專(zhuān)利名稱(chēng)：用于旋光異構(gòu)體分離的填料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于旋光異構(gòu)體分離的填料的聚合物化合
物衍生物，和制備聚合物化合物衍生物的方法，以及利用聚合物化合 物衍生物的用于旋光異構(gòu)體分離的填料。
背景技術(shù)：
通過(guò)層析旋光拆分通常在多種領(lǐng)域特別引人關(guān)注，包括分 析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、醫(yī)藥和藥學(xué)，并且在世界上已報(bào)告了許多的手性 固定相。具體地講，例如，通過(guò)將纖維素或直鏈淀粉化學(xué)改性為旋光 聚合物得到的酯衍生物或氨基曱酸酯衍生物作為具有高旋光拆分能 力的手性固定相，并且用此衍生物層析所用的填料為公眾已知。為了 例如增加用填料填充柱的比率和改善填料的處理容易程度及機(jī)械強(qiáng) 度，用此聚合物化合物衍生物層析所用的填料以載體(如硅膠)負(fù)載的 狀態(tài)使用。例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1描述一種用于層析的填料，所述填料通 過(guò)使載體(如二氧化硅)負(fù)載含芳族環(huán)的纖維素衍生物獲得。另外，專(zhuān) 利文獻(xiàn)2描迷一種用于層析的填料，所述填料通過(guò)使載體(如二氧化硅) 負(fù)載多糖(如直鏈淀粉)的氨基甲酸酯衍生物獲得。然而，分別使用聚合物化合物(如多糖衍生物)的用于層析的 上述普通填料分別僅僅是使聚合物化合物物理吸附到載體上負(fù)載。因 此，在一些洗脫溶劑中，聚合物化合物溶于任何一種洗脫溶劑，結(jié)果 是在某些情況下各填料變得無(wú)法使用。
具體地講，大量旋光異構(gòu)體的分級(jí)分離需要在洗脫溶劑中分離之 前溶解高濃度的原料。能夠滿(mǎn)足這種需要的洗脫溶劑也一皮認(rèn)為是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榫酆衔锘衔?如多糖衍生物)一般在洗脫溶劑中顯示高溶另外，聚合物化合物(如多糖衍生物)的機(jī)械強(qiáng)度太小，以致 出現(xiàn)以下問(wèn)題尤其在聚合物化合物用于HPLC時(shí)，聚合物化合物 不能經(jīng)受使用HPLC時(shí)的壓力。
為了能夠防止這些問(wèn)題，現(xiàn)已嘗試使聚合物化合物(如多糖衍生物) 化學(xué)結(jié)合到載體的表面上，以改善聚合物化合物的機(jī)械強(qiáng)度并防止聚 合物化合物因洗脫溶劑而被洗脫。例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)3 ^Hf—種用于層析的填^K所述填^)"通 過(guò)使旋光聚合物化合物化學(xué)結(jié)合到硅膠獲得。然而，在專(zhuān)利文獻(xiàn)3所述的用于層析的上述填料中，化學(xué) 結(jié)合到載體(如二氧化硅)表面的僅微量聚合物化合物幫助旋光拆分， 因此填料還容許改良，以使填料能夠取得更高分離能力。為了克服上述問(wèn)題，專(zhuān)利文獻(xiàn)4和5分別描述用多糖衍生 物作為填料以粉末或珠粒的形式用于旋光異構(gòu)體分離，而不使用載 體，如二氧化硅。然而，專(zhuān)利文獻(xiàn)4描述的發(fā)明在以下方面還容許改 良用于旋光異構(gòu)體分離的填料的制備步驟所需的時(shí)間應(yīng)當(dāng)縮短，因 為在多糖衍生物已變成珠粒后經(jīng)14小時(shí)在珠粒內(nèi)完成交聯(lián)反應(yīng)。另 外，專(zhuān)利文獻(xiàn)5描述的發(fā)明在機(jī)械強(qiáng)度方面還容許改良，因?yàn)樵诙嗵?衍生物僅僅是變成珠粒，在珠粒內(nèi)不進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。非專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)一種在旋光異構(gòu)體分離中使用的纖維素 衍生物，并且描述用硅烷偶聯(lián)劑作為間隔基使纖維素衍生物化學(xué)結(jié)合 到二氧化硅基質(zhì)的方法。然而，非專(zhuān)利文獻(xiàn)l并未描述用任何珠粒作 為填料用于旋光異構(gòu)體分離。
專(zhuān)利文獻(xiàn)l: JP 60-142930 A
專(zhuān)利文獻(xiàn)2: JP60畫(huà)226831 A
專(zhuān)利文獻(xiàn)3: JP 60-196663 A
專(zhuān)利文獻(xiàn)4: WO 2004/086029 Al
6專(zhuān)利文獻(xiàn)5: JP 3181349
非專(zhuān)利文獻(xiàn)l: J. Chromatogr. A, 1010(2003)185-194 發(fā)明公開(kāi)
待本發(fā)明解決的問(wèn)題本發(fā)明提供一種有效和可控引入具有甲硅烷基的化合物的
聚合物化合物衍生物，和用于旋光異構(gòu)體分離的填料，所述填料具有 優(yōu)良的耐溶劑性和優(yōu)良的拆分和分離旋光異構(gòu)體的能力，并且具有可 控機(jī)械強(qiáng)度。另外，本發(fā)明提供一種制備用于旋光異構(gòu)體分離的填料 的方法，其中制備步驟的時(shí)間縮短。
問(wèn)題解決方法本發(fā)明鑒于上述情況產(chǎn)生。發(fā)明人作了廣泛的研究，結(jié)果
發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使具有甲硅烷基的化合物有效和可控地引入一種聚合物化 合物，用得到的聚合物化合物衍生物作為旋光異構(gòu)體分離所用填料的 原料，可提供具有優(yōu)良拆分和分離旋光異構(gòu)體的能力和優(yōu)良耐溶劑性 的用于旋光異構(gòu)體分離的填料，并且可用所述聚合物化合物衍生物縮 短用于旋光異構(gòu)體分離的填料的制備步驟所用時(shí)間，另外，使用所述 聚合物化合物衍生物允許調(diào)節(jié)用于旋光異構(gòu)體分離的填料的機(jī)械強(qiáng) 度。在本發(fā)明中，通過(guò)修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物的
離。本發(fā)明提供一種聚合物化合物衍生物，所述衍生物通過(guò)用以下通 式(I)表示的化合物分子修飾具有羥基或氨基的上述聚合物化合物的 羥基或氨基的部分獲得[化學(xué)式1]
A-X-Si(Y)nR3_n (I)其中A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1 至18個(gè)碳原子并且可具有分支的亞烷基或可具有取代基的亞芳基，Y表示與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳 原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整數(shù)。另外，本發(fā)明提供一種制備聚合物化合物衍生物的方法， 所述方法包括
用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾具有鞋基或 氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分的第一修飾步驟，所述聚合 物化合物經(jīng)溶解；和
用上述通式(I)表示的化合物分子修飾在第一修飾步驟中未用上 述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾的聚合物化合物的羥 基或氨基的第二修飾步驟。另外，本發(fā)明提供一種由聚合物化合物衍生物組成的珠粒， 所述衍生物通過(guò)用以上通式(I)表示的化合物分子修飾具有羥基或氨 基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分獲得。另外，本發(fā)明提供一種制備珠粒的方法，所述方法包括以 下步驟，在有機(jī)溶劑中溶解聚合物化合物衍生物，以制備聚合物化合 物衍生物溶液，所述衍生物通過(guò)用上述通式(I)表示的化合物分子修飾 具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氣基的部分來(lái)獲得；并且將 聚合物化合物衍生物溶液滴到表面活性劑的水溶液或給質(zhì)子溶劑，同 時(shí)攪拌水溶液或溶劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于旋光異構(gòu)體分離的包含聚合物 化合物衍生物的填料，所述衍生物通過(guò)用上述通式(I)表示的化合物分 子修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分獲得。[發(fā)明效果]
用本發(fā)明的上述通式(I)表示的化合物修飾的聚合物化合物衍生 物是極有用的功能物質(zhì)，尤其有效用于旋光異構(gòu)體的分離。
由于可用上述通式(I)表示的化合物分子有效且可控地修飾具有
8羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基，因此制備本發(fā)明的上述聚 合物化合物衍生物的方法的生產(chǎn)能力極佳。
此外，分別由本發(fā)明的聚合物化合物衍生物制備的交聯(lián)珠粒填充 的旋光異構(gòu)體分離柱具有極佳的旋光拆分能力。
另外，用本發(fā)明的珠粒填充的旋光異構(gòu)體分離柱具有極佳的分離 旋光異構(gòu)體的能力。
另外，因?yàn)橥ㄟ^(guò)硅氧烷鍵促進(jìn)在珠粒內(nèi)的交聯(lián)反應(yīng)，本發(fā)明的珠 粒分別具有優(yōu)良的耐溶劑性。
在本發(fā)明中，由于可同時(shí)促進(jìn)上述聚合物化合物衍生物轉(zhuǎn)變成珠 粒的作用和在珠粒內(nèi)的交聯(lián)反應(yīng)，可縮短用于旋光異構(gòu)體分離的填料 的制備步驟所用時(shí)間。
另外，通過(guò)改變由上述通式(I)表示的化合物引入的量，可改變各 上述珠粒的機(jī)械強(qiáng)度。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為顯示分別在實(shí)施例1和2中得到的聚合物化合物衍 生物(纖維素衍生物)的結(jié)構(gòu)的視圖。
圖2顯示用掃描電子顯微鏡提供的實(shí)施例和比較實(shí)施例中得到的 珠粒的次級(jí)電子圖像(相片)。
式的視圖，其中在結(jié)構(gòu)式下所述的數(shù)值相當(dāng)于表示表l中所述外消旋 體種類(lèi)的數(shù)值。
圖4為顯示在實(shí)施例1中得到的包含烷氧基曱硅烷基的纖維素 3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯在DMSO-d6和80。C的jH NMR波譜的視 圖。
圖5為顯示在實(shí)施例2中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纖維素 3,5-二甲基苯基氨基曱酸酯在DMSO-d6和8(TC的]H NMR波譜的視 圖。
9圖6為顯示在比較實(shí)施例1中得到的纖維素3,5-二曱基苯基氨基 曱酸酯在DMSO-d6和80°C的& NMR波譜的視圖。
發(fā)明最佳實(shí)施方式以下將描述本發(fā)明。
<1〉本發(fā)明的聚合物化合物衍生物
所用的珠粒，而且可用于制備旋光異構(gòu)體分離所用的填料用于制備氣 相色譜、毛細(xì)管色譜等的分離柱。本發(fā)明的聚合物化合物衍生物的特征是通過(guò)用以下通式(1) 表示的化合物分子修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨 基的部分獲得[化學(xué)式2]
A-X-Si(Y)nR3_n (I)其中A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1
表示與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳 原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的 整數(shù)。
物優(yōu)選為旋光有機(jī)聚合物化合物，或更優(yōu)選為多糖。任何一種天然多 糖、合成多糖和天然產(chǎn)物變性的多糖可優(yōu)選用作本發(fā)明所用的多糖， 只要所用多糖具有手性。在那些多糖中，其中單糖有規(guī)律相互結(jié)合的 多糖適用，因?yàn)檫@些多糖可另外改善包含聚合物化合物衍生物的填料 的分離旋光異構(gòu)體的能力。多糖的具體實(shí)例包括|3-1,4-葡聚糖(纖維素)、a-l,4-葡聚糖 (直鏈淀粉，支鏈淀粉)、a-l，6-葡聚糖(右旋糖苷)、(3-l,6-葡聚糖(石臍 素)、P-l，3-葡聚糖(凝膠多糖，裂裥菌素)、a-l,3-葡聚糖、P-l,2-葡聚糖(冠癭多糖)、P-l，4-半乳聚糖、卩-l,4-甘露聚糖、a-l,6-甘露聚糖、卩-1,2-果聚糖(菊糖)、(3-2,6-果聚糖(左聚糖)、|3-1，4-木聚糖、卩-l，3-木聚糖、j3-，丄,4-殼聚糖、j3丄4-N-乙酰基殼聚糖(曱殼質(zhì))、短醒霉多糖、瓊脂糖、藻酸、a-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。也包括包含直鏈淀粉的淀粉。
在這些中，優(yōu)選為纖維素、直鏈淀粉、|3-1,4-殼聚糖、甲殼質(zhì)、p-1,4-甘露聚糖、卩-l,4-木聚糖、菊糖、凝膠多糖等，用這些可很容易得到高純度的多糖，更優(yōu)選為纖維素和直鏈淀粉。
多糖的數(shù)均聚合度(一個(gè)多糖分子中吡喃糖環(huán)或呋喃糖環(huán)的平均數(shù))優(yōu)選為5或更多，或更優(yōu)選為10或更多，數(shù)均聚合度沒(méi)有特別的上限；但從多糖容易處理的觀(guān)點(diǎn)，數(shù)均聚合度優(yōu)選為1，000或更小，更優(yōu)選為5至1,000，仍然更優(yōu)選為10至l，OOO,或者特別優(yōu)選為10至500。在本發(fā)明中，聚合物化合物衍生物是指通過(guò)修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分獲得的聚合物化合物。當(dāng)用作原料制備聚合物化合物衍生物的聚合物化合物為多糖時(shí)，上述聚合物化合物衍生物為多糖衍生物。在上述通式(I)中，A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，或優(yōu)選表示例如氯代羰基、羧基、異氰酸酯基、縮水甘油基或硫氰酸酯基，X表示具有1至18個(gè)碳原子并且可具有分支或者可具有引入自身的雜原子的亞烷基，或可具有取代基的亞芳基，優(yōu)選表示具有1至18個(gè)碳原子并且可具有分支的亞烷基，或者特別優(yōu)選表示例如亞乙基、亞丙基或亞丁基，Y表示與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，優(yōu)選表示例如具有1至12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素基團(tuán)，或者特別優(yōu)選表示例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且n表示l至3的整數(shù)。
由上述通式(I)表示的化合物的實(shí)例包括3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-異氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-異氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-異氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-異氰酸基苯基三乙氧基硅烷、
ii3-縮水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-縮水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷和3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。優(yōu)選為3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷和3-異氰酸基丙基三甲氧基硅烷。在上述聚合物化合物衍生物中，由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羥基或氨基的上述聚合物化合物的羥基或氨基的部分。
由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羥基或氨基的上述聚合物化合物的羥基或氨基所處的位置沒(méi)有特別限制。
另外，上述術(shù)語(yǔ)"部分"可表示為由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羥基或氨基的聚合物化合物的幾基或氨基的比率。引入比率優(yōu)選為1.0至35%，更優(yōu)選1.5至20%，或者特別優(yōu)選2.0至10%。由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率小于1.0%或超過(guò)35%不優(yōu)選的原因如下，當(dāng)比率小于1.0%時(shí)，聚合物化合物衍生物和由聚合物化合物衍生物組成的珠粒每種制備的收率減少，而當(dāng)比率超過(guò)35%時(shí)，包含聚合物化合物衍生物的填料的旋光拆分能力降低。另外如下定義上述引入比率(％)，當(dāng)制備本發(fā)明的聚合物化合物衍生物使用的聚合物化合物只有羥基時(shí)，引入比率為用上述通式(I)表示的化合物分子修飾的羥基數(shù)目與聚合物化合物的羥基總數(shù)的比率乘以IOO得到的數(shù)值；當(dāng)上述聚合物化合物只有氨基時(shí)，引入比率為用上述通式(I)表示的化合物分子修飾的氨基數(shù)目與氨基總數(shù)的比率乘以IOO得到的數(shù)值；或者當(dāng)上述聚合物化合物具有羥基和氨基時(shí)，引入比率為用以修飾羥基或氨基的化合物分子修飾的羥基和M的數(shù)目之和與羥基總數(shù)和氨基總數(shù)之和的比率乘以100得到的數(shù)值。另外，在本發(fā)明中，與上述相同的定義也適用于除上述通式(I)表示的化合物之外的化合物分子的引入比率。在上述聚合物化合物衍生物中，用上述通式(I)表示的化合物分子修飾的羥基或氨基以外的至少部分羥基或氨基優(yōu)選進(jìn)一步用具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物分子修飾。
12上述官能團(tuán)為對(duì)包含所要分離旋光異構(gòu)體的樣品中的旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)。官能團(tuán)對(duì)旋光異構(gòu)體的作用不能唯一限定，因?yàn)?br> 官能團(tuán)的種類(lèi)根據(jù)所要分離的旋光異構(gòu)體種類(lèi)而變；對(duì)作用沒(méi)有特別
光異構(gòu)體。上述官能團(tuán)的實(shí)例包括包含可具有取代基的芳族基團(tuán)和具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂族基團(tuán)的基團(tuán)。上述芳族基團(tuán)可包含雜環(huán)或稠環(huán)。上述芳族基團(tuán)可具有的取代基的實(shí)例包括具有最多約8個(gè)碳原子的烷基、鹵素基團(tuán)、氨基和烷氧基。上述官能團(tuán)根據(jù)所要分離的上述旋光異構(gòu)體的種類(lèi)選擇。
另外，具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物分子優(yōu)選通過(guò)用于羥基的氨基甲酸酯鍵、酯鍵或醚鍵和用于氨基的脲鍵或酰胺鍵引入用上述通式(I)表示的化合物分子修飾的羥基或氨基以外的至少部分羥基或氨基；氨基曱酸酯鍵和脲鍵特別優(yōu)選分別用于羥基和氨基。因此，具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的上述化合物也為具有能夠與上述聚合物化合物的羥基或氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物。具有能夠與羥基或氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的上述化合物可以為任意化合物，只要化合物為異氰酸衍生物、羧酸、酰鹵、醇或具有與羥基或氨基的反應(yīng)性的任何其他化合物。
應(yīng)注意到，具有上述官能團(tuán)的化合物分子的引入比率和在聚合物化合物中引入化合物分子的位置均無(wú)特別限制，比率和位置適合根據(jù)例如官能團(tuán)的種類(lèi)和聚合物化合物的種類(lèi)選擇。具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的上述化合物特別優(yōu)選為包含由以下通式(n)或(III)表示的原子團(tuán)的化合物[化學(xué)式3]
-CO-R' (II)
國(guó)CO畫(huà)NH畫(huà)R' (III)其中R'表示可包含雜原子的脂族烴基或芳族烴基，脂族烴基或芳族烴基可為未取代，或者可用 一個(gè)或多個(gè)選自烴基的基團(tuán)取代，所述烴基具有1至12個(gè)碳原子，并且可包含雜原子、氰基、卣素基團(tuán)、羥基、硝基、氨基和包含分別具有1至8個(gè)碳原子的兩個(gè)烷基的二烷基氨基。由上述R'表示的單價(jià)芳族烴基的實(shí)例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茚滿(mǎn)基、呋喃基、噻汾基(thionyl)、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthionyl)、吲味基、吡啶基、嘧咬基、喹啉基或異喹啉基。此外，由R'表示的單價(jià)芳族烴基的取代基的實(shí)例包括分別具有1至12個(gè)碳原子的烷基、分別具有1至12個(gè)碳原子的烷tt、分別具有1至12個(gè)碳原子的烷硫基、氛基、鹵基、分別具有1至8個(gè)碳原子的?；?、分別具有1至8個(gè)碳原子的?；趸⒘u基、分別具有1至12個(gè)碳原子的烷氧基羰基、硝基、氨基以及包含分別具有1至8個(gè)碳原子的兩個(gè)烷基的二烷基氨基。此外，由上述R'表示的脂族烴基合乎需要為其環(huán)包含多于3個(gè)成員(或更優(yōu)選多于5個(gè)成員)的脂環(huán)族化合物，或者為具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的脂環(huán)族化合物。在那些基團(tuán)中，環(huán)己基、環(huán)戊基、降冰片基、環(huán)金剛烷基戊基(cycloadamantyl pentyl)等是優(yōu)選的。在本發(fā)明中，用上述通式(I)表示的化合物分子修飾的羥基或氨基以外的部分羥基或氨基優(yōu)選用一種或多種化合物的分子修飾，所述化合物選自異氰酸苯酯、異氰酸曱苯酯、異氰酸萘基乙酯、異氰酸3,5-二甲基苯酯、異氰酸3,5-二氯苯酯、異氰酸4-氯苯酯、異氰酸3,5-二硝基苯酯和異氰酸1-苯基乙酯。那些基團(tuán)特別優(yōu)選用異氰酸3,5-二甲基苯酯的分子修飾。在本發(fā)明的聚合物化合物衍生物中，由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率和具有上述官能團(tuán)的化合物分子的引入比率之和優(yōu)選為90至100%，更優(yōu)選97至100%,或者特別優(yōu)選100%。<2>制備本發(fā)明的聚合物化合物衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的聚合物化合物衍生物可如下所述制備。即，制備本發(fā)明的聚合物化合物衍生物的第一方法至少包括用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾具有羥基或 氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分的第 一修飾步驟，所述聚合
物化合物經(jīng)溶解；和
用上述通式(I)表示的化合物分子修飾在上述第一修飾步驟中未 用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾的上述聚合物化 合物的羥基或氨基的第二修飾步驟。
上述第一修飾步驟優(yōu)選在上述第二修飾步驟之前進(jìn)行，以便可有 效并可控制地將上述通式(I)表示的化合物引入上述聚合物化合物。應(yīng)注意到，為了可以得到具有羥基或氨基的溶解的聚合物 化合物，上述制備方法可進(jìn)一步包括溶解聚合物化合物的步驟。在上 述溶解步驟中，可用已知方法溶解聚合物化合物；當(dāng)要被溶解的聚合 物化合物幾乎不溶于溶劑等時(shí)，所述方法優(yōu)選包括溶脹聚合物化合物 的步驟。此外，當(dāng)具有羥基或氨基的溶解的聚合物化合物可以購(gòu)得時(shí)， 可購(gòu)買(mǎi)使用溶解的聚合物化合物。
物的溶劑。溶劑的實(shí)例包括混合溶液，如N,N-二甲基乙酰胺和氯化鋰、 N-甲基-2-吡咯烷酮和氯化鋰或1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和氯化鋰的混 合溶液。特別優(yōu)選使用N,N-二曱基乙酰胺和氯化鋰的混合溶液。上述溶解步驟優(yōu)選在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。另外，當(dāng)上述聚合 物化合物為多糖時(shí)，多糖在例如包括20至IO(TC溫度和1至24小時(shí) 時(shí)間的條件下溶解；本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)所用的聚合物化合物適 當(dāng)調(diào)節(jié)條件。上述第 一修飾步驟為用具有至少對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官 能團(tuán)和可與羥基或氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物的分子修飾具有羥基 或氨基的聚合物化合物(聚合物化合物經(jīng)溶解)的羥基或氬基的部分的 步驟?？稍谛揎椫惺褂靡阎椒?。為了可以控制具有官能團(tuán)的化合物 分子的引入比率，特別優(yōu)選在80至IO(TC在氮?dú)鈿夥障?，?jīng)1至24 小時(shí)利用在二曱基乙酰胺、氯化鋰和吡啶的混合溶液中相當(dāng)于聚合物
15化合物60至100%摩爾羥基或氨基量的具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官 能團(tuán)的化合物分子修飾聚合物化合物的羥基或氨基。具體地講，反應(yīng) 溫度、反應(yīng)時(shí)間和加入具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物的 量在調(diào)節(jié)具有上述官能團(tuán)的化合物分子的引入比率方面分別起重要 作用。
應(yīng)注意到，在本發(fā)明聚合物化合物衍生物中引入具有至少對(duì)旋光 異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)和能夠與羥基或氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物 分子的位置沒(méi)有特別限制。上述第二修飾步驟為用上述通式(I)表示的化合物分子修飾 在上述第一修飾步驟中其幾基或氨基未完全用具有至少對(duì)旋光異構(gòu) 體起作用的官能團(tuán)和可與羥基或氨基反應(yīng)的官能團(tuán)的化合物分子修 飾的聚合物化合物的羥基或氨基的步驟?？稍谛揎椫惺褂靡阎椒ā?br> 在80至IO(TC在氮?dú)鈿夥障?，?jīng)1至24小時(shí)利用在二曱基乙酰胺、 氯化鋰和吡啶的混合溶劑中相當(dāng)于聚合物化合物修飾前1至10%摩爾 羥基或氨基量的由上述通式(I)表示的化合物的分子修飾在聚合物化 合物修飾前的羥基或氨基。在那些條件中，加入上述通式(I)表示的化 合物的量在控制上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率方面起特 別重要的作用。
應(yīng)注意到，在本發(fā)明的聚合物化合物衍生物中引入上述通式(I)表 示的化合物的分子的位置沒(méi)有特別限制。在上述第二修飾步驟完成時(shí) 間存在未反應(yīng)的幾基或氨基時(shí)，使它們與第 一修飾步驟所用具有官能 團(tuán)的化合物的分子反應(yīng)，此外，制備本發(fā)明所用聚合物化合物衍生物的方法可以為 包括至少以下步驟的方法，將保護(hù)基？ 1入具有羥基或氨基的聚合物化 合物(所述聚合物化合物經(jīng)溶解)的羥基或氨基的各部分的保護(hù)基引入 步驟；用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾已引入保護(hù) 基的聚合物化合物中剩余的羥基或氨基的第 一修飾步驟；消除所引入保護(hù)基以使羥基再生的消除步驟；和用上述通式(I)表示的化合物的分 子修飾經(jīng)再生羥基的第二修飾步驟。在包括保護(hù)基引入步驟和消除步 驟的上述制備方法中，在聚合物化合物特定位置的羥基或氨基可用上 述通式(I)表示的化合物分子修飾。在包括保護(hù)基引入步驟和消除步驟的上述制備方法中，在 保護(hù)基引入步驟引入的保護(hù)基沒(méi)有特別限制，只要能夠比在各修飾步 驟中用以修飾羥基或氨基的化合物更容易從羥基或氨基消除所述基 團(tuán)。用于引入保護(hù)基的化合物可根據(jù)所要保護(hù)或修飾的羥基或氨基的 反應(yīng)性和具有羥基或氨基的化合物的反應(yīng)性而定。化合物為例如具有 三苯基曱基(三苯曱基)、二苯基曱基、曱苯磺酰基、甲磺?；⑷龝?基曱硅烷基或二甲基(叔丁基)甲硅烷基的化合物，適合使用具有三苯 甲基或三曱基甲硅烷基的化合物。
保護(hù)基引入羥基或氨基和用修飾化合物修飾羥基或氨基可分別 根據(jù)要與羥基或氨基反應(yīng)的化合物種類(lèi)通過(guò)已知的適合反應(yīng)進(jìn)行。另
外，在消除步驟從羥基或氨基消除保護(hù)基可用酸或堿通過(guò)已知的方法 (如水解)進(jìn)行，沒(méi)有任何特別限制。根據(jù)上述第一制備方法，引入保護(hù)基不需費(fèi)力，因此可減 少步驟數(shù)。因此，可減少制備聚合物化合物衍生物的成本。另外，根 據(jù)上述第二制備步驟，上述通式(I)表示的化合物分子可在具有可靠性 的聚合物化合物的預(yù)定位置引入羥基。應(yīng)注意到，利用本發(fā)明的上述第一制備方法允許在第一修
合物化合物衍生物的預(yù)定量輕基或氨基在第二修飾步驟用上述通式(I) 表示的化合物的分子修飾。因此，通過(guò)在第二修飾步驟調(diào)節(jié)由上述通 式(I)表示的化合物的量，可控制由上述式(I)表示的化合物的分子引入 具有羥基或氨基的聚合物化合物的比率。
化合物分子的引入比率時(shí)，優(yōu)選分別利用各包括使用^NMR的以下
17兩種方法。在上述通式(I)表示的化合物和羥基或氨基之間的反應(yīng)完成
/J* 丄丄 ,b _L rtl .、, 二 、丄z。、
(1) 在聚合物化合物衍生物中引入上述通式(I)表示的化合物以外
合物化合物衍生物的元素分析值測(cè)定。在那之后，利用上述通式(I)表 示的化合物以外的化合物的官能團(tuán)的質(zhì)子和直接連接到上述通式(I) 表示的化合物的硅的官能團(tuán)的質(zhì)子之間聚合物化合物衍生物的比率，
基的引入比率，并將計(jì)算值定義為聚合物化合物衍生物中上述通式(I) 表示的化合物分子的引入比率。
(2) 在修飾步驟完成后，假定本發(fā)明的聚合物化合物衍生物的羥基 或氨基完全用修飾基團(tuán)修飾，測(cè)定上述通式(I)表示的化合物以外的化 合物的官能團(tuán)的質(zhì)子和直接連接到上述通式(I)表示的化合物的硅的 官能團(tuán)的質(zhì)子之間的比率。然后計(jì)算在聚合物化合物衍生物中上述通 式(I)表示的化合物分子的引入比率。本文提到，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1描述用于旋光異構(gòu)體分離的利用 多糖衍生物的填料，所述衍生物用異氰酸3-(三乙氧基曱硅烷基)丙酯 作為原料。多糖衍生物通過(guò)一種包括以下步驟的方法制備，將纖維素、 包含修飾基團(tuán)的化合物和異氰酸3-(三乙氧基曱硅烷基)丙酯溶于吡 啶，并使溶液在90。C反應(yīng)IO小時(shí)。在多糖衍生物中，異氰酸3-(三乙 氧基甲硅烷基)丙酯用作多糖衍生物和二氧化硅之間結(jié)合的間隔基。因 此文獻(xiàn)描述，根據(jù)包括使用iHNMR的試驗(yàn)的結(jié)果，在多糖衍生物中 由丙基三乙氧基硅烷產(chǎn)生的信號(hào)極小?！阋阎哂斜交漠惽杷狨サ姆磻?yīng)性比不含任何苯基的 異氰酸酯高得多。在非專(zhuān)利文獻(xiàn)l所述的上述制備方法中，多糖的羥 基和具有苯基的異氰酸酯之間的反應(yīng)可能優(yōu)先于任何其他反應(yīng)，因?yàn)?異氰酸3-(三乙氧基曱硅烷基)丙酯和異氰酸苯酯兩者均同時(shí)與羥基反
18應(yīng)。可能是由于前述原因，在包括使用111^111的試驗(yàn)的上述結(jié)果中， 在多糖衍生物中由丙基三乙氧基硅烷產(chǎn)生的信號(hào)變得極小，因此，幾 乎沒(méi)有丙基三乙氧基硅烷引入多糖衍生物。
此外，在非專(zhuān)利文獻(xiàn)l所述方法中用作原料的纖維素在溶劑中不 均勻溶解這一事實(shí)也可能是造成幾乎沒(méi)有丙基三乙氧基硅烷引入纖 維素衍生物這一事實(shí)的原因。<3>本發(fā)明的珠粒
本發(fā)明提供分別由上述聚合物化合物衍生物組成的珠粒。本發(fā)明 中的珠粒為接近球形顆粒或球形顆粒，并且其形狀具有以下特征，在 分別測(cè)量例如約20個(gè)顆粒的最長(zhǎng)直徑和最短直徑時(shí)，顆粒的平均最 長(zhǎng)直徑:最短直徑比為1.0至5.0，優(yōu)選1.0至2.0，或更優(yōu)選1.0至1.3。 在本發(fā)明中，珠粒的顆粒形狀和粒度可用例如掃描電子顯微鏡(SEM) 拍攝的圖像測(cè)定。
本發(fā)明的上述珠?？赏ㄟ^(guò)一種方法獲得，所述方法包括，將聚合 物化合物衍生物(如用上述通式(I)表示的化合物修飾的多糖衍生 物)(所述聚合物化合物衍生物經(jīng)溶于有機(jī)溶劑)逐漸加入到表面活性 劑的水溶液或包含給質(zhì)子溶劑的溶劑，如曱醇，水溶液或溶劑纟皮充分 攪拌，以促進(jìn)聚合物化合物衍生物分子之間的交聯(lián)反應(yīng)；并分離不溶 的部分。在此使用的有機(jī)溶劑可以為任意溶劑，只要聚合物化合物衍 生物(如多糖衍生物)溶于溶劑，溶劑特別優(yōu)選為疏水性?；蛘撸词?在溶劑為親水性時(shí)，也可在使用前將溶劑與疏水性溶劑混合。不使用 上述方法，也可通過(guò)另一種方法獲得本發(fā)明的珠粒，所述方法包括， 將用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物修飾的聚合物化合物衍 生物和烷氧基硅烷(如四乙氧基硅烷或三乙氧基甲基硅烷)溶于有機(jī)溶 劑；將溶液逐漸加入到表面活性劑的水溶液或包含給質(zhì)子溶劑的溶 劑，如甲醇，水溶液或溶劑#:充分?jǐn)嚢?；并分離不溶的部分。本發(fā)明中的珠粒分別具有一般1至50(Him的粒度，優(yōu)選5 至300pm，或者特別優(yōu)選5至100nm。只要在粒度落在此范圍內(nèi)，用珠粒填充柱等的比率就可以增加，并因此改善所得產(chǎn)物分離旋光異構(gòu)
體的能力。另外，本申請(qǐng)中的珠粒多孑L，并且具有10至IO,OOOA的 平均孔徑，或者優(yōu)逸50至5,G00A。在此范圍內(nèi)的平均孔徑是優(yōu)選的， 因?yàn)榘猱悩?gòu)體的溶液充分滲入孔中，并且可改善珠粒分離旋光 異構(gòu)體的能力。通過(guò)在上述方法中釆用以下步驟，可調(diào)節(jié)由上述方法得到 的珠粒的粒度將攪拌表面活性劑的水溶液或含給質(zhì)子溶劑的溶劑的 速度設(shè)定到800至3,000rpm,或優(yōu)選1,000至1,500rpm，并且改變有 機(jī)溶劑和表面活性劑的水溶液或含給質(zhì)子溶劑的溶劑的量之間的比 率、聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的濃度、有機(jī)溶劑加到表面 活性劑的水溶液或含給質(zhì)子溶劑的溶劑的速度以及攪拌容器和攪拌 葉片的形狀。本發(fā)明的珠?？勺鳛樘盍嫌糜谛猱悩?gòu)體分離，不僅可用 于HPLC，而且可用于其中需要高壓阻的層析，如超臨界流體層析。 分別使用本發(fā)明的聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的珠粒分別顯 示改善的耐溶劑性，因?yàn)樵谥榱Ｐ纬蓵r(shí)通過(guò)硅氧烷鍵在珠粒內(nèi)發(fā)生交 聯(lián)反應(yīng)。由已知方法用珠粒作為旋光異構(gòu)體分離所用填料填充的旋光 異構(gòu)體分離柱可在一次行程(stroke)中旋光拆分增加量的旋光異構(gòu)體， 因?yàn)橹皇褂萌魏屋d體，并且由直接促進(jìn)旋光異構(gòu)體分離的珠粒組 成。因此，旋光異構(gòu)體分離柱具有極佳的分離旋光異構(gòu)體的能力。另 外，用本發(fā)明的珠粒作為旋光異構(gòu)體分離所用填料的旋光異構(gòu)體分離 柱具有極佳的旋光拆分能力，因?yàn)橥ㄟ^(guò)硅氧烷鍵在本發(fā)明的珠粒內(nèi)發(fā) 生交聯(lián)反應(yīng)，并且導(dǎo)致柱旋光拆分能力降低的反應(yīng)基的產(chǎn)生受到抑 制。在制備珠粒后，利用硅烷偶聯(lián)劑，例如三甲基氯硅烷或三乙基氯
的未反應(yīng)烷氧基轉(zhuǎn)變成三烷基甲硅烷氧基，還可另外抑制旋光拆分能 力降低。
另外，如上所述，由于在珠粒內(nèi)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)與形成珠粒同時(shí)進(jìn)
20行，因此不需要在形成珠粒后促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)，并且用于旋光異構(gòu)體分 離的填料的制備步驟所用時(shí)間顯著縮短。如果必要，在制備珠粒后， 通過(guò)用酸等適當(dāng)處理珠粒，以促進(jìn)引入聚合物化合物衍生物的上迷通
式(I)表示的化合物中未反應(yīng)Y'之間的交聯(lián)反應(yīng)，可另外改善各珠粒的 耐溶劑性和機(jī)械強(qiáng)度。
另外，通過(guò)調(diào)節(jié)本發(fā)明的聚合物化合物衍生物中由上述通式(I)表 示的化合物分子的引入比率或在珠粒形成時(shí)加入烷氧基硅烷，如四乙 氧基硅烷或三乙氧基甲基硅烷，可調(diào)節(jié)各上述珠粒的機(jī)械強(qiáng)度。因此， 珠粒不僅適用于用于旋光異構(gòu)體分離的HPLC所用填料，而且適用于 其中需要高壓阻的應(yīng)用，如超臨界流體層析。<4>用于旋光異構(gòu)體分離的包含本發(fā)明的聚合物化合物衍 生物的填料
本發(fā)明的聚合物化合物衍生物，如多糖衍生物，不僅可用于制備 旋光異構(gòu)體分離所用的通過(guò)上述操作得到的填料，而且可用于制備旋 光異構(gòu)體分離所用的利用例如任何其他已知載體由已知方法制備的填料。
例如，旋光異構(gòu)體分離柱可用聚合物化合物衍生物由以下方法填 充，所述方法包括使載體負(fù)栽聚合物化合物衍生物。本文所用術(shù)語(yǔ)"負(fù)載"是指在載體上固定聚合物化合物衍生 物(如多糖衍生物)的狀態(tài)，固定所用方法可以為任何一種以下方法， 包括在多糖衍生物和載體之間物理吸附，在聚合物化合物衍生物和載
體之間化學(xué)成^:,在聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的分子之間
化學(xué)成鍵，在聚合物化合物衍生物和第三種成分之間化學(xué)成鍵，用光 照射聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)，和自由基反應(yīng)。另外，在 此使用的載體為例如多孔有機(jī)載體或多孔無(wú)機(jī)栽體，多孔無(wú)機(jī)載體是 優(yōu)選的。例如，硅膠特別優(yōu)選用作載體，其表面優(yōu)選經(jīng)過(guò)處理，以便
能夠消除其余硅烷醇的影響；即使在表面根本不經(jīng)過(guò)處理時(shí)，也不會(huì)
出現(xiàn)問(wèn)題。
用于旋光異構(gòu)體分離的利用本發(fā)明的聚合物化合物衍生物 的填料也可作為毛細(xì)管柱的填料用于氣相色譜或電泳，或尤其是毛細(xì) 管電色譜(CEC)、毛纟田管區(qū)帶電泳(CZE)或月交束動(dòng)電色譜(MEKC)。
以下描述體現(xiàn)本發(fā)明的實(shí)施例。然而本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例<實(shí)施例1〉
(l-l)合成其部分羥基保留的纖維素3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯 將300ml脫水的N,N-二甲基乙酰胺和25.0g氯化鋰加入到 10.0g(61.8mmol)經(jīng)千燥的纖維素中，并使混合物溶脹。隨后攪拌生成 物，以使纖維素均勻溶解。將150ml吡啶和29.4g(200mmol)異氰酸3,5-二甲基苯酯加入到所得的溶解產(chǎn)物中，并使混合物在9(TC反應(yīng)26小 時(shí)。將反應(yīng)溶液滴到甲醇中，并作為不溶物質(zhì)回收。隨后，將回收的 物質(zhì)在真空中干燥，從而得到27.9g部分修飾的纖維素3,5-二曱基苯 基氨基甲酸酯衍生物A。以下分析證明，異氰酸3,5-二甲基苯酯分子 的引入比率為89.0%。(1-2)合成具有烷氧基曱硅烷基的纖維素3,5-二曱基苯基氨 基曱酸酯
將30ml吡啶和1.34g(5.42mmol)3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷加 入到2.00g(3.59mmol)經(jīng)干燥的衍生物A中，并使混合物在80。C反應(yīng) 72小時(shí)。
將吡咬溶解的部分滴到甲醇中，并作為不溶部分回收。隨后，將 回收的部分在真空中干燥，從而得到已引入烷氧基甲硅烷基的2.04g 纖維素3,5-二甲基苯基M曱酸酯衍生物B。(1-3)纖維素衍生物中3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的 引入比率的測(cè)定方法
基的纖維素衍生物的3,5-二甲基苯基的苯基的質(zhì)子和直接連接到3-三乙氧基曱硅烷基丙基的硅的亞曱基質(zhì)子之間的比率計(jì)算(用& NMR 譜測(cè)定(400MHz, Gemir:2000(由Varian， Inc.制造)，在DMSO-de中， 80°C)，并將該比率定義為聚合物化合物衍生物中3-異氰酸基丙基三乙 氧基硅烷分子的引入比率。圖4顯示衍生物B的'HNMR譜。'HNMR 譜顯示，由苯基的質(zhì)子產(chǎn)生的信號(hào)出現(xiàn)在約6.0至7.0ppm，由連接到 曱硅烷基的亞甲基質(zhì)子產(chǎn)生的信號(hào)出現(xiàn)在約0.5ppm。因此，！HNMR 結(jié)果顯示，異氰酸3,5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-異氰酸基丙基 三乙氧基硅烷分子的引入比率分別為89.0%和11.0%。
(1-4)制備纖維素衍生物珠粒
將250mg衍生物B溶于2:1體積比的四氫呋喃和1-庚醇的30ml 混合溶劑。將溶液滴到在80。C水浴中加熱的十二烷基硫酸鈉的500ml 0.2%水溶液，同時(shí)用分散器攪拌水溶液，軸的轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)到1,100rpm。
蒸餾除去四氬呋喃，得到的珠粒通過(guò)抽濾回收，并用水和甲醇洗 滌。洗涂后，將珠粒在真空中干燥，從而得到188mg珠粒B-l。由重 復(fù)操作得到的產(chǎn)物用20nm濾器分級(jí)，從而回收分別具有約3至10pm 粒度的珠粒。在制備珠粒中使用六葉片類(lèi)型的分散器軸和1L燒杯。
使600mg經(jīng)干燥的珠粒B-l分散于乙醇、水和三曱基氯硅烷(6ml、 1.5ml和0.4ml)的混合物中，并使分散的產(chǎn)物在ll(TC油浴中沸騰的同 時(shí)反應(yīng)10分鐘，從而處理剩余的硅烷醇基。將500mg得到的交聯(lián)珠 粒用四氫呋喃洗滌，在此洗脫0.36mg纖維素衍生物。前面結(jié)果顯示， 在珠粒中固定99%或更多的纖維素衍生物。將用四氫呋喃洗滌后的交 聯(lián)珠粒規(guī)定為珠粒B-2。
用掃描電子顯微鏡(SEM)(JSM-5600，由JEOL Ltd.制造)觀(guān)察得到 的珠粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在用四氬呋喃浸漬珠粒后，珠粒的大小和表 面狀態(tài)也不顯示某種變化。圖2顯示在用四氫呋喃洗滌之前和之后珠 粒B-2的SEM圖像。(1-5)裝柱
如此得到的珠粒B-2經(jīng)過(guò)粒度分級(jí)，然后由漿料法裝入25cm長(zhǎng)度和0.2cm內(nèi)徑的不銹鋼柱，從而得到柱-1 。
柱1中珠粒的質(zhì)量為0.28g,柱1具有1,200的理論塔板數(shù)(N)。 應(yīng)注意到，在裝柱之前和之后用SEM觀(guān)察珠粒時(shí)，未發(fā)現(xiàn)由于裝柱 時(shí)加壓導(dǎo)致的各珠粒的變形等。(1-6)評(píng)價(jià)旋光拆分
用上述操作得到的柱1對(duì)10種外消旋體(圖3)進(jìn)行旋光拆分(柱 溫約20°C)。使用JASCO Corporation制造的HPLC泵(商品名 PU-980)。峰的檢測(cè)和識(shí)別用UV檢測(cè)器(波長(zhǎng)254nm，商品名 UV-970,由JASCO Corporation制造)和旋光檢測(cè)器(商品名OR-990, 由JASCO Corporation制造)在以下條件下進(jìn)行用95:5的己烷和2-丙醇的混合物作為洗脫液，流速為0.2ml/min。應(yīng)注意到，理論塔板數(shù) N由苯的峰確定，洗脫液通過(guò)柱所用的時(shí)間to由1,3,5-三叔丁基苯的 洗脫時(shí)間確定。
應(yīng)注意到，將例如與上述相同的旋光拆分評(píng)價(jià)所用HPLC和檢測(cè) 器相關(guān)的條件用于以下實(shí)施例和比較實(shí)施例。
表1顯示利用柱1的旋光拆分結(jié)果。表中的數(shù)值為容量比kl'和分 離因子a，括號(hào)中的符號(hào)表示前面洗脫的對(duì)映異構(gòu)體的旋光性。
應(yīng)注意到，容量比kl'和分離因子a由以下公式確定。在以下實(shí)施 例和比較實(shí)施例中，容量比和分離因子用相同的公式計(jì)算。 [Num 1〗
容量比kl'
kl'=[(對(duì)映異構(gòu)體的保留時(shí)間)-(to)]/to
分離因子a
a =(較強(qiáng)保留的對(duì)映異構(gòu)體的容量比)/(較弱保留的對(duì)映異構(gòu)體的 容量比)<實(shí)施例2>
(2-l)合成在其6-位的部分保留羥基的纖維素3,5-二曱基苯基M
24曱酸酯
將300ml脫水的N,N-二甲基乙酖胺和1S.lg氯化鋰加入到 10.0g(61.8mmol)經(jīng)干燥的纖維素中，并使混合物溶脹。隨后攪拌生成 物，以使纖維素均勻溶解。將150ml吡啶和5.20g(18.7mmol)三苯曱基 氯加入到生成物中，并使混合物在8(TC反應(yīng)24小時(shí)。隨后，將 37.0g(250mmol)異氰酸3，5-二曱基苯酯加入到生成物中，并使混合物 在8(TC反應(yīng)24小時(shí)。將反應(yīng)溶液滴到甲醇中，得到的不溶物質(zhì)在 l,OOOml HC1在甲醇的1%溶液中攪拌24小時(shí)。如此脫去保護(hù)基，以 使在6-位的取代基返回到羥基。生成物用甲醇洗滌，然后在真空中千 燥，從而得到在其6-位的部分保留羥基的30.0g(5.15mmol)纖維素衍生 物C。(2-2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纖維素3,5-二甲基苯基氨 基曱酸酯
將100ml吡啶和4.71g(19.0mmol)3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷加 入到10.0g(17.2mmol)經(jīng)干燥的衍生物C中，并使混合物在85。C反應(yīng) 24小時(shí)。將吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作為不溶部分回收。隨后， 將回收的部分在真空中干燥，從而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.18g 纖維素3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯衍生物D。通過(guò)與實(shí)施例1相同的 步驟進(jìn)行的HNMR結(jié)果顯示，異氰酸3,5-二甲基苯酯分子的引入比 率和3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率分別為95.3%和 4.7%(圖5)。(2-3)制備纖維素衍生物珠粒
將375mg衍生物D溶于4:1體積比的四氫呋喃和1-庚醇的30ml 混合溶劑。將溶液滴到在80。C水浴中加熱的十二烷基石充酸鈉的500ml 0.2%水溶液，同時(shí)用分散器攪拌水溶液，軸的轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)到l,lOOrpm。
蒸餾除去四氬吹喃，得到的珠粒通過(guò)抽濾回收，并用水和曱醇洗 滌。洗涂后，將珠粒在真空中干燥，從而得到310mg珠粒D-l。由重 復(fù)操作得到的產(chǎn)物用20nm濾器分級(jí)，從而回收分別具有約3至10pm
25粒度的珠粒。在制備珠粒中使用六葉片類(lèi)型的分散器軸和1L燒杯。
用掃描電子顯微鏡(SEM)觀(guān)察得到的珠粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在用 四氬呋喃浸漬珠粒后，珠粒的大小和表面狀態(tài)也不顯示某種變化。圖 2顯示在用四氫呋喃洗滌之前和之后珠粒D-2的SEM圖像。(2-4)裝柱
用四氫呋喃洗滌之前的珠粒D-2經(jīng)過(guò)粒度分級(jí)，然后由漿料法裝 入25cm長(zhǎng)度和0.2cm內(nèi)徑的不銹鋼柱，從而得到柱-2。 柱2具有450的理論塔板數(shù)(N)。
(2-5)評(píng)價(jià)旋光拆分
用上述操作得到的柱2對(duì)9種外消旋體(圖3)進(jìn)行旋光拆分。峰的 檢測(cè)和識(shí)別用UV檢測(cè)器和旋光檢測(cè)器在以下條件下進(jìn)行用90:10 的己烷和2-丙醇的混合物作為洗脫液，流速為0.2ml/min。應(yīng)注意到， 理論塔板數(shù)N由苯的峰確定，洗脫液通過(guò)柱所用的時(shí)間to由1,3,5-三 叔丁基苯的洗脫時(shí)間確定。
表1顯示利用柱2的旋光拆分結(jié)果。表中的數(shù)值為容量比kl'和分 離因子a，括號(hào)中的符號(hào)表示前面洗脫的對(duì)映異構(gòu)體的旋光性。<比較實(shí)施例1>
合成具有烷氧基甲硅烷基的纖維素3,5-二曱基苯基氨基甲酸酯 參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)1進(jìn)行如下合成。
將90ml脫水的吡啶加入到2.40g(14.8mmol)經(jīng)干燥的纖維素中。 另外，將9.0ml(58.5mmol)異氰酸3，5-二甲基苯酯和0.9ml(3.68mmo1) 3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到混合物中，并且全部在90。C反應(yīng) IO小時(shí)。上述反應(yīng)系統(tǒng)總是不均勻，并且在經(jīng)過(guò)10小時(shí)后變成高粘 性溶液。將反應(yīng)溶液滴到甲醇中，并作為不溶部分回收。隨后，將回 收的部分在真空中干燥，從而得到6.30g衍生物E。然而，大部分(約 62%)的衍生物E為不溶于THF的凝膠。衍生物E的THF溶解部分的 ]H NMR分析證明，異氰酸3,5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷的引入比率分別為99.3%和0.7%。也就是說(shuō)，幾乎不能引入3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷(圖6)。另外，使THF溶解的部分和THF不溶解的部分相互完全分離極難，因此不能分離出純的衍生物。<比較實(shí)施例2>
(2-l)制備沒(méi)有烷氧基曱硅烷基的纖維素衍生物珠粒將在實(shí)施例1中得到的375mg衍生物A溶于2:l體積比的四氫呋喃和1-庚醇的45ml混合溶劑。將溶液滴到在80。C水浴中加熱的十二烷基硫酸鈉的500ml0.2M水溶液，同時(shí)用分散器攪拌水溶液，軸的轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)到1,100rpm。蒸餾除去四氫呋喃，得到的珠粒通過(guò)抽濾回收，并用水和甲醇洗滌。洗滌后，將珠粒在真空中干燥，從而得到335mg珠粒A-1。由重復(fù)操作得到的產(chǎn)物用20pm濾器分級(jí)，從而回收分別具有約3至l(Him粒度的珠粒。在制備珠粒中使用六葉片類(lèi)型的分散器軸和1L燒杯。(2-2)珠粒用二異氰酸酯交聯(lián)
在氮?dú)鈿夥障?，?ml甲苯和44mg(0.18mmol)4,4'-二苯基甲烷二異氰酸酯加到600mg(1.08mmol)經(jīng)千燥的珠粒A-l ，并使混合物在80。C反應(yīng)36小時(shí)。隨后，將730mg(4.96mmol)異氰酸3,5-二曱基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80。C反應(yīng)33小時(shí)。另外，將3ml叔丁醇加入到生成物中，并將混合物攪拌9小時(shí)。檢測(cè)上清液的IR，證明不存在異氰酸酯。隨后過(guò)濾回收珠粒。得到的珠粒用溫?zé)岬募状枷礈?，以便可以除去從異氰酸酯和叔丁醇產(chǎn)生的脲。洗滌后，將珠粒在真空中干燥，從而得到592mg珠粒A-2。
用掃描電子顯微鏡(SEM)觀(guān)察得到的珠粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在用四氳呋喃洗涂后珠粒不能保持其形狀。鑒于前述，將用四氫呋喃洗滌前的珠粒作為填料分別用于下述比較實(shí)施例2-3。圖2顯示在用四氫呋喃洗涂之前和之后珠粒A-2的SEM圖像。
27
(2-3)珠粒裝柱
用四氫呋喃洗滌之前的珠粒A-2經(jīng)過(guò)粒度分級(jí)，然后由漿料法裝入25cm長(zhǎng)度和0.2cm內(nèi)徑的不銹鋼柱，從而得到柱-3。柱3具有1,100的理論塔板數(shù)(N)。
(2-4)評(píng)價(jià)旋光拆分
用上述操作得到的柱3對(duì)10種外消旋體(圖3)進(jìn)行旋光拆分。峰的檢測(cè)和識(shí)別用UV檢測(cè)器和旋光檢測(cè)器在以下條件下進(jìn)行用95:5的己烷和2-丙醇的混合物作為洗脫液，流速為0.2ml/min。應(yīng)注意到，理論塔板數(shù)N由苯的峰確定，洗脫液通過(guò)柱所用的時(shí)間to由1,3,5-三叔丁基苯的洗脫時(shí)間確定。
表1顯示利用柱3的旋光拆分結(jié)果。<比較實(shí)施例3>
(3-l)制備沒(méi)有烷氧基曱硅烷基的纖維素衍生物珠粒將在實(shí)施例2中得到的750mg衍生物C溶于4:1體積比的四氬呋喃和1-庚醇的45ml混合溶劑。將溶液滴到在80。C水浴中加熱的十二烷基硫酸鈉的500ml0.2。/。水溶液，同時(shí)用分散器攪拌水溶液，軸的轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)到1,100rpm。即使在滴入后，溫度保持在80。C,蒸餾除去四氫呋喃，得到的珠粒通過(guò)抽濾回收，并用水和曱醇洗滌。洗滌后，將珠粒在真空中干燥，從而得到珠粒C-l。由重復(fù)操作得到的產(chǎn)物用20pm濾器分級(jí)，從而回收分別具有約3至10nm粒度的珠粒。在制備珠粒中使用六葉片類(lèi)型的分散器軸和1L燒杯。
(3-2)珠粒用二異氰酸酯交聯(lián)
在氮?dú)鈿夥障?，?1ml甲苯和175mg(0.66mmol)4,4'-聯(lián)芐基二異氰酸酯加到2.10g(3.61mmol)經(jīng)干燥的珠粒C-l，并使混合物在8(TC反應(yīng)36小時(shí)。隨后，將730mg(4.96mmol)異氰酸3,5-二曱基苯酯加入到生成物中，并使混合物在8(TC反應(yīng)24小時(shí)。/人反應(yīng)系統(tǒng)提取一半的反應(yīng)溶液，并由過(guò)濾回收。在此情況下，在抽濾的同時(shí)用溫?zé)岬募状枷礈焖厥盏娜芤?，以便可以除去從過(guò)量異氰酸酯和曱醇產(chǎn)生的脲。
洗滌后，將生成物在真空中干燥，從而得到1.18g珠粒C-2。
用掃描電子顯微鏡(SEM)觀(guān)察得到的珠粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在用四氫
呋喃洗滌后珠粒不能保持其形狀。鑒于前述，將用四氬呋喃洗滌前的
珠粒作為填料分別用于下述比較實(shí)施例3-3。圖2顯示在用四氬呋喃
洗滌之前和之后珠粒C-2的SEM圖像。
(3-3)珠粒裝柱
用四氫呋喃洗滌之前的珠粒C-2經(jīng)過(guò)粒度分級(jí)，然后由漿料法裝 入25cm長(zhǎng)度和0.2cm內(nèi)徑的不銹鋼柱，從而得到柱4。 柱4具有580的理論塔板數(shù)(N)。
(3-4)評(píng)價(jià)旋光拆分
用上述操作得到的柱4對(duì)9種外消旋體(圖3)進(jìn)行旋光拆分。峰的 檢測(cè)和識(shí)別用UV檢測(cè)器和旋光檢測(cè)器在以下條件下進(jìn)行用90:10 的己烷和2-丙醇的混合物作為洗脫液，流速為0.1ml/min。應(yīng)注意到， 理論塔板數(shù)N由苯的峰確定，洗脫液通過(guò)柱所用的時(shí)間to由1,3,5-三 叔丁基苯的洗脫時(shí)間確定。表1顯示利用柱4的旋光拆分結(jié)果。
<表1〉柱1-4的旋光拆分
外消旋體柱r柱2b柱33krakl'akl'akl'a
17.61(-)1.305.97(-)1.236.叫)1.234.30(-)1.21
25.42(+)1.585.13(+)1.376.02(+)1.093.69(+)1.26
34.01(匿)1.173.49(隱)1.763.34(-)1.992.63(-)1.74
411.49(+)1.209.48(+)1.195.63(+)1.19
16.40(-)3.卯7.96(-)3.2213.08(-)2.805.38(-)2.89
621.19(+)1.26D.59(+)1.3716.15(+)1.439.08(+)1.38
79.26(陽(yáng))1.137.44(-)1.267.83(-)1.295.57(-)1.23
85.10(+)1.262.35(+)1.274.01 (+)1.27920.00(-)2.20IO.叫)2.5024.13(-)3.167.69(陽(yáng))2.57
1020.751.006.63(+)1.52IO.OI(十)1.914.12(+)1.83
a)洗脫液己烷/2-丙醇(95/5)
b)洗脫液己烷/2-丙醇(90/10)
29柱25x0.20cm(i.d.)，流速0.2ml/min本申請(qǐng)已要求基于2006年5月9日提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng) 2006-130194的優(yōu)先權(quán)，上述專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1. 一種聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通過(guò)用以下通式(I)表示的化合物分子修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分獲得[化學(xué)式1]A-X-Si(Y)nR3-n(I)其中A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1至18個(gè)碳原子并且可具有分支的亞烷基或可具有取代基的亞芳基，Y表示與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的聚合物化合物衍生物，其中所述聚合物化合物為旋光有機(jī)聚合物化合物。
3. 權(quán)利要求2的聚合物化合物衍生物，其中所述旋光有機(jī)聚合物化合物為多糖。
4. 權(quán)利要求3的聚合物化合物衍生物，其中所述多糖為纖維素或直鏈淀粉。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物，其中由通式(I)表示的化合物包括3-異氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-異氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-異氰酸基丙基二乙氧基曱基硅烷、2-異氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-異氰酸基苯基三乙li^硅烷、3-縮水甘油氧基丙基三曱氧基硅烷、3-縮水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷或3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物，其中由通式(I)表示的化合物分子引入具有羥基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的比率為1.0至35%。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物，其中用通式(I)表示的化合物分子修飾的羥基或氨基以外的至少部分羥基或氨基進(jìn)一步用具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物分子修飾。
8. 權(quán)利要求7的聚合物化合物衍生物，其中具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物分子通過(guò)氨基甲酸酯鍵、脲鍵、酯鍵或醚鍵引入用通式(I)表示的化合物分子修飾的鞋基或氨基以外的至少部分羥基或氨基。
9. 權(quán)利要求7的聚合物化合物衍生物，其中具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物包括含以下通式(n)或(m)表示的原子團(tuán)的化合物[化學(xué)式2]-CO國(guó)R' (II)-CO畫(huà)NH畫(huà)R' (m)其中R'表示可包含雜原子的脂族烴基或芳族烴基，脂族烴基或芳族烴基可為未取代，或者可用一個(gè)或多個(gè)選自烴基的基團(tuán)取代，所述烴基具有1至12個(gè)碳原子，并且可包含雜原子、氰基、鹵素基團(tuán)、羥基、硝基、氨基和包含分別具有1至8個(gè)碳原子的兩個(gè)烷基的二烷基絲。
10. 權(quán)利要求9的聚合物化合物衍生物，其中具有對(duì)旋光異構(gòu)體起作用的官能團(tuán)的化合物包括異氰酸3,5-二甲基苯酯。
11. 一種聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通過(guò)包括以下步驟的制備方法制備氨基的聚合物二合物的羥基或氨基的部分的第一修飾步驟,、所ili:-物化合物經(jīng)溶解；和用以下通式(I)表示的化合物分子修飾在第 一修飾步驟中未用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾的聚合物化合物的羥基或氨基的第二修飾步驟[化學(xué)式3〗A-X-Si(Y)nR3_n (I)其中A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1至18與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳原子 并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的 整數(shù)。
12. —種制備聚合物化合物衍生物的方法，所述方法包括 用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修飾具有鞋基或氨基的聚合物化合物的羥基或氨基的部分的第 一修飾步驟，所述聚合 物化合物經(jīng)溶解；和用以下通式(I)表示的化合物分子修飾在第 一修飾步驟中未用以基或i基的第二修飾步驟、 ' 'Z 、'[化學(xué)式4] A-X-Si(Y)nR3-n (I)其中A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1至18 個(gè)碳原子并且可具有分支的亞烷基或可具有取代基的亞芳基，Y表示 與硅烷醇基反應(yīng)成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳原子 并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整數(shù)。
13. —種包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物的 珠粒。
14. 一種制備珠粒的方法，所述方法包括以下步驟 將權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物溶于有機(jī)溶劑，以制備聚合物化合物衍生物溶液；和將聚合物化合物衍生物溶液滴到表面活性劑的水溶液或給質(zhì)子 溶劑，同時(shí)攪拌水溶液或溶劑。
15. —種用于旋光異構(gòu)體分離的填料，所述填料包含權(quán)利要求1 至11中任一項(xiàng)的聚合物化合物衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通過(guò)用以下通式(I)表示的化合物修飾具有羥基或氨基的聚合物化合物中的羥基或氨基的部分獲得。A-X-Si(Y)_nR_3-n (I)，在式(I)中，A表示與羥基或氨基反應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)，X表示具有1至18個(gè)碳原子的任選支化的亞烷基或任選取代的亞芳基，Y表示通過(guò)與硅烷醇基反應(yīng)形成硅氧烷鍵的反應(yīng)基團(tuán)，R表示具有1至18個(gè)碳原子的任選支化的烷基或任選取代的芳基，并且n表示1至3的整數(shù)。
文檔編號(hào)G01N30/88GK101490544SQ20078002605
公開(kāi)日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者上垣外正己, 井改知幸, 岡本佳男, 山本智代 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人名古屋大學(xué);大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社