專利名稱：用于生物傳感器的磁系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生物傳感器的磁系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
對(duì)于調(diào)節(jié)生物材料而言，為了有效評(píng)估生物材料成分，必須使生物材 料更緊密地接觸生物傳感器的表面。因此，必須產(chǎn)生對(duì)生物材料的吸引力。 這通常由磁珠來實(shí)現(xiàn)，磁珠以化學(xué)或物理方法與生物材料結(jié)合。必須在傳 感器表面附近產(chǎn)生磁性吸引力。
磁激勵(lì)對(duì)于生物傳感器的操作而言是至關(guān)重要的。首先，它加速了磁 性粒子在傳感器表面上的濃度，并由此加速了磁性粒子在傳感器表面上的 結(jié)合過程。其次，磁清洗可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的濕式清洗步驟，這更精確并且減 少了操作動(dòng)作的數(shù)量。
與芯片尺寸相比，使用大的外部電磁體來進(jìn)行激勵(lì)，以便在傳感器表 面上獲得均勻的場(chǎng)梯度并且在整個(gè)樣品體積上獲得大的滲透深度。這些性 質(zhì)對(duì)于集成的激勵(lì)結(jié)構(gòu)而言很難獲得。
對(duì)于生物分子診斷學(xué)而言，生物芯片使用的生物傳感器在靈敏度、特 異性、 一體化、使用簡(jiǎn)易性和成本方面具有很有前景的屬性。
在WO 2003054566中給出了這樣的生物芯片的示例，WO 2003054566
描述了利用均勻磁場(chǎng)進(jìn)行勵(lì)磁。
生物傳感器基于對(duì)超順磁珠的檢測(cè)，并且該生物傳感器可以用于同時(shí) 測(cè)量生物材料的溶液中的大量不同生物分子的濃度。
因此，傳感器表面必須與生物材料緊密接觸，這可以通過借助所述磁 珠使生物材料非常接近于傳感器表面來促成。另一方面，在測(cè)量后，必須 清洗掉生物材料，以便使傳感器表面達(dá)到下一次測(cè)量所要求的條件。
這也可以通過將磁珠與生物材料混合來實(shí)現(xiàn)，從而在傳感器表面附近 產(chǎn)生磁性排斥力。通常，磁體或電磁體引起的磁力指向磁體。因此，需要兩個(gè)磁體來將 磁力引向傳感器表面(即所謂的沉積)以及使磁力遠(yuǎn)離傳感器表面(即所 謂的清洗)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有上述特性的磁系統(tǒng)，其能夠在傳感器表 面附近對(duì)吸引力和排斥力進(jìn)行切換。
利用具有專利權(quán)利要求1的特征的、用于生物傳感器的磁系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn) 所述目的。
該磁系統(tǒng)的其他實(shí)施例的特征在于從屬權(quán)利要求2-7。
利用具有專利權(quán)利要求8的特征的、操作用于生物傳感器的磁系統(tǒng)的 方法來實(shí)現(xiàn)所述目的。
該方法的其他實(shí)施例的特征在于從屬權(quán)利要求9-10。
利用一種用于生物傳感器的磁系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的所述目的，其中所 述磁系統(tǒng)至少具有用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的線圈和鐵磁心、以及傳感器或傳感器表 面，其以如下方式對(duì)應(yīng)于所述磁場(chǎng)所述鐵磁心在所述傳感器所在一側(cè)上 具有開口，以便產(chǎn)生局部高密度的非均勻磁場(chǎng)線，所述傳感器可沿著所述 非均勻磁場(chǎng)線在至少兩個(gè)可限定的位置之間移動(dòng)。
本發(fā)明考慮了能夠起兩種作用的磁體。除了正常的吸引力之外，該磁 體還能夠施加排斥力。
并且，在便攜式即時(shí)檢驗(yàn)(point-of-care)應(yīng)用中，功率消耗是很大的 問題。因此，重要的是使利用電磁體產(chǎn)生的力最大化。當(dāng)本發(fā)明公開的特 殊磁體與普通磁體或電磁體結(jié)合使用時(shí)，可以充分增大磁力的幅值。與僅 使用標(biāo)準(zhǔn)磁體的情況相比，它還能夠以小得多的電流產(chǎn)生相同的力。
因此，本發(fā)明的一個(gè)本質(zhì)特征是磁心中的開口，尤其是該開口的特殊 形狀。這在限定的近距離內(nèi)在表面附近產(chǎn)生磁性吸引力，而在較遠(yuǎn)的距離 內(nèi)產(chǎn)生對(duì)磁珠所調(diào)節(jié)的生物材料的排斥力。因此，本質(zhì)在于通過改變所述 磁體與所述傳感器表面之間的相對(duì)位置、利用單個(gè)磁系統(tǒng)來對(duì)磁力方向進(jìn) 行切換。
本發(fā)明的實(shí)施例公開了磁心中的一種開口，該開口是圓柱形盲孔，并且所述鐵心中的另 一有利開口是錐形孔或錐形開口 。
在兩種情況下，都產(chǎn)生了非均勻的磁場(chǎng)線，所述非均勻的磁場(chǎng)線在一 個(gè)限定距離的區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生吸引力，并且在另一距離內(nèi)產(chǎn)生排斥力。本發(fā)明 的本質(zhì)是僅利用一個(gè)磁心提供兩個(gè)磁力方向。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述傳感器可在所述開口的內(nèi)部與外部之 間移動(dòng)。換言之，這意味著可以在兩個(gè)力方向的位置上驅(qū)動(dòng)所述傳感器。
根據(jù)另一實(shí)施例，鄰近于所述磁體布置第二磁體，所述磁體與所述第 二磁體相隔一個(gè)間隙，所述傳感器的位置在所述間隙內(nèi)是可移動(dòng)的，這意 味著至少所述傳感器表面是可移動(dòng)的。這種特殊的磁系統(tǒng)是具有高磁力的 強(qiáng)化磁系統(tǒng)。
為了有利地用于生物傳感器，本發(fā)明的實(shí)施例公開了所述傳感器是幾 個(gè)傳感器構(gòu)成的陣列。這產(chǎn)生了非常高效的傳感器，其具有大的合成傳感
器有效表面(sensor-active surface)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，可以利用磁場(chǎng)傳感器來使傳感器移動(dòng)的可 限定端部位置最優(yōu)化，所述磁場(chǎng)傳感器可以與所述傳感器同時(shí)移動(dòng)，以便 評(píng)估磁通的最優(yōu)極限。利用這種方法，可以使在所述傳感器表面附近產(chǎn)生 的磁力的強(qiáng)度最優(yōu)化，以便在吸引模式和排斥模式下產(chǎn)生最大的磁力。這 使得在感測(cè)方式下與生物材料緊密接觸，在清洗方式下產(chǎn)生最優(yōu)的排斥。
本發(fā)明的另一目的是一種使用所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)的方 法，利用該方法，感測(cè)材料或液體與極微小的磁珠分散在一起或者與極微 小的磁珠化學(xué)結(jié)合，并且傳感器芯片移動(dòng)到與磁心中的開口接近的位置， 以便在傳感器表面區(qū)域附近產(chǎn)生磁排斥，從而利用對(duì)所述磁珠的排斥力來 清洗所述表面，并且所述傳感器芯片在所述鐵心的限定距離內(nèi)移動(dòng)，以便 產(chǎn)生對(duì)所述磁珠的吸引力，從而感測(cè)與所述傳感器表面緊密接觸的生物基 板。
通過對(duì)這兩個(gè)距離位置進(jìn)行切換，所述傳感器可以在最優(yōu)測(cè)量方式和 最優(yōu)清洗方式之間切換。
所述方法的實(shí)施例的特征在于傳感器或傳感器芯片與磁心之間的移 動(dòng)是相對(duì)移動(dòng)，借此所述鐵心以這樣一種方式移動(dòng)，使得第一傳感器位置 在磁心中的開口之外，由此處于吸引力區(qū)域的影響下，并且一個(gè)傳感器位置在所述磁心的所述開口的內(nèi)部，由此處于排斥力區(qū)域的影響下。
這種移動(dòng)是相對(duì)的，因此移動(dòng)所述傳感器芯片或移動(dòng)具有磁心的所述
線圈都會(huì)產(chǎn)生彼此間的相同相對(duì)位置。
所述方法的最后一個(gè)實(shí)施例的特征在于在磁裝置中，兩個(gè)磁體隔開
一個(gè)間隙，使得所述傳感器的相對(duì)位置在一個(gè)磁心的開口的內(nèi)部與兩個(gè)磁
心之間的間隙的內(nèi)部之間。


圖l一圖5示出了本發(fā)明的不同實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
圖1示出了本發(fā)明的第一實(shí)施例，其中磁心1中的開口 3是圓柱形的。 與沒有開口的鐵心進(jìn)行對(duì)比，沒有開口的鐵心例如具有平面，其逸出了只 能產(chǎn)生磁性吸引力的磁場(chǎng)線，而圓柱形開口 3產(chǎn)生由磁場(chǎng)線4表示的這種 非均勻場(chǎng)，其取決于從開口的底部到磁心外部的距離，產(chǎn)生的磁力改變它 的方向兩次。因此，取決于實(shí)際的能夠機(jī)械改變的相對(duì)傳感器位置，所述 傳感器可以移動(dòng)到磁系統(tǒng)的場(chǎng)的吸引力區(qū)域或排斥力區(qū)域中。
圖2示出了另一實(shí)施例，其中所述開口 3是錐形的。這種特殊的形狀 產(chǎn)生場(chǎng)，在該場(chǎng)中磁力是強(qiáng)烈排斥的，而在另一距離內(nèi)，磁力是吸引的。
與圖1所示的圓柱形開口相比，這種特殊形狀的開口產(chǎn)生了更大的排 斥力。
在兩個(gè)實(shí)施例中，僅需要一個(gè)線圈2，它既用于吸引磁珠以進(jìn)行沉積， 又用于排斥磁珠以進(jìn)行清洗。僅通過平移所述線圈或所述傳感器，就可以 將實(shí)際的磁力在吸引力和排斥力之間切換。
圖3和圖4示出了傳感器芯片移動(dòng)的兩個(gè)端部位置。圖3示出了該狀 態(tài)，在該狀態(tài)中，傳感器芯片5或磁心1內(nèi)的線圈2機(jī)械地平移一個(gè)限定 的相對(duì)距離，使得磁體端部的排斥區(qū)域6作用于傳感器芯片5的下方，使 得傳感器芯片上方的區(qū)域受到磁性吸引力影響。因此，該區(qū)域的磁力吸引 生物材料中的磁珠，以便加速其在傳感器表面上的沉積。
在圖4中，示出了另一個(gè)相對(duì)端部位置，其中傳感器芯片5在開口 3的內(nèi)部，使得排斥磁性區(qū)域6作用于傳感器芯片5的上方。在該位置，產(chǎn) 生了對(duì)生物材料中的磁珠的排斥力，使得磁珠受到排斥，或者換言之，將 磁珠從傳感器表面上迅速清洗掉。
磁力的幅值對(duì)于沉積和清洗的期望效果非常重要。該力與磁珠的速度 成線性比例，并因此還與沉積時(shí)間成線性比例。更重要的是，為了將非特 定的磁珠從表面上清洗掉，必須克服一定的力。使用第二線圈可以增加該 力。
這個(gè)第二線圈7是位于特殊線圈2附近的正常線圈，傳感器芯片5布 置在兩者之間。因此，傳感器或傳感器芯片5移動(dòng)到這個(gè)間隙8的內(nèi)部， 或者可選地，平移包括第二線圈7和特殊線圈2的磁體，這最終會(huì)產(chǎn)生相 同的效果。在圖5中示出了這種系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。與如上所述的僅有一個(gè)線圈 的系統(tǒng)相比，使用兩個(gè)磁性線圈的有效力提高了將近4倍。與僅使用常規(guī) 線圈的系統(tǒng)相比，獲得了大于10的提高倍數(shù)，有效作用于傳感器芯片5上 的磁力提高了 10倍。
所述系統(tǒng)的這種提高性質(zhì)具有一些主要優(yōu)點(diǎn)。需要較小的電流來獲得 相同大小的力。借此，所述系統(tǒng)可以在對(duì)線圈進(jìn)行較小主動(dòng)冷卻或者甚至 在不對(duì)線圈進(jìn)行主動(dòng)冷卻的情況下維持。較小的電流和較小的主動(dòng)冷卻節(jié) 約了許多功率，這對(duì)于生物傳感器的便攜式即時(shí)檢驗(yàn)應(yīng)用而言非常重要。
所述傳感器可以是基于粒子的任意性質(zhì)檢測(cè)傳感器表面上或附近存在 的磁性粒子的任意適當(dāng)?shù)膫鞲衅鳎?，它可以利用磁方法以及光學(xué)方法 進(jìn)行檢測(cè)，所述磁方法例如是磁阻方法、霍爾方法、線圈等，所述光學(xué)方 法例如是成像、熒光、化學(xué)發(fā)光、吸收、散射、表面等離子體共振等。并 且，聲學(xué)檢測(cè)和電檢測(cè)也是可以的，所述聲學(xué)檢測(cè)意味著產(chǎn)生并檢測(cè)表面 聲波、體聲波、懸臂、石英水晶等，所述電檢測(cè)例如是導(dǎo)電、阻抗、安培 法、氧化還原循環(huán)等。并且，所述傳感器可以是基于對(duì)傳感器表面上或附 近的待測(cè)量粒子的磁性的檢測(cè)的任意適當(dāng)?shù)拇艂鞲衅?。因此，可將所述?傳感器設(shè)計(jì)為線圈、磁阻傳感器、磁限制傳感器(magneto-restrictive sensor)、 霍爾傳感器、平面霍爾傳感器、磁通門傳感器、SQUID(半導(dǎo)體超導(dǎo)量子干 涉器件)、磁共振傳感器、或者由磁場(chǎng)激勵(lì)的另一傳感器。
利用感測(cè)方法可以直接檢測(cè)到標(biāo)記(labd)。并且，可以在檢測(cè)前進(jìn)一步處理所述粒子。進(jìn)一步處理的示例是增加材料，或者改良標(biāo)記的化學(xué)性 質(zhì)、生物化學(xué)性質(zhì)或物理性質(zhì)，以使檢測(cè)容易。
所述檢測(cè)可以在掃描或不掃描相對(duì)于生物傳感器表面的傳感器元件的 情況下進(jìn)行。除了分子測(cè)定之外，還可以檢測(cè)更大的部分，例如細(xì)胞、病 毒、或者細(xì)胞或病毒的片段、組織提取物等。
可以將測(cè)量數(shù)據(jù)作為最終的測(cè)量結(jié)果(end-point measurement),也可
以通過動(dòng)態(tài)地或間斷地記錄信號(hào)來獲得測(cè)量數(shù)據(jù)。
所述設(shè)備和方法可以與若干種生物化學(xué)測(cè)定法一起使用，例如結(jié)合/拆 結(jié)合測(cè)定法、夾心測(cè)定法、競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法、置換測(cè)定法、酶測(cè)定法等。
本發(fā)明的設(shè)備、方法和系統(tǒng)適用于傳感器的多路復(fù)用，例如并行使用 不同的傳感器和傳感器表面，本發(fā)明的設(shè)備、方法和系統(tǒng)適用于標(biāo)記的多 路復(fù)用，例如并行使用不同類型的標(biāo)記，并且本發(fā)明的設(shè)備、方法和系統(tǒng) 適用于腔室的多路復(fù)用，例如并行使用不同的反應(yīng)室。
本發(fā)明所描述的設(shè)備、方法和系統(tǒng)能夠快速、健壯使用并且對(duì)于小樣 品體積的即時(shí)檢驗(yàn)生物傳感器而言便于使用。該反應(yīng)室可以是與緊湊型閱 讀器一起使用的一次性物品，它含有一個(gè)或多個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生裝置和一個(gè)或多 個(gè)檢測(cè)裝置。并且，本發(fā)明的設(shè)備、方法和系統(tǒng)可以用于自動(dòng)化大容量測(cè) 試。在這種情況下，該反應(yīng)室例如是與自動(dòng)化儀器配合的孔板或吸收池。
圖6示出了用于進(jìn)行上述光學(xué)檢測(cè)或光電檢測(cè)的光學(xué)裝置。
光學(xué)標(biāo)記提供了一些期望的性質(zhì)
-多種檢測(cè)可能性，例如成像、熒光、吸收、散射、濁度分析、SPR(表 面等離子體共振)、SERRS(表面增強(qiáng)共振拉曼散射)、發(fā)光、化學(xué)發(fā)光、電 致化學(xué)發(fā)光、FRET(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)等。
-成像可能性提供了高的多路復(fù)用度。
-光學(xué)標(biāo)記通常很小并且對(duì)測(cè)定的影響不大。
一個(gè)很好的組合是使用磁標(biāo)記，通過施加磁場(chǎng)梯度激勵(lì)磁標(biāo)記，從而 能夠利用光學(xué)方法檢測(cè)到該磁標(biāo)記。優(yōu)點(diǎn)在于光與磁在某種意義上是互不 相關(guān)的，因此在大多數(shù)情況下光束不會(huì)干擾磁場(chǎng)，反之亦然。這意味著磁 激勵(lì)將很理想地適用于與光學(xué)檢測(cè)進(jìn)行結(jié)合。消除了諸如激勵(lì)場(chǎng)干擾傳感 器之類的問題。磁激勵(lì)與光學(xué)檢測(cè)結(jié)合的問題在于幾何約束。為了開發(fā)與磁激勵(lì)裝置 兼容的藥筒技術(shù)， 一般需要在磁體與傳感器表面之間以小的距離操作電磁
體。光學(xué)系統(tǒng)需要掃描相同的表面，這可能利用高NA(窄角)光學(xué)器件。當(dāng) 將概念與磁激勵(lì)和光學(xué)檢測(cè)集成時(shí)，光學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)和電磁體彼此干擾。優(yōu) 選地，需要僅在一側(cè)具有磁體的結(jié)構(gòu)。該磁體能夠產(chǎn)生可切換的磁場(chǎng)。
權(quán)利要求
1、一種用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，至少具有用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的線圈和鐵磁心、以及傳感器或傳感器表面，其以如下方式對(duì)應(yīng)于所述磁場(chǎng)所述鐵磁心在所述傳感器所在一側(cè)上具有開口，以便產(chǎn)生局部高密度的非均勻磁場(chǎng)線，所述傳感器可沿著所述非均勻磁場(chǎng)線在至少兩個(gè)可限定的位置之間移動(dòng)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征在于所 述磁心中的所述開口是圓柱形盲孔。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征在于所 述鐵心中的所述開口是錐形孔或錐形開口 。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征在于 所述傳感器可在所述開口的內(nèi)部與外部之間移動(dòng)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征在于鄰 近于磁體布置第二磁體，所述磁體與所述第二磁體相隔一個(gè)間隙，所述傳 感器的位置、至少是所述傳感器表面在所述間隙內(nèi)是可移動(dòng)的。
6、 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征 在于所述傳感器是幾個(gè)傳感器構(gòu)成的陣列。
7、 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其特征 在于可以利用磁場(chǎng)傳感器來使傳感器移動(dòng)的可限定端部位置最優(yōu)化，所 述磁場(chǎng)傳感器可以與所述傳感器同時(shí)移動(dòng)，以便評(píng)估磁通的最優(yōu)極限。
8、 一種操作根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于生物傳感器的磁系統(tǒng) 的方法，利用該方法，感測(cè)材料或液體與極微小的磁珠分散在一起或者與所述極微小的磁珠化學(xué)結(jié)合，并且傳感器芯片移動(dòng)到與磁心中的開口接近 的位置，以便在傳感器表面區(qū)域附近產(chǎn)生磁排斥，從而利用對(duì)所述磁珠的 排斥力來清洗所述表面，并且所述傳感器芯片在所述鐵心的限定距離內(nèi)移 動(dòng)，以便產(chǎn)生對(duì)所述磁珠的吸引力，從而感測(cè)與所述傳感器表面緊密接觸 的生物基板。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于傳感器或傳感器芯片與 磁心之間的移動(dòng)是相對(duì)移動(dòng)，借此所述鐵心以這樣一種方式移動(dòng)，使得第 一傳感器位置在所述磁心中的所述開口之外，由此處于吸引力區(qū)域的影響 下，并且一個(gè)傳感器位置在所述磁心的所述開口的內(nèi)部，由此處于排斥力 區(qū)域的影響下。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于在磁裝置中，兩個(gè)磁體隔開一個(gè)間隙，所述傳感器的相對(duì)位置在一個(gè)磁心的開口的內(nèi)部與 兩個(gè)磁心之間的間隙的內(nèi)部之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于生物傳感器的磁系統(tǒng)。它目的在于開發(fā)一種用于生物傳感器的磁系統(tǒng)，其可以在傳感器表面附近對(duì)吸引力和排斥力進(jìn)行切換。該裝置至少具有用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的線圈和鐵磁心、以及傳感器或傳感器表面，其以如下方式對(duì)應(yīng)于所述磁場(chǎng)所述鐵磁心在所述傳感器所在一側(cè)上具有開口，以便產(chǎn)生局部高密度的非均勻磁場(chǎng)線，所述傳感器可沿著所述非均勻磁場(chǎng)線在至少兩個(gè)可限定的位置之間移動(dòng)。
文檔編號(hào)G01R33/09GK101438160SQ200780016541
公開日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2007年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月10日
發(fā)明者P·J·W·范蘭卡威爾特 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司