58。進(jìn)而，被二向色鏡分開的側(cè)方散射光成分由光電二極管57進(jìn)行光電變換，由之產(chǎn)生的電信號(hào)(以下稱之為側(cè)方散射光信號(hào))經(jīng)放大器57a放大輸出到控制部8。該側(cè)方散射光信號(hào)反映了血球的內(nèi)部信息(核的大小等)，通過控制部8對(duì)該側(cè)方散射光信號(hào)進(jìn)行信號(hào)處理，可以得到血球的核的大小等信息。此外，從二向色鏡56發(fā)出的側(cè)方熒光成分經(jīng)光學(xué)濾光片58a進(jìn)行了波長選擇后，由雪崩光電二極管58進(jìn)行光電變換，由之產(chǎn)生的電信號(hào)(以下稱之為側(cè)方熒光信號(hào))經(jīng)放大器58b放大輸出到控制部8。該側(cè)方熒光信號(hào)反映了有關(guān)血球染色情況的信息，通過對(duì)該側(cè)方熒光信號(hào)進(jìn)行信號(hào)處理，可以得到血球的染色性等信息。
雪崩光電二極管具有其感光面越大輸出信號(hào)的S/N比越低之類的特性。此外，雖然通過提高半導(dǎo)體激光光源52發(fā)出的光的強(qiáng)度可以改善S/N比，但與減小了雪崩光電二極管58的感光面的情況相比其效果較低，而且提高輸出光的水平將增大能量消費(fèi)，從消耗電力的觀點(diǎn)考慮并不理想。為此，盡可能地縮小雪崩光電二極管58的感光面就顯得十分重要。其一，如果雪崩光電二極管58的感光面過于地縮小，則存在相比于由側(cè)方會(huì)聚透鏡55投影到到雪崩光電二極管58的感光面的粒子的像該感光面變小的情況，因而將不能得到正確地反映了有關(guān)粒子的信息的側(cè)方熒光信號(hào)。雖然也可以考慮減小側(cè)方會(huì)聚透鏡55的倍率使粒子的像小于感光面，但如果感光面過小，則其與光軸的位置調(diào)整將變得困難，需要有高的裝配精度，這將招致制造成本的增大。
另外，雖然如上述這樣，小的雪崩光電二極管58感光面比較理想，但如果減小感光面，則因成像在感光面上的粒子像體現(xiàn)的側(cè)方會(huì)聚透鏡55的像差程度，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)粒子像之一部偏離出感光面的情況。因而，越是縮小雪崩光電二極管58的感光面，則越要求減小側(cè)方會(huì)聚透鏡55的像差。再有，由于大多情況通過雪崩光電二極管58測量的熒光都是微弱的光，故要求側(cè)方會(huì)聚透鏡55要有高的NA。所以，側(cè)方會(huì)聚透鏡55采用了非球面透鏡。圖9所示是側(cè)方會(huì)聚透鏡55的形狀的側(cè)面截面圖。側(cè)方會(huì)聚透鏡55采用雙凸透鏡，采用各自透鏡面的曲率半徑自中央部分向邊緣部分逐漸變小這樣的形狀。雖然圖9中平凸透鏡地給出了側(cè)方會(huì)聚透鏡55，但在平面方看到的透鏡面實(shí)際上也是稍微彎曲的。具體言之，側(cè)方會(huì)聚透鏡55的透鏡面形狀可以按照下式來賦予。
X=Co·Y21+1-(K+1)·Co2·Y2+Σi=1nCi·Yi]]>其中X光軸方向的位置Y離朝向光軸正交方向的透鏡中心的距離K形狀系數(shù)Co表示基準(zhǔn)面(作為非球面的基準(zhǔn)的球面)的曲率的系數(shù)Ci非球面系數(shù)i1～n的整數(shù)側(cè)方會(huì)聚透鏡55的透鏡面形狀為在使由上式表達(dá)的曲線以光軸為中心旋轉(zhuǎn)時(shí)得到的曲面。這里，Co、K、Ci各系數(shù)可以配合透鏡的倍率、焦距等設(shè)定為不產(chǎn)生像差的值。由此，可以抑制易于在透鏡的邊緣部周圍產(chǎn)生的像差。另外，側(cè)方會(huì)聚透鏡55的NA為0.60。這樣，通過使側(cè)方會(huì)聚透鏡55采用抑制產(chǎn)生像差的形狀的非球面透鏡，可以較高地設(shè)定NA，同時(shí)，還可以去除透鏡像差的影響。為此，可以通過側(cè)方會(huì)聚透鏡55切實(shí)地將粒子的像的整體成像在雪崩光電二極管58的感光面上，同時(shí)，加大到達(dá)雪崩光電二極管58的感光面光通量，作為結(jié)果，可以利用雪崩光電二極管58檢測出微弱的熒光。
還有，設(shè)置在流通池51側(cè)方的透鏡只采用作為1片非球面透鏡的側(cè)方會(huì)聚透鏡55。雖然也可以組合多個(gè)球面透鏡來抑制像差，但這樣將增大成本，且由于光通過多個(gè)透鏡會(huì)招致光通量的損失，也大型化了流體觀測儀表。因而，通過采用由作為1片非球面透鏡的側(cè)方會(huì)聚透鏡55會(huì)聚側(cè)方熒光以及側(cè)方散射光的構(gòu)成，可以削減成本，抑制光通量的損失，且還可以實(shí)現(xiàn)流體觀測儀表的小型化。
這樣，通過采用非球面透鏡作為側(cè)方會(huì)聚透鏡55，可以抑制像差，縮小雪崩光電二極管58的感光面?？梢约骖欁鳛闇y量對(duì)象的粒子的大小、側(cè)方會(huì)聚透鏡55的性能(NA、像差情況)、半導(dǎo)體激光光源52的輸出水平以及雪崩光電二極管的輸出信號(hào)的S/N比來設(shè)定該感光面的大小。在本實(shí)施形態(tài)中，作為測量對(duì)象的白血球是存在于末梢血液中的物質(zhì)，通常為7～20μm左右，由于采用了像差較小的非球面透鏡，故可以使用具有直徑1～2mm的圓形感光面的雪崩光電二極管58。
RBC檢測部6可以通過鞘流(sheath flow)DC檢測法測量紅血球數(shù)及血小板。該RBC檢測部6具有流通池，可以向該流通池供給來自上述的容器22的試樣。在進(jìn)行紅血球及血小板的測量時(shí)，在容器22中，調(diào)制在血液中混合了稀釋液的試樣。這種試樣與包層液一起從試樣供給部4供給到流通池，在流通池中，形成由包層液包圍試樣的液流。此外，在流通池中的流路中途設(shè)置有帶有電極的孔隙(aperture)，可以檢測在試樣中的血球一個(gè)一個(gè)地通過該孔隙時(shí)的孔隙的直流電阻并將該電信號(hào)輸出給控制部8。由于在血球通過孔隙時(shí)上述直流電阻增大，故該電信號(hào)反映了孔隙的血球通過信息，通過處理該電信號(hào)可以對(duì)紅血球及血小板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
HGB檢測部7可以通過SLS血紅蛋白法測量血紅蛋白量。HGB檢測部7設(shè)置有收容稀釋試樣的小試管，可以從容器22向該小試管供給試樣。在進(jìn)行血紅蛋白測量時(shí)，在容器22中，調(diào)制在血液中混合了稀釋液和溶血?jiǎng)┑脑嚇?。該溶血?jiǎng)┚哂袑⒀褐械难t蛋白轉(zhuǎn)化成SLS血紅蛋白的性質(zhì)。另外，其間夾著小試管地相對(duì)配置發(fā)光二極管和光電二極管，來自發(fā)光二極管的光被光電二極管接受。發(fā)光二極管可以發(fā)出SLS血紅蛋白吸收率高的波長的光，而小試管則由高透光性的塑料材料構(gòu)成。由此，在光電二極管中將接受發(fā)光二極管發(fā)出的光中只大致通過稀釋試樣經(jīng)過吸光后的透過光。光電二極管將對(duì)應(yīng)了感光量(吸光度)的電信號(hào)輸出給控制部8，在控制部8中，通過比較該吸光度和預(yù)先經(jīng)過測定的僅稀釋液自身的吸光度，計(jì)算出血紅蛋白值。
控制部8如上述那樣，從WBC檢測部5、RBC檢測部6、HGB檢測部7接收電信號(hào)，從控制部8將表示血球的大小、血球核的大小、血球的染色性、紅血球數(shù)、血小板數(shù)、血紅蛋白值等的測量數(shù)據(jù)發(fā)送給數(shù)據(jù)處理單元3。數(shù)據(jù)處理單元3由具有CPU、ROM、RAM、硬盤、通信接口、鍵盤和鼠標(biāo)等輸入部以及顯示器的計(jì)算機(jī)構(gòu)成。通信接口可以是諸如RS-232C接口、USB接口、以太網(wǎng)(注冊(cè)商標(biāo))接口，可以在與測定單元2之間進(jìn)行數(shù)據(jù)的發(fā)送接收。另外，在數(shù)據(jù)處理單元3的硬盤上，安裝有操作系統(tǒng)和用于分析處理從測定單元2接收來的測量數(shù)據(jù)的應(yīng)用程序。通過由CPU運(yùn)行該應(yīng)用程序，可以在數(shù)據(jù)處理單元3上分析處理測量數(shù)據(jù)，計(jì)算出白血球數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、血紅蛋白量(HGB)、紅細(xì)胞壓積值(HCT)、平均紅血球容積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)、血小板數(shù)(PLT)，進(jìn)而使用前方散射光信號(hào)、側(cè)方散射光信號(hào)、側(cè)方熒光信號(hào)創(chuàng)建散點(diǎn)圖(scattergram散布圖或散形圖)，將白血球分類成嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞。
本發(fā)明小組使用本實(shí)施形態(tài)所涉及的試樣分析裝置進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在此對(duì)該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行說明。在本實(shí)驗(yàn)中，使用帶有用光電倍增管感光熒光的流體觀測儀表的以往的試樣分析裝置(SYSMEX股份有限公司生產(chǎn)的XE-2100)和本實(shí)施形態(tài)所涉及的試樣分析裝置兩種儀器測量了血液試樣中的白血球，并分別創(chuàng)建了其散點(diǎn)圖。
圖10是使用以往的試樣分析裝置所創(chuàng)建的散點(diǎn)圖，圖11是使用涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置創(chuàng)建的散點(diǎn)圖。在圖10以及圖11中，縱軸表示側(cè)方熒光的強(qiáng)度(感光水平)，橫軸表示側(cè)方散射光的強(qiáng)度(感光水平)。這里，在本實(shí)驗(yàn)中使用了同樣的正常的血液試樣進(jìn)行了測量。如圖10所示的那樣，可知在利用以往的試樣分析裝置進(jìn)行的測量結(jié)果中，分明地形成了嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞各自的簇群(cluster)。這里，在以往的試樣分析裝置中，不分類嗜堿性粒細(xì)胞地將白血球分成為嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞四種。這是因?yàn)橛捎谧鳛閷?shí)驗(yàn)儀器使用的XE-2100采用的是在分類白血球的測量通道上進(jìn)行上述4種分類，在其他的測量通道上只檢測嗜堿性粒細(xì)胞的構(gòu)成，故在散點(diǎn)圖上不能分劃嗜堿性粒細(xì)胞的存在區(qū)域。另一方面，由于涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置1是如上述這樣一度將白血球分類為嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞5類的構(gòu)成，故在散點(diǎn)圖中也能夠分劃嗜堿性粒細(xì)胞。如圖11所示的那樣，可知在涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置的測量結(jié)果中，分明地形成了嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞各自的簇群，高精度地分類了白血球。這樣，利用本實(shí)施形態(tài)所涉及的試樣分析裝置，高精度地完成了血液試樣中的白血球的分析。此外，雖然這里省略了說明，但可以確認(rèn)，也同樣地進(jìn)行的將紅血球分類為成熟紅血球和網(wǎng)狀紅血球的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在以往的試樣分析裝置和涉及本實(shí)施形態(tài)的試樣分析裝置兩方都獲得了良好的結(jié)果。
此外，在本實(shí)施形態(tài)中，雪崩光電二極管58的感光面的形狀采用了直徑1～2mm的圓形，但本發(fā)明并非僅限于此，例如，既可以采用0.1～1mm的圓形，也可以采用單邊邊長為0.1～2mm的正方形，還可以采用具有相同程度的面積的長方形及其他形狀。
另外，在本實(shí)施形態(tài)中，側(cè)方會(huì)聚透鏡55采用了雙凸非球面透鏡，但本發(fā)明并非僅限于此，只要是抑制產(chǎn)生像差的形狀，側(cè)方會(huì)聚透鏡55也可以是平凸非球面透鏡。
另外，在本實(shí)施形態(tài)中，對(duì)有關(guān)以末梢血液中的白血球作為測量對(duì)象的WBC檢測部5的構(gòu)成進(jìn)行了敘述，但本發(fā)明并非僅限于此，測量對(duì)象也可以包含巨核細(xì)胞、網(wǎng)狀紅血球、有核紅血球等白血球之外的血球、或即便是白血球但在末梢血液中幾乎不存在的巨噬細(xì)胞(macropbage)。在該情況下，只要設(shè)定雪崩光電二極管58的感光面大小使之能夠切實(shí)地檢測出巨核細(xì)胞、或巨噬細(xì)胞等大細(xì)胞的像即可。
進(jìn)而，在該情況下，也可以不添加溶血?jiǎng)┑鼗旌舷♂屢?、染色液和血液試樣調(diào)制測量用的試樣，通過熒光信號(hào)和散射光信號(hào)(例如前方散射光信號(hào))創(chuàng)建散點(diǎn)圖，將網(wǎng)狀紅血球或有核紅血球分類成成熟紅血球或白血球等其他的血球。
另外，在本實(shí)施形態(tài)中，對(duì)使用側(cè)方熒光信號(hào)和側(cè)方散射光信號(hào)創(chuàng)建用于將白血球分成5類的散點(diǎn)圖的構(gòu)成進(jìn)行了敘述，但本發(fā)明并非僅限于此，也可以采用在流通池的前方配置雪崩光電二極管檢測前方熒光，利用前方熒光和側(cè)方散射光將白血球分成5類的做法。此外，也可以使用雪崩光電二極管58檢測出來的熒光信號(hào)和其他信號(hào)來創(chuàng)建散點(diǎn)圖，由此將白血球分成5類。例如，可以代替?zhèn)确缴⑸涔庑盘?hào)使用前方散射光信號(hào)。另外，還可以通過改變感光元件的位置檢測低角度散射光或高角度散射光，使用熒光信號(hào)和低角度散射光信號(hào)或者高角度散射光信號(hào)將白血球分成5類。進(jìn)而，還可以配置一對(duì)電極以夾著流通池51的節(jié)流孔51a，檢測電極間的直流電阻值或者高頻電阻值，在白血球的分類上使用熒光信號(hào)和直流電阻信號(hào)(與前方散射光信號(hào)特征類似)或者高頻電阻信號(hào)(與側(cè)方散射光特征類似)。
另外，在本實(shí)施形態(tài)中，對(duì)有關(guān)進(jìn)行血球計(jì)數(shù)的試樣分析裝置1的構(gòu)成進(jìn)行了敘述，但本發(fā)明并非僅限于此，例如，既可以通過作為感光元件具有雪崩光電二極管的流體觀測儀表形成測量尿中的粒子(尿中的有形成分)的構(gòu)成的試樣分析裝置，也可以通過作為感光元件具有雪崩光電二極管的流體觀測儀表形成測量培養(yǎng)細(xì)胞的構(gòu)成的試樣分析裝置。
另外，在本實(shí)施形態(tài)中，對(duì)分別設(shè)置測定單元2和數(shù)據(jù)處理單元3并由此構(gòu)成試樣分析裝置1的情況進(jìn)行了敘述，但本發(fā)明并非僅限于此，也可以形成具有測定單元2的功能和數(shù)據(jù)處理單元3的功能兩者的一體型的試樣分析裝置。
權(quán)利要求
1.一種分析血液的血液分析裝置，其特征在于包括在血液試樣中至少混合染色白血球的染色試劑以調(diào)制測定試樣的調(diào)制部；從經(jīng)過調(diào)制的上述測定試樣中至少檢測出表征上述測定試樣的特征的第1特征信息及第2特征信息的檢測部；以及基于檢測出來的上述第1特征信息及上述第2特征信息將包含于上述測定試樣中的白血球分成5類的分析部，其中，上述檢測部具有，對(duì)上述測定試樣照射光的光源；和接受通過從該光源對(duì)上述測定試樣照射光所產(chǎn)生的熒光，并輸出對(duì)應(yīng)于感光強(qiáng)度的熒光信號(hào)的雪崩光電二極管，上述第1特征信息是從上述雪崩光電二極管輸出的熒光信號(hào)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所記述的血液分析裝置，其特征在于上述檢測部還具有接受通過從上述光源對(duì)上述測定試樣照射光所產(chǎn)生的散射光，并輸出對(duì)應(yīng)于感光強(qiáng)度的散射光信號(hào)的感光部，上述第2特征信息是從上述感光部輸出的散射光信號(hào)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所記述的血液分析裝置，其特征在于上述檢測部還具有檢測上述測定試樣的電阻的電阻檢測部，上述第2特征信息是由上述電阻檢測部所取得的電阻信號(hào)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所記述的血液分析裝置，其特征在于上述分析部構(gòu)成為根據(jù)上述第1特征信息和上述第2特征信息創(chuàng)建散點(diǎn)圖，并根據(jù)所創(chuàng)建的散點(diǎn)圖來分類白血球。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所記述的血液分析裝置，其特征在于上述檢測部還具有，形成上述測定試樣的液流的流通池；和設(shè)置在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中的非球面透鏡。
6.一種試樣分析裝置，其特征在于包括形成包含粒子的試樣液流的流通池；對(duì)該流通池照射光的光源；接受通過從該光源對(duì)上述流通池中的液流照射光所產(chǎn)生的光線的雪崩光電二極管；以及設(shè)置在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中的非球面透鏡。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于還具有向上述流通池供給至少混合了對(duì)特定粒子表示染色反應(yīng)的熒光色素的試樣的試樣供給部，其中，上述雪崩光電二極管構(gòu)成為接受上述熒光色素發(fā)出的熒光。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述試樣供給部構(gòu)成為向上述流通池供給在血液中至少混合了染色試劑的試樣，并且還具有至少基于來自上述雪崩光電二極管的輸出信號(hào)對(duì)上述試樣中的血球進(jìn)行分類的分析部。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述分析部構(gòu)成為對(duì)上述試樣中的白血球進(jìn)行分類。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述分析部構(gòu)成為檢測上述試樣中的網(wǎng)狀紅血球和/或有核紅血球。
11.根據(jù)權(quán)利要求6至10中任意一項(xiàng)所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述雪崩光電二極管其感光面大于通過上述非球面透鏡被成像在上述感光面上的作為分析對(duì)象的粒子的像。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述雪崩光電二極管的感光面為直徑大于等于上述分析對(duì)象的粒子的像的三倍直徑的圓形。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述雪崩光電二極管的感光面為直徑大于等于0.1mm小于等于2mm的圓形。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于還具有放大上述雪崩光電二極管的輸出信號(hào)的放大器。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于上述非球面透鏡的數(shù)值孔徑(NA)大于等于0.60。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中配置有一片非球面透鏡。
17.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于分析混合了尿液的試樣。
18.根據(jù)權(quán)利要求6所記述的試樣分析裝置，其特征在于分析混合了培養(yǎng)細(xì)胞的試樣。
19.一種流體觀測儀表，其特征在于包括形成包含粒子的試樣液流的流通池；對(duì)該流通池照射光的光源；接受通過從該光源對(duì)上述流通池中的液流照射光所產(chǎn)生的光線的雪崩光電二極管；以及設(shè)置在連結(jié)上述流通池和上述雪崩光電二極管的光路的途中的非球面透鏡。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可以充分發(fā)揮雪崩光電二極管的性能，高精度地進(jìn)行試樣分析的試樣分析裝置。涉及本發(fā)明的試樣分析裝置具有作為感光元件使用了雪崩光電二極管的WBC檢測部。在該WBC檢測部中，設(shè)置有流通池、半導(dǎo)體激光光源、側(cè)方會(huì)聚透鏡、二向色鏡和雪崩光電二極管。側(cè)方會(huì)聚透鏡是數(shù)值孔徑(NA)高的透鏡或者像差小的非球面透鏡。試樣分析裝置使用側(cè)方熒光信號(hào)和側(cè)方散射光信號(hào)創(chuàng)建散點(diǎn)圖，并將白血球分成5類。
文檔編號(hào)G01N21/53GK1844922SQ20061007329
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日
發(fā)明者濱田雄一, 植野邦男 申請(qǐng)人:希森美康株式會(huì)社