專利名稱：：用于醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的氧指示劑的制作方法用于醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的氧指示劑本申請要求于2005年8月2日提交的美國臨時(shí)申請序列號60/704,555的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明背景本發(fā)明總的涉及醫(yī)學(xué)溶液，存儲醫(yī)學(xué)溶液的容器，以及檢測氧在醫(yī)學(xué)容器中存在的氧指示劑。更具體而言，本發(fā)明涉及用于特定患者群體，特別是流體限制的群體的備用三重腸胃外營養(yǎng)制劑，用于長期存儲和選擇性給藥這類制劑的容器系統(tǒng)，以及這類容器系統(tǒng)的氧指示劑。更具體而言，本發(fā)明涉及存儲在撓性容器中的這類制劑，所述容器具有多室，用于分開長期存儲這類制劑的多種營養(yǎng)組分，提醒醫(yī)護(hù)人員氧氣損傷容器的氧指示劑，以及便于選擇性無菌混合形成準(zhǔn)備灌注的制劑和給藥這種制劑的容器。甚至更具體而言，本發(fā)明涉及多室容器，其允許選擇性混合室中所含的兩種或多種溶液，諸如脂類，碳水化合物，氨基酸和電解質(zhì)的營養(yǎng)溶液，以及能夠經(jīng)受住熱殺菌并具有可接受的存儲特征的氧指示劑。醫(yī)學(xué)溶液，諸如腸胃外和腸營養(yǎng)溶液，透析液，藥物溶液，以及化療溶液，通常存儲在多種由玻璃或塑料制成的容器中。盡管玻璃容器提供諸多優(yōu)點(diǎn)，諸如氣體不可通透性和與醫(yī)學(xué)溶液幾乎完全相容性，玻璃容器是較沉，易碎，難以操作，并且可釋放鋁至溶液。結(jié)果，越來越多的醫(yī)學(xué)溶液存儲在塑料容器中。撓性容器，諸如由塑料膜制成的袋子正日益被人們接受。通常，給藥至患者的處方包含在長的存儲期間不相容的組分。克服該限制的一個(gè)方法是僅在給藥前組合或復(fù)合組分。這種復(fù)合經(jīng)手工或利用自動(dòng)復(fù)合儀(compounder)實(shí)現(xiàn)。不過，這種組合方法耗時(shí)，可在制劑中產(chǎn)生錯(cuò)誤，并增加最終混合物污染的風(fēng)險(xiǎn)。為了克服長期不相容性的缺陷并減少復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)，用單獨(dú)存儲醫(yī)學(xué)溶液的多室形成撓性容器。用易卸連接或剝離密封形成這些袋，通過操作這些連接或密封從而提供室中所有內(nèi)容物的混合。利用這種多室容器的缺陷在于，限于由供給的組分所提供的制劑以及保存在多種不同室中的比例量。當(dāng)尋求解決不同患者群體，尤其是流體限制的群體之需時(shí)，這種限制可阻礙利用這種容器的能力，僅利用這種容器的部分內(nèi)容物，或致使這類容器的多版本存儲。如前文所述，帶有多室的撓性容器，諸如多室袋，具有分離工具，允許單獨(dú)存儲的組分或溶液的連通和混合。這種多室容器中的一些利用撓性閥，而其他一些在分隔所述室的隔離物中利用刻痕線或弱化線，以實(shí)現(xiàn)單獨(dú)存儲的組分的混合。還有一些利用開口條或撕簽。依據(jù)使用的成本和方便，更有利的多室容器屬于包括剝離密封的類型，所述剝離密封由兩片熱塑性材料熱封或射頻密封形成，包括撓性袋限定出多個(gè)內(nèi)室。熱封提供隔離物，該隔離物對無意開口力有抗性，但施加特定力是可打開的。這些類型的多室容器公開在U.S.專利No.6,319,243中，在此引作參考。然而，塑料容器，諸如上文剛剛論述的那些容器，也可呈現(xiàn)必須解決的獨(dú)特問題。一個(gè)可能的問題是，熱殺菌，諸如高壓滅菌，可影響用于形成容器和/或分隔容器的熱封的某些塑料材料。另一可能的問題是，某些塑料材料對大氣氧是可通透的，并且不夠保護(hù)對氧敏感的溶液或組分。另一問題是，某些脂溶性或親脂性溶液或組分與某些塑料材料并不相容。例如，用于腸胃外營養(yǎng)品的脂質(zhì)制劑，諸如脂質(zhì)乳液不能存儲在某些塑料中，這是因?yàn)閺娜萜髦锌山鲆恍┧芰喜牧?。脂質(zhì)乳液會被污染，從而塑料材料的完整性遭受破壞。脂質(zhì)乳液通常是腸胃外營養(yǎng)液(PN)的一種組分。三重腸胃外營養(yǎng)制劑用于提供患者所需的全部營養(yǎng)組分。這些PN制劑還包括碳水化合物組分，氨基酸組分，維生素，微量元素，和電解質(zhì)組分。由于多種不相容性，PN制劑的營養(yǎng)組分是不能作為備用混合物長期存儲的醫(yī)學(xué)溶液的最好的例子。它們僅能在給藥前相對短的時(shí)間段組合。各組分的單個(gè)成分應(yīng)由待治療具體患者群體的推薦的營養(yǎng)要求來確定。例如，成人患者的PN制劑可在各組分中有不同成分，或者各組分與嬰兒的PN制劑有至少不同的量。而且，為早產(chǎn)嬰兒，新生兒患者或小孩制備PN制劑的單獨(dú)組分表現(xiàn)獨(dú)特的問題。問題之一，可灌注到這種患者體內(nèi)的流體體積相對小。尋求以如此小的體積提供所有所需的營養(yǎng)組分極其困難。例如，某些組分溶液的單個(gè)成分的濃度范圍必須限制到很窄。此外，單個(gè)成分中的有些成分如果以某些形式和濃度存在要么是相互依賴的，要么是不相容的。例如，對早產(chǎn)嬰兒來說，鎂的可接受的濃度范圍寬度約為0.2mmol。換言之，鎂的最低可接受濃度和最高可接受濃度之間的差異為0.2mmol。此外，對早產(chǎn)嬰兒可耐受的氯化物的量有限制；因此在試圖提供所需量的某些電解質(zhì)，諸如氯化鎂和氯化鈣時(shí)，可能超過氯化物的最大量。另外，諸如鈣和磷酸鹽的電解質(zhì)在有些濃度水平時(shí)是不相容的。同樣，在用于無菌混合形成PN制劑的單室或多室塑料容器中存儲PN制劑的組分也呈現(xiàn)獨(dú)特的問題。如上所述，脂質(zhì)組分與某些塑料材料不相容。此外，有些組分對通過某些塑料可通透的氧敏感。外包皮(overwrap)或外袋(overpouch)通常用于限制氧抵達(dá)多室容器的能力；不過，外包皮仍能讓少量氧擴(kuò)散。此外，外包皮可發(fā)展漏洞，這使得過量氧暴露至容器。這種漏洞可能是看不見的，而氧的存在需要指示給護(hù)理提供者。盡管存在氧指示劑，但似乎不能經(jīng)受住熱殺菌，并在長期存儲后仍合適地發(fā)揮作用。換言之，氧指示劑應(yīng)能指示氧(氧化形式或陽性結(jié)果)的存在，以致隨著顏色的變化，可區(qū)分指示缺氧(還原形式或陰性結(jié)果)的條件。此外，指示劑的氧化和還原顏色在長期存儲之后應(yīng)不褪色或改變，從而產(chǎn)生結(jié)果的不確定性。此外，某些帶有巰基官能團(tuán)的氨基酸，諸如半胱氨酸或乙酰半胱氨酸在殺菌期間形成硫化氫作為降解產(chǎn)物。硫化氫過多會負(fù)面影響一些營養(yǎng)組分。并且，雖然所有分開存儲的組分在給藥前混合形成最終的PN制劑，但存在下列情形在最終溶液中不希望地包括室中之一發(fā)現(xiàn)的一種或多種組分。例如，希望地是在用于敗血癥，血凝異常，高膽紅素值或其他原因的嬰兒的最終溶液中不包括脂質(zhì)組分。因此，對撓性多室容器存在需要，所述容器便于以順序方式選擇性打開一個(gè)而非另一個(gè)易卸隔離物，少于全部撓性隔離物，或撓性隔離物。還對PN制劑的單個(gè)組分存在需要，所述制劑滿足某些患者群體，特別是嬰兒或不同發(fā)育階段小孩的推薦的體積和營養(yǎng)要求。另外，對提供可靠的指示劑的工具存在需要，所述指示劑用于指示也許已污染容器內(nèi)容物的大氣氧，在制劑含有半胱氨酸或衍生氨基酸情形下的低水平硫化氫，以及消除外袋殘余氧的氧吸收劑。希望的是提供吸收劑和/或指示劑，能經(jīng)受住熱殺菌和長期存儲，并仍具有指示不可接受量的氧已暴露于容器的能力。發(fā)明概述在本發(fā)明的第一方面，提供用于檢測在醫(yī)學(xué)容器中氧的存在的氧指示劑。氧指示劑包括a)大于6并小于60g/L的靛卡紅；b)緩沖液，pH調(diào)節(jié)至約9.0-約9.75;C)纖維素；d)還原劑；e)水；和f)氧化形式的氧指示劑的顏色，該顏色與還原形式的氧指示劑的顏色不同；其中高壓滅菌之后，還原形式的顏色維持與氧化形式的顏色的區(qū)別，以及氧化形式的顏色與還原形式的顏色的區(qū)別在4(TC下維持至少6個(gè)月。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可包括約10-約40g/L的靛卡紅，緩沖液可以是磷酸鹽緩沖液，而還原劑可以是還原糖。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，緩沖液可以是焦磷酸四鈉，而還原劑可以是葡萄糖。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約50-約80g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，以及約1-約5g/L的葡萄糖作為還原劑。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約60-約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5-約4g/L的葡萄糖作為還原劑，以及約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可進(jìn)一步容納一定量的氧指示劑的氧可滲透袋，其中氧指示劑包括約14g/L的靛卡紅，約60g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5g/L的葡萄糖作為還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素，以及水。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可進(jìn)一步容納所述氧指示劑的氧可滲透袋，其中氧指示劑可包括約20g/L的靛卡紅，約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約4g/L的葡萄糖作為還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素，以及水。本發(fā)明第一方面公開的氧指示劑可進(jìn)一步包括容納氧指示劑并附著于多室容器的氧可滲透袋，所述多室容器具有將多室分隔開的易卸隔離物，各室容納用于流體限制患者所用的營養(yǎng)制劑的組分，其中組分之一包括半胱氨酸，并且其中氧指示劑可包括約20g/L的靛卡紅，約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約4g/L的葡萄糖作為還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素，以及水。本發(fā)明的第二方面，提供用于檢測在醫(yī)學(xué)容器中氧的存在的氧指示袋。氧指示袋包括氧指示劑，所述指示劑包括；i)氧化色和還原色，氧化色與還原色不同；ii)大于6并小于約40g/L的靛卡紅；iii)緩沖液；iv)還原劑；V)纖維素；和vi)水；其中高壓滅菌之后，還原色和氧化色在4(TC下皆維持基本可視不變至少6個(gè)月。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示劑可包括約9-約30g/L的靛卡紅，磷酸鹽緩沖液作為緩沖液，以及還原糖作為還原劑。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，焦磷酸四鈉作為緩沖液，葡萄糖作為還原劑，以及水不溶性纖維素作為纖維素。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約50-約80g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約l-約5g/L的葡萄糖作為還原劑，以及約150-約210g/L的水不溶性纖維素作為纖維素。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約60-約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5-約4g/L的葡萄糖作為還原劑，以及約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示袋可進(jìn)一步包括具有透明部分并容納一定量的氧指示劑的氧可滲透聚合物袋，其中氧指示劑可包括約14g/L的靛卡紅，約60g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5g/L的葡萄糖作為還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素，以及水。本發(fā)明第二方面公開的氧指示袋，其中氧指示袋可進(jìn)一步包括具有透明部分并容納一定量的氧指示劑的氧可滲透聚合物袋，其中氧指示劑可包括約20g/L的靛卡紅，約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約4g/L的葡萄糖作為還原劑，以及約180g/L的水不溶性纖維素作為纖維素。本發(fā)明的第三方面，提供氧指示劑。所述氧指示劑包括a)水；b)大于6并小于約40g/L的靛卡紅；C)緩沖液；d)至少一種還原劑；以及e)氧化指示劑顏色和與氧化指示劑顏色不同的還原指示劑顏色；其中指示劑被高壓滅菌還原，并且任何隨后的指示劑氧化所產(chǎn)生的氧化色在40。C下能維持與還原色的不同至少6個(gè)月。本發(fā)明第三方面公開的氧指示劑可包括約9-約30g/L的靛卡紅，磷酸鹽緩沖液作為緩沖液，葡萄糖作為至少一種還原劑，以及纖維素作為至少一種還原劑。本發(fā)明第三方面公開的氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約50-約80g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約1-約5g/L的葡萄糖作為至少一種還原劑，以及約150-約210g/L的纖維素作為至少一種還原劑。本發(fā)明第三方面公開的氧指示劑可包括約14-約20g/L的靛卡紅，約60-約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5-約4g/L的葡萄糖作為至少一種還原劑，以及約180的水不溶性纖維素作為至少一種還原劑。本發(fā)明第三方面公開的氧指示劑可進(jìn)一步包括具有透明部分并容納一定量的氧指示劑的氧可滲透聚合物袋，其中氧指示劑可包括約14g/L的靛卡紅，約60g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約2.5g/L的葡萄糖作為至少一種還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為至少一種還原劑，以及水。本發(fā)明第三方面公開的氧指示劑可進(jìn)一步包括具有透明部分并容納一定量的氧指示劑的氧可滲透聚合物袋，其中氧指示劑可包括約20g/L的靛卡紅，約75g/L的焦磷酸四鈉作為緩沖液，約4g/L的葡萄糖作為至少一種還原劑，約180g/L的水不溶性纖維素作為至少一種還原劑，以及水。附圖簡述圖1為本發(fā)明300ml容器的一個(gè)實(shí)施方案的平面圖。圖2為圖l容器的橫截面圖。圖3顯示典型的巻動(dòng)方法，用于打開帶有多室的容器的所有密封。圖4為圖1容器在開啟剝離密封之后的平面圖。圖5為本發(fā)明500ml容器的一個(gè)實(shí)施方案的平面圖。圖6為本發(fā)明1000ml容器的一個(gè)實(shí)施方案的平面圖。圖7為本發(fā)明容器的另一實(shí)施方案的平面圖。圖8為本發(fā)明容器的另一實(shí)施方案的平面圖。圖9為本發(fā)明容器的另一實(shí)施方案的平面圖。圖10為用于構(gòu)造本發(fā)明容器的撓性膜材料的一個(gè)實(shí)施方案的橫截面圖。圖11為用于構(gòu)造本發(fā)明外袋的撓性膜材料的一個(gè)實(shí)施方案的橫截面圖。圖12代表存儲于三種不同溫度條件下的氧指示劑在第一和第二實(shí)施方案中隨時(shí)間變化的吸光度單位的圖。圖13為本發(fā)明氧指示劑的一個(gè)實(shí)施方案的光密度的圖。圖14為本發(fā)明氧指示劑的一個(gè)實(shí)施方案中隨時(shí)間變化的吸光度單位擬合在指數(shù)曲線中的圖。圖15代表存儲于三種不同溫度條件下的本發(fā)明氧指示劑的一個(gè)實(shí)施方案中隨時(shí)間變化的吸光度單位。圖16顯示存儲于25。C/40y。RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品還原形式的顏色。圖17顯示存儲于30°C/35%RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品還原形式的顏色。圖18顯示存儲于40°C/25%RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品還原形式的顏色。圖19顯示25'C下以日光管2000勒克斯照明30天之后、并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品還原形式的顏色。圖20顯示存儲于25°C/40%RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品氧化形式的顏色。圖21顯示存儲于30°C/35%RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品氧化形式的顏色。圖22顯示存儲于40°C/25%RH并被Pantone⑧參照分類的本發(fā)明氧指示劑的樣品氧化形式的顏色。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用前單獨(dú)存儲醫(yī)學(xué)溶液的撓性多室容器，并便于選擇性開啟分隔室的易卸隔離物。容器優(yōu)選的構(gòu)造允許存儲水性或脂質(zhì)制劑，而沒有上述的浸出問題，并且便于選擇性打開分隔室的易卸隔離物。圖1圖示了本發(fā)明多室容器的一個(gè)實(shí)施方案。優(yōu)選地，成形為袋的容器10包括三個(gè)相鄰室或室12，14，和16。室12位于側(cè)端18，室16位于相對側(cè)端20。三個(gè)室12，14，和16優(yōu)選設(shè)計(jì)成容納水溶液和/或脂質(zhì)乳液。如圖1所示，容器10的總流體容量為300ml，其中室12的流體容量為80ml，室14的容量為160ml，而室16的容量為60ml。優(yōu)選地，易卸隔離物或可打開密封22和24用于分隔室。圖2顯示了容器10的橫截面，并說明可打開密封22，24如何分隔包含在室12，14，16中的制劑?？纱蜷_的密封可以為剝離密封或易卸密封的形式。可打開的密封允許制劑僅在給藥前單獨(dú)存儲和混合，由此使得以制劑的單個(gè)容器存儲，而不會以混合物存儲延長的時(shí)間段。打開密封使得室間連通，并混合各自室的內(nèi)容物。雖然帶有易卸密封的容器是公知的，但很困難，如果利用巻動(dòng)多室袋的典型方法不能選擇性打開唯一一個(gè)或少于全部密封的話。選擇性開啟密封是所希望的，這是因?yàn)榇嬖谠谌苿┤萜髦杏幸粋€(gè)制劑不必被給藥的情況。選擇性打開密封將在下文更詳細(xì)論述。容器10還優(yōu)選包括容器底端32處的端口26，28，和30，以提供分別與室12，14和16的連通。一個(gè)或多個(gè)端口可被構(gòu)建成用作添加劑端口，以允許加入材料，諸如微量營養(yǎng)素，和/或可被構(gòu)建成給藥端口。優(yōu)選地，端口28是給藥端口，并包括可被給藥裝置的套管或釘刺穿以遞送內(nèi)容物至患者的膜，以及端口26用于添加。在替代的實(shí)施方案中，有兩個(gè)給藥端口28，30，以便容納在室12，14中的制劑的混合物，如氨基酸和葡萄糖溶液的混合物可單獨(dú)給藥，或以與容納在室16中的制劑，諸如脂質(zhì)乳液(如果需要)不同的速率給藥。當(dāng)然，可采用任何數(shù)目的端口。此外，端口可以任何方式安置；但是，優(yōu)選通路端口位于容器的相同端，以允許更有效地制備和填充室。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，密封22，24之一制成可打開的或可剝離的，而第二密封制成永久的。這使得其中兩個(gè)室混合，同時(shí)一個(gè)室保持永久分隔。然后，混合物和分隔溶液可單獨(dú)給藥，而無需選擇性開啟可打開密封。接著，給藥端口提供在其中兩個(gè)室上，以便提供一個(gè)給藥端口使得由永久密封分隔的室可被給藥，而提供第二給藥端口允許給藥混合物。在容器10的頂端34處，優(yōu)選設(shè)置給藥端口的相對端32，提供懸掛部分36，該部分在圖1所示的實(shí)施方案中是片狀物，該片狀物具有中央設(shè)置的孔38，用于懸掛容器。片狀物36限定了所有室12，14，和16的上端邊界40。懸掛片狀物36的中央部分42優(yōu)選向容器10的底端32延伸顯著的距離，更優(yōu)選約1/4的容器IO的縱向長度L，甚至更優(yōu)選約1/3的容器10長度L。優(yōu)選地，片狀物36至少在中央室14向底端32更長距離，并且在中央室14，和在其他室12和16之一還向底端32延伸更長距離。片狀物36就中央室14的額外延伸導(dǎo)致室14的縱向長度較側(cè)端室12和16的縱向長度短。中央室的縱向長度應(yīng)是至少一個(gè)側(cè)端室的縱向長度的約2/3至約3/4。該構(gòu)造使得選擇性打開密封，如下所述。從室各自的頂部邊界到室各自的底部邊界測量室的縱向長度。對于彎曲或不規(guī)則邊界而言，縱向長度是沿邊界連續(xù)測量的縱向長度的平均值。在解決室12，14，16的構(gòu)造和/或懸掛片狀物36如何便于選擇性打開密封22和24之前，描述打開密封22和24的典型方法是有指導(dǎo)性的。圖3圖示了打開密封22和24以混合室12，14，和16的內(nèi)容物的典型巻動(dòng)方法。懸掛片狀物36或頂端34以擠壓運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)滾自身。在多室袋中，所有室從其各自底部邊界到其各自頂部邊界基本延伸相同的距離，巻動(dòng)袋將過分?jǐn)D壓所有室，具有無意中開啟錯(cuò)誤的密封的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，多室袋帶有中央室，所述中央室從其底部邊界到其頂部邊界延伸的距離比其他側(cè)端室更長，巻動(dòng)袋將擠壓中央室，并隨機(jī)開啟與中央室接壤的一個(gè)或多個(gè)密封。但是，本發(fā)明的多室容器包括室排列，以利于選擇性開啟密封。在容器10中，室14不如室12和16向頂端34延伸一樣遠(yuǎn)，艮P，室14是其他室12和16的縱向長度的約3/4;因此，從頂端34巻動(dòng)袋僅擠壓室12和16。為了選擇性開啟密封22和24中的唯一一個(gè)密封，只有與需要被開啟的密封相鄰的端室以連續(xù)滾動(dòng)擠壓。由于懸掛片狀物36的延伸，中央室14不被擠壓，防止第二剝離密封的開啟或部分開啟。相對側(cè)端室的進(jìn)一步滾動(dòng)和擠壓將開啟其他密封。以此方式，利用本發(fā)明的容器，按序開啟密封是可能的。因而，有時(shí)不被給藥的制劑應(yīng)容納在位于容器側(cè)端的室之一中。具體而言，如果用戶想僅開啟密封24，用戶可在頂端34開始巻動(dòng)袋34。無需擠壓室14，用戶可在室12位置處擠壓袋。一旦密封24被開啟，用戶可停止巻動(dòng)和擠壓。如果用戶想開啟兩個(gè)密封22和24，則袋IO在頂端34處開始巻動(dòng)，同時(shí)在兩個(gè)端室12和16上向下擠壓。簡單參照圖4，在密封18和20已打開之后，容器10的內(nèi)容物通過容器操作而混合，然后首先利用孔38將袋懸掛在吊鉤上給藥至患者。另一巻動(dòng)技術(shù)也用于開啟多室袋的密封。參照圖1，該技術(shù)還利用滾動(dòng)，除了代替在頂端34開始，容器10可在頂端角44和46之一處開始巻動(dòng)。再回到在多室袋中，所有室從底部基本延伸相同的距離，即，具有基本相等的縱向長度，或袋帶有中央室，該中央室從底端到頂端延伸的距離比其他端室更長，S卩，中央室的縱向長度比任一其他室更長，從角巻動(dòng)在中央室上產(chǎn)生太多壓力，具有無意中開啟錯(cuò)誤密封的風(fēng)險(xiǎn)。利用該角巻動(dòng)(cornerrolling)方法和本發(fā)明容器，將不會導(dǎo)致開啟無意密封，或至少不會頻繁發(fā)生。在容器10的室排列中，利用角巻動(dòng)技術(shù)(cornerrollingtechnique)選擇性開啟密封24如下。容器IO在角44開始巻動(dòng)。巻動(dòng)將持續(xù)直到室12充分?jǐn)D壓，足以引起密封24開啟。為了防止巻動(dòng)容器太遠(yuǎn)，室12還可被擠壓。由于室14與室12不向頂端34延伸一樣遠(yuǎn)，在開啟密封24之時(shí)，巻動(dòng)不足以擠壓室14至開啟密封22所需的程度。因此，倘若室14延伸容器的長度與室12—樣，如果能全部實(shí)現(xiàn)的話，則必需更多注意和小心以防止無意中擠壓室14。本發(fā)明容器的其他兩個(gè)實(shí)施方案示于圖5和6中。容器110和210分別示于圖5和6，同樣分別包括三個(gè)室112，114，和116，以及212，214，和216。利用如容器10中所用的相同材料和相似方法，構(gòu)造容器110和210。唯一顯著的差異在于容器10，110，和210的大小和容量。如圖5所示，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，容器110的流體容量為500ml，其中室112的流體容量為221ml，室114的容量為155ml，以及室116的容量為124ml。如圖6所示，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，容器210的流體容量為1000ml，其中室212的流體容量為392ml，室214的流體容量為383ml，以及室216的容量為225ml。容器110和210還優(yōu)選分別包括可剝離密封112和124，以及222和224，這些密封分隔室，并允許打開室，以允許室間連通和混合各自室中的內(nèi)容物。容器110和210還包括懸掛片狀物136和236，分別包括懸掛孔138和238。就如容器10—樣，容器110和210具有懸掛部分或片狀物和構(gòu)造成便于選擇性開啟密封的室。例如，容器110和210皆具有懸掛片狀物136和236，所述片狀物分別就中央114和214向底端132和232(容器110和210縱向長度的約1/4至約1/3)延伸更多。因此，室114和214的絕大多數(shù)區(qū)域的縱向長度小于它們各自側(cè)端室112，116和212，214的絕大多數(shù)區(qū)域的縱向長度的約2/3至約3/4。分別在頂端134和234或角144，146，244，246之一處開始的巻動(dòng)容器110和210允許巻動(dòng)容器110和210以及擠壓與想要選擇性開啟的密封相鄰的室，無需過多壓力置于中央室114和214，否則會引起無意中開啟其他密封。容器110和210也分別包括通路端口126，128，和130，以及226，228，和230。這些端口利用與通路端口26，28，和30相同的材料和以相似的方式構(gòu)造。為了讓相同用具填充容器10，110，和210，優(yōu)選安置彼此相同的距離。圖7，8，和9圖示了本發(fā)明多室容器的其他實(shí)施方案。容器310，410，和510分別包括三個(gè)相鄰室312，314,316，和412，414，416，和512，514，516。室312，412，512分別位于側(cè)端318，418，518，而室316，416，516位于相對側(cè)端320，420，520。懸掛部分336位于頂端334，并包括用于懸掛容器的孔338。懸掛部分336限定室312，314，316的頂部邊界340。室312與室314通過可剝離密封324分隔，而可剝離密封326分隔室314和316。容器410還包括分別分隔室412和室414，和分隔室414和室416的可剝離密封424，426。可剝離密封524分隔室512和室514，以及可剝離密封526分隔室514和室516。可剝離密封使得不同制劑分開存儲在室中，隨后用于給藥前混合。室314的縱向長度為兩個(gè)側(cè)端室312，316的縱向長度的約2/3至約3/4。雖然室312，316的縱向長度相等，但可利用不同的縱向長度。選擇性開啟任一可剝離密封324，326，當(dāng)在頂端334處開始巻動(dòng)容器310和擠壓室312或室316，這取決于可剝離密封324，324中的哪一個(gè)將被開啟。如圖8所示，容器410的側(cè)端室416的縱向長度小于位于相對側(cè)端418的室412的縱向長度的約2/3至約3/4，并等于側(cè)端室416的縱向長度。室412的縱向長度大于室414，當(dāng)在頂端434開始巻動(dòng)容器410時(shí)，使得可剝離密封424開啟，而不會無意中開啟可剝離密封426。如圖9所示的容器510包括室512，514，516，所有室的縱向長度彼此不同。側(cè)端室512的縱向長度比室514的縱向長度長約25%至約33%，后者的縱向長度又比室516的縱向長度長約25%至約33%。在頂端534開始巻動(dòng)容器510通過首先擠壓室512直到開啟密封524，可選擇性開啟可剝離密封524和526。進(jìn)一步巻動(dòng)開始擠壓室514，直到開啟密封526。任何在室512和514之間包括的縱向長度小于室512但大于室514的額外室，或者在室514和516之間包括的縱向長度小于室514但大于室516的額外室，當(dāng)在頂端534處開始巻動(dòng)容器時(shí)，可按序開啟密封，以與室512接壤的密封開始而以接壤室516的密封結(jié)束。一個(gè)或多個(gè)室預(yù)期能存儲非流體，諸如固體粉末，或晶體形式，其中至少一個(gè)室容納流體，用于溶解固體，一旦連通在室間確立。圖10為用于構(gòu)造容器10的膜或片48的一個(gè)實(shí)施方案的橫截面視圖。優(yōu)選地，片48由四層50，52，54和56制成。外層50優(yōu)選由高熔點(diǎn)溫度撓性材料形成，更優(yōu)選由聚酯材料，諸如PCCE共聚酯制成。這種PCCE共聚酯由EastmanKodak以名稱Ecdel9965銷售。外層50的典型厚度為約0.39mil至約0.71mil，外層的實(shí)際厚度示于圖3，為0.55mil。提供連接層(tielayer)52，以使第一層50與第三層54夾緊。連接層優(yōu)選是高度反應(yīng)性聚合物粘合劑，諸如以馬來酸化學(xué)改性的EVA共聚物。這種材料可從DuPont以名稱BynelE-361獲得。連接層52可具有不同的厚度，例如，從0.20mil至U0.60mil，例如，0.40mil。第三層54優(yōu)選是射頻(RF)反應(yīng)性聚合物，諸如EVA共聚物。此種材料可從DuPont以名稱Elvax3182-2獲得。第三層優(yōu)選的厚度為約5.56mil至約6.84mil，例如，6.20mil。該膜還包括密封層56，構(gòu)造自l)本體聚烯烴，其在熱殺菌溫度是熱穩(wěn)定的，但仍在低于外層熔點(diǎn)溫度時(shí)熔化；這種聚合物優(yōu)選是聚丙烯-乙烯共聚物，諸如來自Total的等級Z9450或8650;和2)熱塑性彈性體，該彈性體產(chǎn)生更撓性和自由基抗性密封層，并給出密封層兩個(gè)熔點(diǎn)，其中彈性體的熔點(diǎn)值較低；這種聚合物優(yōu)選是苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，諸如來自Kraton聚合物的KratonG-1652。該密封層優(yōu)選的厚度為約1.28mil至約1.92mil，例如，1.60mil。密封層56靠近容器的內(nèi)側(cè)(圖1)，以致當(dāng)密封破裂時(shí)，在室間提供連通。容器10的構(gòu)造是將兩片彼此覆蓋，或?qū)⒁黄郫B在自身上，或如果利用管狀擠壓則整平擠壓出的管。圖10顯示了兩片48和48a，其中將層56與片48a的相應(yīng)層56a接觸。片48和48a在周界處永久性粘結(jié)或熔接在一起，以形成容器，其中通路端口的放置考慮在內(nèi)。片也在其他區(qū)域粘結(jié)在一起，以形成室的外輪廓，這在稍后形成。形成熱密封，以創(chuàng)建多室?？蓜冸x密封的形成優(yōu)選利用加熱的密封條，以加熱和軟化層56，而不是液化該層。所得粘合發(fā)展自片48和片48a之間的接觸，但可引起永久粘結(jié)的片間融合不會出現(xiàn)。形成的可剝離密封需要約16至約21牛頓的力，以打開或開啟可剝離密封，優(yōu)選約19N。為了獲得這種開啟力，密封條的溫度將依賴構(gòu)造容器所用的材料而變化。對膜48而言，密封條加熱至從約116至約122°C，優(yōu)選約118。C。應(yīng)注意的是，該溫度可在不同批次的相同膜材料之間發(fā)生顯著變化，以及可剝離密封的粘合通過熱殺菌而得到稍稍加強(qiáng)或鞏固。形成可剝離密封的更詳細(xì)解釋提供在U.S.專利No.6,319,243中，在此引作參考。參照圖1，端口26,28和30可通過多種方法和多種材料構(gòu)造。端口可從內(nèi)部帶有透明PVC材料的共擠管制成，以允許溶劑粘結(jié)至常規(guī)PVC閉合系統(tǒng)。或者，可利用非PVC管。但是，如果其中一個(gè)室含有脂質(zhì)，例如在室16，則端口30優(yōu)選由含非PVC的材料構(gòu)造成。如果在含有脂質(zhì)的室的端口上加上非給藥位點(diǎn)，端口更優(yōu)選以下列優(yōu)選制劑由單層擠出的管形成60%聚丙烯Total847340%苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物KratonG1652接著，在填充后密封該端口。如果給藥位點(diǎn)加在含有脂質(zhì)的室的端口上，端口更優(yōu)選由下列優(yōu)選制劑自三層共擠管形成外層(+/-330"m):100%聚丙烯SolvayEltexPKS490或60%聚丙烯Total847340%苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物KratonG1652中層(+/-170tim):35%聚丙烯Fortilene426525%聚乙烯TafmerA408510%苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物KratonFG192410%聚酰胺MacromeltTPX16-15920%EVAEscoreneUL00328)或者50%苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物KratonG166038%聚酉旨DupontHytrel405610%EVAATPlasticAteva2803G2%聚丙烯Total6232內(nèi)層(+/-330um)50%EVAEscoreneUL0011950%EVAEscoreneUL00328或者50%EVAAteva2803G50%EVAAteva1807G在優(yōu)選的實(shí)施方案中，有些或所有端口22，24，和26可構(gòu)造自非PVC材料，諸如上述制劑。實(shí)施例1將由容器IO最佳例舉的本發(fā)明300ml多室容器與目前可用的多室容器進(jìn)行比較，目前可用的多室容器與容器IO在除懸掛片狀物向中央室延伸僅約懸掛片狀物36向室14延伸的一半遠(yuǎn)使得該袋的中央室在容量上稍大之外所有方面均相同。同樣的中央室和側(cè)端室填充以水，同時(shí)其他側(cè)端室填充以彩色溶液。在中央室中加入額外水，以補(bǔ)償附加的容積。換言之，即便容器IO的中央室在體積上稍小于其他容器的中央室，它們以水類似膨脹。選定20個(gè)操作者(10個(gè)雄性&10個(gè)雌性)。各個(gè)操作者接受5單位各個(gè)設(shè)計(jì)和如下說明書說明書對10個(gè)容器，我們要求你利用巻動(dòng)規(guī)程，從容器的懸掛端開始，僅打開分隔以無色水填充的兩個(gè)隔室的剝離密封。分隔以藍(lán)色水填充的隔室的剝離密封不應(yīng)被打開。操作者被提問"哪種設(shè)計(jì)更容易和更有效開啟袋的唯一一個(gè)剝離密封？"本發(fā)明所有20個(gè)操作者選定容器10。在本發(fā)明不同實(shí)施方案中，六種腸胃外營養(yǎng)(PN)制劑提供給三個(gè)患者群體。患者群體為早產(chǎn)兒(preterminfant)(PT)，足月兒-兩歲小孩(TT)，以及兩歲以上小孩(OT)。PN制劑可具有三個(gè)隔室，它們單獨(dú)存儲并在給藥前混合。三種組分是碳水化合物組分，氨基酸(AA)組分以及脂質(zhì)組分。一種或多種電解質(zhì)也優(yōu)選包括在PN制劑中。電解質(zhì)包括在一種或多種組分中，或在組分被組合之前或之后由醫(yī)護(hù)人員加入。優(yōu)選地，一種或多種電解質(zhì)包括在碳水化合物組分中，但更優(yōu)選地，一種或多種電解質(zhì)包括在氨基酸組分中。早產(chǎn)兒PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在容器中，所述容器帶有被可打開密封，諸如易卸或可剝離密封分隔的三個(gè)室，總?cè)萘考s300ml，并具有選擇性打開密封的能力，更選優(yōu)存儲在上述容器IO(圖l)中。足月兒-兩歲小孩的PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在相似的三室容器中，除容器的總?cè)萘繛榧s500ml之外，更優(yōu)選存儲在上述容器IIO(圖5)中。兩歲以上小孩的PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在相似的三室容器中，除容器的總?cè)萘繛榧s1000ml之外，更優(yōu)選存儲在上述容器210(圖6)中。碳水化合物組分可包括含約10%至約70%的一種或多種碳水化合物，諸如葡萄糖，果糖，和/或蔗糖的水溶液。氨基酸組分包括含約3%至約10%的一種或多種氨基酸的水溶液。脂質(zhì)組分包括含約10%至約30%的脂質(zhì)，諸如脂肪酸和/或甘油三酯的乳液，所述脂質(zhì)來自植物，動(dòng)物或合成來源，諸如，但不限于橄欖油，中鏈甘油三酯油，大豆油和魚油。所有百分比表示成重量體積比(W/V)，除非另有規(guī)定。若干科學(xué)團(tuán)體成員已對三個(gè)患者群體每天每kg的氨基酸，碳水化合物，和脂質(zhì)組分確定了平均營養(yǎng)推薦的指南(MNRG)，電解質(zhì)的可能最低至最高營養(yǎng)指南(MMNG)參見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*鈣與磷的比例應(yīng)介于1:1至1:1.1之間。參照圖1，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，早產(chǎn)兒的PN制劑提供在容器10中。PN制劑可包括氨基酸組分，該組分包括含注射用水的溶液，pH調(diào)節(jié)至約5.5的蘋果酸，以及下列氨基酸氨基酸濃度(g/100ml)賴氨酸0.641谷氨酸0.583亮氨酸0.583精氨酸0.489丙氨酸0.466纈氨酸0.443異亮氨酸0.390天冬氨酸0.350<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>盡管上述氨基酸以其各自的量是優(yōu)選的，但也可利用其他不同量的氨基酸和組合。不過，半胱氨酸應(yīng)存在于氨基酸溶液中；尤其是那些給藥至早產(chǎn)兒的氨基酸溶液，這是因?yàn)榘腚装彼崾怯袟l件性必需氨基酸，以及因?yàn)樵绠a(chǎn)兒合成半胱氨酸的能力有限。PN制劑還包括脂質(zhì)組分，所述脂質(zhì)組分在注射用水中可包含12.5%的脂質(zhì)乳液。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>橄欖油由于其理想的免疫中性是優(yōu)選的脂質(zhì)。上述組合是優(yōu)選的，因?yàn)榻M合物引起較少的過氧化反應(yīng)和沒有附加的氧化性應(yīng)激。盡管這些是優(yōu)選的脂質(zhì)和脂質(zhì)濃度，但可利用其他脂質(zhì)來源，諸如來自動(dòng)物，植物或合成源的脂質(zhì)。PN還可包括碳水化合物組分，所述碳水化合物組分包含50%的含水葡萄糖和示于下表的電解質(zhì)溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>可利用電解質(zhì)和碳水化合物的其他來源和量。優(yōu)選的是，磷來自有機(jī)源，而上表顯示了最優(yōu)選的營養(yǎng)素源。還優(yōu)選的是，pH調(diào)節(jié)至約4.0，并在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該調(diào)節(jié)采用鹽酸和其他pH調(diào)節(jié)劑，諸如蘋果酸或乙酸(asceticacid)而實(shí)現(xiàn)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)所需水平的氯。參照圖1，容器IO的各室以PN制劑的組分之一填充。具體而言，早產(chǎn)兒的PN制劑的容器可包括室12中約80ml的碳水化合物組分，室14中約160ml的氨基酸組分，和室16中約60ml的脂質(zhì)組分。在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，可不建議給藥脂質(zhì)組分。如此，容器10允許選擇性打開密封24。為了提供MNRG(或至少最低MMNG的營養(yǎng))，每kg患者每天應(yīng)灌注約120ml的PN制劑。然后，300ml容器將為2.5kg新生兒(PT)提供足夠的PN24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值:組<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方案中，對早產(chǎn)兒患者給藥約120ml/kg/天的上述PN制劑大約提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>希望提供鈣和磷酸根的水平高于推薦要求均值的下限。然而，提高甘油磷酸鈉將導(dǎo)致鈉水平超過推薦要求均值的上限。雖然通過加入氯化鈣能容易增加鈣，但這會改變推薦的鈣磷比1:1或1:1.1。在一個(gè)實(shí)施方案中，向氨基酸組分加入磷的無機(jī)形式，以滿足推薦要求的均值。在此加入的同時(shí)，優(yōu)選加入更多鈣以維持合適的比率。希望提供的流體少于推薦要求的均值，以便由醫(yī)護(hù)人員提供其他流體療法。這種流體療法在需要PN的患者中通常是必需的。為了給藥其他流體，選擇120ml/kg/天作為營養(yǎng)體積供給，而早產(chǎn)新生兒所需流體的總攝入量為150-170ml/kg/天。參照圖5，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，足月兒-兩歲小孩的PN制劑提供在500ml三室容器，優(yōu)選容器110中。該P(yáng)N制劑包括碳水化合物組分，并容納在容積為約155ml且縱向長度顯著大于中央室114的端室112中。這使得選擇性打開與含碳水化合物的室112相鄰的密封124，而不打開與室116相鄰的密封122。氨基酸組分也可包括在PN制劑中，并容納于容積約為221ml的中央室114中。同樣，脂質(zhì)制劑可包括在PN制劑中，并容納于容積約為124ml的端室116中。脂質(zhì)和氨基酸組分如上所述配制。碳水化合物組分可包含如下表所示的50%葡萄糖和電解質(zhì)水溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>可利用電解質(zhì)和碳水化合物的其他來源，量和組合。優(yōu)選的是，碳水化合物組分中的磷來自有機(jī)源，上表說明了營養(yǎng)素最優(yōu)選的來源。各室以組分之一填充。具體而言，約155ml的碳水化合物組分可填充如上所述的端室112，約221ml的氨基酸組分可填充如上所述的中央室114，以及約124ml的脂質(zhì)組分可填充如上所述的端室116。上述剝離密封124允許混合碳水化合物和氨基酸組分，或者所有密封122和124被打開產(chǎn)生三重PN制劑。因此，在一些情形下，例如，若是生命的第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分，容器允許只選擇性打開與縱向長度顯著大于中央室的端室相鄰的密封，而不打開與如上所述的脂質(zhì)室相鄰的密封。為了提供MNRG和至少最低的MMNG,每kg患者每天應(yīng)灌注約96.7ml/kg/天的PN制劑。然后500ml容器為約5kg小孩提供足夠的PN24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>給足月兒-兩歲小孩施用96.7ml/kg/天的上述PN制劑大概提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>隨著脂質(zhì)加入，磷攝入更高，P/Ca比增加，但是該患者群體能容納少許過量的磷。如果需要，減少的流體量允許醫(yī)護(hù)人員施用其他流體療法，這在某些情形下是有利的。參照圖6，在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，兩歲以上小孩的PN制劑提供在1000ml三室容器，優(yōu)選容器210中。該P(yáng)N制劑可包括碳水化合物組分，并容納在容積約為383ml且縱向長度顯著大于中央室214的端室212中。這使得選擇性打開與含碳水化合物的室212相鄰的密封224，而不打開與室216相鄰的密封222。氨基酸組分也可包括在PN制劑中，并可容納于容積約為392ml的中央室214中。此外，脂質(zhì)組分可包括在PN制劑中，并容納于容積約為約225ml的端室216中。脂質(zhì)和氨基酸組分如上所述配成制劑。碳水化合物組分可包含如下表所示的50%葡萄糖和電解質(zhì)水溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>可利用電解質(zhì)和碳水化合物的其他來源，量和組合。優(yōu)選的是，碳水化合物組分中的磷來自有機(jī)源，上表說明營養(yǎng)素最優(yōu)選的來源。各室以組分之一填充。具體而言，約383ml的碳水化合物組分填充如上所述的端室212，約392ml的氨基酸組分填充如上所述的中央室214，以及約225ml的脂質(zhì)組分填充如上所述的端室216。各組分可單獨(dú)給藥至患者，或者所有密封222和224被打開產(chǎn)生PN制劑。然而，在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分。如此，容器允許選擇性打開與縱向長度顯著大于中央室的端室相鄰的密封，而不打開與如上所述的脂質(zhì)室相鄰的密封。為了提供MNRG和至少最低的MMNG，每kg患者每天應(yīng)灌注約78.3ml/kg/天的PN制劑。然后1000ml容器為約12.5kg小孩提供足夠的PN24小時(shí)。下表圖解了PN制劑在三室容器中的近似值<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>給兩歲以上年齡小孩施用約78.3ml/kg/天的上述PN制劑大約提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>減少的流體量允許醫(yī)護(hù)人員施用其他流體療法，這在某些情形下是希望的。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，兩歲以上年齡小孩的PN制劑提供在1000ml三室容器中，優(yōu)選容器210中。該P(yáng)N制劑可包括碳水化合物組分，并容納在容積約為332ml且縱向長度顯著大于中央室214的端室212中。這使得選擇性打開與含碳水化合物的室212相鄰的密封224，而不打開與室216相鄰的密封222。氨基酸組分也可包括在PN制劑中，并容納于容積約為425ml的中央室214中。脂質(zhì)組分也可包括在PN制劑中，并容納于容積約為243ml的端室216中。脂質(zhì)和氨基酸組分如上所述配制。在優(yōu)選實(shí)施方案中，碳水化合物組分包含如下表所示的62.5%葡萄糖和電解質(zhì)水溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>可利用電解質(zhì)和碳水化合物的其他來源，量和組合。優(yōu)選的是，碳水化合物組分中的磷來自有機(jī)源，上表說明營養(yǎng)素最優(yōu)選的來源。各室以組分之一填充。具體而言，約332ml的碳水化合物組分填充如上所述的端室212，約425ml的氨基酸組分填充如上所述的中央室214，以及約243ml的脂質(zhì)組分填充如上所述的端室216。各組分可單獨(dú)給藥至患者，或者所有密封222和224被打開產(chǎn)生PN制劑。然而，在一些情形下，例如，若患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分。如此，容器允許選擇性打開與縱向長度顯著大于中央室214的端室212相鄰的密封224，而不打開與如上所述的脂質(zhì)隔室216相鄰的密封222。為了提供MNRG和至少最低的MMNG，每kg患者每天應(yīng)灌注約72.3ml/kg/天的所述PN制劑。1000ml容器為約13.5kg小孩每天提供足夠的PN24小時(shí)。因此，該容器為比原先所述的1000容器的實(shí)施方案更大的小孩提供24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>給兩歲以上年齡小孩施用約72.3ml/kg/天的上述PN制劑提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>減少的流體量允許醫(yī)護(hù)人員施用其他流體療法，這在某些情形下是希望的。在一些情形下，已確定電解質(zhì)濃度高于最低值的任何增加增加了碳水化合物組分(葡萄糖和電解質(zhì)水溶液)的緩沖能力。該增加的緩沖能力導(dǎo)致混合的PN制劑pH降低至與目標(biāo)小兒科群體潛在不相容的水平。結(jié)果，優(yōu)選要么不包括超出上述最低濃度的電解質(zhì)，不包括雖在如生產(chǎn)的PN制劑中超出上述最低濃度但允許給藥前由醫(yī)護(hù)人員加入電解質(zhì)的電解質(zhì)，要么在另一組分中包括濃度甚至高于最低基值的電解質(zhì)。因此，在這些情形下，在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，為上述患者群體，g卩，早產(chǎn)兒(PT)，足月兒-兩歲小孩(TT)，和兩歲以上小孩(OT)，提供三種腸胃外營養(yǎng)(PN)制劑。更優(yōu)選的PN制劑具有三種組分，這些組分單獨(dú)存儲并在給藥前混合。三種組分可以是碳水化合物組分，氨基酸(AA)組分和脂質(zhì)組分。一種或多種電解質(zhì)也優(yōu)選包括在PN制劑中，更優(yōu)選眾多電解質(zhì)包括在氨基酸組分中。早產(chǎn)兒PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在容器中，所述容器帶有由可打開密封，諸如易卸或可剝離密封分隔的三室，總?cè)莘e約為300ml，并具有選擇性打開密封的能力，更優(yōu)選存儲在上述容器IO(圖l)中。足月兒-兩歲小孩PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在相似三室容器中，除容器的總?cè)萘繛?00ml之外，更優(yōu)選存儲在上述容器IIO(圖5)中。兩歲以上小孩PN制劑的三種組分優(yōu)選存儲在相似三室容器中，除容器的總?cè)萘繛?000ml之外，更優(yōu)選存儲在上述容器210(圖6)中。碳水化合物組分可包括含有約10%—約70%的一種或多種碳水化合物，諸如葡萄糖，果糖和/或蔗糖的水溶液。氨基酸組分可包括含有約3%_約10%的一種或多種氨基酸的水溶液。脂質(zhì)組分可包括含有約10%—約30%脂質(zhì)，諸如來自植物，動(dòng)物或合成來源的脂肪酸和/或甘油三酯的乳液，所述脂質(zhì)諸如，但不限于橄欖油，中鏈甘油三酯油，大豆油和魚油。所有百分比以重量比體積(w/v)表示，除非另有規(guī)定。用于所有三種患者群體(PT,TT和OT)的PN制劑的優(yōu)選脂質(zhì)組分如上所述在注射用水中包含12.5%脂質(zhì)乳液。橄欖油由于其希望的免疫中性是優(yōu)選脂質(zhì)。上述組合是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼋M合引起較少過氧化作用和沒有額外氧化性應(yīng)激。雖然這些是優(yōu)選的脂質(zhì)和脂質(zhì)濃度，但也可利用其他脂質(zhì)源，諸如來自動(dòng)物，植物或合成的脂質(zhì)。用于所有三種患者群體(PT，TT和OT)的PN制劑的優(yōu)選碳水化合物組分在注射用水中包含50.0%葡萄糖。一種或多種碳水化合物可用于代替葡萄糖。pH應(yīng)調(diào)節(jié)至約4.0，并在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用鹽酸實(shí)現(xiàn)所述調(diào)節(jié)。分別用于三種患者群體(PT，TT和OT)的PN制劑的優(yōu)選氨基酸組分可包括氨基酸和電解質(zhì)的溶液。各個(gè)患者群體的氨基酸組分中的組成成分近似量示于下表A:<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>可利用電解質(zhì)和氨基酸的其他來源，量和組合。優(yōu)選的是，磷來自有機(jī)源，上表說明營養(yǎng)素最優(yōu)選的來源。參照圖l，容器IO的各室以PN制劑的組分之一填充。具體而言，早產(chǎn)兒的PN制劑的容器可包括室12中的約80ml碳水化合物組分，室14中的約160ml針對PT群體的氨基酸組分，以及室16中的約60ml脂質(zhì)組分。在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分。為此，容器允許選擇性打開密封。為了提供氨基酸，碳水化合物，脂質(zhì)和電解質(zhì)的MNRG，每kg患者每天應(yīng)灌注約120ml的PN制劑。然后300ml容器為約2.5kg新生兒(PT)提供足夠的PN24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方案中，給早產(chǎn)兒患者施用約120ml/kg/天的上述PN制劑大概提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>希望提供鈣和鉀的水平高于推薦要求均值的下限。然而，提高甘油磷酸鈉將導(dǎo)致鈉水平超過推薦要求均值的上限。雖然通過加入更多氯化鈣能容易增加鈣，但這會改變推薦的鈣磷比1:1或1:1.1。在一個(gè)實(shí)施方案中，向氨基酸組分加入磷的無機(jī)形式，以滿足推薦要求的均值。在此加入的同時(shí)，優(yōu)選加入更多鈣以維持合適的比率。希望提供的流體小于推薦要求的均值，以便由醫(yī)護(hù)人員提供其他流體療法。這種流體療法在需要PN的患者中通常是必需的。為了給藥其他流體，選擇120ml/kg/天作為營養(yǎng)體積供給，而早產(chǎn)新生兒所需流體的總攝入量為150-170ml/kg/天。參照圖5，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，足月兒-兩歲小孩的PN制劑提供在500ml三室容器，優(yōu)選容器110中。該P(yáng)N制劑可包括碳水化合物組分，并容納在容積約為155ml且縱向長度顯著大于中央室114的端室112中。這使得選擇性打開與含碳水化合物的室112相鄰的密封124，而不打開與室116相鄰的密封122。氨基酸組分也可包括在PN制劑中，并容納于容積約為221ml的中央室114中。同樣，脂質(zhì)制劑可包括在PN制劑中，并容納于容積約為124ml的端室116中。針對上述表A所示的TT群體，脂質(zhì)組分如上所述配成制劑，以及氨基酸組分配成制劑。用于所有三種患者群體(PT，TT和OT)的PN制劑的優(yōu)選碳水化合物組分在注射用水中包含50.0%葡萄糖。一種或多種碳水化合物可用于代替葡萄糖。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH可用鹽酸調(diào)節(jié)至4.0左右。各室以組分之一填充。具體而言，約155ml的碳水化合物組分可填充如上所述的端室112，約221ml的氨基酸組分可填充如上所述的中央室114，以及約124ml的脂質(zhì)組分可填充如上所述的端室116。上述任選的剝離密封124允許混合碳水化合物和氨基酸組分，或者所有密封122和124被打開產(chǎn)生三重PN制劑。因此，在一些情形下，例如，若是生命的第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分，容器允許只選擇性打開與縱向長度顯著大于中央室的端室相鄰的密封，而不打開與如上所述的脂質(zhì)室相鄰的密封。為了提供氨基酸，碳水化合物，脂質(zhì)和電解質(zhì)的MNRG，每kg患者每天應(yīng)灌注約96.7ml/kg/天的PN制劑。然后500ml容器為約5kg小孩提供足夠的PN24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值組分氨基酸碳水化合物脂質(zhì)總體積濃度(％)5.865012.5-ml/kg沃42.730,02496.7ml/室221155124500給足月兒-兩歲小孩施用96.7的上述PN制劑大概提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì):<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>隨著脂質(zhì)加入，磷攝入更高，P/Ca比增加，但是該患者群體能容納少許過量的磷。如果需要，減少的流體量允許醫(yī)護(hù)人員施用其他流體療法，這在某些情形下是有利的。參照圖6，在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，兩歲以上小孩的PN制劑提供在1000ml三室容器，優(yōu)選容器210中。該P(yáng)N制劑可包括碳水化合物組分，并容納在容積約為383ml且縱向長度顯著大于中央室214的端室212中。這使得選擇性打開與含碳水化合物的室212相鄰的密封224，而不打開與室216相鄰的密封222。氨基酸組分也可包括在PN制劑中，并容納于容積約為392ml的中央室214中。此外，脂質(zhì)組分可包括在PN制劑中，并容納于容積約為225ml的端室216中。脂質(zhì)組分如上所述配制，以及氨基酸組分針對上述表A所示的TT群體配制。用于所有三種患者群體(PT，TT和OT)的PN制劑的優(yōu)選碳水化合物組分在注射用水中包含50.0%葡萄糖。一種或多種碳水化合物可用于代替葡萄糖。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH可用鹽酸調(diào)節(jié)至4.0左右。各室以組分之一填充。具體而言，約383ml的碳水化合物組分填充如上所述的端室212，約392ml的氨基酸組分填充如上所述的中央室214，以及約225ml的脂質(zhì)組分填充如上所述的端室216。各組分可單獨(dú)給藥至患者，或者所有密封222和224被打開產(chǎn)生PN制劑。然而，在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有膿毒性休克，血凝異常，高膽紅素水平或其他原因時(shí)，不建議給藥脂質(zhì)組分。為此，容器只允許選擇性打開與縱向長度顯著大于中央室的端室相鄰的密封，而不打開與如上所述的脂質(zhì)室相鄰的密封。為了提供氨基酸，碳水化合物，脂質(zhì)和電解質(zhì)的MNRG，每kg患者每天應(yīng)灌注約78.3ml/kg/天的PN制齊U。然后1000ml容器為約12.5kg小孩提供足夠的PN24小時(shí)。下表說明PN制劑在三室容器中的近似值<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>給兩歲以上年齡小孩施用約78,3ml/kg/天的上述PN制劑大約提供下列營養(yǎng)素和電解質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>減少的流體量允許醫(yī)護(hù)人員施用其他流體療法，這在某些情形下是希望的。參照圖11，本發(fā)明TPN制劑的容器可置于袋中，所述袋的選擇維持溶液耐久性，并防止溶液降解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，外袋(overpouch)的提供用于容納具有多室的容器10，110，210,310，410，510，所述多室含有TPN制劑的碳水化合物組分，脂質(zhì)組分和氨基酸組分。外袋優(yōu)選由多層塑料膜或片構(gòu)造，并防止氧進(jìn)入外袋內(nèi)部。還優(yōu)選的是，外袋能夠經(jīng)受住殺菌，諸如高壓滅菌。用于構(gòu)造外袋的膜的一個(gè)或多個(gè)層可包括氧清除聚合物，或者所述層提供物理隔離物防止氧滲透。圖11顯示了用于構(gòu)造外袋的膜310的一個(gè)實(shí)施方案的橫截面。優(yōu)選的膜58包括4層60，62，64，和66。層60是層的最外層，并優(yōu)選是具有氧隔離物涂層的高熔點(diǎn)聚合物。如圖所示，層60為帶有氧化鋁涂層68的聚酯材料。層60的厚度范圍為約6-約18iim，優(yōu)選約10-約14um，最優(yōu)選約12nm。涂層68的厚度范圍約400埃。層312的取向使得氧化鋁涂層面朝外袋內(nèi)部。優(yōu)選地，走向內(nèi)部的下一層62與層60相同，除涂層70面向外部之外?？筛鼡Q使用具有氧不滲透性質(zhì)的不同聚合物，諸如氧清除聚合物。兩層60和62可以多種方式粘結(jié)或熔接在一起。如圖111所示，粘合劑置于層60和62之間。粘合劑的施加厚度范圍約1.5—約5.5ym，優(yōu)選約3.5ym。盡管可采用許多不同的粘合劑，但優(yōu)選的粘合劑是聚氨酯一聚酯樹脂粘合劑。層64優(yōu)選是尼龍材料，更優(yōu)選是尼龍-6。層64的厚度為約10-約20Um，優(yōu)選厚度為約15"m。層64以粘合劑74與層62粘結(jié)，在該實(shí)施方案中，粘合劑74的粘性和厚度與粘合劑72相同。層66是最內(nèi)層，并優(yōu)選是多聚丙烯材料，更優(yōu)選是鑄型用聚丙烯。層66的厚度范圍約30-約70um，更優(yōu)選約50ym。層64和66也用粘合劑76粘結(jié)在一起，該實(shí)施方案中的粘合劑76與粘合劑72的粘性和厚度相同。在另一實(shí)施方案中，外袋可由兩種不同結(jié)構(gòu)的織物制成。頂部織物是上述結(jié)構(gòu)，而底部織物為可熱成形結(jié)構(gòu)或不透明結(jié)構(gòu)，或具有可剝離打開的密封層。然后，將用于存儲TPN制劑的多室容器IO(圖l)置于外袋。優(yōu)選外袋的頂部空間以惰性氣體，諸如氮?dú)馓畛洌匀コ諝庋?，接著密封外袋。利用粘結(jié)劑或通過加熱密封而密封外袋。一旦外袋密封關(guān)閉，則整個(gè)包裝可被殺菌。已知具有帶有巰基的氨基酸，諸如半胱氨酸或N-乙酰基半胱氨酸的氨基酸溶液的熱滅菌可產(chǎn)生硫化氫氣體作為降解產(chǎn)物，以及最有可能ppb水平的其他未鑒定、經(jīng)其氣味可察覺的揮發(fā)性有機(jī)熏硫化合物。硫化氫在液相和氣相或如果存在的頂部空間之間平衡。硫化氫在水相中l(wèi)卯m限制已被評價(jià)成經(jīng)靜脈內(nèi)途徑對患者無毒性。即便在水相中該限制適用，硫化氫和相關(guān)熏硫化合物在氣相中仍可以非常低的水平存在，但是該水平足以產(chǎn)生令人討厭的氣味(硫化氫在氣相中O.lppm水平就可聞到)。所述討厭的氣味令該區(qū)域的患者和其他人不安，并產(chǎn)生該TPN制劑是變味或受污的印象。在這點(diǎn)上，為了去除與氣相中非常低水平的硫化氫和/或相關(guān)熏硫化合物相關(guān)的任何令人討厭的氣味，在外袋密封關(guān)閉之前，將氣味吸收劑(未示)置于外袋。有許多類型的吸附劑可用，其中多數(shù)含有活性碳，以范德華力機(jī)制吸收并連接分子至孔的表面。此外，也可在外袋中放置氧吸附劑，以吸附外袋內(nèi)部仍剩余或在產(chǎn)品保質(zhì)期期間經(jīng)外袋材料擴(kuò)散的任何氧。通過確立與鐵的共價(jià)結(jié)合形成硫化鐵，氧吸附劑還具有吸附H2S的能力。也預(yù)期可使用組合的氧和氣味清除劑。應(yīng)該注意，容納含半胱氨酸的TPN制劑的容器應(yīng)對硫化氫是可通透的，以便硫化氫進(jìn)入外袋內(nèi)部時(shí)可被吸附或清除。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，在比工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)121'C稍高的溫度下可進(jìn)行滅菌，以減少硫化氫的水平。例如，125"C下滅菌和較短的時(shí)間周期或滅菌循環(huán)已發(fā)現(xiàn)可減少硫化氫水平，并減少有些氨基酸的降解。降解越少，氨基酸的配制水平越接近于滅菌之后所需的水平，這利于牢固控制氨基酸水平的能力。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供氧指示劑。氧指示劑用于證明，TPN制劑中的氧敏感性組分，諸如脂質(zhì)乳液，在運(yùn)輸和/或存儲期間不接觸非期望的氧水平。優(yōu)選的氧指示劑提供截然不同的和標(biāo)記的顏色變化，以指示甚至在進(jìn)行熱滅菌之后存在的氧。而且，一旦己發(fā)生顏色變化，則在指示劑經(jīng)過若干時(shí)間，諸如延長的存儲期間不被觀察的情形下，氧化色經(jīng)觀察者觀察必須基本上維持不變。在指示劑的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的指示劑置于外袋，并在滅菌前可附著至醫(yī)學(xué)容器。因此，所述指示劑必須能夠經(jīng)受住熱滅菌。換言之，指示劑的顏色減少，g卩，指示劑在接觸氧足以氧化指示劑之前的顏色，當(dāng)氧化時(shí)(接觸足量的氧)應(yīng)仍改變顏色，并且氧化色應(yīng)可視地基本上維持不變以及截然不同于還原色。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，指示劑以其氧化形式制造，并在蒸汽滅菌后被還原。另外，還原形式的顏色和氧化形式的顏色在4(TC下長達(dá)3個(gè)月的存儲期間，更優(yōu)選在4(TC下長達(dá)6個(gè)月的存儲期間，應(yīng)不褪色或顯著改變。此外，還原形式的顏色和氧化形式的顏色在25t:和3(TC下長達(dá)兩年的存儲期間，應(yīng)不褪色或顯著改變。通常，氧指示劑以含指示劑溶液的小袋出現(xiàn)。袋子一般由頂部織物和底部或基部織物構(gòu)造，所述織物沿其邊緣彼此密封，產(chǎn)生密封的袋子。粘合劑，諸如雙面膠帶，可置于基部織物上，以在二級包裝內(nèi)部固定指示劑袋子，或者固定至容納醫(yī)學(xué)制劑的容器。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，指示劑固定在氧吸附劑的表面上。形成袋子的材料加以選擇符合色變要求的動(dòng)力學(xué)。這種材料可為頂部織物取向的聚丙烯(OPP)25u/鑄型用聚丙烯(CPP)40u。多色印刷物(printing)可施加在OPP和CPP層之間基部織物聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)12y/取向的聚丙烯(OPP)20u/鑄型用聚丙烯30u。任何印刷物(printing)，諸如白色不透明印刷(printing)可置于PET層和OPP層之間。在利用上述膜的一個(gè)實(shí)施方案中，針眼暴露于氧環(huán)境導(dǎo)致指示劑的顏色在小于3天內(nèi)改變，以指示氧的存在。指示劑溶液包括靛卡紅，其從還原形式時(shí)的黃色指示缺氧改變至由氧存在下氧化時(shí)的藍(lán)色。袋子優(yōu)選用透明部分構(gòu)造，以觀察指示溶液的顏色。指示劑溶液在大氣條件下制備，這意味著指示劑處于其氧化形式，且顏色為藍(lán)色。在制造期間，將含有氧化形式的指示劑溶液的袋子置于帶有容納TPN制劑的容器的外袋中，對外袋進(jìn)行密封和滅菌。在滅菌循環(huán)期間，指示劑溶液被還原，溶液變黃。氧化還原反應(yīng)如下所示反應(yīng)是可逆的，即，溶液在接觸氧后再次變成藍(lán)色。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)該利用對容器內(nèi)容物和對產(chǎn)品使用者無毒的組分形成指示劑，如果膜中通過裂口存在滲漏，所述使用者可能接觸指示劑溶液。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分由對其無毒性了解甚多的食品添加劑組成。氧指示劑的實(shí)施方案基于3g/L靛卡紅濃度。具體制劑是20ml的1.5%靛卡紅，80ml的0.13M焦磷酸鈉和18g的微晶纖維素的混合物，pH以HC1調(diào)節(jié)至8.75。該現(xiàn)可用氧指示劑的氧化色在氧化時(shí)產(chǎn)生藍(lán)色，而該色相對快地褪色。4(TC下存儲3個(gè)月之后，藍(lán)色褪色至皮膚色，該色與指示劑的黃色或還原形式無明顯不同。該褪色的顏色不能提供明確識別與氧的接觸。對3(TC下維持8個(gè)月和25'C下維持12個(gè)月的樣品觀察到相似的結(jié)果。在克服該缺點(diǎn)的一個(gè)嘗試中，靛卡紅濃度增加至6g/L，并與現(xiàn)有的指示劑(參照)對比。下表提供各配方的細(xì)節(jié)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>由于纖維素的提供是擔(dān)當(dāng)還原劑，在指示劑的該第二實(shí)施方案(替代l)中，增加纖維素含量以補(bǔ)償?shù)蹇t的增加。換言之，需要更多纖維素，以確保指示劑在滅菌期間還原。在配制，滅菌和幾個(gè)溫度下隨時(shí)間存儲之后，對各個(gè)指示劑樣品的光密度以吸收單位(AU)在610nm處進(jìn)行分析，610nm是藍(lán)色氧化色的吸光度范圍。結(jié)果示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>第0天表示滅菌前的溶液，而第l天表示滅菌后的溶液上述數(shù)據(jù)的圖示示于圖12。替代1制劑滅菌后的起始吸光度約1.4AU，而相比第一重復(fù)為0.8AU。如圖9所示，降低趨勢對兩重復(fù)類似。氧化色的較長穩(wěn)定性被預(yù)期，但是預(yù)計(jì)的24個(gè)月穩(wěn)定性可能是該制劑的邊界。利用參照指示劑制劑，還對其他類型的纖維素進(jìn)行研究，特別是DS-OTLC纖維素，膠狀微晶纖維素，色譜纖維素粉末，色譜酸洗纖維素粉末，低和高粘度羧甲基纖維素鈉鹽，乙酸纖維素和甲基纖維素。在包括其他不溶性纖維素化合物的制劑之間，沒有觀察到大的差異。測試的確顯示，不溶性纖維素不可被可溶性接枝纖維素替換。此外，EDTA以稱作穩(wěn)定劑的添加劑研究。再次，EDTA對指示劑的氧化色的退化并不具有顯著的影響。進(jìn)一步增加靛卡紅的濃度使得生產(chǎn)復(fù)雜化，這由纖維素含量增加引起。并可見增加替代1指示劑中所用的纖維素水平高于300g/L阻礙指示袋子的可制造性，并產(chǎn)生不希望的糊樣混合物。任何進(jìn)一步增加將繼續(xù)惡化這些問題，并且增加纖維素水平失效導(dǎo)致滅菌期間不能足夠減少高水平的靛卡紅。已經(jīng)確定，加入適量的還原劑，并在優(yōu)選實(shí)施例中，加入適量的更強(qiáng)還原劑，諸如葡萄糖，使得靛卡紅濃度增加超出6g/L，同時(shí)維持纖維素含量在更優(yōu)選的水平180g/L。在一個(gè)實(shí)施方案中，指示溶液除靛卡紅之外還包括緩沖液，纖維素和還原劑，所述緩沖液的pH滅菌前調(diào)整至約9.0-約9.75，以及滅菌后調(diào)整至約7.0-約9.0。依據(jù)歐共體法(EuropeanCommunityDirective)67/548/EEC，靛卡紅被視為非有害物質(zhì)。靛卡紅的濃度大于6g/L并小于約60g/L，優(yōu)選約10-約40g/L，更優(yōu)選約14-約20g/L，更低濃度產(chǎn)生更令人愉快的可視指示劑。靛卡紅濃度在20g/L以上進(jìn)一步超過溶解度極限，會觀察到顏色缺乏均一性，諸如黑色的點(diǎn)或塊。緩沖液可包括磷酸鹽和乙酸鹽緩沖液。具體緩沖液包括磷酸鈉緩沖液，和乙酸鈉緩沖液，優(yōu)選焦磷酸鈉緩沖液。依據(jù)歐共體法67/548/EEC，焦磷酸鈉被視為非有害物質(zhì)。焦磷酸鈉緩沖液的濃度約O.llM-約0.18M，優(yōu)選約0.13M-約0.17M。其他緩沖液合適地在滅菌后達(dá)到所需的pH7-9。己觀察到，對用于這種營養(yǎng)產(chǎn)品的滅菌循環(huán)而言，滅菌前pH9.0-10.0會導(dǎo)致所需的滅菌后pH。著色和/或增稠劑包括不溶性纖維素化合物，因?yàn)檫@些化合物還具有一定的還原能力，并且為獲批的食品添加劑。優(yōu)選的纖維素為微晶纖維素，含量約150—約210g/L，更優(yōu)選約180g/L。依據(jù)歐共體法67/548/EEC，微晶纖維素被視為非有害物質(zhì)。纖維素的使用濃度高達(dá)300g/L，但是該混合物變成糊樣混合物，這在利用優(yōu)選的設(shè)備生產(chǎn)中產(chǎn)生問題?？梢灶A(yù)想，利用生產(chǎn)指示劑的其他生產(chǎn)技術(shù)，更高濃度是可行的。包括其他還原劑，諸如一種或多種還原糖。優(yōu)選的還原糖是葡萄糖，盡管其他還原劑和還原糖也可采用。如前所述，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用獲批作為食品添加劑的還原糖。例如，葡萄糖是灌注流體中所用的常用成分。葡萄糖的濃度不得不以靛卡紅濃度的函數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其介于約1-約5g/L無水葡萄糖之間，優(yōu)選約2-約4g/L，更優(yōu)選約2.5-約4g/L。更高水平的葡萄糖導(dǎo)致滅菌后所得混合物pH的降低，從而負(fù)面影響指示劑的性能。在本發(fā)明指示劑的一個(gè)實(shí)施方案中，靛卡紅混合物維持黃色，并在4(TC存儲至少3個(gè)月，更優(yōu)選在4(TC下存儲長達(dá)6個(gè)月后仍保留功能，g卩，與氧接觸后從黃色變成藍(lán)色。此外，一旦接觸氧，氧化形式在4(TC下存儲至少3個(gè)月，優(yōu)選在4(TC下存儲長達(dá)6個(gè)月仍保留藍(lán)色。在一個(gè)實(shí)施方案中，指示劑混合物的制備是將約14-約20g靛卡紅溶解于1L水中。水優(yōu)選是蒸餾水?；旌衔镞€包括約2.5-約4.0g/L葡萄糖和約60g/L-約75g/L焦磷酸四鈉。充當(dāng)顏色增強(qiáng)劑并具有還原能力的增稠劑包括在該混合物中，諸如，以約180g/L加入的微晶纖維素。實(shí)施例2靛卡紅指示劑混合物的制備如下將14g靛卡紅，60g焦磷酸四鈉，2.75g無水葡萄糖，和180g微晶纖維素添加至1L蒸餾水。該混合物置于小袋中，該小袋以氧吸附劑包裝于氧隔離物外袋，并在12rC下接受蒸汽滅菌。然后，樣品以還原形式存儲，以及還原形式的指示劑混合物，即黃色指示劑混合物，在基本無氧環(huán)境中5(TC下存儲112天之后仍為黃色。當(dāng)類似包裝在第一次置于上述還原態(tài)之后接觸氧時(shí)，混合物變成氧化形式，目卩，深藍(lán)色?；旌衔镌?(TC下存儲112天之后保留深藍(lán)色。實(shí)施例3靛卡紅指示劑混合物的制備如下將14g靛卡紅，60g焦磷酸四鈉，2.00g無水葡萄糖，和180g微晶纖維素添加至1L蒸餾水中。結(jié)果與那些上述實(shí)施例2發(fā)現(xiàn)的那些類似。實(shí)施例4制備14g/L靛卡紅溶液，以確定數(shù)月存儲期間藍(lán)色或氧化形式的退化動(dòng)力學(xué)。指示劑的制備方法是在1L蒸餾水中混合14g靛卡紅，60g焦磷酸四鈉，2.5g無水葡萄糖和180g纖維素。額定體積50ml的空袋填充以該14g/L指示劑制劑，然后外袋包裝以氧吸附劑，并滅菌。在滅菌過程中，指示劑混合物的顏色從藍(lán)色(氧化形式)變成黃色(還原形式)。接著，剌穿外袋，讓指示劑混合物與大氣氧在室溫條件下反應(yīng)。指示劑混合物的顏色則變回藍(lán)色(氧化形式)。利用帶有針頭的注射器，通過容器藥物端口抽取1.0ml指示劑混合物。該份試樣用水稀釋至50ml，通過過濾或離心取出纖維素。最終，200ul溶液分配在聚苯乙烯微量滴定板的孔中，在610nm處記錄吸光度，610nm為氧化形式靛卡紅的峰光密度的最大波長。從350到750nm測量光密度(O.D.)的圖表示于圖13中。然后，測試單元存儲在25'C，30°C，和4(TC。若干時(shí)間間隔采集樣品，并測量光譜。下表顯示結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>備注PO測量值未得到，因而P15測量值報(bào)道成P0。這些數(shù)據(jù)擬合指數(shù)曲線，示于圖14。記錄長達(dá)130天的值說明氧化色在3種溫度下3個(gè)月之后是可接受的，并且說明氧化藍(lán)色6個(gè)月的穩(wěn)定性最可能在3種存儲溫度下達(dá)到。實(shí)施例5靛卡紅指示劑混合物的制備如下將20g靛卡紅，75g焦磷酸四鈉，4.0g無水葡萄糖和180g微晶纖維素添加至1L蒸餾水。該混合物置于小袋中，該小袋以氧吸附劑包裝于氧隔離物外袋中，并在12rc下接受蒸汽滅菌。然后，樣品以還原形式存儲，以及還原形式的指示劑混合物，即黃色指示劑混合物，在基本無氧環(huán)境中5(TC下存儲112天之后仍為黃色。當(dāng)類似包裝在第一次置于上述還原態(tài)之后接觸氧時(shí)，混合物變成氧化形式，B卩，深藍(lán)色。該混合物在5(TC下存儲112天之后保留深藍(lán)色。以帶有14g/L靛卡紅的制劑所述的相同方式，對該指示劑混合物(20g/L)的氧化形式進(jìn)行光譜分析，結(jié)果示于下表:_<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>1/10稀釋后<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>該結(jié)果還以圖表示于圖15中。根據(jù)吸光度數(shù)據(jù)，該20g/L制劑顯示氧化色在124天之后沒有退化，但這可能是由于檢測劑飽和，因?yàn)槲舛戎到咏?A.U.，加上一些水份損失。當(dāng)樣品稀釋10倍時(shí)，在4(TC下觀察到吸光度稍有降低趨勢，但是結(jié)果再次表明，該制劑能實(shí)現(xiàn)氧化藍(lán)色6個(gè)月穩(wěn)定性。實(shí)施例6長期穩(wěn)定性研究表明，指示劑在采用指示劑的產(chǎn)品所需的保存期內(nèi)起作用。制備2L的14g/L靛卡紅指示劑和20g/L靛卡紅指示劑制劑，以確定指示劑活性和顏色退化。14g/L制劑的制備方法是將120g焦磷酸鈉溶于2000ml水中。在該溶液中，加入28g靛卡紅，接著加入5g無水葡萄糖。攪拌該溶液數(shù)分鐘，使得靛卡紅溶出最大。然后，加入360g纖維素。測量但不調(diào)節(jié)pH。pH應(yīng)在9.4以上。20g/L制劑的制備方法是將150g焦磷酸鈉溶于2000ml水中。在該溶液中，加入40g靛卡紅，接著加入8g無水葡萄糖。攪拌該溶液數(shù)分鐘，使得靛卡紅溶出最大。然后，加入360g纖維素。測量但不調(diào)節(jié)pH。pH應(yīng)在9.4以上。生產(chǎn)大量小袋，其中一半以約0.2ml14g/L指示劑制劑填充，而另一半以20g/L指示劑制劑填充。然后將這些指示劑袋子置于含有多室水袋的單獨(dú)外袋。一半含有14g/L指示劑的外袋利用短暫熱滅菌程序進(jìn)行熱滅菌，具體是12rC下接觸27分鐘，以確定指示劑是否由氧化色(藍(lán)色)變成還原形式(黃色)，而另一半的14g/L指示劑利用長的熱滅菌程序進(jìn)行熱滅菌，具體是122'C下接觸+42分鐘，以測試還原色和氧化色兩者的穩(wěn)定性。對含有20g/L指示劑的外袋進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。利用21G針刺穿外袋，產(chǎn)生針孔，使樣品或各批次的一半接觸氧。這些暴露樣品中的所有指示劑皆轉(zhuǎn)為藍(lán)色。所有樣品劃分并存儲在受控氣候房間中。其中一個(gè)房間維持在25°<:和40%相對濕度下，第二房間維持在3(TC和35%相對濕度下，而第三房間維持在40。C和25。/。相對濕度下。在容許公差為溫度士2'C，相對濕度±5%的條件下，維持這些房間。針對各存儲條件，分別于O，2，4，6個(gè)月測試4(TC下維持的樣品，以及于O，2，4，6，9，12，15個(gè)月測試25。C和30。C房間中的樣品。根據(jù)最接近的Pantone⑧參照，經(jīng)由Pantone⑧公式指南一固相涂層(第2版，2004)，在各個(gè)期間和各個(gè)溫度下，樣品通過可視檢查，并加以分類。在各個(gè)測試期間，存儲樣品的子集選自各個(gè)房間的接觸的份額和未接觸的份額。檢査接觸的份額的指示劑，以確定通過顯示藍(lán)色指示劑是否仍指示氧的存在。開始檢查非接觸的樣品，以確定指示劑是否仍指示氧的缺乏，然后以21G針刺穿外袋，讓氧流入外袋包裝的產(chǎn)品，觀察指示劑的色移，足以顯示氧的存在?？偠灾?，4(TC和6個(gè)月下，氧指示劑的所有樣品如需進(jìn)行。所有接觸的樣品繼續(xù)顯示淺藍(lán)色，足以指示氧的存在。所有非接觸的樣品顯示淡黃色，指示氧的缺乏。當(dāng)外袋被刺穿時(shí)，所有現(xiàn)在接觸，非接觸的樣品變成淺藍(lán)色，足以指示氧的存在。6個(gè)月后，結(jié)束4(TC下測試。相似的結(jié)果在25t和3(TC下維持2，4，6，9，12，15個(gè)月間隔的樣品中發(fā)現(xiàn)。接觸的樣品持續(xù)顯示指示氧存在的顏色，而非接觸的樣品持續(xù)顯示指示氧缺乏的顏色。當(dāng)非接觸的樣品通過針穿透外袋而接觸氧時(shí)，樣品改變顏色，以在67小時(shí)內(nèi)指示氧的存在。結(jié)果示于圖16，17和18中，說明氧單元的還原色，在任何測試的存儲條件下存儲6個(gè)月之后，不顯著改變。滅菌之后，每次滅菌循環(huán)每個(gè)制劑兩個(gè)單元(總8個(gè)單元)利用燈盒以TL管(日光燈)在25。C下接觸恒定照明2000勒克斯30天。Pantone⑧參照示于圖20，利用21G針，針孔刺穿在所有單元，包括被照明單元的外袋。在l-67小時(shí)內(nèi)刺破之后，所有單元變成藍(lán)色。最接近的Pantone⑧參照在各個(gè)溫度和期間進(jìn)行評估，各個(gè)溫度和期間的結(jié)果示于圖20，21，22，這些說明氧單元的氧化色，在任何測試的存儲條件下存儲6個(gè)月之后，不顯著改變。鑒于上述，將注意到，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍條件下，可實(shí)現(xiàn)眾多變化和修飾。應(yīng)該理解的是，對在此說明的具體裝置沒有限制，或應(yīng)被推斷。當(dāng)然，旨在由隨附的權(quán)利要求覆蓋如落入權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有修飾。權(quán)利要求1.用于檢測在醫(yī)學(xué)容器中氧的存在的氧指示劑，所述氧指示劑包括a)大于6并小于60g/L的靛洋紅；b)緩沖液，pH調(diào)節(jié)至約9.0-約9.75；c)纖維素；d)還原劑；e)水；和f)氧化形式的氧指示劑的顏色，該顏色與還原形式的氧指示劑的顏色不同；其中高壓滅菌之后，還原形式的顏色維持與氧化形式的顏色的區(qū)別，并且氧化形式的顏色在40℃下維持與還原形式的顏色的區(qū)別至少6個(gè)月。2.權(quán)利要求1的氧指示劑，其中靛卡紅的存在量為約10-約40g/L，緩沖液為磷酸鹽緩沖液，而還原劑為還原糖。3.權(quán)利要求2的氧指示劑，其中靛卡紅的存在量為約14-約20g/L，緩沖液為焦磷酸四鈉，而還原劑為葡萄糖。4.權(quán)利要求3的氧指示劑，還包括纖維素，其中焦磷酸四鈉的存在量為約50-約80g/L，而葡萄糖的存在量為約1-約5g/L。5.權(quán)利要求4的氧指示劑，其中焦磷酸鈉的存在量為約60-約75g/L，葡萄糖的存在量為約2.5-約4g/L，并且纖維素為以約180g/L存在的水不溶性纖維素。6.權(quán)利要求5的氧指示劑，還包括容納一定量的氧指示劑的氧可滲透袋，其中氧指示劑包括約14g/L的靛卡紅，約60g/L的焦磷酸四鈉，約2.5g/L的葡萄糖，約180g/L的水不溶性纖維素，以及水。7.權(quán)利要求5的氧指示劑，還包括容納一定量的氧指示劑的氧可滲透袋，其中氧指示劑包括約20g/L的靛卡紅，約75g/L的焦磷酸四鈉，約4g/L的葡萄糖，約180g/L的水不溶性纖維素，以及水。8.權(quán)利要求7的氧指示劑，其中氧可滲透袋附著于多室容器，所述多室容器具有將多室分隔開的易卸隔離物，各室容納用于流體限制患者的營養(yǎng)制劑的組分，其中組分之一包括半胱氨酸。9.用于檢測在醫(yī)學(xué)容器中氧的存在的氧指示袋，所述氧指示袋包括a)氧指示劑，所述指示劑包括i)氧化色和還原色，氧化色與還原色不同；ii)大于6并小于約40g/L的靛卡紅；iii)緩沖液；iv)還原劑；v)纖維素；和vi)水；其中高壓滅菌之后，還原色和氧化色在4(TC下皆維持基本可視不變至少6個(gè)月。10.權(quán)利要求9的氧指示袋，其中靛卡紅的存在量為約9-約30g/L，緩沖液為磷酸鹽緩沖液，還原劑為還原糖，以及粘合劑為纖維素。全文摘要本發(fā)明提供了氧指示劑，用于顯示氧在容納醫(yī)學(xué)制劑的容器中的存在。指示劑可以用對醫(yī)學(xué)產(chǎn)品視為安全的組分配制。優(yōu)選的氧指示劑能經(jīng)受住熱滅菌和延長的存儲，并能提供截然不同和顯著的色變，以指示存在氧。優(yōu)選地，指示劑可以其氧化形式生產(chǎn)，并經(jīng)蒸汽滅菌后還原。另外，還原形式和氧化形式的顏色在存儲過程中不應(yīng)褪色或顯著改變。而且，一旦發(fā)生色變，指示氧的存在，氧化色甚至在延長存儲之后仍優(yōu)選維持對觀察者而言可視地基本不變。氧指示劑可容納在具有用于觀察指示劑顏色的透明部分的聚合物袋或包裝中。文檔編號G01N31/22GK101277670SQ200680035963公開日2008年10月1日申請日期2006年8月2日優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日發(fā)明者丹尼斯·博諾特,克里斯蒂安·枚利恩,吉恩·魯克·特魯伊利,弗萊迪·戴斯布魯塞斯申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司