專利名稱：：組合冷凍指示器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及組合冷凍指示器，該指示器能夠用單個(gè)裝置提供暴露于冷凍的可靠視覺(jué)指示和暴露隨時(shí)間的累積環(huán)境溫度的可靠視覺(jué)指示。本發(fā)明的組合冷凍指示器可用于監(jiān)測(cè)相關(guān)的宿主產(chǎn)物是否已經(jīng)遭受不希望的與冷凍有關(guān)的溫度事件或遭受不希望的累積的環(huán)境溫度暴露。本發(fā)明的某些實(shí)施方案為適用于附接至小的宿主產(chǎn)物例如疫苗瓶或注射器的組合冷凍指示器。
背景技術(shù)：
：假如甚至?xí)簳r(shí)地暴露于接近或低于凍結(jié)溫度時(shí)，一些生物產(chǎn)品例如疫苗和其它重要的條件敏感商品不僅遭受損壞、惡化或喪失質(zhì)量，而且在環(huán)境溫度下老化，因此具有有限的有效期，在該有限的有效期內(nèi)產(chǎn)品應(yīng)避免損壞使用。因此，假如疫苗廣泛地暴露于超過(guò)約25。C或約30匸(約77^或約86^或更高)的環(huán)境溫度，分布于熱帶氣候中的疫苗可具有顯著縮短的僅幾周的有效期。已知有效的累積溫度指示器，例如本發(fā)明的受讓人TEMPTIME公司提供的疫苗條件指示器，該疫苗條件指示器被指定用于聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)/世界衛(wèi)生組織的疫苗項(xiàng)目。通常通過(guò)使用純潔冰或等同的方法，將它們保持在便攜式冷藏容器中，來(lái)保護(hù)疫苗不遭受過(guò)溫暴露。然而，使用這樣的方法，使小瓶?jī)?nèi)或注射器內(nèi)的疫苗樣品，處于山區(qū)中等或可能在散裝容器的冷環(huán)境溫度，鄰接純潔水或與純潔冰或其它冷凍劑接觸的容器壁，具有引起與冷凍相關(guān)的損壞的危險(xiǎn)。這樣的冷凍損壞的樣品可能已經(jīng)喪失免疫毒力，應(yīng)該拋棄。目前理解為本領(lǐng)域缺乏有用的裝置，該裝置使醫(yī)學(xué)技術(shù)人員或其它使用者能夠在這樣的情況中、在相近領(lǐng)域內(nèi)或在別處，容易地測(cè)定那些疫苗樣品處于良好條件中和那些疫苗樣品沒(méi)有處于良好條件。已知或已提議各種冷凍指示器。例如Hanlon等的美國(guó)專利第4,148,748號(hào)("Hanlon")公開(kāi)了用于檢測(cè)物品是否已經(jīng)遭受冷凍或解凍狀態(tài)的不可逆的冷凍-解凍指示器。Hanlon指示器利用聚合物樹(shù)脂材料的有機(jī)固體顆粒的膠體分散體，該聚合物樹(shù)脂材料可有益地為膠乳形式例如苯乙烯聚合物。提到各種其它的苯乙烯、乙烯基和亞乙烯基聚合物和共聚物。將Hanlon膠體分散體描述為在冷凍時(shí)變得不可逆地去穩(wěn)定化，半透明的分散體轉(zhuǎn)化成基本不透明的分散體。Johnson的美國(guó)專利第4，191,125號(hào)("Johnson")公開(kāi)了冷凍指示器，該指示器包括易碎的安瓿，該安瓿基本上充滿水、成核劑和表面活性劑的混合物。當(dāng)達(dá)到水的水點(diǎn)時(shí)，水混合物冷凍，易碎的安瓿破裂。按照J(rèn)ohnson:成核劑可用于克服過(guò)冷作用；印染墊可用于顯示顏色變化；氧化氘可用于提高水點(diǎn)。Baughman的美國(guó)專利第4,646,066號(hào)("Baughman")公開(kāi)了指示器裝置，該指示器裝置利用在微波或更低范圍由RF信號(hào)詢問(wèn)的調(diào)諧電路。調(diào)諧電路包括具有電性質(zhì)的元件，該電性質(zhì)響應(yīng)特定的環(huán)境參數(shù)，以預(yù)定的方式變化。Baughman建議各種冷凍誘導(dǎo)的現(xiàn)象例如含鹽水微膠嚢的破裂或液體如色拉調(diào)味汁的反乳化作用，可提供調(diào)諧電路元件的電導(dǎo)變化，通過(guò)詢問(wèn)可檢測(cè)到該電導(dǎo)變化，使冷凍能夠祐L檢測(cè)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也已知基于可比技術(shù)或不同技術(shù)的其它冷凍指示器。發(fā)明概述本發(fā)明提供組合溫度暴露指示器，該指示器以單個(gè)裝置提供冷凍暴露的或不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境溫度暴露的視覺(jué)指示。本發(fā)明的組合溫度暴露指示器可與宿主產(chǎn)物相關(guān)，以指示宿主產(chǎn)物可能已遭受的暴露。本發(fā)明還提供簡(jiǎn)單、可靠和廉價(jià)的組合溫度暴露指示器。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含小的單位，例如足夠小，以附接至疫苗瓶的單位。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供適用于附接至宿主產(chǎn)物的組合溫度暴露指示器，該組合溫度暴露指示器包括a)基體；b)由基體支持的冷凍指示器；和c)由基體支持的累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器；其中該冷凍指示器提供冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺(jué)指示，該時(shí)間-溫度指示器提供時(shí)間-溫度指示器暴露于預(yù)定的積時(shí)溫度值或其它合適終點(diǎn)的視覺(jué)指示。在l個(gè)有用的實(shí)施方案中，可按共同的顯示區(qū)域，提供由冷凍指示器和環(huán)境時(shí)間-溫度指示器提供的視覺(jué)指示。假如需要，共同的顯示區(qū)域可為組合顯示器，其中l(wèi)個(gè)視覺(jué)指示的區(qū)域落在其它視覺(jué)指示的區(qū)域內(nèi)。累積時(shí)間-溫度指示器可通過(guò)冷凍指示器支持在基體上。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，冷凍指示器和累積時(shí)間-溫度指示器可具有在視覺(jué)上相似的終點(diǎn)。為了易于閱讀指示器信號(hào)的優(yōu)勢(shì)，可提供參照區(qū)域，該參照區(qū)域的外觀與冷凍指示器相似，也與累積時(shí)間-溫度指示器的終點(diǎn)相似。在本發(fā)明的另一方面，提供供應(yīng)易腐產(chǎn)品任選疫苗使用的方法，該方法包括a)在分配點(diǎn)，將組合溫度暴露指示器附接至批易腐產(chǎn)品單位的各單一單位；b)將批易腐產(chǎn)品單位運(yùn)輸至使用點(diǎn)，每個(gè)單位具有與之附接的組合溫度-敏感指示器；c)在使用點(diǎn)，檢查組合指示器；和d)在使用點(diǎn)，選用攜帶指示器的易腐產(chǎn)品，該指示器顯示滿意的暴露指示。該紐合溫度暴露指示器可響應(yīng)冷凍暴露和累積環(huán)境溫度暴露，可提供在暴露之后的一種或多種指示。幾個(gè)附圖的視圖簡(jiǎn)述下面結(jié)合附圖，作為實(shí)例，詳細(xì)描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方案以及制備和使用本發(fā)明的一些實(shí)施方案，和實(shí)施本發(fā)明考慮的最佳方式，其中在幾個(gè)視圖中相似的參照字符指相似的元件，其中圖l為冷凍指示器的截面圖，該冷凍指示器適合監(jiān)測(cè)對(duì)引起凍結(jié)的溫度敏感的物品暴露，該冷凍指示器可有效的用于按照本發(fā)明的組合指示器的l個(gè)實(shí)施方案中；圖2為在圖l的線2-2上可見(jiàn)的組件層的分解圖，沒(méi)按比例顯示細(xì)節(jié)；圖3為在圖l的線2-2上的局部截面示意圖，按比例顯示在其中所示的冷凍指示器的l個(gè)示范性實(shí)施方案中，組件層的相對(duì)尺寸；圖4為按照本發(fā)明的組合指示器的1個(gè)實(shí)施方案的與圖1相似的截面示意圖，該組合指示器包括圖l-3所示的冷凍指示器；圖5為當(dāng)在新條件下與宿主產(chǎn)物相關(guān)時(shí)可能出現(xiàn)的，如圖4所示的組合冷漆指示器的第一種改進(jìn)形式的部分俯視圖6為當(dāng)宿主產(chǎn)物已暴露于熱環(huán)境時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖5相似的視圖7為當(dāng)凍結(jié)時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖5相似的視圖8為當(dāng)在新條件下與宿主產(chǎn)物相關(guān)時(shí)可能出現(xiàn)的，如圖4所示的組合冷凍指示器的第二種改進(jìn)形式俯^見(jiàn)圖9為當(dāng)宿主產(chǎn)物已暴露于熱環(huán)境時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖8相似的視圖10為當(dāng)凍結(jié)時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖8相似的^見(jiàn)圖ll為當(dāng)在新條件下與宿主產(chǎn)物相關(guān)時(shí)可能出現(xiàn)的，如圖4所示的組合冷凍指示器的第二種改進(jìn)形式俯視圖12為當(dāng)宿主產(chǎn)物已暴露于熱環(huán)境時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖1l相似的視圖13為當(dāng)凍結(jié)時(shí)可能出現(xiàn)的，圖5所示的組合指示器的與圖11相似的視圖14為按照本發(fā)明的三向組合溫度暴露指示器的第1個(gè)實(shí)施方案的平面示意圖15為在圖14的線15-15上的截面圖16為按照本發(fā)明的三向組合溫度暴露指示器的第2個(gè)實(shí)施方案的平面示意圖；和圖17為在圖16的線17-17上的局部截面圖。發(fā)明詳述現(xiàn)在描述可作為本發(fā)明的組合指示器組件有效地結(jié)合的冷凍指示器。這樣的冷凍指示器可使用活性指示劑，該活性指示劑包含在液體介質(zhì)中的固體顆粒的視覺(jué)活性分散體，該分散體提供冷凍暴露的明顯外觀變化指示。本發(fā)明的一些實(shí)施方案使用新的蒸氣密封技術(shù)以延長(zhǎng)冷凍指示器的有效壽命。本發(fā)明包括使用新的分散體的實(shí)施方案，該新的分散體包括無(wú)機(jī)顏料的分散體例如在水、水性介質(zhì)或其它合適的分散介質(zhì)中的金屬或金屬氧化物。本發(fā)明包括小的、低成本冷凍指示器的有用實(shí)施方案，該冷凍指示器可大量制備，提供從一個(gè)指示器到下一個(gè)的一致響應(yīng)。按照本發(fā)明的這樣的d、的冷凍指示器可具有相當(dāng)小的指示器體積，例如以微升或數(shù)十微升測(cè)量。雖然通過(guò)液體介質(zhì)的光路短，但是本發(fā)明提供活性指示劑元件，該活性指示劑元件可給出良好的冷凍暴露的視覺(jué)信號(hào)，例如由于冷凍暴露呈現(xiàn)不透明度、反射率或兩者的明顯變化。本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案可提供響應(yīng)確定的冷凍暴露事件例如具體時(shí)間間隔暴露于特定溫度或溫度范圍的清晰的視覺(jué)信號(hào)。需要地是假如不是全部，則大部分的冷凍指示器批量產(chǎn)品可通過(guò)提供需要的視覺(jué)信號(hào)響應(yīng)確定的溫度事件。例如，在監(jiān)測(cè)水的水點(diǎn)情況，確定的溫度事件可為在-2。C士0.2。C下一小時(shí)。當(dāng)然可限定或選擇其它溫度事件以適應(yīng)特定目的。需要的一致性可包含在1批或樣品中至少約90%的冷凍指示器單位的滿意的視覺(jué)響應(yīng)。也可使用更高的一致性例如99%或99.9%。本發(fā)明可使用新的冷凍指示器，該冷凍指示器通常用于維持在凍結(jié)溫度以上的環(huán)境溫度下，并可給出冷凍指示。冷凍指示可為指示器當(dāng)前或暴露于水的水點(diǎn)或接近水點(diǎn)溫度后的清晰的、不可逆的指示。期望所指示的凍結(jié)溫度或接近凍結(jié)溫度事件將為暴露于水的水點(diǎn)的幾度之內(nèi)的溫度，例如從約-l(TC至約5。C。激活指示器需要的暴露時(shí)間包括將指示器的響應(yīng)組件冷卻至環(huán)境溫度花費(fèi)的時(shí)間，以及凍結(jié)發(fā)生的時(shí)間。這個(gè)時(shí)間可少至1或2分鐘，或多至30或60分鐘或其它合適的時(shí)間，取決于指示器的構(gòu)造和各種其它因素，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣。用于本本說(shuō)明書(shū)的術(shù)語(yǔ)"水"和"水性"不僅包括氫的氧化物H20,也包括氧化氘D20或重水，和部分氘化水DHO和這些物質(zhì)的混合物?？筛淖冄趸屎?或部分氖化水的濃度以控制水或水相的水點(diǎn)。也可使用響應(yīng)冰點(diǎn)之外的其它溫度或其它暴露持續(xù)時(shí)間的冷凍指示器，根據(jù)本公開(kāi)這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。此外，根據(jù)本公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解如何提供響應(yīng)低于環(huán)境溫度的其它溫度的指示器，該其它溫度可與特定材料的水點(diǎn)相當(dāng)或可不相當(dāng)?？墒褂糜糜趯?shí)踐本發(fā)明的一些冷凍指示器實(shí)施方案，以指示宿主產(chǎn)物對(duì)于凍結(jié)溫度的實(shí)際歷史暴露、或與潛在暴露有關(guān)的事件。根據(jù)使用的液體分散介質(zhì)組合，所指示的凍結(jié)溫度可為水的冰點(diǎn)、水性溶液或混合物的水點(diǎn)或有機(jī)物、聚硅氧烷或其它溶劑、液體或液體混合物的冰點(diǎn)，假如這樣的液體分散介質(zhì)用于本發(fā)明的冷凍指示器。期望在冷凍暴露之前、期間和之后，液體介質(zhì)為單相。因此，在冷凍之前、期間或之后，或在解凍之后，液體介質(zhì)可包含一種液體，例如水，或不將一種液體從一種或多種其它液體中分離的互溶性液體混合物。假如需要，也可使用其它液體例如乙醇和其它醇、甲苯或己烷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活性指示劑元件23無(wú)有機(jī)溶劑或其它有機(jī)液體。假如需要，可例如通過(guò)加入溶質(zhì)，以降低液體介質(zhì)的水點(diǎn)調(diào)節(jié)響應(yīng)溫度。舉例來(lái)說(shuō)，降低的溫度在約-rc至約-5℃范圍內(nèi)。在一個(gè)非限定性實(shí)例中，以合適的濃度包括氯化鈉或其它合適的溶質(zhì)，以為具有降低的水點(diǎn)的水性宿主產(chǎn)物提供低于0℃的冷凍指示。這樣的宿主產(chǎn)物的一些實(shí)例包括血清、血液或其它體液及其類似物。按照本發(fā)明的還一些實(shí)施方案，可加入氧化氘或其它合適的材料以升高所使用的水或其它水性分散介質(zhì)的冰點(diǎn)。在一些商業(yè)情況中，冷凍指示器可在宿主產(chǎn)物本身冷凍之前不久冷凍。在某些情況下，該現(xiàn)象可有助于提供宿主產(chǎn)物的逼近凍結(jié)的預(yù)警。預(yù)警可減小可能的假陽(yáng)性或失敗的風(fēng)險(xiǎn)，以指示宿主產(chǎn)物潛在損壞地暴露于冷凍狀況的發(fā)生。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明的冷凍指示器通過(guò)它的視覺(jué)外觀、指示器本身當(dāng)前或過(guò)去的冷凍而非宿主產(chǎn)物的實(shí)際冷凍來(lái)指示，宿主產(chǎn)物的凍結(jié)可能發(fā)生或可能沒(méi)有發(fā)生。根據(jù)本公開(kāi)，可以各種方式使用按照本發(fā)明的冷凍指示器提供的冷凍指示，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。例如，可以許多不同的方式處理帶有冷凍指示器的宿主產(chǎn)物，該指示器給出陰性指示或冷凍暴露指示，該陰性指示或冷凍暴露指示致使宿主產(chǎn)物的狀況值得懷疑或是不希望的?？蓪⑺鼜氖褂弥型Ｖ够蛲顺?，或^皮預(yù)計(jì)的最終使用者丟棄，或篩去分配渠道或可能進(jìn)行補(bǔ)救。在一些實(shí)施方案中，用于實(shí)踐本發(fā)明的冷凍指示器可包含圍繞指示器體積的指示器泡或外殼，其中指示器體積包含活性指示劑元件或材料。指示器泡可具有任何合適的構(gòu)型，例如圓頂樣構(gòu)型或其它適當(dāng)?shù)牟钔庥^的構(gòu)型。指示器泡可支持于指示器基體上，和從指示器基體向上或向外凸出，該指示器基體附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)聯(lián)。冷凍指示器可有效地具體化為小的視覺(jué)指示器，該視覺(jué)指示器可應(yīng)用于各種宿主產(chǎn)物或與各種宿主產(chǎn)物相關(guān)聯(lián)。小的冷凍指示器實(shí)施方案可適用于經(jīng)濟(jì)的大量制備。然而，假如需要，可提供相對(duì)大的實(shí)施方案。這樣的較大的實(shí)施方案可提供具有更大的視覺(jué)沖擊和/或更慢的響應(yīng)時(shí)間的指示信號(hào)，如果這些特征為所需要的。一些宿主產(chǎn)物為冷凍敏感性易腐產(chǎn)品，其實(shí)例包括含有易腐的生物制品的疫苗瓶和注射器，或其它冷凍敏感性產(chǎn)品，食品如水果、塊菌、美味的肉、魚(yú)等，冷凍可損害其感官質(zhì)量。其它可能的宿主產(chǎn)物可包括成熟產(chǎn)品如乳酪和酒，如本文別處所描述。還可能的宿主產(chǎn)物為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或即將已知。現(xiàn)在參照?qǐng)D1-2,所闡述的冷凍指示器標(biāo)號(hào)IO，包含為冷凍指示器10提供結(jié)構(gòu)支持的載體基體12、涂覆于基體12和襯里16下面的粘合層14。本文使用的方向描述(例如下面)參照?qǐng)D1和圖2顯示的指示器10的方向。應(yīng)理解，在實(shí)踐中冷凍指示器10可具有任何需要的方向。襯里16的功能為釋放片，假如需要，可去除以允許冷凍指示器10通過(guò)襯里16上的粘合劑14附接至宿主產(chǎn)物(未顯示)，為此目的粘合劑14可為壓敏性的。需要襯里16為柔性的，但可為剛性的，可由任何合適的膜或片材形成，例如聚合物、紙或金屬膜或片。在釋放片或其它領(lǐng)域熟知可使用的村里16和壓敏粘合劑的合適材料。另外，可用單獨(dú)施加的粘合劑將冷凍指示器附接至宿主產(chǎn)物，假如需要，該粘合劑可為壓敏性、熱熔性或化學(xué)活性的粘合劑?？稍谑┯弥了拗鳟a(chǎn)物時(shí)應(yīng)用粘合劑。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，將冷凍指示器10安裝至宿主產(chǎn)物上或與宿主產(chǎn)物相關(guān)聯(lián)的備選方法也是已知的或即將已知。這樣的備選方法包括但不限于鉤-和-環(huán)緊固系統(tǒng)、機(jī)械凸起如叉狀物或鉤、孔、帶、結(jié)和簡(jiǎn)單的并置?；w12的上表面帶有透明的或半透明的指示器泡18，該指示器泡以在圖1-2闡述的本發(fā)明實(shí)施方案中具有圓頂樣形狀來(lái)舉例說(shuō)明。下面描述一些其它的可能形狀。指示器泡18具有外周邊緣20，該外周邊緣需要通過(guò)熱封水阻擋層22支承在基體12上。指示器泡18包含外觀變化的活性指示劑元件23,該指示元件包含于指示器體積34中。指示元件23為指示器的冷凍響應(yīng)組件，在下面更詳細(xì)地描述。需要指示器泡18為足夠透光的，以確保能夠在合適的觀察距離例如約0.2m-約3m用肉眼或其它合適的儀器閱讀外觀變化。許多適合用于冷凍指示器的聚合物膜具有顯著的透氣率。在冷凍指示器壽命期間的過(guò)多的蒸氣損失可引起液體分散介質(zhì)的損失或指示器的千燥。因此，蒸氣損失可引起指示器的不良或損失的性能。為改善該問(wèn)題和增強(qiáng)活性指示劑元件23的效用，本發(fā)明提供蒸氣阻斷方法。這樣的方法包括第一蒸氣阻斷元件，該第一蒸氣阻斷元件包含在指示器泡18下面基體12上的蒸氣阻斷層24。下面更詳細(xì)地描述，可作為指示器泡18的壁層組件提供的再一種蒸氣阻斷元件。水阻擋層22和蒸氣阻斷層24均為具有平面構(gòu)型的層壓片，如圖l-2所示。不透明的接受印刷的外周環(huán)26環(huán)繞指示器泡18，覆蓋外周邊緣20。環(huán)26可接受和顯示文字、圖形和/或其它可印刷的標(biāo)記27。或者或此外，可將顯示文字、圖形和其它可印刷的標(biāo)記應(yīng)用于水蒸汽層22或蒸氣阻斷層24。假如需要，可通過(guò)合適顏色的油墨涂覆、或通過(guò)附接至邊緣20上的分離結(jié)構(gòu)元件例如聚合物、紙或金屬膜或片元件提供環(huán)26。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)26為參照環(huán)，或鄰近活性指示劑元件23的其它參照區(qū)。為了這個(gè)目的，環(huán)26或其他合適的參照區(qū)，可具有選擇匹配或建議冷凍指示器的終點(diǎn)或其他外觀變化點(diǎn)的外觀，幫助解釋活性指示劑元件23的外觀。例如，在冷凍之后參照環(huán)26可大致匹配或表示活性指示劑23的外觀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在冷凍之后參照環(huán)26可提供與外觀的視覺(jué)對(duì)比，例如，在冷凍之前參照環(huán)26可大致匹配或表示活性指示劑元件23的外觀。例如，參照環(huán)26可具有與冷凍之后的活性指示劑元件23的外觀近似匹配的外觀，因此組合外觀或多或少為均勻的。該均勻的外觀與最初的指示器外觀顯著地不同，其中指示元件23與周圍的參照環(huán)26形成對(duì)比?？捎善谕麑?shí)現(xiàn)根據(jù)本公開(kāi)的本發(fā)明目的的任何合適材料制作載體基體12。示范性材料包括聚合物材料、紙、卡片或其它纖維性或織物性材料、層壓材料、金屬材料和金屬?gòu)?fù)合材料。期望的載體基體12具有根據(jù)預(yù)期的終端用途和所期望的冷凍指示器成本選擇的強(qiáng)度和耐久性。按照可能期望的，或適應(yīng)于特定宿主產(chǎn)物，載體基體12可為相當(dāng)柔性的、多少有點(diǎn)柔性或剛性的。使用平面的但剛性的載體基體12的冷凍指示器10的實(shí)施方案可用于安裝到宿主產(chǎn)物容器如疫苗瓶的平頂或其它平面上。柔性的平坦基體12可用來(lái)安裝到曲面如用于藥物或其它宿主產(chǎn)物的圓柱形疫苗瓶、注射器、注射容器或其它容器的側(cè)面。假如需要，基體12可為凹形的以與凸的容器表面例如柱面或球面相配。在利用水性分散體作為活性元件的冷凍指示器10的實(shí)施方案中可有效地使用水阻擋層22。在本文別處更詳細(xì)地描述合適的水性分散體的實(shí)例。需要水阻擋層22由材料例如疏水性合成聚合物形成，該材料抵抗與活性元件23特別是其中的水性組件反應(yīng)或被其降解，如果這樣的組件存在。應(yīng)理解，對(duì)于特定冷凍指示器的預(yù)定壽命這樣的抗性應(yīng)該有效，該預(yù)定壽命可為數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年。假如在指示器23中存在，合適的材料可類似地包含其它液體。水阻擋層22可提供的其它有用功能為熱封的功能。當(dāng)由合適的材料形成時(shí)，水阻擋層22可在外周邊緣20附近或在另一合適位置用冷凍指示器10的另外一個(gè)或多個(gè)組件有效地密封，以提供環(huán)繞指示元件23的完全或部分密封的封套。能夠行使防水和熱封功能的用于水阻擋層22的合適材料包括熱封性材料，例如聚烯烴、無(wú)定形聚酯和本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知或即將已知的其它材料。不同的阻擋層22可使用不同的活性元件23以執(zhí)行相應(yīng)的功能，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。如果期望，水阻擋層22可具有提供與活性指示劑元件23形成反差的視覺(jué)背景的外觀，以有利于活性元件的觀察和指示器的讀數(shù)。例如，當(dāng)使用較黑的指示元件23如碳黑顆粒的分散體時(shí)，水阻擋層22可為淡色的或明亮的顏色。或者，假如需要，水阻擋層22可對(duì)指示器泡18的-現(xiàn)覺(jué)外觀提供較黑的或深色的背景。為了提供另一外觀選擇，可在水阻擋層22的"上"觀察者方向的表面上提供另外的顏色或視覺(jué)活性層或涂層?；w蒸氣阻斷層24用于防止向下的蒸氣遷移和隨后的從指示器泡18的蒸氣損失。蒸氣阻斷層24可包含金屬箔或膜，例如鋁箔或膜、或其它合適的水蒸汽阻斷材料。假如需要，可將基體蒸氣阻斷層24蒸氣沉積在基體12或水阻擋層22上?；蛘?，假如需要，在結(jié)構(gòu)阻擋層或可能地在載體基體12上，水阻擋層22可包含合適的有機(jī)聚合物或聚硅氧烷水封材料的膜或涂層，其中一些實(shí)例在下面進(jìn)一步描述。一個(gè)這樣的實(shí)例為鋁層或涂層?；蛘?，可使用如下面描述與指示器泡18連接的透明的阻氣性材料。基體蒸氣阻斷層24可具有任何合適的構(gòu)造，例如它可為與基體12和水阻擋層22裝配在一起的分離元件，或如建議它可為在組件上部表面或下部表面上沉積的涂層或膜。假如需要，基體蒸氣阻斷層24可為封套或袋的壁部分，假如需要，該封套或袋也環(huán)繞指示器泡18延伸。假如需要，基體12、水阻擋層22和基體蒸氣阻斷層24可預(yù)裝配為層壓材料或復(fù)合材料，該層壓材料或復(fù)合材料作為復(fù)合物整體提供幾個(gè)單一層的需要功能。因此，例如蒸氣阻斷層24可為相對(duì)堅(jiān)固的鋁層，該鋁層可附接至載體基體12上，提供給載體基體12結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。在本發(fā)明的l個(gè)有用的實(shí)施方案中，可以復(fù)合材料、雙層或?qū)訅翰牧咸峁┧钃鯇?2和蒸氣阻斷層24，例如在熱封性膜上包含鋁箔層或涂層的蓋箔。該鋁層或涂層可提供需要的蒸氣阻斷功能和用作蒸氣阻斷層24。假如需要，鋁層或涂層上面的層可為透明的，因此鋁層提供反射性銀白色背景以活化指示器23。用于這樣的復(fù)合雙層膜的熱封性膜組件的合適材料的一些有用實(shí)例包括聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯和聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇S旨。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其它實(shí)例。假如需要，可將蓋箔的一個(gè)或兩個(gè)表面涂漆。用于本發(fā)明實(shí)踐的蓋箔的一個(gè)供應(yīng)商為新澤西州，Somerville，Tekni-Plex公司。有用的鋁蓋箔材料的實(shí)例可得自Tekni-Plex公司。TEKNILID(商標(biāo))1252被供應(yīng)商描述為基于聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯的上漆/鋁/熱封-漆。再參照?qǐng)Dl-2，顯示的指示器泡18的實(shí)施方案的上部結(jié)構(gòu)包含透明的或部分透明的圓頂狀外壁29，該外壁可制作成多層以提供各種功能。在本發(fā)明的l個(gè)實(shí)施方案中，外壁29的多層構(gòu)型包含外層28、可熱形成的內(nèi)層32和為透明蒸氣阻斷層30形式的還一個(gè)蒸氣阻斷元件。外層28暴露于冷凍指示器10的周圍環(huán)境，而內(nèi)層32與基體12—起限定其內(nèi)可包含活性指示劑23的指示器體積34。假如需要，可將透明的蒸氣阻斷層30夾入內(nèi)層32和外層28之間?；蛘撸蓪⑼该鞯恼魵庾钄鄬?0置于內(nèi)層32內(nèi)部或最外層28外部。例如，透明的蒸氣阻斷層30可作為外層28或內(nèi)層32上的膜或涂層形成。可以以任何需要的方式形成膜或涂層，例如通過(guò)在真空下蒸氣沉積或其它合適的方法。期望外壁29提供用于觀察指示器體積34中的活性指示劑23的視窗。為了達(dá)到該目的，組成外壁29的幾層可為透光的或可包括透光層?；蛘?，指示器泡18的外壁整體不必為透光的。如果期望，可提供比圓頂更小程度的透光窗，圓頂?shù)氖Ｓ嗖糠譃椴煌该鞯摹⑵渌械膶右黄鹂紤]，期望外壁29為足夠透光的，例如透明的或半透明的，以允許人眼或光閱讀器裝置從外面監(jiān)測(cè)指示器泡18內(nèi)部的反射率顯著變化。這樣的監(jiān)測(cè)可在例如約0.2m-約3m的距離實(shí)現(xiàn)。然而，如果期望，冷凍指示器10可具有允許更近或更遠(yuǎn)范圍監(jiān)測(cè)的視覺(jué)特性。在本發(fā)明的l個(gè)實(shí)施方案中，將活性指示劑23全部裝入指示器體積34。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性指示劑23不全部裝入指示器體積34但在指示器體積34中提供小的可見(jiàn)空氣或其它氣體泡36。泡36容易地移動(dòng)以表明圓頂中液體介質(zhì)的存在。這樣的泡直徑例如可為圓頂直徑的約5%-約30%或其它大的尺寸，也用作冷凍指示器，通過(guò)宿主產(chǎn)物的移動(dòng)給出明確的指示，當(dāng)活性指示劑被凍結(jié)時(shí)活性指示劑為固體。這樣的指示可用于活性指示劑，該活性指示劑提供相對(duì)敏感的冷凍指示，該指示在解凍時(shí)可變得更顯著。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，冷凍指示器10包含指示器泡18，該指示器泡具有例如通過(guò)^t塑由基體材料形成的彎曲或圓頂部分，該基體材料可為不透明的。如果期望，合適厚度例如2密耳(0.002英寸或約0.05毫米)的聚氨酯泡沫等可用作基體的材料，其中泡18的彎曲部分形成為凹陷?？捎闷教沟幕蛲该鞯幕蚱渌腹獯案采w泡18的彎曲或圓頂部分，通過(guò)該窗觀察冷凍指示信號(hào)。在圓頂和平坦透明窗口之間限定圓頂內(nèi)的指示器體積，用于接受指示器分散體。如果期望，如本文描述指示器體積可部分或全部封裝在一種或多種合適的阻氣性材料中。采用無(wú)有機(jī)液體，及特別是揮發(fā)性有機(jī)物作為活性指示劑元件23的組分的水性分散體的本發(fā)明實(shí)施方案，可以在有利于選擇用于蒸氣阻斷層30的合適材料或結(jié)構(gòu)上是有益的。如果期望，可將透明蒸氣阻斷層30的范圍限制于外周邊緣20的外部區(qū)域以促進(jìn)邊緣20的熱封，如下面更詳細(xì)地描述?？蔁嵝纬傻膬?nèi)層32可為給予指示器泡18的外壁29形式的結(jié)構(gòu)層?；蛘?，可通過(guò)外層28和/或透明蒸氣阻斷層30提供這樣的結(jié)構(gòu)形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)層32可包含或由熱形成的材料組成，可在外周邊緣20將該材料熱封于水阻擋層22或其它合適的層。內(nèi)層32可維持期望的形狀，任選具有中等的柔性，并可支持可組成外壁28的任何其它層。與其它物體接觸期間保護(hù)指示器泡18不受損壞。此外或或者，外層28的外表面可處理或構(gòu)成可印刷的，也就是說(shuō)能夠接受和顯示印刷品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明使用已知的層壓材料或復(fù)合材料以實(shí)現(xiàn)外層28、基體蒸氣阻斷層24和內(nèi)層分別提供的幾種功能。例如，用作配制為丸劑、片劑等的藥物的防氣包裝的復(fù)合包裝膜，可具有用于本發(fā)明實(shí)踐的合適的性質(zhì)，這些性質(zhì)從制備商的說(shuō)明書(shū)、簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)或其它合適的方法可測(cè)定。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活性指示劑元件23全部包含于蒸氣阻斷封套內(nèi)以防止水蒸汽損失?？赏ㄟ^(guò)蒸氣阻斷層24和蒸氣阻斷層30全部、基本上全部或部分地提供蒸氣阻斷封套。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(未顯示)中，封套為自含的、清晰的或透明的柔性或剛性阻氣性材料密封囊，該阻氣性材料以小安瓿的方式包含指示器分散體。如果期望，可預(yù)制這樣的指示器分散體的嚢或安瓿，然后與基體12和冷凍指示器10的其它期望組件裝配在一起。按照本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案，在透明、柔性的阻氣性材料嚢中包封指示器分散體的小滴或等份試樣。密封的嚢或安瓿中可包括小的空氣或氣體泡，以有效地幫助指示內(nèi)含物的液體狀態(tài)。在本發(fā)明的還再一個(gè)實(shí)施方案中，指示器分散體可微嚢化以為各冷凍指示器單位提供平面陣列的小型泡，每只小型泡包含可凝固的分散體。如果期望，可將這樣的指示器陣列彎曲以適應(yīng)宿主產(chǎn)物，并可適用于印刷或適用于其它連續(xù)的網(wǎng)或片進(jìn)料的大量制備。這樣的措施包含的液體和液體蒸氣可為水或水性液體和蒸氣或其衍生物。如果期望，通過(guò)使用合適的阻氣性材料可類似地包含和保持其它液體或溶劑和它們的蒸氣，如果活性指示劑元件23中使用該液體或溶劑和它們的蒸氣?？砂凑找后w及其蒸氣的性質(zhì)選擇所使用的特定阻氣性材料，以提供足夠的容量，以避免在冷凍指示器的預(yù)定有效期期間的不良性能。通過(guò)在鋁箔或其它合適的材料的保護(hù)袋或鞘中密封指示器，以防止蒸氣損失，可如期望的延長(zhǎng)冷凍指示器10的使用前的有效期，例如一年、兩年、幾年或不定期限?？稍趯⒅甘酒?0應(yīng)用至宿主產(chǎn)物或?qū)⒅甘酒?0與宿主產(chǎn)物相關(guān)聯(lián)之前，或在閱讀指示器響應(yīng)之前去除保護(hù)袋或鞘?？蛇x擇用于蒸氣阻斷層30的材料以在冷凍指示器的預(yù)定壽命期間避免不滿意的水或其它分散相組分的損失。如上所述，分散相或介質(zhì)的不當(dāng)損失可引起冷凍暴露事件的不良質(zhì)量信號(hào)或混亂信號(hào)，或甚至無(wú)信號(hào)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，蒸氣阻斷層30為材料、層壓材料、復(fù)合材料等，該材料、層壓材料、復(fù)合材料等允許在38。C(100。F)的溫度和90。/。的相對(duì)濕度下，透水蒸汽率或透濕率不超過(guò)約l.Og/m2/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在38。C(100。F)的溫度和9()o/o的相對(duì)濕度下，透水蒸汽率不超過(guò)約0.50g/mV天。如果期望可使用提供較低速率的材料，例如透水蒸汽率不超過(guò)約O.lg/m"天。期內(nèi)，有不超過(guò)約20%重量，或更期望10%重量的水或其它指示器液體損失，那么該阻氣性材料可用于本發(fā)明的許多目的。在期望較長(zhǎng)的有效期時(shí)，可利用優(yōu)異的水蒸汽控制，例如因此在2年、3年或更多年的正常的或標(biāo)準(zhǔn)的有效期內(nèi)，不超過(guò)約20%重量或更期望10%重量的水損失。"有效期"指例如在附接至宿主產(chǎn)物之后，暴露于環(huán)境條件時(shí)的指示器壽命。本發(fā)明包括實(shí)施方案，其中基體蒸氣阻斷層24滿足描迷透明蒸氣阻斷層30的前述蒸氣控制要求。因?yàn)閷?duì)于本發(fā)明的許多實(shí)施方案，基體蒸氣阻斷層24可為不透明的，因此適當(dāng)厚度的鋁層或其它的不透明材料可用于蒸氣阻斷層24，以提供良好的蒸氣損失控制。根據(jù)本文的教導(dǎo)，許多有用的透明的阻氣性材料對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的，該阻氣性材料包括復(fù)合材料。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或可即將已知的，一些合適的材料包括但不限于合成的有機(jī)聚合物材料或聚硅氧烷或有機(jī)聚硅氧烷聚合物材料?？墒褂脝螌幽せ蚨鄬訉訅翰牧稀Ｓ杏玫亩鄬訉訅翰牧峡砂Y(jié)構(gòu)性合成的聚合物膜和阻氣性合成的聚合物膜。一般而言，合適的多層材料可具有較低的透水蒸汽率，但可能更昂貴。一些有用的透明的阻氣性材料的一些實(shí)例包括可用作涂層的透明水密封的聚氨酯如木材-地板密封的材料、聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的雙層層壓材料、聚氯乙烯、聚乙烯和聚三氟氯乙烯的三層層壓材料、乙二醇化聚對(duì)苯二曱酸乙二醇酯("PETG")、聚三氟氯乙烯("PCTFE")、PETG和PCTFE的雙層層壓材料、聚氯乙烯與PCTFE或與另一種合適的隔離膜材料的雙層層壓材料、乙烯-乙烯醇共聚物("EVOH")和PETG、PCTFE和EVOH的三層層壓材料。用于制作透明的水蒸汽阻擋層30的一些材料包括例如得自Tekni-Plex有限公司的剛性或柔性的泡眼包裝濕氣隔離膜。一個(gè)實(shí)例為例如由HoneywellInternational有限公司以商標(biāo)ACLAR22供給的聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的雙層層壓材料。另一個(gè)實(shí)例為新澤西，Somerville,Tekni-Plex供給的TEKNIFLEX(商標(biāo))VPA760，描述為由兩層7.5密耳的PVC層和0.6密耳的PCTFE層組成的層壓材料。供應(yīng)商將該材料的透濕氣率描迷為0.025克/100平方英寸/24小時(shí)。來(lái)自同一供應(yīng)商的還一種材料為TEKNIFLEX(商標(biāo))VPA10300,被描述為由3層IO密耳的PVC層、2密耳的PE層和3密耳的PCTFE層組成的層壓材料。供應(yīng)商將該材料的透濕氣率描述為0.005克/100平方英寸/24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明可用于冷凍指示器的大量制備、泡眼的預(yù)形成陣列，為了例如錠劑或片劑包裝的目的，例如由Tekni-Plex有限公司提供的例如15mm直徑的泡眼。一些其它合適的透明水蒸汽阻擋材料可包括可聚合的有機(jī)硅氧烷單體，例如包括烷基和較低-烷基取代的硅烷的三甲氧基硅烷，該材料在固化時(shí)提供粘的疏水性涂層。為此，如果期望，指示器制備方法可包括在適當(dāng)?shù)臏囟壤缂s60-120。C時(shí)的蒸氣阻斷固化步驟，在該情況下選擇承受適當(dāng)?shù)墓袒瘻囟鹊幕w涂覆材料，如可能適用于聚酯的溫度。在本發(fā)明的一些備用實(shí)施方案中，一種或多種金屬的薄沉積膜可用作或是透明蒸氣阻斷層30的組件。沉積的金屬可例如為鋁或其它合適的金屬。可選擇沉積金屬膜的厚度，以提供用于冷凍指示器的預(yù)定衡。本發(fā)明的其它實(shí)施方案可使用用于透明蒸氣阻斷層30的其它材料。例如，蒸氣阻斷層30可包含沉積膜或其它膜、透明陶瓷材料如氧化銦錫或二氧化硅等的層或涂層或這樣的材料的組合或復(fù)合材料。一些有用的陶瓷層產(chǎn)品得自Sheldahl、Northfield、Minnesota。因?yàn)樘沾刹牧蠟橐姿榈?，如果蒸氣阻斷?0具有彎曲的成型構(gòu)型，因此可在預(yù)成型組件上，例如在外層28的凹形內(nèi)表面上，或在內(nèi)層的凸形外表面上，進(jìn)行陶瓷沉積。這樣，可避免可能的易碎陶瓷層的形成后問(wèn)題?，F(xiàn)在參照?qǐng)D3，冷凍指示器10的各種組件層可具有適用于實(shí)現(xiàn)本文描述的功能的任何合適的尺寸。應(yīng)理解，可按照特定的最終產(chǎn)品應(yīng)用、或待監(jiān)測(cè)的宿主產(chǎn)物和其它因素改變尺寸。在垂直于圖l中紙面的水平面中，冷凍指示器10的X-Y尺寸可主要由特定冷凍指示器10的期望大小與形狀確定，該期望大小與形狀又可由預(yù)定的應(yīng)用確定。現(xiàn)在描述垂直于X-Y平面，或在圖3所示頁(yè)面上垂直的可能的Z-方向尺寸的一個(gè)實(shí)例。對(duì)于具有例如10mm寬的尺寸和例如10或20的指示器體積34的冷凍指示器10，可使用待描述的尺寸，該尺寸以密耳為單位給出，1密耳為1英寸的千分之一或約0.025毫米。在圖3中向上閱讀，可釋放襯里16可為約0.25-約25密耳厚，例如約2.5密耳厚。粘合層14可為約0.1-約10密耳厚，例如約l密耳厚。載體基體12可為約0.2-約20密耳厚，例如約2密耳厚。載體蒸氣阻斷層24可為約0.002-約0.2密耳厚，例如約0.02密耳厚。水阻擋層22可為約0.1-約10密耳厚，例如約1密耳厚。可熱形成的內(nèi)層32可為約0.6-約60密耳厚，例如約6密耳厚。透明蒸氣阻斷層30可為約0.02-約2密耳厚，例如約0.2密耳厚。外層28可為約0.03-約3密耳厚，例如約0.3密耳厚。外周環(huán)26可為約0.03-約3密耳厚，例如約0.3密耳厚。根據(jù)本公開(kāi)，其它合適的尺寸將為或?qū)⒆兊蔑@而易見(jiàn)的。這些各種尺寸只為示例性的。其它可能的尺寸對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。所描述的各層可在邊緣20附近夾在或壓在一起，以提供水密封和氣密封，該密封期望以完全圍繞指示器體積34的閉合環(huán)路延伸。如果期望，該密封可通過(guò)加熱和/或粘合劑的使用或其它合適的方法實(shí)現(xiàn)。例如，可使用壓敏粘合劑，以將可熱形成的內(nèi)層32密封至水阻擋層22?？蛇x擇在邊緣20附近，使指示器的幾層材料相互粘附或彼此熱封，或可使用粘合劑，以將每層接合至它的垂直近鄰?；蛘呋蛄硗?，可使用機(jī)械方法如夾子、鉚釘?shù)葘讉€(gè)層固定在一起?？墒褂蒙鲜龅囊环N或另一種或其組合，以給出冷凍指示器10結(jié)構(gòu)完整性。冷凍指示器10可包含或部分地或整個(gè)地由市售的膜材料組成，為了低成本制備，這些材料可以巻材或片材得到。這樣的冷凍指示器可以提供清楚的視覺(jué)信號(hào)的小部件具體體現(xiàn)。使用基體蒸氣阻斷層24和透明蒸氣阻斷層30提供的蒸氣損失的控制，幫助防止活性指示劑元件的干燥，促進(jìn)冷凍指示器10提供的視覺(jué)信號(hào)的一致性和清晰度。如圖1所示，在垂直橫截面中，指示器泡18限定包含環(huán)片段的內(nèi)部體積34。外壁29基本上為部分環(huán)狀的，而基體12和它上面的層為指示器泡18提供平坦的底部。也可使用其它的截面形狀，特別是由圓頂內(nèi)流體壓力自然形成的那些或者各種構(gòu)型的其他體積。在平面視圖中，指示器泡18可具有任何期望的外周形狀例如圓形、橢圓形、角形、正方形、矩形、三角形、多邊形、六角形和條形。角形形狀的指示器泡18可以具有圓形的或彎曲的角的構(gòu)型具體體現(xiàn)，以適應(yīng)整體的膜、片等的冷凍指示器的結(jié)構(gòu)。在平面視圖中，冷凍指示器的外周構(gòu)型可與指示器泡18的構(gòu)型類似，或可完全不同。參照冷凍指示器和指示器泡18的圓形平面形狀的特別有用的實(shí)例，進(jìn)一步描述所闡述的冷凍指示器10的實(shí)施方案，并可理解如果期望，可使用其它的形狀?；钚栽?3可為在經(jīng)歷凍結(jié)溫度然后解凍之后，經(jīng)過(guò)明顯的和不可逆的外觀變化的任何有效的液體組合物、分散體或其它元件。可通過(guò)活性元件中存在的水或其它液體的結(jié)晶、或以其它合適的方式引起外觀變化，該外觀變化可通過(guò)觀察人或光學(xué)閱讀觀察。如上所述，可通過(guò)使用液體介質(zhì)，例如水性液體介質(zhì)中的不透明固體顆粒材料的分散體，提供有用的視覺(jué)變化。有用的液體介質(zhì)可僅由或基本上由作為液體介質(zhì)的唯一液體組分的水或水性混合物組成。如本文所述或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講顯而易見(jiàn)的是，也可存在溶質(zhì)。液體介質(zhì)可不含有機(jī)液體特別是非極性的揮發(fā)性液體。然而，如果期望，在有些情況可使用任選與水共沸混合的極性有機(jī)溶劑如醇例如乙醇，以降低冰點(diǎn)?？墒褂每膳c水互溶和在冷凍指示器10使用的條件下不與水或水相分離的液體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案使用在冷凍之前、冷凍期間和冷凍之后保持為單相的液體水性混合物。按照本發(fā)明，在用于液體介質(zhì)的水中，可包括有用比例的氧化氘和/或重水。氧化氘可有助于升高水性液體介質(zhì)的水點(diǎn)。此外，氧化氘可有助于在給定的凍結(jié)溫度下提供更快的響應(yīng)。例如，如果存在水，以可使用的水的重量計(jì)，在液體介質(zhì)水組分中氧化氘的比例為約10%至約70%。如果期望，以液體介質(zhì)的水組分重量計(jì)，該比例可為約20%-約50%?；钚栽?3的一個(gè)實(shí)例包含油墨或其它不透明顆粒在水或其它水性介質(zhì)中的穩(wěn)定水性分散體，任選膠體分散體。分散的顆?？删哂锌煞€(wěn)定分散的任何合適的粒度和粒度分布。例如，分散的顆粒的平均粒度小于10微米、小于1微米或小于100納米。顆粒可包含任何合適的有機(jī)的或無(wú)機(jī)的顏料或色淀，例如碳黑、氧化鐵或群青。許多其它的顏料為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知并可使用。分散的固相可包含相當(dāng)小比例的分散體，例如不超過(guò)約5%體積。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案使用的顏料比例為不超過(guò)約1%體積。該比例可為約0.1-1%體積。如果期望，可使用更高比例的固體顆粒，以分散體的重量計(jì)，高達(dá)約10%或更高。更高的固體濃度可在冷凍之前給冷凍指示器10提供更強(qiáng)烈的或更深色的視覺(jué)外觀。在某些情況下，4交低濃度的固體可在冷凍時(shí)提供更明顯的視覺(jué)變化。如果期望，可使用成核劑幫助分散體的最初凝聚，有利于獲得對(duì)限定的溫度事件的一致響應(yīng)。水例如在0。C的標(biāo)準(zhǔn)條件下呈現(xiàn)精確的熔點(diǎn)。然而，由于已知的過(guò)冷現(xiàn)象，在任何給定的情況中，水點(diǎn)可為零下幾度。其它的液體可有不同程度的類似表現(xiàn)。成核劑的使用，對(duì)水性液體分散介質(zhì)而言，冰成核劑可以幫助控制水點(diǎn)使更接近于該液體的熔點(diǎn)。本發(fā)明的一個(gè)利用水性指示器分散體的實(shí)施方案采用已知在接近其凍結(jié)的溫度下能引發(fā)水的凍結(jié)的成核劑。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的或即將已知的，合適的成核劑的一些實(shí)例包括碘化銀晶體、冷-沉淀的碘化銀/溴化銀混合物、硫化銅、水成核蛋白樣物質(zhì)和其他合適的水或其他成核劑。水成核蛋白樣物質(zhì)的一個(gè)實(shí)例為得自冰成核活性微生物丁香極毛桿菌(Pseudomonassyringae)的YorkSnow(Victor,紐約)的雪誘導(dǎo)產(chǎn)品，商標(biāo)為SNOMAX?？梢匀魏斡行У某珊肆炕虮壤尤氤珊藙?，例如，以指示器分散體的重量計(jì)，加入約0.01%-約1%的比例，例如以成核劑的重量計(jì)，加入約0.05%-約0.1%。如本領(lǐng)域已知，給定量的成核劑可使不同體積的液體成核。如果期望，可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定使用的成核劑的量。如果期望，冷凍指示器10可包括覆蓋冷凍指示器10的一個(gè)或多個(gè)透明外表面的對(duì)可見(jiàn)光透明的紫外線阻斷層或涂層。這樣的紫外線阻斷手段可用于保護(hù)冷凍指示器10的紫外線敏感組件免于紫外線的可能的損壞或降解。在美國(guó)專利申請(qǐng)公布第2004/0253733號(hào)和本文引用的文獻(xiàn)中，可發(fā)現(xiàn)合適的紫外線阻斷技術(shù)的一些實(shí)例，這些專利申請(qǐng)公布的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。有用的活性元件的另一個(gè)實(shí)例包含惰性金屬或其它惰性無(wú)機(jī)礦物質(zhì)或材料的膠體分散體例如膠體金、膠體銀、膠體硒等。有用的是，在冷凍指示器的有效壽命期間，分散材料不顯示對(duì)冷凍指示器的性能不利的反應(yīng)?？梢灶w粒形式使用的材料的還一些實(shí)例包括選自以下的材料顆粒顏料、油墨顏料、礦物質(zhì)、惰性金屬、貴金屬、貴重金屬、金、銀、鋁、銥、鉑、鋅、竭、碳黑、硫、氧化鐵、高嶺石、蒙脫石、滑石、埃洛石、方解石(碳酸鈣)、白云石(碳酸鈣、碳酸鎂)、金紅石(二氧化鈦)、水鋁礦(氫氧化鋁)、紅鋅礦(氧化鋅)、重晶石(硫酸鋇)、結(jié)晶二氧化硅、無(wú)定形二氧化硅、水合二氧化硅、氟石(氟化鈣)、羥基磷灰石、白色和著色的聚苯乙烯珠、白色和著色的塑料和合成的聚合物顆?；蛏厦圆牧现腥魏?種或多種的組合，該組合包含l種材料在另1種材料上的涂層。選擇分散的無(wú)機(jī)顏料材料為在冷凍和解凍之后提供外觀變化的材料。期望明顯的外觀變化。例如可使用得自英國(guó)加的夫，BBInternational有限公司的lOnm膠體金，該膠體金在冷凍和解凍時(shí)由紅色變?yōu)樗{(lán)-黑色。其它膠體金尺寸，例如20、50和200nm也可提供明顯的外觀變化，例如從紅色變?yōu)闊o(wú)色，如果期望可使用該尺寸。膠體固體一般為球狀顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，膠體固體可具有窄的粒度分布，90%或更多的顆粒的直徑在10%的平均粒度以內(nèi)?？墒褂孟喈?dāng)?shù)蜐舛鹊倪@樣的膠體礦物質(zhì)或其它固體，該濃度可為約l-約500或l,000百萬(wàn)分?jǐn)?shù)("ppm")，也就是說(shuō)，約0.0001%-約0.05%重量或O.1%重量。例如可采用在約10-約00ppm重量范圍內(nèi)的膠體中的料的相對(duì)純的分散體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，不存在其它的組分?；钚灾甘緞┰?3可由或基本上由膠體無(wú)機(jī)顆粒，例如分散于水中的金顆粒組成。如果期望，可使用例如本領(lǐng)域已知的一種或多種分散劑或分散劑助劑，以促進(jìn)和維持分散體的穩(wěn)定性。一個(gè)實(shí)例為六偏磷酸鹽。一般而言，濃度不超過(guò)約0.1摩爾濃度的分散劑溶液將是令人滿意的。冷凍指示器的分散體的一些實(shí)施方案包含顏料、水和分散劑，由或基本上由顏料、水和分散劑組成。可將著色劑例如染料加入至水性分散介質(zhì)中。如果期望，為了促進(jìn)蒸氣損失的控制，可排除有機(jī)溶劑。在使用時(shí)，冷凍指示器10的一些實(shí)施方案的最初外觀可為例如不透明的灰色、黑色、白色、紅色、藍(lán)色、黃色、綠色或其它期望的顏色，可通過(guò)合適地選擇用于分散體的顏料來(lái)確定該最初外觀。當(dāng)冷凍然后解凍時(shí)，分散體的穩(wěn)定性喪失。分散體的顆粒絮凝或凝聚成可見(jiàn)的珠、塊或聚集物，其間澄清液變得可見(jiàn)。根據(jù)液體的光學(xué)特性，通過(guò)澄清液背景也可變得可見(jiàn)。在這樣的情況下，通過(guò)減色效應(yīng)提供澄清液外觀。例如通過(guò)黃色液體觀察的藍(lán)色背景可對(duì)觀察者產(chǎn)生綠色外觀。根據(jù)本公開(kāi)，可使用的各種有用的視覺(jué)組合對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。例如，水中的碳黑分散體和白色背景層提供最初具有連續(xù)黑色外觀的冷凍指示器。當(dāng)冷凍時(shí)，碳黑顆粒凝聚成小的黑色區(qū)域，在該黑色區(qū)域之間白色的阻擋層對(duì)觀察者完全顯示為明顯的斑狀陰影或馬賽克狀?；蛘撸?dāng)在凝聚的黑色顆粒之間觀察時(shí)，可用會(huì)引起注意的明亮的警告色如紅色、橙色或黃色提供阻擋層或背景層。通過(guò)使用水中的藍(lán)色顆粒分散體，使用一種或多種添加劑產(chǎn)生黃色，可提供再一種醒目的顏色轉(zhuǎn)變，選擇著色劑的濃度以提供最初的均勻綠色外觀。在冷凍時(shí)，凝聚可產(chǎn)生相當(dāng)不同的外觀，包含帶黃色雜色的藍(lán)色凝乳狀物。在一些情況中，視覺(jué)響應(yīng)的強(qiáng)度與分散體中的固體顏料或其它材料的濃度有關(guān)，該考慮還提供可變化、選擇或調(diào)節(jié)提供期望的視覺(jué)效果的參數(shù)。因此，本發(fā)明可提供具有靈活范圍的視覺(jué)信號(hào)選擇的冷凍指示器。通過(guò)合適地選擇由以下方面提供的各自外觀，可控制在冷凍時(shí)提供的外觀變化活性元件23的顏料組分的顏色和反射率或吸收率、活性元件的水相或其它液相的顏色和反射率或吸收率、由水阻擋層提供的背景外觀的顏色和反射率或吸收率、或在水阻擋層上面或后面的另外背景色層提供的背景外觀的顏色和反射率或吸收率，如果它們被使用?，F(xiàn)在描述本發(fā)明實(shí)施的一些非限定性實(shí)施例。實(shí)施例1:在冷凍時(shí)膠體外觀的變化將不同的膠體混合物的編號(hào)為1-5的5個(gè)樣品中約0.5ml的一式兩份等分試樣各自置于分開(kāi)的杯中。杯子由透明的250pm聚合物膜熱成型制備，每個(gè)杯子的容積約為0.8ml。用透明的聚合物膠帶密封杯子。在每個(gè)密封的杯子中故意存在小泡。將每個(gè)樣品的一^^等分試樣置于-29。C的;水箱中。將另一份等分試樣保持在室溫下。每個(gè)樣品的一份等分試樣完全冷凍后，將其取出、解凍，與保留在室溫下，從未冷凍的其它一式兩份等分試樣進(jìn)行視覺(jué)上地比較。在制備樣品1-5中采用了具有下列組成的膠體混合物樣品l:從OmnovaPerformanceChemicals,GreenBay,WI獲得的Genflo9771膠乳(約40%w/w的固體)。樣品2:從Hunt公司，費(fèi)城，賓州獲得的AquasealAS510G膠乳(約40%w/w的固體)。樣品3:從TedPella有限公司，萊丁，加州獲得的10nm金溶膠。樣品4:從TedPella有限公司，萊丁，加州獲得的50nm金溶膠。樣品5:從TedPdla有限公司，萊丁，加州獲得的200nm金溶膠。獲得的一些觀察結(jié)果顯示于下面的表l:表l:未經(jīng)冷凍的膠體樣品與經(jīng)冷凍-解凍的膠體樣品的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在每種情況中，作為冷凍和解凍的結(jié)果發(fā)生了顯著的視覺(jué)變化。膠體組合物l-5各自均適合作為活性元件，例如作為活性指示劑元件23摻入到本發(fā)明的冷凍指示器內(nèi)。金樣品3-5提供了意外的顯著的外觀變化，證明金膠體可以有益地用于有或沒(méi)有蒸氣阻斷層24和30的各種不同的冷凍指示器10或其它的防止蒸氣損失的手段中。因此，金膠體可有效地用于預(yù)定壽命相對(duì)短的冷凍指示器，也用于預(yù)定壽命相對(duì)長(zhǎng)的冷凍指示器，該壽命包括有效期和與宿主產(chǎn)物相關(guān)的壽命。實(shí)施例2:膠膠乳體用自來(lái)水將高固體含量(約40。/。w/w)的膠乳分散體(從OmnovaPerformanceChemicals,GreenBay,WI獲得的Genflo9771膠乳)稀釋到不同的水平，以提供大量的測(cè)試樣品。使用紐霍普，賓州的認(rèn)為含溶解4丐鹽的未過(guò)濾的硬自來(lái)水。將稀釋的膠乳分散體的每個(gè)樣品約0.5ml的一式兩份等分試樣各自置于分開(kāi)的杯中。杯子由透明的250pm聚合物膜熱成型制備，每個(gè)杯子的容積約為0.8ml。用透明的聚合物膠帶密封杯子。在每個(gè)密封的杯子中故意存在小泡。將每個(gè)樣品的一份等分試樣置于-20。C的冰箱中。將另一份等分試樣保留在室溫下。每個(gè)樣品的一份等分試樣完全冷凍后，將其取出、解凍，與保留在室溫下，從未冷凍的其它一式兩份等分試樣進(jìn)行視覺(jué)上地比較。獲得的一些結(jié)果如下顯示于表2:表2:未經(jīng)冷凍的膠乳樣品與冷凍-和-解凍的稀釋膠乳樣品的比較膠乳含量未經(jīng)冷凍冷凍/解凍(%w/w)40乳脂狀白色液體白色固體12乳脂狀白色液體白色固體4.0乳白色液體白色固體1.6渾濁的白色液體澄清液體中的白色凝乳0.4渾濁的白色液體澄清液體中的白色凝乳在所有的情況中，在經(jīng)過(guò)冷凍/解凍的材料與從未經(jīng)冷凍的材料之間有顯著的差異。對(duì)于膠乳而言，即使在1.6%或更小的相對(duì)低的濃度下，也獲得了顯著的外觀變化。在冷凍-和-然后解凍的產(chǎn)品中澄清液體的存在可提供顯示特殊的例如高度著色的背景的有用手段。實(shí)施例2的膠體可用作本發(fā)明的冷凍指示器的活性元件。在以下的對(duì)照實(shí)施例C3-C5和實(shí)施例6-11中描述的實(shí)驗(yàn)方法，用于提供各種指示器分散體的水分損失性能的有意義的模擬，該指示器分散體被密封至由各種隔離膜材料制成的商業(yè)泡眼包裝中。對(duì)照實(shí)施例C3:單層聚氯乙烯隔離膜/蒸餾水在尺寸為30cm長(zhǎng)x10cm寬x2cm深的木塊中鉆入約5mm，形成直徑略大于15mm的一系列孔。使用木塊作為支持物，從由Tekni-Plex有限公司提供的直徑為15mm的預(yù)成型泡眼陣列中，切出單個(gè)的泡。在該對(duì)照實(shí)施例中使用的泡眼材料是由Tekni-Pex公司以商標(biāo)TEKNIFLEXVMIOO供給的IO密耳單層聚氯乙烯隔離膜。供應(yīng)商描述該膜的透濕氣率為每24小時(shí)每100平方英寸0.18克。在切割泡眼時(shí)，注意確保在每個(gè)泡眼腔的外周有至少3mm的平面膜材料。將下述的指示器分散體加到每個(gè)泡眼腔中。將得自Tekni-Plex有限公司的商標(biāo)為TEKNILID1252的鋁蓋箔切成25x35mm的矩形，制備商將該鋁蓋箔描述為基于聚氯乙稀和聚偏二氯乙烯的上漆/鋁/-熱封-漆。將每個(gè)長(zhǎng)方形的熱密封面向下置于各泡眼的上面。將在一端鉆有約7mm深、直徑為15mm的孔的25mm高和直徑19mm的圓柱形鋁塊，在表面溫度設(shè)置為約17(TC的實(shí)驗(yàn)室攪拌器熱板上孔終端向下加熱。將加熱的塊用老虎鉗抓住，并排列在各被支持的皰眼中央之上，并用適當(dāng)?shù)娜斯毫Γ３峙c蓋箔接觸約3秒。鋁塊產(chǎn)生足夠的熱量使蓋箔密封至皰眼，而鋁塊中孔的存在防止了皰眼中的內(nèi)容物變得過(guò)熱。蓋箔與皰眼之間的熱密封的效力憑視覺(jué)觀察然后通過(guò)在皰眼箔上輕壓可以證實(shí)。當(dāng)需要時(shí)，將鋁塊重新加熱。通過(guò)在用蓋箔密封之前，將ACMEMarkets(www.acmemaikets.畫(huà))提供的200pL體積的蒸鎦水加到每個(gè)皰眼中，來(lái)制備三個(gè)樣品。對(duì)照實(shí)施例C4:單層聚氯乙烯隔離膜/金膠體重復(fù)對(duì)照實(shí)施例C3，不同之處在于通過(guò)使用刮刀將1.0mg重量的碘化銀粉末成核劑加到泡眼中，然后將200pL體積的指示器分散體分配入泡眼中，來(lái)制備3個(gè)樣品。使用的指示器分散體是得自氯化金的金月交體水溶液，由BritishBioCellInternational,(www.bbigold.com)供給，產(chǎn)品代碼EM.GC40。當(dāng)收到時(shí)該金膠體產(chǎn)品是強(qiáng)烈的紅顏色，并且根據(jù)供應(yīng)商所述，該金膠體產(chǎn)品粒度為40nm，在520nm處的光密度為4.8，按基于以氯化金計(jì)的金重量計(jì)，金膠體濃度為0.04%。使用的碘化銀由Sigma-Aldrich供給，產(chǎn)品代碼為226823-25G。對(duì)照實(shí)施例C5:單層聚氯乙烯隔離膜/膠乳分散體重復(fù)對(duì)照實(shí)施例C4,不同之處在于使用的指示器分散體為由OMNOVASolutions有限公司rwww.omnova.com)提供的OMNOVA5176膠乳，用移液管將該指示器分散體加到泡眼中。使用含0.07%氯化鈣的蒸餾水溶液(AcmeMarkets),將提供的膠乳分散體稀釋至3%的濃度。由制備商提供的膠乳分散體標(biāo)示為50%固體，因此產(chǎn)生的分散體的固體含量為約1.5%重量。它為白色至淡褐色。濃度基于分散體的重量以重量計(jì)。實(shí)施例6-8:三層層壓膜重復(fù)對(duì)照實(shí)施例C3-C5，不同之處在于由Tekni-FilmsUSA提供的泡眼陣列由三層層壓膜制成，產(chǎn)品代碼為TekniflexTMVPA10300，由IO密耳的聚氯乙烯層、2密耳的聚乙烯層和3密耳的聚四氟氯乙烯層組成。如供應(yīng)商所述，該膜的透濕氣率為每24小時(shí)每100平方英寸0.005克。實(shí)施例7-9:雙層層壓膜重復(fù)實(shí)施例7-9，不同之處在于層壓膜為雙層膜，產(chǎn)品代碼為TekniflexTMVPA760,由7.5密耳的聚氯乙烯層、0.6密耳的聚四氟氯乙烯層組成。如供應(yīng)商所迷，該膜的透濕氣率為每24小時(shí)每100平方英寸0.025克。老化試驗(yàn)在實(shí)施例C3-C5和實(shí)施例6-11中，每個(gè)實(shí)施例3個(gè)樣品，共制備27個(gè)試樣，使該試樣在提高的溫度下進(jìn)行老化試驗(yàn)，以才莫擬由于水蒸汽遷移穿過(guò)泡眼，在室溫或環(huán)境溫度下長(zhǎng)期貯藏期間可能發(fā)生的，可能的產(chǎn)品水分損失。將每個(gè)冷凍指示器泡眼樣品稱重，以確定它的重量，以克為單位，精確至5位小數(shù)點(diǎn)，然后將該泡眼樣品置于保持在65。C的烘箱中6周。在高于室溫下加熱提供加速的老化方法，允許在比可能以數(shù)月，例如12或24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間測(cè)量的期望的有效期更短的時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。定時(shí)從烘箱中取出樣品，再稱重，以評(píng)價(jià)水分損失，然后將樣品放回烘箱中。水分損失由減法計(jì)算。在每種情況中，水的起始重量均為約200mg。下表3顯示了獲得的一些結(jié)果。除了確定失重之外，還要每天觀察樣品，記錄指示器分散體的外觀變化，例如顏色的變化或粘度的增加。表3:老化結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在24天之后，將樣品干燥，不進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)量。從表3的數(shù)據(jù)觀察可以看出，當(dāng)在65。C被老化時(shí)，試驗(yàn)樣品以不同的速率損失水分。將僅含水的實(shí)施例6和實(shí)施例9的泡眼樣品與也僅含水的對(duì)照實(shí)施例C3泡眼樣品比較，顯示在該試驗(yàn)系統(tǒng)中，三層VPA10300膜和雙層VPA760膜的水蒸汽阻擋特性優(yōu)于單層VMIOO對(duì)照膜。對(duì)照實(shí)施例C3的樣品的水分損失比實(shí)施例6和9的樣品明顯更快。因此，在2周后，C3樣品已損失了約60。/o的水分，相比約4-5%從實(shí)施例6的樣品中失去及約16%從實(shí)施例9的樣品中失去。這些結(jié)果與以上引用的相對(duì)透濕氣率一致在該實(shí)驗(yàn)中VPA10300具有最低引用的透濕氣率和最低的實(shí)際水分損失。將含EM.GC40金膠體的實(shí)施例7和10的泡眼樣品與也含EM.GC40金膠體的對(duì)照實(shí)施例C4的泡眼樣品比較，顯示在該試驗(yàn)系統(tǒng)中，作為用于含金膠體的冷凍指示器的材料，三層VPA10300膜和雙層VPA760膜的水蒸汽阻擋特性優(yōu)于單層VMIOO對(duì)照膜。關(guān)于外觀，(表3中未描述)，在65。C下在第一個(gè)9天期間，注意到任何的金膠體樣品均無(wú)外觀變化。在65。C下第12天之后，C4樣品的內(nèi)容物由紅色變成無(wú)色液體，而來(lái)自實(shí)施例7和10的樣品沒(méi)有顏色變化。樣品重量的比車支顯示C4樣品的顏色的總損失與約60。/。的水分損失一致。當(dāng)繼續(xù)試驗(yàn)時(shí)，在對(duì)照樣品C4已經(jīng)失敗之后實(shí)施例7和10的樣品長(zhǎng)期保留顏色。最后實(shí)施例7和10的樣品開(kāi)始褪色在24天之后，在65。C下實(shí)施例7的樣品是淡粉紅色，而實(shí)施例10的樣品為淡紫色。在該階段，實(shí)施例5的樣品水分損失為約10%,實(shí)施例8的樣品水分損失約為30。/。。表明膜VPA10300和VPA760提供的優(yōu)異的防潮層有助于實(shí)施例7和10的樣品顏色保留，相比之下對(duì)照實(shí)施例C4的樣品在12天之后失敗。將含3.0%OMNOVA5176膠乳的實(shí)施例8和11的泡目艮樣品與也含3.0%OMNOVA5176膠乳的對(duì)照實(shí)施例C5的泡目艮樣品比較，顯示在該試驗(yàn)系統(tǒng)中，作為用于含膠乳分散體的冷凍指示器的材料，三層VPA10300膜和雙層VPA760膜的水蒸汽阻擋特性優(yōu)于單層VMIOO對(duì)照膜。關(guān)于外觀，在65。C下在第一個(gè)12天期間所有樣品的顏色僅有從白色或淺黃褐色到中等黃褐色的輕微加深。雖然對(duì)照樣品C5比實(shí)施例5和8的樣品失水更快，所有樣品仍是自由流動(dòng)的液體。在第24天對(duì)照實(shí)施例C5的樣品失去幾乎它的所有的水并變成黑褐色顏色的粘性半固體，而實(shí)施例8和11的樣品仍是自由流動(dòng)、顏色為褐色的液體。6周后試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，實(shí)施例8和11的樣品仍是外觀類似于起始樣品的自由流動(dòng)的顏色為褐色的液體，而實(shí)施例C5的對(duì)照泡眼不含液體，僅有黃色-棕色殘留物。表明膜VPA10300和VPA760的優(yōu)異的防潮層是對(duì)照樣品變干以后仍保持物理外觀很久的原因。實(shí)施例12:金膠體和氧化氖使用刮刀，將0.0002g的碘化銀粉末加到10個(gè)0.2ml加蓋塑料小瓶中的每個(gè)中('Thermowelltubes",目錄號(hào)6571:Coraing有限公司)，以得到的膠體重量計(jì)，碘化銀粉末相應(yīng)的濃度為0.05%。將26.4pL用于對(duì)照實(shí)施例C4時(shí)產(chǎn)品編號(hào)為EM.GC40的深紅色40nm金膠體，和13.6nL氧4匕氖(Sigma國(guó)Aldrich,www.sigmaaldrich.com)用移液管力口入到各小瓶中。用Bransonic200超聲清洗器將所得的十個(gè)樣品中的每一個(gè)超聲五秒鐘。用氧化氖稀釋后，金膠體的紅顏色稍微衰退但是肉眼看仍是鮮艷的。將樣品置于-2。C的丙二醇/水浴中并定期檢查顏色變化。樣品均在10分鐘內(nèi)凍結(jié)形成水。凍結(jié)的樣品小瓶具有白色到透明的外觀。將樣品小瓶改回到室溫后，所有樣品均為無(wú)色。冷凍前(紅色)和冷凍后(無(wú)色)指示器之間的外觀差別是顯著的。實(shí)施例12舉例說(shuō)明了本發(fā)明有用的實(shí)施方案，其中所采用的金膠體提供了強(qiáng)烈的視覺(jué)顏色變化。用0.05%碘化銀作為成核劑增加冷凍速度，和34%氧化氘增加相對(duì)于純水的水點(diǎn)的組合獲得了迅速冷凍響應(yīng)百分比是基于膠體重量按重量計(jì)。實(shí)施例13-16在不同濃度下的金膠體和氧化氘重復(fù)實(shí)施例12，不同的是所采用的金膠體是以產(chǎn)品編號(hào)EM.GC20供應(yīng)的原泮+(BritishBioCdlInternational,www.bbigold.com),該材料的粒度為20nm,光學(xué)密度為2.2，及基于以氯化金計(jì)的重量計(jì)，金膠體濃度為0.02%。同樣，用移液管將金膠體和氧化氘以不同的比例加入到樣品小瓶中，分別得到相應(yīng)于實(shí)施例13、14、15和16的0%、20%、34%和45%體積的氘濃度。在各情況中，總樣品體積為40pL。如下所述，實(shí)施例一式三份進(jìn)行，30個(gè)樣品/實(shí)施例，按需要并且在三個(gè)不同的溫度下選擇性測(cè)試。如表4所示，將各組樣品浸入丙二醇/水浴中，每組有實(shí)施例13-16中選擇之一的十個(gè)樣品，設(shè)置3個(gè)溫度即0。C、-1°。和-2",即在水的熔點(diǎn)和在剛好低于水熔點(diǎn)的溫度。定時(shí)檢查樣品。使標(biāo)明"變化"的樣品冷凍，以在試驗(yàn)溫度下提供白色/透明固體，在所有的情況中，該固體從水浴中取出、返回到室溫后均呈無(wú)色液體。標(biāo)明"無(wú)變化"的樣品在試驗(yàn)溫度下和在返回到室溫后均保持為粉紅色/紅色液體。表4顯示在各類別中觀察到的樣品數(shù)量。表4:氧化氘對(duì)實(shí)施例13-16的樣品冷凍行為的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表4顯示受試金膠體響應(yīng)凍結(jié)溫度，伴隨由于樣品的凝結(jié)而可見(jiàn)的顏色變化所需要的時(shí)間，隨著氧化氖濃度的增加而減少。實(shí)施例13不含氧化氘，作為對(duì)照。實(shí)施例13的所有樣品甚至在樣品冷凍之前在-2。c時(shí),均顯示約2小時(shí)的相對(duì)長(zhǎng)的響應(yīng)時(shí)間。在-rc時(shí)，甚至在6小時(shí)之后實(shí)施例13的樣品全部沒(méi)有凍結(jié)，在0。C時(shí)，在3天之后實(shí)施例13的樣品仍保持未冷凍狀態(tài)。相反，包含20%氧化氘的實(shí)施例14的樣品顯示了顯著更短的響應(yīng)時(shí)間在-2。C時(shí)，在10分鐘之后所有的10個(gè)樣品均改變了顏色；在-l。C時(shí)，在45分鐘之后一半的樣品凍結(jié)，在1.5小時(shí)之后所有的樣品凍結(jié)。然而，在0。C時(shí)，甚至在暴露5.0天之后也沒(méi)有樣品凍結(jié)。包含34%氧化氘的實(shí)施例15的樣品在-2。C時(shí)，在10分鐘之后所有的樣品也改變了顏色。在-rc時(shí)，在僅10分鐘之后10個(gè)樣品中的7個(gè)樣品顯示出標(biāo)志凍結(jié)的顏色變化，在17分鐘所有的樣品均改變了顏色。在0。C時(shí)，在120分鐘之后有一些樣品給出凍結(jié)指示，在150分鐘之后IO個(gè)樣品中的7個(gè)改變了顏色。在0。C僅55分鐘后，包含45%氧化氘的實(shí)施例16的樣品全部改變了顏色，并且未在更低的溫度下測(cè)試，按照表4所示的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在-rc或-2。C時(shí)，它們僅在幾分鐘內(nèi)就會(huì)改變顏色。表4的結(jié)果顯示氧化氘的存在使樣品對(duì)凍結(jié)溫度敏感。實(shí)施例17:單獨(dú)的GC40金膠體用移液管，將光密度為4.8的40^LEM.GC40金膠體加到實(shí)施例12所述類型的10個(gè)樣品小瓶的每個(gè)小瓶中。EM.GC40膠體在室溫下呈深紅色。將小瓶在-25。C的水箱中放置30分鐘。EM.GC40金膠體樣品全部冷凍形成白色-透明外觀的水，在返回到室溫后，所有的樣品均呈無(wú)色。實(shí)施例18:單獨(dú)的GC20金膠體EM.GC40金膠體，重復(fù)實(shí)施例17。EM.GC20膠體在冷凍之前為粉紅色/紅色。得到了相似的結(jié)果。實(shí)施例19:銀膠體(HotTub(商標(biāo)))用PurestColloids有限公司(www.purestcolloids.com)提供的水性銀膠體HotTub銀，代替用于實(shí)施例17中的EM.GC40金膠體，重復(fù)實(shí)施例17。使用的水性銀膠體在冷凍之前為灰色。得到了基本上相似的結(jié)果，不同之處在于在返回到室溫之后樣品幾乎是無(wú)色的，帶淡灰色色調(diào)。實(shí)施例20:銀膠體nviesoSilverr商標(biāo)))用PurestColloids有限公司(www.purestcolloids.com)提供的水性4艮膠體MesoSilver(商標(biāo))，代替用于實(shí)施例17中的EM.GC40金膠體，重復(fù)實(shí)施例17。使用的水性銀膠體在冷凍之前呈淡灰色。得到了相似的結(jié)果。實(shí)施例21:金膠體(MesoGokU商標(biāo)))用PurestColloids有限公司(www.purestcolloids.com)4是供的水性金膠體MesoGold(商標(biāo))，代替用于實(shí)施例17中的EM.GC40金膠體，重復(fù)實(shí)施例17。使用的水性金膠體在冷凍之前呈淡粉紅色。得到了相似的結(jié)果。實(shí)施例17-21比較了源自BritishBioCellInternational(實(shí)施例17和18)的金膠體與其它市售的金屬膠體產(chǎn)品在試驗(yàn)系統(tǒng)中的表現(xiàn)。實(shí)施例19誦21顯示在冷凍時(shí)，HotTub銀、MesoSilver和MesoGold均提供不可逆的和顯著的顏色變化，該顏色變化是肉眼可見(jiàn)的。因此，每個(gè)產(chǎn)品看來(lái)均適用于用作按照本發(fā)明的冷凍指示器的可視活性膠體指示劑組分。用于實(shí)施例17和18中的BritishBioCellInternational的金膠體，即EM.GC40和EM.GC20,提供了特別顯著的顏色變化。從例如實(shí)施例19-21中使用的相對(duì)惰性的金屬或貴金屬的其它膠體中，可得到更敏感的顏色，擴(kuò)大了可采用的視覺(jué)選項(xiàng)的范圍。所有這些低濃度的金屬膠體可與白色背景或其他顏色的背景一起使用以提供一種或多種各種不同的視覺(jué)效果。實(shí)施例22:MesoSilver銀膠體和氣化氖用移液管>將26.4iuL的MesoSilve銀膠體和13.6^iL的氧化氖加到10個(gè)Thermowell樣品小瓶中的每個(gè)小瓶中。使用Bransonic200超聲清潔器，將每個(gè)樣品超聲處理5秒鐘。在用氧化氘稀釋之后，銀膠體的灰色變淡，但還是肉眼可見(jiàn)的。將樣品置于-2。C的水浴中，定時(shí)檢查顏色變化。在18小時(shí)后，樣品沒(méi)有凍結(jié)，無(wú)明顯的顏色變化。然后將樣品小瓶在-25。C的冰箱中放置30分鐘。樣品全部冷凍形成白色-透明外觀的冰，在返回到室溫后，所有樣品均為無(wú)色。實(shí)施例23:MesoGold金膠體和氧化氘重復(fù)實(shí)施例22，不同之處在于使用MesoGold金膠體代替MesoSilver銀膠體。在用氧化氘稀釋之后，粉紅色變淡，但還是肉眼可見(jiàn)的。得到了類似的結(jié)果。實(shí)施例24:MesoSilver銀膠體、氡化氘和碘化銀重復(fù)實(shí)施例22，不同之處在于將0.0002g的碘化銀粉末也加到每個(gè)樣品小瓶中。在該情況中，所有的10個(gè)樣品暴露于-2。C下，在10分鐘內(nèi)冷凍，在返回室溫之后所有的樣品均呈無(wú)色。實(shí)施例25:MesoGold金膠體、氣化氘和碘化銀重復(fù)實(shí)施例23，不同之處在于將0.0002g的碘化銀粉末也加到每個(gè)樣品小瓶中。在該情況中，所有的10個(gè)樣品暴露于-2。C下，在10分鐘內(nèi)冷凍，在返回室溫之后所有的樣品均呈無(wú)色。實(shí)施例22-25舉例說(shuō)明也可用氧化氖和任選碘化銀調(diào)配MesoGold金膠體和MesoSilver銀膠體，以提供比單獨(dú)膠體更快的對(duì)冷凍暴露的響應(yīng)。按照本發(fā)明的還一方面，適合用作活性指示劑23的冷凍指示器分散體，可使用精細(xì)分散的表面帶電荷的顏料，例如氧化鐵或其它的金屬氧化物等，通過(guò)使用多價(jià)反荷離子源減少表面電荷，因此降低分散體的穩(wěn)定性。下面的實(shí)施例26舉例說(shuō)明了本發(fā)明的該方面。實(shí)施例26:氣化鐵分散體的制備將23.0g的蒸餾水加到0.25g的干燥的氧化鐵粉末中，氧化鐵(III)純度為99%，平均粒度為20-50nm，從AlphaAesar,WardHill,Massachusetts得到)置于玻璃容器中。加入2.0g的約10。/o氨水溶液，關(guān)閉容器。將該混合物劇烈振搖，置于超聲浴中10分鐘，然后靜置。它立即凝結(jié)。數(shù)月后將它打開(kāi)，聞到強(qiáng)烈的氨水味，并將上清液傾掉。將它用同樣體積的蒸餾水代替，將該容器關(guān)閉并放進(jìn)超聲浴中5分鐘?；旌衔锊辉倌Y(jié)。它具有輕微的氨水氣味。靜止過(guò)夜后少量物質(zhì)析出但是上清液保持較好分散。這是分散體I。用蒸餾水將分散體I的等分試樣稀釋到約1.0g/L的濃度。它良好地分散，在冷凍時(shí)不會(huì)凝結(jié)。當(dāng)暴露于空氣中時(shí)，然后將其加熱到65。C持續(xù)約20分鐘。在冷卻時(shí)，無(wú)氨氣味。在-3.0。C冷凍時(shí)，可見(jiàn)部分的凝結(jié)。這是分散體II。取出分散體I的等分試樣，加入少量的0.20%或0.020%的氯化鈣蒸餾水溶液。將樣品混合，讓其靜止。按0.004。/?；蚋嗟穆然}制備的樣品會(huì)凝結(jié)，但按0.002。/?；蚋俚穆然}制備的樣品不凝結(jié)。按0.002%氯化鈣制備更大量的分散體樣品。樣品保持分散過(guò)夜。這是分散體III。按以下方法制備用于冷凍試驗(yàn)的分散體I-III的各樣品將約0.5嗎的碘化銀粉末、冰成核劑置于150pl聚氯乙烯泡眼的底部，加入約100pl的分散體。用3M3850壓敏膠帶將泡眼密封。通過(guò)在-3.0。C時(shí)浸入防凍溶液中5分鐘，進(jìn)行冷凍試驗(yàn)。制備所有的樣品，以一式三份試驗(yàn)?？匆?jiàn)所有的樣品均在5分鐘內(nèi)冷凍。沒(méi)有碘化銀的明顯毒性，該毒性會(huì)導(dǎo)致樣品變得功能障礙。在泡眼獲得凍結(jié)外觀的冷凍時(shí)，含樣品泡眼的外觀輕微地改變，該樣品不含氯化4丐。然而，氧化物的鐵銹色還是或多或少地通過(guò)泡眼均勻地分散。在解凍時(shí)，混合物良好地分散，與未凍結(jié)的泡目M目比難以區(qū)分。用作指示器時(shí)，該外觀變化是不夠的，且該變化不是不可逆的。因此，不含氯化釣的試驗(yàn)分散體不適合用于按照本發(fā)明的冷凍指示器。在冷凍時(shí)顯著改變含0.002。/。氯化釣的樣品的外觀。該顏色的強(qiáng)度被降低并且向泡眼的中央濃縮成蔟。在解凍時(shí)，膠體凝結(jié)，迅速下沉，剩下澄清上清夜。作為按照本發(fā)明的冷凍指示器的活性組件，這些樣品似乎是有用的。預(yù)計(jì)用其它的多價(jià)陽(yáng)離子或其它的不溶性無(wú)機(jī)物粉末，可得到類似的結(jié)果。正如從實(shí)施例26中可理解的那樣，通過(guò)使得分散體相對(duì)于多價(jià)反荷離子源的濃度在最低限度上穩(wěn)定，冷凍指示器活性元件可采用微細(xì)分散的氧化鐵，在該情況中反荷離子為鈣離子，當(dāng)這包括在該分散體中時(shí)。冷凍時(shí)，反荷離子的濃度增加，進(jìn)一步中和了被分散的顆粒上的表面電荷，導(dǎo)致該分散體喪失穩(wěn)定性并凝結(jié)?？梢岳斫?，除了氧化鐵外，許多在懸浮于水中時(shí)具有單純可離子化表面的礦物質(zhì)和其他顆粒，可類似地應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)施中，采用合適來(lái)源的反荷離子以部分地中和顆粒上的表面電荷并提供在最低限度上穩(wěn)定的分散體。懸浮液的表面電荷可以調(diào)節(jié)到相對(duì)低使得它不被高度分散。根據(jù)表面電荷的性質(zhì)這可以用酸或^f咸調(diào)節(jié)。在實(shí)施例26中氫氧化銨首先用于給予氧化鐵顆粒高電荷，使得它們可以很好地分散，然后通過(guò)將其除去來(lái)降低電荷。在本發(fā)明的另一方面中，可進(jìn)行另一個(gè)試驗(yàn)，例如實(shí)施例27中所描述的，確定是否高溫?zé)崦芊獠襟E可以通過(guò)釆用壓敏性粘合劑將透明指示器圓頂或泡與基體層粘合來(lái)避免。實(shí)施例27:用壓敏性粘合劑密封泡眼包裝的冷凍指示器將金膠體(BBIEMGC40)的100^il等分試樣和約l。/。碘化銀(SigmaAldrich)蒸餾水懸浮液的50W等分試樣分配入450W聚氯乙烯泡眼中。用包括熱封粘合劑的TEKNILID(商標(biāo))1252箔，熱封一批泡眼樣品。用壓敏膠帶(3M公司，產(chǎn)品代碼3280)冷封另一批泡眼樣品。通過(guò)浸入在-3.0。C操作的冷凍浴中，比較兩類樣品的冷凍特性。兩批樣品均在IO分鐘內(nèi)冷凍，在所有的情況中，內(nèi)容物均從粉紅色變成透明。當(dāng)樣品解凍，返回至室溫時(shí)，它們保持透明。樣品在室溫時(shí)保持l天，重復(fù)試驗(yàn)。獲得了相似的結(jié)果。所有的樣品經(jīng)過(guò)冷凍后顯示良好的視覺(jué)變化，該變化是不可逆的。看來(lái)它們均可在本發(fā)明的實(shí)踐中用作冷凍指示器分散體。看來(lái)使用的壓敏粘合劑并沒(méi)有在該試驗(yàn)中，以不期望的方式污染分散體。如果期望，互溶性有機(jī)物、有機(jī)混合物或聚硅氧烷流體或聚硅氧烷流體混合物或其它的液體或液體混合物均可用于代替水，可被選擇以提供對(duì)其它期望的溫度暴露的響應(yīng)和指示。因此可選擇合適的蒸氣阻擋層。各種方法均可用來(lái)大量制備按照本發(fā)明的冷凍指示器。例如，可用由活性元件的液體分散體反轉(zhuǎn)的和填充的或部分填充的圓頂，提供指示器上層的片組件或網(wǎng)組件。然后將基體層涂覆在頂部并用夾子關(guān)閉。每個(gè)冷凍指示器然后在其外周邊緣附近壓力密封或熱封，并從片或網(wǎng)上切割或壓印。如從前述可理解的那樣，其中本發(fā)明可提供小型的、經(jīng)濟(jì)的冷凍指示器，該指示器有良好的有效期，例如至少6個(gè)月、1年、2年或可能甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。為了此類目的，本發(fā)明可使用高質(zhì)量的、良好控制的水性分散體，該分散體一致地響應(yīng)給定的冷凍條件，提供容易觀察的或光學(xué)上可閱讀的良好強(qiáng)度和/或?qū)Ρ榷鹊囊曈X(jué)變化?？捎兄谔峁┬⊙b置的有用的特征包括稀釋的水性分散體的使用、蒸氣損失控制手段的使用、活性元件的使用，該活性元件提供對(duì)冷凍事件的良好光學(xué)響應(yīng)?，F(xiàn)在參照?qǐng)D4,所述組合指示器90包括如圖1-3所示的冷凍指示器IO作為主要的組件。冷凍指示器10作為累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器100的平臺(tái)，并支持累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器100。時(shí)間-溫度指示器100可以以合適的圖案和位置應(yīng)用于冷凍指示器10的外層28,或可以以任何其它所期望的方式被支持在冷凍指示器10上面。如圖4所示，時(shí)間-溫度指示器100包含圓盤，該圓盤中心地施用至冷凍指示器10的外層28，剩下沒(méi)有障礙的環(huán)形帶102，該環(huán)形帶環(huán)繞時(shí)間-溫度指示器100,通過(guò)該指示器可觀察冷凍指示器活性元件23的外觀。當(dāng)從上述圖4觀察時(shí)，如可看見(jiàn)的那樣，產(chǎn)生的指示器的整個(gè)外觀有點(diǎn)象射擊的或射箭的靶心，時(shí)間-溫度指示器1OO提供靶心，帶102和冷凍指示器10的外周環(huán)26分別提供環(huán)繞靶心的內(nèi)環(huán)和外環(huán)。時(shí)間-溫度指示器包括或包括活性元件，該活性元件對(duì)環(huán)境溫度累積響應(yīng)，如本領(lǐng)域已知的，當(dāng)已達(dá)到溫度暴露隨時(shí)間的預(yù)定積分時(shí)，該活性元件顯示視覺(jué)變化。時(shí)間-溫度指示器可包含摻入活性劑，如可聚合丁二炔單體或其它合適的化合物的油墨涂料?；蛘撸瑫r(shí)間-溫度指示器可包含負(fù)載油墨涂料的基體層，其中基體層通過(guò)例如粘合劑，合適地附接至冷凍指示器的外壁。在時(shí)間-溫度指示器應(yīng)用于圓頂外壁之前，釋放層可覆蓋粘合劑。在一個(gè)示范性實(shí)施方案中，時(shí)間-溫度指示器最初呈粉紅色，當(dāng)達(dá)到其終點(diǎn)時(shí)可能變?yōu)樗{(lán)黑色。時(shí)間-溫度指示器的響應(yīng)特性和終點(diǎn)與預(yù)定的宿主產(chǎn)物的易腐性或有效期特征相匹配。時(shí)間-溫度指示器提供可觀察的或光學(xué)上易讀的視覺(jué)變化，該視覺(jué)變化提供宿主產(chǎn)物的溫度歷史的有意義的指示。例如，響應(yīng)指示器可指示產(chǎn)品是否到了或接近它的使用期限，應(yīng)該立即使用或可能丟棄。在制備組合溫度-敏感性指示器中，期望在宿主產(chǎn)物的裝配或與宿主產(chǎn)物相關(guān)之前，保護(hù)冷凍指示器免于暴露于凍結(jié)溫度，以防止冷凍指示器過(guò)早激活。在裝配宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)之前，將期望使用可聚合的聚炔活性劑的時(shí)間-溫度指示器維持在冷藏庫(kù)中，以防止聚炔活性劑的過(guò)早激活?？紤]到這些因素，可以以任何合適的方式和順序給宿主產(chǎn)物裝配冷凍指示器和時(shí)間-溫度指示器，或?qū)⒗鋬鲋甘酒骱蜁r(shí)間-溫度指示器與宿主產(chǎn)物相關(guān)。例如，冷凍指示器可在室溫時(shí)附接至宿主產(chǎn)物，然后可從冷藏庫(kù)取出時(shí)間-溫度指示器，例如通過(guò)粘附于冷凍指示器，使時(shí)間-溫度指示器附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)，如圖4所示。如果期望，可在應(yīng)用之前，立即將時(shí)間-溫度指示器帶到室溫或其它合適的溫度中，以避免過(guò)度地冷卻冷凍指示器和避免冷凍指示器過(guò)早激活的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(未顯示)包括單一信號(hào)的或集成信號(hào)的組合冷凍指示器。在該集成信號(hào)的實(shí)施方案中，組合來(lái)自冷凍指示器的可視信號(hào)和來(lái)自時(shí)間-溫度指示器的可視信號(hào)，作為一個(gè)信號(hào)來(lái)讀。這樣的集成的組合指示器的1個(gè)實(shí)施方案使用時(shí)間-溫度指示器，該指示器是透明的，該指示器或多或少完全覆蓋冷凍指示器的透明圓頂，從而將時(shí)間-溫度外觀加到提供單一信號(hào)的圓頂外觀。減少地混合指示器的反射率。在一個(gè)實(shí)施方案中，時(shí)間-溫度指示器和冷凍指示器的外觀相似，給出簡(jiǎn)單的"或/或"信號(hào)就是說(shuō)如果過(guò)度冷凍或熱暴露已經(jīng)發(fā)生時(shí)，指示器顯示黑色或其它"無(wú)法接受的"外觀。本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案(未顯示)使用^R分成兩個(gè)相同的半圓形的圓形或點(diǎn)狀指示器，一半是冷凍指示器，另一半是累積時(shí)間-溫度指示器。如果期望作為環(huán)繞點(diǎn)的環(huán)，可使用參照指示器。兩個(gè)指示器和參照環(huán)的終點(diǎn)外觀可以是相同的。圖5-13所示為組合指示器的三個(gè)不同排列，使用不同的幾何圖形，然而提供易讀的、在視覺(jué)上連貫的圖案。使用不同幾何圖形和其如可在指示器和其參照之間或在兩個(gè)指示器之間，切開(kāi)區(qū)域如三角形、圓形、矩形或正方形。在后面的情況中，一個(gè)或多個(gè)參照區(qū)域可鄰接幾何形狀的周邊。可認(rèn)為指示器為平行的帶或條或其它合適的圖形排列。如本文所迷和所建議的，可利用其它的顏色方案，給觀察者或光學(xué)閱讀器提供一種或多種清晰的信號(hào)。圖5-7顯示發(fā)明的實(shí)施方案，其中將冷凍指示器和時(shí)間-溫度指示器的信號(hào)中心地組合，兩個(gè)指示器由時(shí)間-溫度指示器的單個(gè)參照環(huán)環(huán)繞。圖8-13顯示實(shí)施方案，其中使用了兩個(gè)參照區(qū)域在圖8-10的實(shí)施方案中，方形的時(shí)間溫度指示器位于中央，而冷凍指示器在外環(huán)提供。然而在圖11-13中，環(huán)狀的冷凍指示器位于中央，而時(shí)間溫度指示器在外環(huán)提供?，F(xiàn)在參照?qǐng)D5-7，如圖所示，此處闡述的第一種改進(jìn)形式的組合冷凍指示器90包括中等可見(jiàn)光強(qiáng)度的外部的時(shí)間-溫度指示器參照環(huán)110、最初呈淡色的環(huán)狀冷凍指示器112、透明的方形時(shí)間-溫度指示器114，時(shí)間-溫度指示器114重疊于冷凍指示器112上，以便可直接觀察到冷凍指示器112的片段。如果期望，外部的參照環(huán)110可以是合適顏色的油墨涂層，該油墨涂層在外周環(huán)26上，與時(shí)間-溫度指示器114的所期望的終點(diǎn)相匹配。冷凍指示器112可具有任何合適的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)最初為淡色，當(dāng)凍結(jié)時(shí)變成深色。例如，與著色背景組合的低濃度膠乳分散體可具有最初的乳白色不透明外觀，而當(dāng)凍結(jié)時(shí)可凝結(jié)，顯示觀察者的著色背景。如本領(lǐng)域已知，時(shí)間-溫度指示器14可包含活性油墨透明、油墨配制、溫度敏感劑如聚炔的變色單體層。如圖5所示，最初當(dāng)新鮮時(shí)，指示器112和114均呈淡色，而參照環(huán)110呈較深的顏色。由于中心區(qū)域缺乏顯著的變深，新鮮度比較明顯。在圖6中，時(shí)間-溫度指示器114已經(jīng)變深以匹配參照環(huán)110，指示新鮮度的潛在損失或有關(guān)的宿主產(chǎn)物的熱量濫用，因此應(yīng)丟棄。在圖7中，冷凍指示器112已變深，在該情況中，比參照環(huán)110有更深的顏色或不同的顏色，指示指示器已被凍結(jié)。因此，在指示器中間深色區(qū)域的存在，清晰地指示不希望的或無(wú)法接受的溫度暴露。冷凍指示器112的變深與透明的時(shí)間-溫度指示器114的變深組合，會(huì)提供更深的中央方形?，F(xiàn)在參照?qǐng)D8-10,此處闡述的第2種改進(jìn)形式的組合冷凍指示器90包括中等可見(jiàn)光強(qiáng)度的外部冷凍指示器參照環(huán)120和參照環(huán)120鄰近的環(huán)狀冷凍指示器122,指示器122最初呈淡色。組合指示器90還向內(nèi)徑向地包括正方形的時(shí)間-溫度指示器124，該指示器124具有不透明的白色被襯層，該白色被襯層由時(shí)間-溫度指示器參照區(qū)域126環(huán)繞。在備用實(shí)施方案中(未顯示)，時(shí)間-溫度指示器124最初是透明的。從圖8-10的觀察可見(jiàn)，如圖9,大的深色圓圏的存在指示熱暴露，或如圖IO，濃的深色環(huán)指示冷凍，指示已發(fā)生了不期望的溫度暴露，因此應(yīng)處理宿主產(chǎn)物?，F(xiàn)在參照?qǐng)D11-13,在這里闡述的第三種改進(jìn)形式的組合冷凍指示器90包括中等可見(jiàn)光強(qiáng)度的外部時(shí)間-溫度指示器參照環(huán)130。鄰近的參照環(huán)130為環(huán)狀的時(shí)間-溫度指示器132,該指示器132最初呈淡色。冷凍指示器90還向內(nèi)徑向地包括圓形冷凍指示器134，該冷凍指示器134由冷凍指示器參照環(huán)136環(huán)繞。從圖11-13的觀察也可見(jiàn)，如圖13，大的深色圓圈的存在指示冷凍，或如圖12，濃的深色環(huán)指示熱暴露，又指示已發(fā)生了不期望的溫度暴露，因此應(yīng)處理宿主產(chǎn)物。在圖5-7、圖8-10和圖ll-13的各改進(jìn)的實(shí)施方案中，可按照本文的教導(dǎo)，選擇冷凍指示器、時(shí)間-溫度指示器和可一支顯示的任何背景的視覺(jué)外觀，以在特定的組合指示器中獲得期望的視覺(jué)效應(yīng)，按照預(yù)定的終點(diǎn)，以適當(dāng)?shù)姆绞?，將任何參照區(qū)域著色或染色。如圖14-17所示，本發(fā)明也提供三向組合溫度暴露指示器，該指示器可提供宿主產(chǎn)物的溫度暴露歷史的綜合指示。具體地說(shuō)，按照本發(fā)明的三向組合指示器可提供累積的過(guò)溫暴露、暴露于冷凍溫度和暴露于閾值以上溫度的指示。現(xiàn)在參照?qǐng)D14和15，該圖顯示三向組合溫度暴露指示器的實(shí)施方案，參考編號(hào)198，該三向組合溫度暴露指示器包括上部的膜元件200和下部的膜元件202,如果期望，兩者都可為給出指示器完整性的結(jié)構(gòu)元件。"上部"和"下部"如圖14和15中所示是指指示器的方向。如所示，膜元件200和202和指示器本身一般具有伸長(zhǎng)的矩形形狀。為了清楚，也將垂直比例放大。應(yīng)理解膜元件200和202和指示器可具有任何期望的形狀，該形狀包括圓形、橢圓形、三角形、不規(guī)則形狀、奇異的形狀等。指示器198可為剛性的或柔性的。此外，指示器198的實(shí)施方案在垂直尺寸上可相當(dāng)薄.，可具有與本文所述一些小的冷凍指示器實(shí)施方案一致的相對(duì)小的尺寸。更進(jìn)一步，三向組合暴露指示器198的一些實(shí)施方案可適用于用印刷樣方法、使用連續(xù)網(wǎng)技術(shù)或用其它合適的方法大量制備。期望上部的膜元件200為透明的，或在活性指示劑區(qū)域具有透明窗，可由任何合適的材料如合成的聚合物如聚乙烯或聚丙烯形成。下部的膜元件202可由相似的材料形成，也可為透明的?；蛘呦虏康哪ぴ?02可為不透明的，可由金屬的或紙的膜材料形成，或由印刷的或涂覆的透明材料形成。下部的膜元件202可用作基體，給它上面的指示器元件提供結(jié)構(gòu)支持?？捎脡好粽澈蠈?06，將釋放襯里204可去除地粘附至下部的膜元件202的下部表面上?？扇コ尫乓r里204，以允許指示器通過(guò)粘合劑206,附接至宿主產(chǎn)物或其它合適的結(jié)構(gòu)。如果期望，可通過(guò)例如周邊密封、粘合劑層壓或其它合適的方法，將上部的膜元件20附接至下部的膜元件202，以提供固定的結(jié)構(gòu)。側(cè)向尺寸稍微d、于下部膜元件202的白色或淺色多孔芯材料元件208覆蓋下部的膜元件202。將著色的可熔性材料的儲(chǔ)庫(kù)210朝向芯材料元件208的一端，即如圖14所示右手端放置。著色的可熔性材料210具有升高的熔點(diǎn)，例如約20-約40。C。芯材料元件208和可熔性材料210一起組成溫度閾值指示器。在相對(duì)短時(shí)期地暴露于著色可熔性材料210的熔點(diǎn)附近的閾值以上溫度之后，該材料可熔化，沿芯材料元件208遷移，在芯材料元件208的左手端產(chǎn)生可見(jiàn)的變深?？捎糜陂撝抵甘酒鞯钠渌杏玫臉?gòu)型和技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的或?qū)⒆兊蔑@而易見(jiàn)。例如，可使用例如在以下專利中所迷的閾值指示器或閾值指示器技術(shù)Prusik等的美國(guó)專利第5,709,472號(hào)和2006年8月30日提交的、Smith等的美國(guó)共同待審臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/823，957號(hào)。所述專利和申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。將例如具有如所示的正方形構(gòu)型的累積環(huán)境溫度暴露指示器212朝向另一端，即如圖14所示的芯材料元件208的左手端放置。累積時(shí)間-溫度指示器212用視覺(jué)變化響應(yīng)環(huán)境溫度暴露，例如按照時(shí)間-溫度暴露的積分隨時(shí)間逐漸的變深。期望累積時(shí)間-溫度指示器212最初呈淺色，足夠透光，以使通過(guò)熔化的可熔性材料210的遷移導(dǎo)致的芯材料元件208的變深從指示器外部可見(jiàn)或可讀。累積時(shí)間-溫度指示器212可使用將滿足本發(fā)明列舉實(shí)施方案的目的的任何活性指示劑元件，特別是該活性指示劑元件可提供最初的透光外觀的不可逆變化，以提供累積時(shí)間-溫度暴露的視覺(jué)信號(hào)。如本領(lǐng)域已知，一種合適的指示劑元件為變色的可聚合丁二炔單體化合物?？捎糜诶鄯e時(shí)間-溫度指示器212的多種合適的累積時(shí)間-溫度元件得自新澤西州，MorrisPlains,Temptime公司。可使用其它合適的累積時(shí)間-溫度元件，如按照本公開(kāi)，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講是已知的、顯而易見(jiàn)的或即將已知的元件?？商峁┚哂星逦闹行囊暣?16和周圍著色的或視覺(jué)上顯著的環(huán)部分218的任選參照環(huán)214,以幫助校準(zhǔn)或解釋三向組合指示器的外觀。如所示，參照環(huán)214位于累積時(shí)間-溫度指示器212和上部的膜200之間。其它合適的位置對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。支持于上部膜200的上表面、在累積時(shí)間-溫度指示器上面垂直排列的為冷凍指示器220。冷凍指示器220包含圓頂樣透明的泡眼222、活性元件223和透明的基體224。期望活性元件223在凍結(jié)之前為透明的或透光的，當(dāng)冷凍時(shí)不可逆地變深?？紤]到基體224和泡目艮222的透明度，活性元件223可為足夠透光的，外部的觀察者通過(guò)冷凍指示器220，可看見(jiàn)累積時(shí)間-溫度指示器212或芯材料元件208的顏色變化或變深。在它可滿足三向組合溫度暴露指示器198的目的的程度上，冷凍指示器220或活性元件223可具有如冷凍指示器10描述的結(jié)構(gòu)或組成。最初冷凍指示器220不必為完全透明的，只要它透射足夠的光，以傳達(dá)下面的指示器狀態(tài)。例如，冷凍指示器220可使用最初為低強(qiáng)度的透明紅色，當(dāng)冷凍暴露時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)樗{(lán)色的指示器分散體。金膠體可用于該目的?；蛘?，可使用已知的活性冷凍指示器元件，或即將已知的冷凍指示器元件，&于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。在Manske美國(guó)專利第4,457,252號(hào)中公開(kāi)了一個(gè)實(shí)施例，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。Manske描述了無(wú)色的有機(jī)化合物在冷凍指示器中的用途。另一種有機(jī)化合物位于與冷凍指示器連通的毛細(xì)管等中，該有機(jī)化合物用染料飽和，具有比無(wú)色化合物低的凝固溫度和可與無(wú)色化合物互溶。當(dāng)冷凍或相當(dāng)?shù)谋┞稌r(shí)，將染料飽和的化合物運(yùn)送進(jìn)冷凍指示器，與無(wú)色化合物混合以提供視覺(jué)冷凍指示。在該實(shí)施例中，如上所述，參照環(huán)214為深色的。累積時(shí)間-溫度指示器212最初為淡色的，隨時(shí)間慢慢變深?？扇坌圆牧?10也為深色的，因此如果或當(dāng)三向組合指示器暴露的溫度超過(guò)上部閾值時(shí)，可熔性材料210將沿芯材料擴(kuò)散，引起通過(guò)冷凍指示器220觀察的部分芯材料從淡色變?yōu)樯钌?。冷凍指示?20為透明的，最初顯示透明的或無(wú)色的冷凍指示器材料活性元件223。如果冷凍指示器220暴露于冷凍溫度，則活性元件223的冷凍指示器材料變深。不管指示器和與其有關(guān)的任何宿主產(chǎn)物是否已暴露于三種不同類型的不期望的溫度條件中任一種，三向組合指示器198給出簡(jiǎn)單的、易閱讀的指示。特別地通過(guò)冷凍指示器220本身提供的單個(gè)視窗可閱讀所有三種指示。只要三向組合指示器198在較暗的圓圈內(nèi)顯示亮的正方形，則可使用該宿主產(chǎn)物。如果指示器198在參照環(huán)214內(nèi)顯示深色區(qū)域，那么該宿主產(chǎn)物可能已暴露于不期望的溫度條件和可能不應(yīng)使用，或在使用之前應(yīng)再檢查其狀況。因此，如果組合指示器198暴露于冷凍條件，冷凍指示器220將顯示為深色圓圈。如果指示器暴露于閾值以上溫度，可熔性材料21O將使芯208的外觀變深，如通過(guò)累積時(shí)間-溫度指示器212和中心的正方形;現(xiàn)窗216看到的。正方形216似乎比參照環(huán)214的周圍圓圍更深。最后，如果時(shí)間和溫度的累積效應(yīng)超過(guò)預(yù)定限制，通過(guò)窗216觀察的累積時(shí)間-溫度指示器212將顯示比周圍圓圈更深的中心正方形。除了將幾個(gè)指示器并排排列安排而不是一個(gè)在另一個(gè)上垂直排列外，圖16-17所示的三向組合溫度暴露指示器的實(shí)施方案一^:均類似于三向組合指示器198。參照?qǐng)D16-17，在舉例說(shuō)明的三向組合溫度暴露指示器230中，累積時(shí)間-溫度指示器212和芯材料元件208在下部的膜202上并排排列和間隔開(kāi)。與圖14-15的實(shí)施方案相比，累積時(shí)間-溫度指示器212在此處印刷或配置為圓圈而不是正方形，芯材料元件208縮短。如圖17所示，由于閾值以上溫度暴露，可熔性材料210沿芯材料元件208的整個(gè)長(zhǎng)度遷移。將冷凍指示器220中心地置于透明的上部膜200上，水平地在累積時(shí)間-溫度指示器212和芯材料元件208之間。用限定三個(gè)并排窗口的不透明層232印刷透明的上部膜200，通過(guò)該窗口可觀察下面的層。冷凍指示器220占據(jù)中心窗口。如圖16所見(jiàn)，左邊的窗口234在累積時(shí)間-溫度指示器212的上方，并提供對(duì)其的觀察。從右邊的窗口236則可觀察芯材料元件208和可熔性材料210(如果存在)。如所示，由冷凍指示器220提供的窗口和窗口234、236均呈圓形，大小相同。然而，如果期望，可使用在上部膜200上冷凍指示器220以及窗口234和236的不同形狀和大小以及不同排列。不透明層232可具有與指示器220—致的或便于指示器220的觀察的任何期望的外觀。如果期望，不透明層232也可帶有或包含文本、圖形或其它標(biāo)記。例如，不透明層232可帶有描述每一指示器顯示的圖例。在該實(shí)施方案中，沒(méi)有顯示參照環(huán)214或相似的視覺(jué)上顯著的區(qū)域。然而，如果期望，可提供相應(yīng)于幾個(gè)指示器外觀的一個(gè)或另一個(gè)的參照區(qū)域。或者，不透明層232可包含對(duì)指示器220的一個(gè)或多個(gè)可能的外觀的文字和/或圖形指南。當(dāng)將三向組合指示器220投入使用時(shí)，如通過(guò)窗口234所觀察到的，累積時(shí)間，溫度指示器212開(kāi)始有淺色的外觀，隨時(shí)間的推移而慢慢變深?？扇坌圆牧?10呈深色，因此如果環(huán)境溫度超過(guò)上部閾值，那么可熔性材料210沿芯材料208擴(kuò)散，導(dǎo)致芯材料208從淺變深，如所示，在窗口236中提供深色外觀。冷凍指示器220為透明的，最初顯示無(wú)色的冷凍指示器材料。如果遭遇冷凍溫度，那么冷凍指示器材料會(huì)變深。只要組合指示器220顯示三個(gè)淺色圓圈，則可使用相關(guān)的宿主產(chǎn)物。如果指示器暴露于冷凍條件、閾值以上溫度，或如果時(shí)間和溫度的累積效應(yīng)超過(guò)設(shè)置的限制，在上部的膜200上顯示的3個(gè)最初清晰或淺色圓圈中至少一個(gè)將變深，標(biāo)志可能的問(wèn)題。因此組合指示器220提供緊湊型、有效的三合一指示器顯示，通過(guò)單一信號(hào)，顯示深色圓圈，清晰地傳達(dá)宿主產(chǎn)物已暴露于多種可能的損壞性環(huán)境溫度參數(shù)中的至少一個(gè)。組合指示器220也容易地傳達(dá)已超過(guò)哪個(gè)參數(shù)，可顯示已超過(guò)2個(gè)特定的參數(shù)或所有的3個(gè)參數(shù)。將三個(gè)指示器整潔地整合到共同的基體上，提供普通的、容易閱讀的外觀。本發(fā)明也包括相似于三向組合指示器198和220的雙向組合指示器，但其中省略了以下組件之一指示器結(jié)構(gòu)、累積時(shí)間-溫度指示器212、冷凍指示器220或可熔性材料210和芯材料元件208提供的閾值指示器。因此，本發(fā)明在該方面提供兩個(gè)實(shí)施方案，其中每一個(gè)實(shí)施方案將冷凍指示器和累積時(shí)間-溫度指示器組合、將冷凍指示器和閾溫度指示器組合、將閾值指示器和累積時(shí)間-溫度指示器組合。本發(fā)明提供各種有價(jià)值的益處。例如，它確保有用裝置的制備和改善易腐產(chǎn)品處理和使用的方法實(shí)踐。根據(jù)本發(fā)明，檢查對(duì)溫度敏感的產(chǎn)品在使用點(diǎn)的老化和冷凍損壞可能變得容易，確信該產(chǎn)品未遭受有害的溫度暴露?？蓪⒃撘嫣幗?jīng)濟(jì)地應(yīng)用于小的、低成本產(chǎn)品如疫苗和注射器。此外，可用參照指南提供容易閱讀的組合視覺(jué)顯示，以在困難的情況下，如在欠發(fā)達(dá)國(guó)家特別是在熱帶的接種疫苗計(jì)劃中發(fā)生的困難情況下，可便于使用產(chǎn)品。用于時(shí)間-溫度指示器的有用活性劑的一些實(shí)例包括2,4-己二炔-1,6-二(乙脲)，也稱為"KE單體"；2,4-己二炔-1,6-二(丙脲)，也稱為"KPr單體"；和共結(jié)晶的炔試劑，如KE單體和KPr單體的2:l共結(jié)晶混合物，該混合物也稱為"KX單體"?？墒褂靡阎钠渌廴苍噭?。例如見(jiàn)Patel的美國(guó)專利第4,189,399號(hào)和第4,384,980號(hào)，和Preziosi等的美國(guó)專利第4,789,637號(hào)和第4,788，151號(hào)，各專利的公開(kāi)內(nèi)容均通過(guò)引用結(jié)合到本文中?？苫诓煌募夹g(shù)操作時(shí)間-溫度指示器。其它技術(shù)的實(shí)例包括但不限于擴(kuò)散技術(shù)或遷移技術(shù)；需要機(jī)械活化的時(shí)間-溫度指示器；使用與氧化劑接觸的氧化-可聚合染料的變色技術(shù)；使另一種顏色的片模糊的著色熱致變色材料的使用，當(dāng)暴露于預(yù)定溫度時(shí)該材料熔化和變得透明；使用有機(jī)銀鹽氧化劑和還原劑的熱敏成象技術(shù)；溫度暴露時(shí)顏色損失的熱敏有機(jī)晶體的使用；酶-基傳感器；具有視覺(jué)輸出的電子時(shí)間-溫度指示器；和微生物學(xué)裝置。在以下專利中公開(kāi)了這些和其它的時(shí)間-溫度指示技術(shù)標(biāo)題為"新鮮度跟蹤"的由Martin等于2005年8月31日提交的、共同擁有的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/712,929號(hào)，該專利的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。其它有用的技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的或?qū)⒆兊蔑@而易見(jiàn)。本發(fā)明的另一方面提供能夠指示熟化冷凍敏感性產(chǎn)品如水果、美味的魚(yú)等的熟化時(shí)間，和這樣的產(chǎn)品的可能的冷凍暴露的組合熟化指示器。在本發(fā)明的該方面中，作為時(shí)間溫度指示器的備選，可使用熟化指示器，如在以下專利中所公開(kāi)的指示器標(biāo)題為"熟化可消耗產(chǎn)品的銷售方法和可用該方法的產(chǎn)品"，由Prusik等于2005年5月2日提交的共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)第11/119,650號(hào)，該專利的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的還一方面提供加入射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記的或與射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記有關(guān)的組合指示器，例如以下面的專利中所述的用于環(huán)境條件指示器的方式標(biāo)題為"RFID標(biāo)記與可視環(huán)境條件檢測(cè)器"，在2004年12月20日提交的共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2006/0145863，該專利的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。組合指示器可具有本文所述的任何構(gòu)型或組成。如在所述共同待審的申請(qǐng)中公開(kāi)的，通過(guò)環(huán)境溫度指示器監(jiān)測(cè)，RFID標(biāo)記可有效地發(fā)生或產(chǎn)生宿主產(chǎn)物的識(shí)別數(shù)據(jù)，如所述按照本發(fā)明，該環(huán)境溫度指示器可包含如本文所述的組合溫度指示器。因此，本發(fā)明包括支持于普通基體上的冷凍指示器和累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器，以及射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記或與其有關(guān)等。它也包括支持于普通基體上的本文所述溫度闞值指示器和累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器，以及射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記或與其有關(guān)。此外，本發(fā)明包括支持于普通基體上的冷凍指示器和溫度閾值指示器以及射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記或與其有關(guān)。此外，本發(fā)明包括支持于普通基體上的本文所述冷凍指示器或本文所述溫度閾值指示器，以及射頻標(biāo)識(shí)("RFID")標(biāo)記等?？墒褂帽景l(fā)明的組合指示器，以監(jiān)測(cè)任何廣泛的各種宿主產(chǎn)物的溫度暴露。為了該目的，組合指示器可以以任何合適的方式與宿主產(chǎn)物相關(guān)或附接，以監(jiān)測(cè)其暴露?？赡艿乃拗鳟a(chǎn)物的一些實(shí)例包括冷凍敏感的疫苗、糧食、乳制品、蔬菜、植物、花、球莖、生物制品、培養(yǎng)物、人或動(dòng)物器官、藥物、藥劑、化學(xué)品、水基化學(xué)品、油漆和水基粘合劑。可能的冷凍易腐宿主產(chǎn)物的還一些實(shí)例包括水果，蔬菜，乳制品例如牛奶、奶油、酸奶和乳酪；蛋和含蛋產(chǎn)品；焙烤產(chǎn)品例如面包、蛋糕、曲奇、餅干、糕點(diǎn)和餡餅；新鮮的、烹制的、腌制的或熏制的肉和魚(yú)；和烤肉，牛排，排骨，和整個(gè)牛肉和劈開(kāi)的牛肉，小牛肉，豬肉，羊羔肉，山羊，野味，馴養(yǎng)的肉，野生的肉和其它肉；飲食服務(wù)產(chǎn)品，例如餐廳供應(yīng)食品、新鮮切開(kāi)的食品、水果、沙拉等；郵購(gòu)供應(yīng)或者公共運(yùn)輸遞送產(chǎn)品例如美食和其它水果、巧克力、乳酪，新肉和腌制肉、雞肉、家禽、野味等，和通過(guò)電話，郵件或因特網(wǎng)定購(gòu)和運(yùn)送到住宅或商行的方便食品或即可烹調(diào)的食物；冷凍易腐的動(dòng)物飼料，例如寵物食品和用于農(nóng)業(yè)、動(dòng)物學(xué)或其它動(dòng)物的食品；剪切花或未切花；含水化妝品，和含生物制品或其它不穩(wěn)定成分的化妝品；工業(yè)或治療用途的生物材料，例如培養(yǎng)物、器官和其它人或動(dòng)物的身體部分、血液和易腐血液制品；診斷設(shè)備、試劑盒和包含冷凍-易腐物的成分；冷凍-易腐的保健用品，例如疫苗、藥物、藥劑、藥品、醫(yī)療設(shè)備和預(yù)防劑；冷凍-易腐的化學(xué)品或用于檢測(cè)暴露于神經(jīng)劑、血液試劑、發(fā)泡劑或其它毒劑的生物試劑檢測(cè)試劑盒；冷凍-易腐的化學(xué)品和工業(yè)供應(yīng)品，例如含水產(chǎn)品；和對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的其它冷凍-易腐產(chǎn)品o也可有效地使用本發(fā)明的冷凍指示器的實(shí)施方案監(jiān)測(cè)寬范圍的可熟化產(chǎn)品可能的冷凍暴露，該產(chǎn)品包括例如選自以下的一種或多種熟化消費(fèi)品水果；蘋(píng)果；梨；獼猴桃；甜瓜；葡萄；柚子；香蕉；桃；油桃；李子；菠蘿；芒果；番石榴；棗；番瓜；大蕉；鱷梨；胡椒；番茄；乳酪；軟干酪;法國(guó)布里干酪；卡門伯特干酪；硬質(zhì)千酪;切達(dá)千酪；熟化牛肉；熟化牛排；其它熟化肉和肉制品；熟化美口木的肉；美味的火腿；野雞；美味的野味產(chǎn)品；熟化香腸；酒；波爾多葡萄酒、勃艮第葡萄酒；紅葡萄酒；香檳；波爾圖葡萄酒；威士忌；科涅克白蘭地酒；和可得益于熟化的其它飲料。此外，本發(fā)明包括質(zhì)量保證可熟化的或熟化的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含由按照本文所述本發(fā)明的質(zhì)量保證系統(tǒng)提供的本文所述任何可熟化宿主產(chǎn)物。本文所述的組合指示器可在宿主產(chǎn)物的制備、包裝或分配中的合適點(diǎn)施用于宿主產(chǎn)物，例如當(dāng)裝配成最終的包裝時(shí)，在使用之前在所選的點(diǎn)檢查宿主產(chǎn)物。在使用之前的合適點(diǎn)，檢查冷凍指示器IO，如果它發(fā)出已發(fā)生暴露于冷凍的信號(hào)，那么可將宿主產(chǎn)物丟棄。所結(jié)合的公開(kāi)各和每個(gè)美國(guó)專利和專利申請(qǐng)、各外國(guó)和國(guó)際專利公布的全部公開(kāi)內(nèi)容，在本說(shuō)明書(shū)中具體引用的各其他出版物和各未公布的專利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用而整體結(jié)合到本文中。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，其中組合物被描述成具有、包括或包含具體組分，或其中方法被描述成具有、包括或包含具體的處理步驟，本發(fā)明的組合物也可考慮基本上由或由所引用的組分組成，及本發(fā)明的方法也可基本上由或由所引用的處理步驟組成。應(yīng)理解，步驟的順序或進(jìn)行某些動(dòng)作的順序是無(wú)關(guān)緊要的，只要本發(fā)明保持是有效的。此外，可同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)或多個(gè)步驟或動(dòng)作。另外，本文中所引用的所有比例應(yīng)理解為l基于有關(guān)組合物重量的按重量計(jì)的比例，除非上下文另外說(shuō)明。此外，在當(dāng)采用兩種材料層舉例說(shuō)明結(jié)構(gòu)的情況，本發(fā)明考慮以一層達(dá)到兩層功能的備用實(shí)施方案。按照并結(jié)合前述背景和發(fā)明概述閱讀前面的詳迷，其中可闡明關(guān)于實(shí)踐本發(fā)明的最佳模式的部分或全部信息，其中可建議或闡明本發(fā)明的改進(jìn)、備用和有用的實(shí)施方案，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。雖然上面已描述了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，當(dāng)然可理解，許多和各種修改對(duì)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的，或者隨著技術(shù)的發(fā)展可能變得顯而易見(jiàn)。此類修改被認(rèn)為是在本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的一個(gè)或多個(gè)發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器；和(c)由所述基體支持的累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺(jué)指示，且所述累積時(shí)間-溫度指示器可提供將所述累積時(shí)間-溫度指示器暴露于預(yù)定的累積時(shí)間-溫度值的視覺(jué)指示。2.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，其中以共同的顯示區(qū)域，提供由所述冷凍指示器和所述累積時(shí)間-溫度指示器提供的視覺(jué)指示，所述共同的顯示區(qū)域任選為組合顯示，其中l(wèi)個(gè)視覺(jué)指示的區(qū)域落在其它視覺(jué)指示的區(qū)域內(nèi)。3.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，其中通過(guò)所述冷凍指示器，將所述累積時(shí)間-溫度指示器支持在所迷基體上。4.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器和所述累積時(shí)間-溫度指示器具有在視覺(jué)上相似的終點(diǎn)。5.權(quán)利要求4的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括參照區(qū)域，在它們的終點(diǎn)時(shí)所述參照區(qū)域的外觀與所述冷凍指示器和所述累積時(shí)間-溫度指示器的外觀相似。6.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器還包含閾值指示器，該閾值指示器被支持在所述基體上，以指示所述組合指示器暴露于閾值以上的溫度。7.權(quán)利要求6的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器最初為透明的，所述累積時(shí)間-溫度指示器和所述閣值指示器兩者置于相對(duì)于觀察者的所述冷凍指示器下面，且通過(guò)所述冷凍指示器可觀察所述累積時(shí)間-溫度指示器和所述闊值指示器兩者。8.權(quán)利要求7的組合溫度暴露指示器，其中所述累積時(shí)間-溫度指示器最初為透明的，且通過(guò)所述累積時(shí)間-溫度指示器可觀察所述閾值指示器。9.權(quán)利要求7的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器具有可觀察的上表面和在所述上表面中的3個(gè)視窗，其中通過(guò)各自的每1個(gè)所述視窗，可分別觀察所述冷凍指示器、所述累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器和所述閾值指示器。10.權(quán)利要求6的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示存包括RFID標(biāo)記。11.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器包括(a)指示器體積；(b)分散于液體介質(zhì)中的固體顆粒的指示器分散體，所述指示器分散體包含于所述指示器體積中，且當(dāng)所述指示器分散體遭受冷凍時(shí)，能夠凝結(jié)提供不可逆的外觀變化；和(c)至少一個(gè)蒸氣阻斷元件，該元件圍繞所述指示器體積延伸，以防止液體蒸氣從所述指示器分散體損失。12.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，其中所述冷凍指示器包括固體無(wú)機(jī)顏料顆粒在水性分散介質(zhì)中的分散體，所述分散體顯示響應(yīng)所述分散體冷凍的不可逆的外觀變化；包含無(wú)機(jī)顏料分散體的指示器體積和用于觀察所述分散體的視窗，所述冷凍指示器任選包含附接裝置，所述附接裝置用于將所述指示器固定于待監(jiān)測(cè)的宿主產(chǎn)物上。13.權(quán)利要求1的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器包括RFID標(biāo)記。14.一種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器；和(C)由所述基體支持的閾溫度指示器；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺(jué)指示，且所述閾值指示器可提供將所述閾溫度指示器暴露于預(yù)定的超過(guò)環(huán)境溫度的視覺(jué)指示。15.權(quán)利要求14的組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示存包括RFID標(biāo)記。16.—種組合溫度暴露指示器，所述組合溫度暴露指示器適用于附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)，所述組合溫度暴露指示器包括(a)基體；(b)由所述基體支持的冷凍指示器或閾溫度指示器；和(c)由所述基體支持的RFID標(biāo)記；其中所述冷凍指示器可提供將所述冷凍指示器暴露于冷凍溫度的視覺(jué)指示，所述閾值指示器可提供將所述閾溫度指示器暴露于預(yù)定的超過(guò)環(huán)境溫度的視覺(jué)指示，且所述RFID標(biāo)記可提供關(guān)于所述宿主產(chǎn)物的數(shù)據(jù)。17.—種提供任選為疫苗或注射器的易腐產(chǎn)品使用的方法，所述方法包括a)在分配點(diǎn)，將組合溫度暴露指示器附接至一批易腐產(chǎn)品單位的每一個(gè)單位；b)將所述批易腐產(chǎn)品單位運(yùn)輸至使用點(diǎn)，各單位具有與其附接的組合溫度敏感指示器；c)在使用點(diǎn)，檢查所述組合指示器；和d)在使用點(diǎn)，選擇使用攜帶指示器的易腐產(chǎn)品，所述指示器顯示滿意的暴露指示。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述組合溫度敏感指示器響應(yīng)冷凍暴露和累積的環(huán)境溫度暴露。全文摘要適用于附接至宿主產(chǎn)物或與宿主產(chǎn)物相關(guān)的組合溫度暴露指示器(90)具有基體、由基體支持的冷凍指示器(122)和也由基體支持的累積環(huán)境時(shí)間-溫度指示器(124)。冷凍指示器可提供將冷凍指示器暴露于凍結(jié)溫度或近凍結(jié)溫度的視覺(jué)指示，累積時(shí)間-溫度指示器可提供將累積時(shí)間-溫度指示器暴露于預(yù)定的累積時(shí)間-溫度值的視覺(jué)指示。也公開(kāi)了組合冷凍指示器和閾溫度指示器；組合閾值指示器和累積溫度指示器；和三向組合指示器，該三向組合指示器可提供累積的過(guò)溫暴露、暴露于凍結(jié)溫度和暴露于閾值以上溫度的指示。文檔編號(hào)G01K11/12GK101365933SQ200680046288公開(kāi)日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年11月8日優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日發(fā)明者D·H·泰勒,D·史密斯,T·普魯西克申請(qǐng)人:坦普泰姆公司