專利名稱：：富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，屬于對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量控制的
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：過(guò)敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，它是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病。可分為季節(jié)性和長(zhǎng)年性兩種。其主要癥狀為打噴嚏、流涕、鼻塞及鼻咽瘙癢等。隨著工業(yè)化進(jìn)展、現(xiàn)代生活方式和人類生態(tài)環(huán)境的急劇變化，過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病率有全球增長(zhǎng)趨勢(shì)，其發(fā)病率約占人口的5—50。％。我國(guó)1998年報(bào)道，過(guò)敏性鼻炎患病率為6..32%，據(jù)此推算，現(xiàn)在患者已超過(guò)8000萬(wàn)。過(guò)敏性鼻炎是哮喘、慢阻肺、支氣管擴(kuò)張等氣道疾病的起始點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)66%的哮喘是因過(guò)敏性鼻炎誘發(fā)，而至少70%的哮喘病人伴有過(guò)敏性鼻炎。過(guò)敏性鼻炎己對(duì)人類健康、生活、學(xué)習(xí)和生產(chǎn)勞動(dòng)造成嚴(yán)重危害，必須引起足夠的重視。富馬酸盧帕他定是目前唯一上市的既具有抗阻胺作用又拮抗PAF活性的抗過(guò)敏藥，因此比世界最暢銷的抗組胺藥氯雷他定更具優(yōu)勢(shì)，可望成為治療過(guò)敏性鼻炎的一線藥物。因此，開(kāi)發(fā)該品將會(huì)有極好的市場(chǎng)前景。然而針對(duì)該產(chǎn)品并沒(méi)有一套專屬性較強(qiáng)的質(zhì)量控制方法，本發(fā)明針對(duì)這一空白對(duì)富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制進(jìn)行全面的研究，建立從性狀，鑒別，檢測(cè)到含量測(cè)定等一整套專屬于富馬酸盧帕他定的^量控制方法，該方法具有專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性和精確度高，且操作簡(jiǎn)單，可控的特點(diǎn)，為廣大的鼻炎患者獲取更為安全，穩(wěn)定，療效好的藥物提供的保證。
發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法；所提供的藥物具有抗阻胺作用和拮抗血小板活化因子(PAF)活性功能，特別對(duì)于治療過(guò)敏性鼻炎有顯著的作用。本發(fā)明所述的富馬酸盧帕他定的結(jié)構(gòu)式為:英文化學(xué)名為8-chloro-i1-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]piperidin-4-y]idene]-6，11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l，2-b]pyridinefumaxatt中文化學(xué)名稱為本品為8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]哌啶-4-亞基^-6，l卜二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(E)-2_丁烯二酸鹽。分子式C26H26C1N3c孔a分子量532.04本發(fā)明所述的質(zhì)量控制方法，包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定的全部或部分內(nèi)容，其中性狀包括外觀，溶解度，吸濕性，熔點(diǎn)的檢測(cè)的部分或全部；鑒別包括采用高效液相法和(或)紅外光譜法對(duì)富馬酸盧帕他定的官能團(tuán)進(jìn)行鑒別；檢査包括對(duì)富馬酸盧帕他定中含有的氯化物，有關(guān)物質(zhì)，有機(jī)殘留量，干燥失重，灼燒殘?jiān)?，重金屬的部分或全部；含量測(cè)定包括采用高效液相色譜法和(或)非水滴定法對(duì)富馬酸盧帕他的含量進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法，包括以下全部或部分內(nèi)容性狀1、外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末。2、溶解度取本品適量，加入到適量的水、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸溶液中觀察其溶解情況為在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.lmol/L鹽酸溶液中略溶，在O.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶。3、吸濕性取本品適量，在一定溫度和濕度條件下考察，于第520天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%。4、熔點(diǎn)按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIC檢測(cè)，本品熔融分解變色，熔程與DSC圖結(jié)果基本一致，本品熔點(diǎn)為195201°C。鑒別采用高效液相法、紅外光譜對(duì)本品官能團(tuán)進(jìn)行鑒別..檢査1、氯化物按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VfflA下檢測(cè)，本品的氯化物含量均小于0.02%。2、有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-庚垸磺酸鈉溶液為流動(dòng)相；本品的有關(guān)物質(zhì)含量不超過(guò)1.0%。3、有機(jī)溶劑殘留量采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱，載氣為N2;取本品適量，精密稱定，置于頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于水浴中，恒溫加熱進(jìn)樣頂空氣，分別對(duì)醋酸乙酯、甲醇、二氯甲烷，氯仿，乙醇，甲苯，乙腈，四氫呋喃，正己烷進(jìn)行限度檢測(cè)4、干燥失重按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIDL下檢測(cè)，在一定溫度條件鼓風(fēng)干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5%。5、熾灼殘?jiān)粗袊?guó)藥典2005年版二部附錄VIN下檢測(cè)，灼燒殘?jiān)啃∮?、01%。6、重金屬按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VfflH第二法，重金屬含量均小于10ppm。含量測(cè)定1、高效液相色譜法采用高效液相色譜法，色譜柱為ds柱，以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；甲醇-庚烷磺酸鈉溶液為流動(dòng)相；測(cè)定結(jié)果為本品的含量不得低于95%。'2、非水滴定法按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VHB第二法，測(cè)定本品的含量不得低于95%。更具體方法為性狀1、外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末。2、溶解度取本品適量，加入到適量的水、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.lmol/L氫氧化鈉，稀鹽酸溶液中的觀察其溶解情況為在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.lmol/L鹽酸溶液中略溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶。3、吸濕性取本品0.2lg，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為0.85mm，于2327。C、相對(duì)濕度8595%的條件下考察，于第520天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%4、熔點(diǎn)取干燥至恒重的本品，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIC第二法，結(jié)果表明，本品熔融分解變色，熔程與DSC圖結(jié)果基本一致本品熔點(diǎn)為195201°C，且熔融時(shí)分解變色。鑒別1、稱取本品適量，按照本發(fā)明含量測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)，使得供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。2、稱取本品O.O卜lg，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致；檢査-1、氯化物取本品0.090.12g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置210分鐘，與2nd標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;2、有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢査，色譜柱為d8柱，磺酸鈉溶液=1595:655為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的配置為取O,110g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.150ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為0.42.0ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm。理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)不低于2000;.稱取本品適量，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為0.lg/ml3.Og/ml的供試品溶液;精密量取供試品溶液0.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各5100jll，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定'富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。3、有機(jī)溶劑殘留量采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mX0.53mrn，載氣為N2，柱溫3550。C，進(jìn)樣口溫度為190~220°C,檢測(cè)器溫度20(T27(TC，升溫程序355(TC保持310分鐘，升溫速度310。C/分鐘，升至16020(TC保持15分鐘；取本品約O.1lg，精密稱定，置于10ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜0.14ml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于409(TC水浴中，恒溫加熱10100分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60卯m，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氫呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm。4、干燥失重稱取本品約lg，精密稱量，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄WIL，在7012(TC條件鼓風(fēng)干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5%。5、熾灼殘?jiān)”酒?.5~3g，按中國(guó)藥典2005版附錄VDIN進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為灼燒殘?jiān)啃∮?.01%-6、重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)粗袊?guó)藥典2005年版二部附錄V1DH第二法重金屬含量均小于10卯m。含量測(cè)定1、高效液相色譜法采用HPLCF法測(cè)定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇_庚烷磺酸鈉溶液=15-95:65-5為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的制備方法為取0.l10mg庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.l50ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為0.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm。理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)應(yīng)不低于2000;盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。稱取本品，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為O.lg/ml3.0g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液O.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各5100|_d，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。2、非水滴定法精密稱取本品0.10.3g，加冰醋酸-乙酸酐=120:201，1030ml溶解后，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VDB下檢測(cè)，置攪拌器上，浸入電極，同時(shí)滴加結(jié)晶紫指示液1滴，用0.lmol/L高氯酸滴定液進(jìn)行電位滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試液校正，0.lmol/L的高氯酸滴定液，相當(dāng)于17.44mgWC26H26C1NS*C4HA。，得到的樣品按干燥品的重量計(jì)算，其含量不得低于95%。本發(fā)明的質(zhì)量控制方法是經(jīng)過(guò)大量的篩選得到的最佳方案，以下實(shí)驗(yàn)研究為本發(fā)明的優(yōu)選過(guò)程。性狀1、溶解度依據(jù)富馬酸盧帕他定合成工藝及精制方法，并考慮常用溶劑，本發(fā)明考察了本品在水、甲醇、無(wú)水乙醇、氯仿、醋酸乙酯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、稀鹽酸溶液、0.lmol/L氫氧化鈉溶液中的溶解度，結(jié)果如下:富馬酸盧帕他定溶解度試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)論在甲醇中略溶；在四氫呋喃中極微溶解；在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶；在0.1mol,/L鹽酸溶液中略溶，在0.lmol/L氫、氧化鈉溶液中不溶。2、吸濕性取本品約0.5g，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為2mm，于25土2。C、相對(duì)濕度90±5%的條件下考察，于第10天取出稱重，計(jì)算吸濕增重富馬酸盧帕他定(朋90±5%的條件下)吸濕性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)論本品在RH90士5。/。的條件下，吸濕性較小。3、熔點(diǎn)取干燥至恒重的本品，按中國(guó)藥典2005年版二部凡例，結(jié)果為本品熔點(diǎn)為195-2orc，且熔融時(shí)分解變色。鑒別1、紫外吸收參照本發(fā)明的溶解度測(cè)定項(xiàng)下，本發(fā)明考慮了本品在水、甲醇、0.lmol/L鹽酸溶液中的紫外吸收。取本品適量，分別用水、甲醇、0.lmol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成每lml約含5ug的溶液，照分光光度法中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA測(cè)定，結(jié)果如下富馬酸盧帕他定在不同溶劑中的特征吸收<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>另取本品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋至每lml約含400IIg的溶液，進(jìn)樣20ul,記錄色譜圖，通過(guò)PDA檢測(cè)器測(cè)定主峰盧帕他定紫外吸收光譜。見(jiàn)附圖5。結(jié)果，盧帕他定在212nm、247nm下有最大吸收峰；富馬酸在215rnn下有最大吸收峰。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)可知，富馬酸盧帕他定在溶液中的紫外吸收是富馬酸和盧帕他定在溶液中的紫外吸收的疊加，干擾盧帕他定原有在247nm下的最大吸收，因此單從末端吸收不能鑒別出富馬酸盧帕他定，故紫外吸收項(xiàng)不定入鑒別。2、高效液相色譜法稱取本品適量，在本發(fā)明含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰保留時(shí)間與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。3、紅外光譜稱取本品適量，本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照品圖譜一致。檢査1、氯化物考慮到本品在合成工藝中可能要用到鹽酸等氯化物質(zhì)，因此本發(fā)明需對(duì)本品的氯化物進(jìn)行檢查并控制其含量，具體操作為:取本品約O.lg，置100ml燒杯中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液l.Oml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置5分鐘，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄VDIA,分別與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液1.0ml、2.0ml、2.5ml制成的對(duì)照液比較富馬酸盧帕他定氯化物的檢査結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結(jié)論三批樣品的氯化物含量均小于0.02%。2、硫酸鹽檢查本品合成工藝可能用到了硫酸及硫酸鹽，因此本發(fā)明對(duì)本品的硫酸鹽進(jìn)行檢查，具體操作如下取本品1.0g，加水40ml，稀鹽酸2ml，振搖，混勻，作為供試品溶液，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄VBIB，與1.0ml、2.Om1標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液制成的對(duì)照溶液比較富馬酸盧帕他定硫酸鹽的檢查結(jié)果樣品批號(hào)檢査結(jié)果對(duì)照品淺于l.Oml對(duì)照管(0.01%)樣品1淺于1.0ml對(duì)照管(0.01%)樣品2淺于1.0ml對(duì)照管(0.01%)樣品3淺于LOml對(duì)照管(0.01%)結(jié)論三批樣品的硫酸鹽含量均小于0.01%。3、有關(guān)物質(zhì)的檢查(l)方法高效液相色譜法儀器SPD-10AK尸UV-VISDETCTORSHIMADZULC-10ATT尸LIQUIDCHROMATOGRAPHSHIMADZUds反相色譜柱NUCLEODUR100-54.6X250mmGERMANY試劑甲醇庚烷磺酸鈉冰醋酸三乙胺(2)色譜條件的確定①色譜柱的選擇采用Cw柱(NUCLEODUR100-54.6X250mm，色譜級(jí)分析純分析純分析純U.S.A北京化工廠北京化工廠北京化工廠GERMANY),主成分與有關(guān)物質(zhì)，能良好分離，峰形對(duì)稱性也較好，故選為試驗(yàn)所用色譜柱。②流動(dòng)相的選擇本發(fā)明根據(jù)本品的特性，在247nm處對(duì)7中不同配比的流動(dòng)相進(jìn)行全面的考察研究，其結(jié)果如下流動(dòng)相的選擇結(jié)果(檢測(cè)波長(zhǎng)247nm)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>結(jié)論采用甲醇-庚烷磺酸鈉溶液(0.47g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.0ml加水至500ml，搖勻，即得)(85:15)為流動(dòng)相，出峰時(shí)間適當(dāng)，系統(tǒng)壓力較小，拖尾因子較小，主峰與雜質(zhì)分離度較好。③檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品分別在210nm和247nm下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)定；由于210nm為末端吸收，干擾大，溶劑峰較大，且基線較難平穩(wěn)，影響雜質(zhì)分離，故選用247miW乍為本品含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)，確定系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-庚烷磺酸鈉溶液(取0.47g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.Oml加水至500ral，搖勻，即得)(85:15)為流動(dòng)相；流速為1.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為247nm。理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)不低于2000;盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。(3)專屬性實(shí)驗(yàn)有關(guān)本品雜質(zhì)試驗(yàn)，設(shè)計(jì)了中間體、高溫、高濕、強(qiáng)光、酸、堿、氧化破壞試驗(yàn)，并進(jìn)行了峰純度檢査試驗(yàn)，以考察該系統(tǒng)的可靠性、靈敏性、尋找已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的歸屬及本品在破壞試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性。①空白溶劑試驗(yàn)結(jié)果表明富馬酸在2.2分鐘處有吸收。②對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明在2.2分鐘處為富馬酸峰，在3.6分鐘、4.0分鐘、5.6分鐘、6.l分鐘、6.9分鐘、22.4分鐘處有雜質(zhì)峰，主成分峰在8.1分鐘。雜質(zhì)峰與主成分峰能夠有效分離。③中間體實(shí)驗(yàn)取合成過(guò)程中關(guān)鍵中間體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)中間體R2:N-(l,卜二甲基乙基)-3-甲基-2-吡啶酰胺；中間體Rs:8-氯-11-(4-亞哌啶基)-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶。結(jié)果表明中間體R2主峰在4.75分鐘處，中間體Rs主峰在3.20分鐘處。④熱加速(60°C)試驗(yàn)；溶液熱加速(60°C，6小時(shí))試驗(yàn)；高濕試驗(yàn)；強(qiáng)光試驗(yàn)；溶液強(qiáng)光試驗(yàn)；酸降解試驗(yàn)；堿降解試驗(yàn)結(jié)果表明均沒(méi)有新的雜質(zhì)出現(xiàn)，原雜質(zhì)也未見(jiàn)增加。⑤氧化分解試驗(yàn)結(jié)果表明有較大新的雜質(zhì)出現(xiàn)，原雜質(zhì)也有所增加，表明本品在30%過(guò)氧化氫溶液中不穩(wěn)定。⑥峰純度試驗(yàn)結(jié)果表明建立的HPLC方法專屬性好、靈敏度高，本品主峰與中間體及降解產(chǎn)物能夠有效分離。⑦溶液穩(wěn)定性結(jié)果表明本品在流動(dòng)相溶液中放置8小時(shí)穩(wěn)定。.⑧檢測(cè)限度結(jié)果表明本品的定量檢測(cè)限度為8.10ng;最低檢測(cè)限度為2.43ng。(4)有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定本發(fā)明對(duì)三批樣品的HPLC測(cè)定結(jié)果進(jìn)行考察，其雜質(zhì)采用不加校正因子主成分自身對(duì)照法測(cè)定，結(jié)果如下富馬酸盧粕他定三批樣品有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果#品總雜質(zhì)峰面積1.0%對(duì)照峰面積雜質(zhì)含量％178648.1528240.512590611207580.493627951249160.50結(jié)論富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%，(5)殘留溶劑的檢測(cè)①氣相色譜條件儀器GC-14C，F(xiàn)ID檢測(cè)器和TCD檢測(cè)器(檢測(cè)二硫化碳?xì)埩?，聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mX0.53mm。實(shí)驗(yàn)條件載氣為&、柱溫4(TC、進(jìn)樣口溫度為20(TC，檢測(cè)器溫度250°C;升溫程序4(TC保持4分鐘，升溫速度5tV分鐘，升至18(TC保持1分鐘。本品在二甲亞砜(DMS0)溶液中溶解性較好，因此采用DMS0作為溶劑。樣品采用頂空氣相色譜法。頂空樣品瓶放置于80。C水浴中，恒溫加熱30分鐘。②峰定位實(shí)驗(yàn)本發(fā)明對(duì)醋酸乙酯、甲醇、氯仿、.二氯甲烷、二硫化碳、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己烷、異丙醇、叔丁醇等溶劑進(jìn)行峰定位研究。由于二硫化碳在FID檢測(cè)器下無(wú)響應(yīng)，不能檢測(cè)樣品中二硫化碳的殘留量，因此用TCD檢測(cè)器單獨(dú)檢測(cè)二硫化碳的殘留情況。各溶劑出峰時(shí)間如下表，各溶劑出峰時(shí)間溶劑醋酸乙酯甲醇氯仿二氯甲烷乙醇甲苯出峰時(shí)間(min)6.722.957.01.5.143.979.70溶劑乙腈四氫呋喃正己烷異丙醇叔丁醇二硫化碳(TCD)出峰時(shí)間(min)4.837.035.953.565.305.66③殘留溶劑的氣相方法學(xué)研究本發(fā)明對(duì)醋酸乙酯，甲醇，氯仿，二氯甲垸，乙醇，甲苯，乙腈，二硫化碳，正己烷，四氫呋喃的精密度、標(biāo)準(zhǔn)曲線試驗(yàn)以及檢測(cè)限的考察，確定了甲醇的檢測(cè)限小于0.5pg;氯仿的檢測(cè)限小于0.2pg;二氯甲烷的檢測(cè)限小于0.5i^g;乙醇的檢測(cè)限小于0.2pg;甲苯的檢測(cè)限小于0.5(Ig;乙腈的檢測(cè)限小于0.2^lg;四氫呋喃的檢測(cè)限小于0.2pg;正己垸的檢測(cè)限小于0.2jig，二硫化碳的檢測(cè)限小于0.2)Ig。④樣品中溶劑殘留的測(cè)定取本品約O.lg，精密稱定.，置于20ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜lml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于8(TC水浴中，恒溫加熱30分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，三批樣品測(cè)定結(jié)果如下富馬酸盧帕他定三批樣品測(cè)定結(jié)果樣品123規(guī)定限量醋酸乙酯233ppm237ppm235ppm5000ppm甲醇46ppm."43ppm44ppm3000ppm二氯甲垸未檢出未檢出未檢出600ppm氯仿7.3ppm6.8ppm7.8ppm60ppm判定結(jié)果,符合規(guī)定結(jié)論樣品中殘留有機(jī)溶劑為醋酸乙酯、甲醇、氯仿，二硫化碳未檢出，且二硫化碳合成中用到的其他有機(jī)溶劑相溶性好，即在合成工藝中能完全精致掉，因此二硫化碳?xì)埩羧軇z査不定入標(biāo)準(zhǔn)；其他溶劑殘留量均未檢出，但二氯甲烷為倒數(shù)第二步用到的二類溶劑，故應(yīng)作檢査。富馬酸盧帕他定三批樣品殘留溶劑符合規(guī)定。本發(fā)明所指的含量測(cè)定采用高效液相色譜法，避光操作。(1)分析方法驗(yàn)證按本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法，本發(fā)明考察了線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、系統(tǒng)適用性、耐用性試驗(yàn)。①線性試驗(yàn)與范圍精密稱取對(duì)照品0.01008g，至25ml量瓶中，加流動(dòng)相適量超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為溶液①；精密量取溶液①5ml置10ml量瓶中，加流動(dòng)相定容，搖勻，作為溶液②；同法得到溶液③、④、⑤。取溶液①、②、◎、④、⑤各進(jìn)樣2(HU,按含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，以峰面積為縱坐標(biāo)，以樣品濃度為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸-峰面積與濃度線性關(guān)系樣品濃度C(ing/ml)25.250.4100.8201.6403.2平均峰面積A84369517225983446330683335713278426回歸方程Y=32862X+90524R2=0.9997富馬酸盧帕他定線性試驗(yàn)圖如附圖①所示可知本品在25.2403.2|ig/ml濃度范圍內(nèi)線性較好，故可選用100|ig/ml為含量測(cè)定濃度。②準(zhǔn)確度用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算樣品的百分含量、平均含量及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD9&，結(jié)果如下準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果(n二3)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，本試驗(yàn)方法用于測(cè)定富馬酸盧帕他定的含量時(shí)，準(zhǔn)確度較高。③重復(fù)性連續(xù)試驗(yàn)6次，并計(jì)算含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD。/。):重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明本實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定富馬酸盧帕他定含量，重復(fù)性較好。④溶液穩(wěn)定性結(jié)果如下溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>結(jié)論本品在流動(dòng)相溶液中放置8小時(shí)，性質(zhì)穩(wěn)定，含量不變，沒(méi)有新的雜質(zhì)出現(xiàn)。(2)、含量測(cè)定方法根據(jù)以上的方法驗(yàn)證，本發(fā)明確定以下的含量測(cè)定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇_庚垸磺酸鈉溶液(取0.47g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸2.0ml及三乙胺2.Oml加水至500ml，.搖勻，即得)(85:15)為流動(dòng)相；流速為1.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為247nrn。理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)應(yīng)不低于2000;盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定結(jié)果如下.-富馬酸盧帕他定三批樣品含量檢測(cè)結(jié)批號(hào)稱樣量(g)平均峰面積含量(％)平均含量％對(duì)照0.0102220077660.010262012367樣品1'0.01.011198126999.8399.610.01012198234399.79樣品20.01223239241799.6699.470.01224239514599.69樣品30.01130221246899.7499.570.01132221748399.79(3)、富馬酸盧帕他定的非水滴定①方法依據(jù)本品在冰醋酸-乙酸酐介質(zhì)中，呈堿性，采用高氯酸滴定液滴定，可產(chǎn)生明顯的突躍以測(cè)定其含量。②溶劑的選擇本品在冰醋酸中溶解性較好，但在滴定中有藍(lán)色絮狀物析出；而本品在乙酸酐不易溶解，經(jīng)過(guò)一系列試驗(yàn)，選擇冰醋酸-乙酸酐(20:5)為溶劑。③電位滴定法精密稱取本品O.15191g，加冰醋酸-乙酸酐(20:5)25ml溶解后，置攪拌器上，浸入電極(玻璃電極為指示電極，甘汞電極為參比電極)，同時(shí)滴加結(jié)晶紫指示液1滴，用0.lmol/L高氯酸滴定液進(jìn)行電位滴定，以(dE/dV)為縱坐標(biāo)、V為橫坐標(biāo)做曲線圖確定終點(diǎn)富馬酸盧帕他定電位滴定曲線VEdVdEdE/dV顏色29紫色1308177.0紫色2316188.0紫色332611010.0紫色433711111.0紫色53481.1111.0紫色6367i:1919.0紫色7388i2121.0紫色8419i3131.0紫色8.14240.1550.0紫色8.24290.1550.0紫色8.34390.110100.0紫色8.364480.069150.0紫色8.384520.024200.0紫色8.44790.02271350.0紫色8.425250.02462300.0藍(lán)色8.435730,01、48■0.0綠色8.445910.01181800.0黃綠色8.456020.01111100.0黃色8.56130.0511220.0黃色96220.5918.0黃色10627155.0黃色空白試驗(yàn)突躍點(diǎn)為0.01ml。如附圖②所示可得出如下結(jié)論電位突躍明顯，表明此滴定反應(yīng)可定量進(jìn)行，而且滴定終點(diǎn)時(shí)溶液顏色突變?yōu)榫G色，因此可以通過(guò)結(jié)晶紫指示劑來(lái)判定滴定終點(diǎn)。滴定度則根據(jù)等當(dāng)量反應(yīng)的原理計(jì)算(高氯酸滴定液的濃度經(jīng)標(biāo)定為0.1018mol/L):消耗高氯酸滴定液摩爾數(shù)(8.43-0.01)X0.1018=0.8571mmol富馬酸盧帕他定摩爾數(shù)0.15231/310.83=0.2863mmo1可見(jiàn)，兩者當(dāng)量比等于摩爾比為1:3，即每lml高氯酸滴定液(0.lmol/L)相當(dāng)于17.74mg的C26H26C1N3C4H404。對(duì)照品與三批樣品電位滴定富馬酸盧帕他定對(duì)照品與三批樣品電位滴定結(jié)果批號(hào)含量(對(duì)照品)99.80%樣品l99.63%樣品299.48%樣品399.57%附圖①富馬酸盧帕他含量測(cè)定的線性實(shí)驗(yàn)峰面積與濃度線性關(guān)系試驗(yàn)圖附圖②富馬酸盧帕他定電位滴定曲線圖通過(guò)這一系列的實(shí)驗(yàn)，對(duì)質(zhì)量控制的每一個(gè)參數(shù)和條件都進(jìn)行了全面，科學(xué)的考察，建立了一整套完全專屬于富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明還通過(guò)一系列驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)如專屬性實(shí)驗(yàn)，精密度實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，證明了該套質(zhì)量控制方法的準(zhǔn)確性，可靠性。本發(fā)明所提供的質(zhì)量控制方法，專屬性強(qiáng)，精密度高，穩(wěn)定性好且操作簡(jiǎn)單可靠，為廣大患者能放心用上好藥提供了重要的保證。具體實(shí)施方式l:性狀1、外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末。2、溶解度在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶，在O.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶；3、吸濕性取本品0.2g，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為0.8腿，于25"C、相對(duì)濕度85%的條件下考察，于第5天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%。.4、熔點(diǎn)初熔點(diǎn)溫度197.2。C，終熔點(diǎn)溫度20rC，熔融時(shí)同時(shí)分解。鑒別1、稱取本品6mg,在本發(fā)明所述的含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。2、稱取本品l2g，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。檢査1、氯化物取本品0.1g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置5分鐘，與2ml標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;2、有關(guān)物質(zhì)稱取本品O.lg，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為0.1g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液O.lml，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5)^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)-照溶液和供試品溶液各5pl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。3、殘留溶劑采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mX0.53mm，載氣為N2，柱溫35。C，進(jìn)樣口溫度為190°C，檢測(cè)器溫度200°C，升溫程序35。C保持3分鐘，升溫速度3'C/分鐘，升至16(TC保持1分鐘；取本品約0.5g，精密稱定，置于20ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜5ml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于9(TC水浴中，恒溫加熱50分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度233ppm、甲醇的限度50ppm、氯仿的限度小于6.5ppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己垸均未檢出。4、干燥失重取本品1.05311g，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VBIL檢測(cè)，在105"C干燥至恒重，減失重量為0.45%。5、熾灼殘?jiān)”酒?.65776g，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄VDIN，遺留殘?jiān)鼮?.010%。.6、重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，按照中?guó)藥典2005年版二部附錄V1H第二法，含重金屬為8ppm。含量測(cè)定采用HPLC法，以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-庚烷磺酸鈉溶液二75:IO為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的配制為取10mg庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸50ml及三乙胺50ml加水至1000ml，搖勻，即得。稱取本品0.3g，放置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理3分鐘使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，使其濃度達(dá)到0.3g/ml，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液O.lml，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使其濃度為供試品濃度的1%，作為對(duì)照溶液；精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20pl，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，按干燥品的重量計(jì)算，平均含量不得低于9具體實(shí)施方式2:性狀1、外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末。2、溶解度在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯.、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶，在O.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶。3、吸濕性取本品lg，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為5皿，于27。C、相對(duì)濕度95%的條件下考察，于第20天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%。4、熔點(diǎn)初熔點(diǎn)溫度197.2'C，終熔點(diǎn)溫度200.5"C，熔融時(shí)同時(shí)分解。鑒別1、稱取本品20mg，在本發(fā)明所述的含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。2、稱取本品l2g，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。.檢查1、氯化物取本品0.09g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置2分鐘，與2ml標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;2、有關(guān)物質(zhì):稱取本品3g，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為3.Og/ml的供試品溶液;精密量取供試品溶液5ml，置500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液100^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各100|il，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。3、殘留溶劑采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mX0.53腿，載氣為N2，柱溫50。C，進(jìn)樣口溫度為220。C，檢測(cè)器溫度270。C，升溫程序5(TC保持10分鐘，升溫速度l(TC/分鐘，升至20(TC保持5分鐘；取本品約O.lg，精密稱定，置于20ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜lml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于8tTC水浴中，恒溫加熱30分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度215ppm、.甲醇的限度57ppm、氯仿的限度小于4.3ppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己垸均未檢出。4、干燥失重取本品0.99985g，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄ViL，在12(TC干燥至恒重，減失重量為0.43%。5、熾灼殘?jiān)”酒?.00989g，按照2005年版二部附錄VfflN第二法，遺留殘?jiān)鼮?.007%。6、重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)凑罩袊?guó)藥典2005年版二部附錄WIH第二法，含重金屬為6ppm。含量測(cè)定采用HPLC法，以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-庚烷磺酸鈉溶液=95:20為流動(dòng)相，'其中庚烷磺酸鈉溶液的配制為取0.lmg庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.4ml及三乙胺0.4ml加水至105ml，搖勻，即得。稱取本品O.lg，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理10分鐘使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，使其濃度為0.lg/ml，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液5ml，置500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使其濃度為供試品濃度的1%，作為對(duì)照溶液；精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20)al，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，按干燥品的重量計(jì)算，平均含量不得低于95%。具體實(shí)施方式3:性狀1、外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末。2、溶解度在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在O.lmol/L鹽酸溶液中略溶，在O.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶。3、吸濕性取本品0.5g，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為2mm，于25°C、相對(duì)濕度90%的條件下考察，于第10天取出稱重，計(jì)算吸濕增重為1.01%。4、熔點(diǎn)初熔點(diǎn)溫度197.5。C，終熔點(diǎn)溫度200.1°C,熔融時(shí)同時(shí)分解。鑒別1、稱取本品10mg，在本發(fā)明所述的含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。2、稱取本品l2g，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。檢查1、氯化物取本品O.12g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液.lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置10分鐘，與2ml標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;2、有關(guān)物質(zhì)稱取本品2g，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理5分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為0.2g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液3ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液20^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各20)Li1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。3、殘留溶劑采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧垸毛細(xì)管色譜柱30mX0.53mm，載氣為N2，柱溫4CTC，進(jìn)樣口溫度為200。C，'檢測(cè)器溫度250°C，升溫程序4(TC保持5分鐘，升溫速度5"/分鐘，升至18(TC保持4分鐘；取本品約0.5g，精密稱定，置于100ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜5ml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于55'C水浴中，恒溫加熱50分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度245ppm、甲醇的限度49ppm、氯仿的限度小于5.lppm、二氯甲烷、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、正己烷均未檢出。4、干燥失重取本品1.03201g，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VfflL檢測(cè)，在70。C干燥至恒重，減失重量為0.49%。5、熾灼殘?jiān)”酒?.11543g，按按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄環(huán)N第二法，遺留殘?jiān)鼮?.004%。6、重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，按照中?guó)藥典2005年版二部附錄MH第二法，含重金屬為8ppm。含量測(cè)定精密稱取本品0.14783g，加冰醋酸-乙酸酐=20:5，25ml溶解后，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VEB下檢測(cè)，置攪拌器上，浸入電極(玻璃電極為指示電極，甘汞電極為參比電極)，同時(shí)滴加結(jié)晶紫指示液1滴，用0.lmol/L高氯酸滴定液進(jìn)行電位滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試液校正，0.lmol/L高氯酸滴定液相當(dāng)于17.44mg的C26H26C1N3C4H404。，得到的樣品按干燥品的重量計(jì)算，其含量為99.2%權(quán)利要求1、一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，所述質(zhì)量控制方法包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定的全部或部分內(nèi)容，其特征在于性狀包括外觀，吸濕性，溶解度，熔點(diǎn)的檢測(cè)的部分或全部；鑒別包括采用高效液相法和(或)紅外光譜法對(duì)富馬酸盧帕他定的官能團(tuán)進(jìn)行鑒別；檢查包括對(duì)富馬酸盧帕他定中含有的氯化物，有關(guān)物質(zhì)，有機(jī)殘留量，干燥失重，灼燒殘?jiān)亟饘俚牟糠只蛉?；含量測(cè)定包括采用高效液相色譜法和(或)非水滴定法對(duì)富馬酸盧帕他的含量進(jìn)行測(cè)定。2、按照權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，性狀包括外觀，溶解度，吸濕性，熔點(diǎn)的檢測(cè)，其特征在于外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末；溶解度取本品適量，加入到適量的水、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸溶液中觀察其溶解情況為在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.lmol/L鹽酸溶液中略溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶；吸濕性取本品0.2lg，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為0.85mm，于2327。C、相對(duì)濕度8595%的條件下考察，于第520天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%;熔點(diǎn)取干燥至恒重的本品，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIC第二法，結(jié)果表明，本品熔融分解變色，熔程與DSC圖結(jié)果基本一致本品熔點(diǎn)為195-20rC，且熔融時(shí)分解變色。3、按照權(quán)利要求l所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，檢查包括對(duì)富馬酸盧帕他定中含有的氯化物，有關(guān)物質(zhì)，有機(jī)殘留量，干燥失重，灼燒殘?jiān)亟饘俚牟糠只蛉?，其特征在于氯化物取本?.090.12g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置210分鐘，與2ml標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法，用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚烷磺酸鈉=1595:655為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的配置為取O.l10g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸O.150ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為O.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm;理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)不低于2000;稱取本品適量，置量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理使溶解，加流動(dòng)相稀釋，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液，置量瓶中，加流動(dòng)相稀釋，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)l.0%;有機(jī)溶劑殘留量采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mXO.53mm，載氣為N2，柱溫3550°C，進(jìn)樣口溫度為190220°C，檢測(cè)器溫度20(T27(TC，升溫程序355(TC保持310分鐘，升溫速度31(TC/分鐘，升至16(T20(TC保持廣5分鐘；取本品適量，精密稱定，置于頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜使之溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于一定溫度的水浴中，恒溫加熱頂空進(jìn)樣，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲垸的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm,乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氫呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm;干燥失重稱取本品約lg，精密稱量，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIDL，在7012(TC條件鼓風(fēng)干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5%;熾灼殘?jiān)”酒?.5~3g，按中國(guó)藥典2005版附錄VIDN進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為灼燒殘?jiān)啃∮?.01%;重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，按中?guó)藥典2005年版二部附錄W1H第二法重金屬含量均小于10ppm。4、按照權(quán)利要求3所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，檢査項(xiàng)中有關(guān)物質(zhì)的檢査，其特征在于有關(guān)物質(zhì)釆用高效液相色譜法，色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚烷磺酸鈉=1595:655為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的配置為取0.110g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.150ml及三乙胺0.l50ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為0.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nrn;理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)不低于2000;稱取本品適量，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為O.lg/ml3.0g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液O.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液濃度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100(il注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各5100|il，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。5、按照權(quán)利要求3所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，檢査項(xiàng)中有機(jī)溶劑殘留量檢査，其特征在于有機(jī)溶劑殘留量采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧垸毛細(xì)管色譜柱30mX0.53mm，載氣為N2，柱溫3550。C，進(jìn)樣口溫度為190220°C，檢測(cè)器溫度200270°C，升溫程序3550。C保持310分鐘，升溫速度31(TC/分鐘，升至16020(TC保持廣5分鐘；取本品0.1lg，精密稱定，置于10ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜0.14ml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于4090。C水浴中，恒溫加熱10100分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm,氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氫呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm。6、按照權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，含量測(cè)定包括采用高效液相色譜法和(或)非水滴定法，其特征在于高效液相色譜法色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚烷磺酸鈉=15-95:65-5為流動(dòng)相，其中庚垸磺酸鈉溶液的制備方法為取O.110g庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸O.150ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為O.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm。理論板數(shù)按盧帕他定計(jì)應(yīng)不低于2000;盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。稱取本品約適量，置量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液，置量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液，精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，按干燥品計(jì)算平均含量不得低于95%;非水滴定法精密稱取本品O.10.3g，加冰醋酸-乙酸酐=120:201，1030ml溶解后，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIIB下檢測(cè)，置攪拌器上，浸入電極(玻璃電極為指示電極，甘汞電極為參比電極)，同時(shí)滴加結(jié)晶紫指示液l滴，用0.lmol/L高氯酸滴定液進(jìn)行電位滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試液校正，0.1mol/L高氯酸滴定液相當(dāng)于17.44mg的C26H26CII%C4H404。得到其含量按干燥品計(jì)算不得低于95%。7、按照權(quán)利要求1所述的質(zhì)量控制方法，富馬酸盧帕他定的鑒別包括采用高效液相法和(或)紅外光譜法對(duì)富馬酸盧帕他定的官能團(tuán)進(jìn)行鑒別，其特征在于采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，其供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致以及紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。8、按照權(quán)利要求6所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，含量測(cè)定項(xiàng)中采用高效液相色譜法，其特征在于色譜柱以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚垸磺酸鈉=15-95:65-5為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的制備方法為取0.110mg庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.150ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為0.42.0ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm。理論板數(shù)按富馬酸盧帕他定計(jì)應(yīng)不低于2000;盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。稱取本品適量，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為O.lg/ml3.0g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液0.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各5100nl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%。9、按照權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，鑒別包括鑒別包括采用高效液相法和(或)紅外光譜法對(duì)富馬酸盧帕他定的官能團(tuán)進(jìn)行鑒別，其特征在于采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，其供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致；稱取本品0.01-lg，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。10、按照權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法中的性狀為外觀本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末；溶解度取本品適量，加入到適量的水、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、0.1mol/L氫氧化鈉，0.1mol/L鹽酸溶液中觀察其溶解情況為在甲醇中略溶，在四氫呋喃中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚中不溶，在0.lmol/L鹽酸溶液中略溶，在O.lmol/L氫氧化鈉溶液中不溶；吸濕性取本品0.2lg，精密稱定，將樣品平鋪于稱量瓶中，厚度約為0.85mm，于2327。C、相對(duì)濕度8595%的條件下考察，于第520天取出稱重，計(jì)算吸濕增重小于1.24%;熔點(diǎn)取干燥至恒重的本品，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIC第二法，結(jié)果表明，本品熔融分解變色，熔程與DSC圖結(jié)果基本一致本品熔點(diǎn)為197-201°C，且熔融時(shí)分解變色；檢查為-氯化物取本品0.090.12g，置于納氏比色管中，加水25ml，加入稀硝酸10ml，混勻，再加水使成40ml，加硝酸銀試液lml，加水使成50ml，搖勻，暗處放置210分鐘，與2ml標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液制成的對(duì)照溶液比較。氯化物含量均小于0.02%;有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚垸磺酸鈉=1595:655為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的配置為取O.l10g庚垸磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.150ml及三乙胺0.150ml加水至100誦ml，搖勻，即得；流速為0.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nm;理論板數(shù)按富馬酸盧帕他定計(jì)不低于2000;稱取本品適量，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為O.lg/ml3.0g/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液0.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液濃度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100nl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各510(^1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%;有機(jī)溶劑殘留量采用氣相色譜法，色譜柱為聚二甲基硅氧烷毛細(xì)管色譜柱30mXO.53腿，載氣為N2，柱溫3550°C，進(jìn)樣口溫度為190220°C，檢測(cè)器溫度20(T27(TC，升溫程序355(TC保持310分鐘，升溫速度31(TC/分鐘，升至16(T20(TC保持廣5分鐘；取本品0.1lg，精密稱定，置于10ml頂空樣品瓶中，精密量取二甲基亞砜0.14ml使溶解，密封，搖勻，頂空樣品瓶放置于4090"C水浴中，恒溫加熱10100分鐘進(jìn)樣頂空氣lml，醋酸乙酯的限度小于5000ppm、甲醇的限度小于3000ppm、二氯甲烷的限度小于600ppm，氯仿的限度小于60ppm，乙醇的限度小于5000ppm，甲苯限度小于890ppm，乙腈的限度小于410ppm，四氫呋喃限度小于的720ppm，正己烷的限度小于290ppm;干燥失重稱取本品約lg，精密稱量，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄環(huán)L，在7012(TC條件鼓風(fēng)干燥本品至恒重，本品的干燥失重小于0.5%;熾灼殘?jiān)”酒?.53g，按中國(guó)藥典2005版附錄W1N進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為灼燒殘?jiān)啃∮?.01%;重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)粗袊?guó)藥典2005年版二部附錄VIDH第二法進(jìn)行檢測(cè)，重金屬含量均小于10ppm;鑒別為采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，其供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致；稱取本品0.01-lg，按照中國(guó)藥典2005版附錄IVC進(jìn)行檢測(cè)，紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致；含量測(cè)定為高效液相色譜法色譜柱為U柱，以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇庚烷磺酸鈉二15-95:65-5為流動(dòng)相，其中庚烷磺酸鈉溶液的制備方法為取0.l10mg庚烷磺酸鈉，加水適量溶解，加冰醋酸0.150ml及三乙胺0.150ml加水至1001000ml，搖勻，即得；流速為0.42.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為200500nrn。理論板數(shù)按富馬酸盧帕他定計(jì)應(yīng)不低于2000;富馬酸盧帕他定峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。稱取本品適量，置于量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理310分鐘使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制備成濃度為0.lg/ml3.Og/ml的供試品溶液；精密量取供試品溶液O.15ml，置10500ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，使照溶液濃度為供試品溶液容度的1%作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5100pl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為記錄儀滿量程的10%20%，再取對(duì)照溶液和供試品溶液各5100pl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積，即規(guī)定富馬酸盧帕他定樣品中有關(guān)物質(zhì)不超過(guò)1.0%;非水滴定法精密稱取本品O.10.3g，加冰醋酸-乙酸酐=120:201，1030ml溶解后，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄VHB下檢測(cè)，置攪拌器上，浸入電極(玻璃電極為指示電極，甘汞電極為參比電極)，同時(shí)滴加結(jié)晶紫指示液l滴，用0.1mol/L高氯酸滴定液進(jìn)行電位滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試液校正，每1ml高氯酸滴定液(O.1mol/L)相當(dāng)于17.44mg的C26H26CIN3C4H404。，得到的樣品按干燥品的重量計(jì)算，其含量不得低于95%。全文摘要本發(fā)明提供了一種化學(xué)藥物富馬酸盧帕他定及其質(zhì)量控制方法，該藥物具有抗阻胺作用和拮抗PAF活性的抗過(guò)敏藥，用于治療過(guò)敏性鼻炎類藥物；質(zhì)量控制方法包括對(duì)該藥物的形狀，鑒別，檢測(cè)和含量測(cè)定的部分和全部。該質(zhì)量控制方法具有較強(qiáng)的專屬性、穩(wěn)定性和精確度，且操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。文檔編號(hào)G01N33/15GK101324551SQ20071002854公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2007年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月12日發(fā)明者彭紅衛(wèi),曾裕建,偉楊,董兆勇,斌趙,趙海峰申請(qǐng)人:廣東康虹醫(yī)藥有限公司