專利名稱：用于感測(cè)粒子的傳感器裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于感測(cè)粒子的傳感器裝置。
本發(fā)明還涉及一種用于感測(cè)粒子的方法。
而且，本發(fā)明涉及一種程序單元。
此外，本發(fā)明涉及一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
背景技術(shù)：
生物傳感器可以是一種用于探測(cè)分析物的裝置，所述分析物將生物成 分與物理化學(xué)組件或物理探測(cè)器組件相結(jié)合。
磁性生物傳感器可以使用巨磁阻效應(yīng)(GMR)來(lái)探測(cè)磁性的或者以磁
珠進(jìn)行了標(biāo)記的生物分子。
以下將解釋可以使用巨磁阻效應(yīng)的生物傳感器。
WO 2005/010542公開了使用集成或片上磁性傳感器元件探測(cè)或確定磁 性粒子的存在。該裝置可以用于對(duì)生物分子在微陣列或生物芯片上的結(jié)合 的磁性探測(cè)。具體地，WO 2005/010542公開了一種磁性傳感器裝置，用于 確定至少一個(gè)磁性粒子的存在，并且包括在襯底上的磁性傳感器元件； 用于產(chǎn)生AC磁場(chǎng)的磁場(chǎng)發(fā)生器；傳感器電路，其包括用于感測(cè)所述至少一 個(gè)磁性粒子的與AC磁場(chǎng)相關(guān)的磁特性的磁性傳感器元件，其中，將磁場(chǎng)發(fā) 生器集成到襯底上，并布置為在100Hz或更高的頻率上工作。
US 2005/0112544公開了一種裝置，用于探測(cè)在電極表面上的細(xì)胞和/ 或分子。該裝置通過測(cè)量由細(xì)胞和/或分子引起的阻抗變化來(lái)探測(cè)細(xì)胞和/ 或分子。該裝置包括沿著縱軸具有兩個(gè)相對(duì)端的襯底。將多個(gè)電極陣列設(shè) 置在襯底上。每一個(gè)電極陣列都包括至少兩個(gè)電極，每一個(gè)電極都借助于 絕緣材料的擴(kuò)張而與電極陣列中至少一個(gè)相鄰電極分離。該裝置還包括導(dǎo) 電走線，其實(shí)質(zhì)上縱向延伸到襯底的所述兩個(gè)相對(duì)端中的一個(gè)，而不與另 一條走線相交。每一條走線都與至少一個(gè)電極陣列電氣通信。然而，這種探測(cè)器的靈敏度在非預(yù)期的環(huán)境中仍是不夠的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有足夠準(zhǔn)確度的傳感器。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，提供了根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求所述的一種用于感測(cè)粒子的傳感器裝置、 一種感測(cè)粒子的方法、 一種程序單元和一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例，提供了用于感測(cè)包含第一粒子和第二粒子的樣本中的第一粒子的傳感器裝置，該傳感器裝置包括探測(cè)單元，其適于基于用包含第一粒子和第二粒子的所述樣本進(jìn)行的測(cè)量，探測(cè)取決于第一粒子的量(quantity)且取決于第二粒子的量的信號(hào)；估計(jì)單元，其用于基于阻抗測(cè)量，估計(jì)表示第二粒子的量的信息；以及確定單元，適于在考慮了所估計(jì)的信息的情況下，基于探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定第一粒子的量。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)示范性實(shí)施例，提供了一種方法，用于感測(cè)包含第一粒子和第二粒子的樣本中的第一粒子，該方法包括通過用包含第一粒子和第二粒子的所述樣本進(jìn)行測(cè)量，來(lái)探測(cè)取決于第一粒子的量且取決于第二粒子的量的信號(hào)；基于阻抗測(cè)量，估計(jì)表示第二粒子的量的信息；以及在考慮了所估計(jì)的信息的情況下，基于探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定第一粒子的里。
根據(jù)本發(fā)明再另一個(gè)示范性實(shí)施例，提供了一種程序單元，該程序單元當(dāng)由處理器執(zhí)行時(shí)，適于控制或執(zhí)行包含上述特征的感測(cè)粒子的方法。
根據(jù)本發(fā)明再另一個(gè)示范性實(shí)施例，提供了一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，在其中存儲(chǔ)了計(jì)算機(jī)程序，該計(jì)算機(jī)程序當(dāng)由處理器執(zhí)行時(shí)，適于控制或執(zhí)行包含上述特征的感測(cè)粒子的方法。
根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例的電子感測(cè)方案可以由計(jì)算機(jī)程序來(lái)實(shí)現(xiàn)，其是使用軟件的，或者通過使用一個(gè)或多個(gè)專用電子優(yōu)化電路來(lái)實(shí)現(xiàn)，其是硬件或混合方式的，所述混合方式是借助于軟件部件和硬件部件的。
根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，探測(cè)單元可以探測(cè)可以表示要探測(cè)的第一粒子(例如用磁珠標(biāo)記了的蛋白質(zhì))的存在和濃度/數(shù)量(amount)虔(quantity )的信號(hào)。然而，由探測(cè)單元(例如磁性探測(cè)器，如GMR傳感器)探測(cè)到的信號(hào)除了第一粒子之外還可能包括可以存在于流體樣本(例如血液樣本)中的第二粒子(例如血細(xì)胞)的貢獻(xiàn)。因此，第二粒子的存在會(huì)干擾對(duì)第一粒子的量的測(cè)量，因?yàn)橛商綔y(cè)單元探測(cè)到的信號(hào)可能還會(huì)取決于第二粒子。為了提高該探測(cè)的準(zhǔn)確度，可以預(yù)先設(shè)想估計(jì)單元，其適于采用以下方式執(zhí)行阻抗測(cè)量可以選擇性地計(jì)算該樣本中第二粒子的體積貢獻(xiàn)，且可以從測(cè)量到的探測(cè)信號(hào)中減去第二粒子的這個(gè)體積的相應(yīng)貢獻(xiàn)。換句話說(shuō)，所估計(jì)的信息可以用于修正探測(cè)信號(hào)，或用于校準(zhǔn)探測(cè)，或用于抵補(bǔ)探測(cè)信號(hào)中的第二粒子的信號(hào)貢獻(xiàn)。
根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，可以不必在分析樣本之前從包含第一粒子(例如包含可以用磁性方式探測(cè)到的分子)的樣本(例如血液樣本)中除去第二粒子(例如血細(xì)胞)，從而相當(dāng)大地簡(jiǎn)化了所述分析。因此，可以不必在探測(cè)第一粒子之前對(duì)樣本進(jìn)行(生物)化學(xué)處理以消除產(chǎn)生干擾的第二粒子。與此相對(duì)照，對(duì)于第二粒子對(duì)第一粒子的測(cè)量的干擾影響的修正可以通過以數(shù)學(xué)方式消除或抑制第二粒子對(duì)探測(cè)信號(hào)的影響來(lái)執(zhí)行。為此，可以專門執(zhí)行阻抗測(cè)量來(lái)確定第二粒子的量，以便校準(zhǔn)或修正用于確定第一粒子的量的磁性傳感器測(cè)量。
根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，可以提供一種磁性生物傳感器，其具有修正
特征，用于至少部分地抵補(bǔ)細(xì)胞包含物(content)對(duì)測(cè)量信號(hào)的貢獻(xiàn)。在生物感測(cè)領(lǐng)域，允許對(duì)原始樣本(如整個(gè)血液)中的生物化學(xué)成分進(jìn)行快速且靈敏的探測(cè)的探測(cè)技術(shù)是有利的。由于許多生物樣本的非磁性本質(zhì)，磁性生物感測(cè)是實(shí)現(xiàn)該目的的一種適當(dāng)技術(shù)。
將血液中肌鈣蛋白的測(cè)量作為一個(gè)實(shí)例，通常是在血漿或血清中確定肌鈣蛋白濃度。血漿可以表示已經(jīng)去除了細(xì)胞的血液，通常是借助于離心分離。細(xì)胞在血液中的含量可以是百分之幾十，主要是由于紅血球的高含量，即所謂的血細(xì)胞比容，其取決于諸如患者的狀況和性別之類的參數(shù)。因此，常規(guī)的基于實(shí)驗(yàn)室的肌鈣蛋白化驗(yàn)可以在沒有血液的細(xì)胞包含物的情況下執(zhí)行。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例的快速傳感器系統(tǒng)中(其也可以用于實(shí)驗(yàn)室以外)，樣本處理可能是非常簡(jiǎn)單的，處理步驟可以結(jié)合到藥筒(cartridge)中。細(xì)胞去除處理的集成會(huì)是困難的，例如離心分離會(huì)需要復(fù)雜的機(jī)械結(jié)構(gòu)，并且過濾會(huì)需要較大的樣本體積，并且會(huì)存在使細(xì)胞片段 破裂的風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選地，可以省略細(xì)胞去除的集成，以便簡(jiǎn)化藥筒并減少或 最小化測(cè)試持續(xù)時(shí)間。因此，本發(fā)明的實(shí)施例在感興趣粒子(例如葡萄糖) 以每升千分之一摩爾的濃度甚至于更小得多的濃度存在時(shí)，可以直接在整 個(gè)血液中測(cè)量感興趣粒子。
因此，本發(fā)明的實(shí)施例通過執(zhí)行對(duì)測(cè)量信號(hào)的修正以便以數(shù)學(xué)方式計(jì) 算樣本中與受檢查粒子相區(qū)別的粒子的貢獻(xiàn)，從而允許對(duì)這種不想要的影 響進(jìn)行消除或抑制，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)血液中的低濃度標(biāo)記物(例如肌鈣蛋 白)的靈敏且快速的實(shí)驗(yàn)室外測(cè)試。
因此，可以提供一種快速、可靠且容易使用的傳感器系統(tǒng)，其可以實(shí) 現(xiàn)對(duì)目標(biāo)濃度的準(zhǔn)確測(cè)量，即使是在流體樣本中存在體積占用實(shí)體的情況 下。流體中的這種體積占用實(shí)體的實(shí)例可以是細(xì)胞，或者血液中聚集或凝 結(jié)的物質(zhì)。其它實(shí)例是食品殘留物、煙霧、唾液中的細(xì)胞、尿液中的結(jié)晶、 食品或飼料樣本中的纖維、間質(zhì)液樣本中的細(xì)胞或組織單元、鼻拭樣中的 粒子，或者原始樣本中的固體或氣態(tài)實(shí)體，或者在樣本采集或樣本處理期 間獲得的這種實(shí)體。
由體積占用實(shí)體的存在所引起的難題是由于成塊的體積碎片減小了樣 本中的目標(biāo)濃度，且這些實(shí)體會(huì)阻礙分子和標(biāo)記與傳感器表面的結(jié)合，這 個(gè)難題可以至少部分地由本發(fā)明的實(shí)施例克服。這些現(xiàn)象會(huì)使借助于生物 傳感器系統(tǒng)的目標(biāo)濃度測(cè)量的精度(即變化的系數(shù))降低，而這是可以根 據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例來(lái)加以抑制的。
阻抗測(cè)量是一種分析技術(shù)，用于計(jì)數(shù)和篩分個(gè)別粒子。可以按照本發(fā)
明的示范性實(shí)施例實(shí)現(xiàn)的一種基于該技術(shù)的設(shè)備是庫(kù)爾特計(jì)數(shù)儀(Coulter
comiter)。術(shù)語(yǔ)"庫(kù)爾特計(jì)數(shù)儀"可以表示為一種用于計(jì)數(shù)并篩分粒子和細(xì)
胞的設(shè)備。例如，其可以用于細(xì)菌或原核細(xì)胞。該計(jì)數(shù)儀可以在包含細(xì)胞
的流體穿過時(shí)，測(cè)量小孔的電導(dǎo)率中的變化。細(xì)胞可以改變?cè)搶?dǎo)電通道的
有效橫截面，從而影響測(cè)量值。在庫(kù)爾特計(jì)數(shù)儀中，可以通過測(cè)量由粒子
造成的導(dǎo)電液體的位移所引起的阻抗變化來(lái)確定尺寸。例如，可以對(duì)血液 的樣本體積中的血細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
在細(xì)胞的情況下，已經(jīng)顯示了 (例如見S. Gawad, M. Heuschkel， YLeung-Ki， R. Iuzzolino, L. Schild， Ph. Lerch， Ph. Renaud， "Fabrication of a Microfluidic Cell Analyzer in a MicroChannel using Impedance Spectroscopy", Proc. of 1st Annual International IEEE-EMBS Conference, October 12-14， 2000， Lyon, France; A.R. Varlan， P. Jacobs, B. Sansen, Sensors and Actuators B34,第 258-264頁(yè)，1996)當(dāng)使用低于100kHz頻率時(shí)可以測(cè)量細(xì)胞體積。在較高頻 率(1MHz附近或者大于20MHz)上，細(xì)胞膜的電容會(huì)在細(xì)胞阻抗中開始 占據(jù)支配地位。因此，只要將頻率保持得足夠低，例如低于100kHz,就可 以用阻抗測(cè)量來(lái)測(cè)量固體濃度。
為了在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例的裝置中實(shí)施這種阻抗測(cè)量方 法以便在不知道背景電導(dǎo)率的情況下確定樣本中的固體分?jǐn)?shù)，還了解懸浮 介質(zhì)的電導(dǎo)率是有利的。因此，可以執(zhí)行一種測(cè)量方法，其能夠區(qū)別性地 測(cè)量介質(zhì)的電導(dǎo)率。 一種方式(例如在A.R. Varlan， P. Jacobs, B, Sansen, Sensors and Actuators B34，第258-264頁(yè)，1996公開的)是通過將半透膜設(shè) 置在電極上，來(lái)在沒有固體包含物的影響的情況下測(cè)量介質(zhì)的電導(dǎo)率?？?以調(diào)整或優(yōu)化膜的厚度和電極的間隔，以便可以將電場(chǎng)線限于膜厚度。該 膜可以將固體包含物保持在測(cè)量區(qū)域以外。這可以允許獨(dú)立于固體的濃度 來(lái)測(cè)量介質(zhì)的電導(dǎo)率。
在生物傳感器的情況下，使用半透膜是不合適的，因?yàn)榭贵w和磁珠會(huì) 非常近地結(jié)合到GMR傳感器。而且，應(yīng)用該膜所需的額外過程會(huì)增加復(fù)雜 性。此外，膜的應(yīng)用不能有效地解決固體包含物的沉淀問題。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例，可以使用寬間隔的電極和窄間隔的 電極的幾何結(jié)構(gòu)來(lái)測(cè)量整個(gè)樣本的阻抗并測(cè)量靠近傳感器表面的阻抗。
緊接著樣本注射之后，固體包含物可能仍然均勻地分布在體積中。寬 間隔的電極可以測(cè)量整個(gè)樣本的阻抗，包括固體包含物的影響在內(nèi)。窄間 隔的電極現(xiàn)在可以測(cè)量懸浮介質(zhì)的阻抗，因?yàn)楣腆w包含物還沒有沉積到表 面?；诮橘|(zhì)的阻抗和整個(gè)樣本的阻抗，能夠計(jì)算細(xì)胞包含物的體積分?jǐn)?shù)， 以補(bǔ)償生物傳感器的讀數(shù)。
通過連續(xù)監(jiān)測(cè)在窄間隔電極之間的阻抗，能夠測(cè)量固體成分向傳感器 表面沉淀的趨勢(shì)。當(dāng)固體包含物沉積到窄間隔的電極上時(shí)，可以通過阻抗 中的變化(例如增大)來(lái)探測(cè)其存在。
10因此，緊接著樣本注射之后，可以測(cè)量固體的體積分?jǐn)?shù)，并且在實(shí)驗(yàn) 期間可以用相同的(或其它的)電極來(lái)監(jiān)測(cè)固體包含物的沉淀。
因此，根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，可以提供一種用集成的電極基于阻抗 測(cè)量來(lái)測(cè)量的樣本中固體的體積分?jǐn)?shù)的方法。用相同的電極還可以監(jiān)測(cè)樣 本向傳感器表面沉積的趨勢(shì)。這兩個(gè)測(cè)量可以允許補(bǔ)償使用生物傳感器的 測(cè)量中固體的影響。在不能使用或者不希望進(jìn)行樣本預(yù)處理過程時(shí)，從護(hù) 理測(cè)量來(lái)說(shuō)，這會(huì)是一個(gè)極其重要的方面。
示范性實(shí)施例優(yōu)點(diǎn)在于，無(wú)需額外的制造過程來(lái)將電極集成到生物傳 感器中。能夠使用相同的電極來(lái)補(bǔ)償固體包含物的體積以及固體包含物的 沉積趨勢(shì)。因此可以相當(dāng)大地改善生物傳感器在原始樣本中的準(zhǔn)確度。
接下來(lái)，會(huì)解釋傳感器裝置的更多示范性實(shí)施例。然而，這些實(shí)施例 還可應(yīng)用于方法、程序單元和計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
所述估計(jì)單元適于基于阻抗測(cè)量來(lái)估計(jì)樣本中第二粒子的體積分?jǐn)?shù)。 可以使用第二粒子(例如血細(xì)胞)的導(dǎo)電性/非導(dǎo)電性或其它電氣特性來(lái)估 計(jì)第二粒子的體積分?jǐn)?shù)，因?yàn)樽杩?歐姆部分、電容部分和/或電感部分) 會(huì)受到第二粒子的數(shù)量的影響。
所述估計(jì)單元可以適于測(cè)量樣本的阻抗的時(shí)間相關(guān)性。在測(cè)量期間， 樣本的阻抗可能被改變(由于如沉淀等的影響造成的)。因此，可以執(zhí)行這 種動(dòng)態(tài)測(cè)量，例如用于補(bǔ)償由如樣本中固體粒子的沉積等的影響所造成的 傳感器準(zhǔn)確度變化。
所述估計(jì)單元還可以適于以第一測(cè)量模式測(cè)量實(shí)質(zhì)上整個(gè)樣本的阻 抗，并可以適于以第二測(cè)量模式選擇性地測(cè)量樣本中懸浮介質(zhì)的阻抗。例 如，緊接著將樣本注入到傳感器裝置中之后(例如在用移液管注入樣本之 后)，樣本中的成分實(shí)質(zhì)上是平均分布的。在這個(gè)測(cè)量模式中，可以測(cè)量整 個(gè)樣本的阻抗。然而，由于在這個(gè)較早時(shí)間點(diǎn)固體或重粒子還沒有沉積， 因此在靠近傳感器表面的位置處進(jìn)行的第二測(cè)量模式的測(cè)量可以允許確定 懸浮介質(zhì)的阻抗，懸浮介質(zhì)即不含第一和第二粒子的樣本。這個(gè)懸浮介質(zhì) 可以是粒子溶解或包含在其中的緩沖劑、載液等。
所述估計(jì)單元可以適于以第三測(cè)量模式選擇性地測(cè)量第二粒子的阻 抗。例如，在相對(duì)較大或較重的第二粒子(例如血細(xì)胞)沉積到傳感器的表面上之后，可以執(zhí)行對(duì)靠近傳感器表面的阻抗的測(cè)量，以便單獨(dú)測(cè)量第 二粒子的阻抗。
采用第一到第三測(cè)量模式的測(cè)量可以提供與樣本的成分有關(guān)的有價(jià)值 的(補(bǔ)充性)信息。
所述估計(jì)單元可以包括電極，其適于測(cè)量樣本的阻抗?？梢詫⒓?lì)電 信號(hào)提供給至少兩個(gè)這種電極，例如時(shí)間相關(guān)的信號(hào)或振蕩信號(hào)或恒定信 號(hào)。隨后，施加這種信號(hào)以及/或者測(cè)量響應(yīng)信號(hào)會(huì)允許確定阻抗。
所述電極可以包括第一電極，并可以包括第二電極。第一電極可以對(duì) 樣本中的一個(gè)體積敏感，樣本中的該體積大于樣本中第二電極所敏感的體 積?？梢酝ㄟ^選擇電極的幾何特性，如電極表面積、在各個(gè)電極之間的距 離、電極的數(shù)量等，來(lái)調(diào)整這個(gè)特性。因此，通過選擇電極的幾何特性， 能夠調(diào)整它們的空間靈敏度。
所述電極可以包括(例如兩個(gè))第一電極，其彼此相距第一距離布置， 并可以包括(例如兩個(gè)或多于兩個(gè))第二電極，其彼此相距第二距離布置， 其中第一距離和第二距離可以不同。具體而言，第一距離可以大于第二距 離。通過提供彼此相距較大距離的電極，可以改變?cè)谧杩箿y(cè)量期間可由電 極捕獲的有效面積。
第一電極可以適于測(cè)量實(shí)質(zhì)上整個(gè)樣本的阻抗。大間隔的電極也可以 具有相對(duì)較大的電極表面尺寸或伸展范圍，因此可以適于測(cè)量樣本的較大 部分或整個(gè)體積。
與此相對(duì)照，第二電極可以適于測(cè)量布置在第二電極附近的一部分樣 本的阻抗。因此，可由第二電極測(cè)量的信息可以與可由第一電極測(cè)量的信 息不同。第二電極的有效面積會(huì)在空間上受到限制，因?yàn)樗鼈兿嗑啾舜说?較小距離，以致于只可以測(cè)量樣本的一部分。
可以將第一電極和域第二電極設(shè)置在襯底上和域襯底中。因此，可以 將電極提供為嵌入式電極，其可以集成到襯底表面上或襯底表面中。這可 以允許省事地并以小尺寸制造傳感器裝置。
第一電極的尺寸可以大于第二電極的尺寸。例如，第一電極可以具有
實(shí)質(zhì)上矩形的橫截面形狀， 一邊實(shí)質(zhì)上長(zhǎng)于另一邊，例如具有大于5比1 的邊長(zhǎng)比。例如可以以類似矩陣的方式布置第二電極，并且每一個(gè)第二電極都可以具有實(shí)質(zhì)上為正方形的表面。這個(gè)第二電極的矩陣可以布置在兩 個(gè)實(shí)質(zhì)上平行對(duì)齊的第一 電極之間。
可任選地，所述電極的至少一部分可以包括導(dǎo)電芯和覆蓋該導(dǎo)電芯的 膜。(半透)膜對(duì)于第二粒子是不可透過的，第二粒子可以比第一粒子大的 多。通過采取這個(gè)措施，可以避免第二粒子聚集在導(dǎo)電芯(例如由如金的 金屬材料制成)的周圍，從而允許電極測(cè)量由第二粒子引起的阻抗。
所述探測(cè)單元可以包括磁場(chǎng)發(fā)生器單元，其適于產(chǎn)生磁場(chǎng)以便以磁方 式激勵(lì)第一粒子，并且可以包括感測(cè)單元，其適于感測(cè)受第一粒子影響的
信號(hào)。這個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生器單元可以是磁線(magnetic wire),可以對(duì)該磁線施 加電流。結(jié)果，在電流流過的這個(gè)線周圍可以產(chǎn)生磁場(chǎng)，它會(huì)影響(磁性 的)第一粒子，以便將它們帶入激勵(lì)的磁狀態(tài)。結(jié)果，可以調(diào)制由感測(cè)單 元(例如GMR傳感器)測(cè)量的信號(hào)，從而允許感測(cè)單元探測(cè)表示或取決于 樣本中第一粒子的量或數(shù)量的信號(hào)。
所述感測(cè)單元可以適于基于包括GMR、 AMR和TMR的組的影響來(lái)感 測(cè)磁性粒子。具體而言，磁場(chǎng)傳感器裝置可以利用巨磁阻效應(yīng)(GMR)， GMR是在由(鐵)磁性金屬層和非磁性金屬層交替組成的薄膜中觀察到的 量子力學(xué)效應(yīng)。該效應(yīng)自身表現(xiàn)為，當(dāng)由于施加外部場(chǎng)而使得相鄰層的磁 化強(qiáng)度對(duì)準(zhǔn)時(shí)，將電阻從零場(chǎng)狀態(tài)極大地減小到更低電阻級(jí)，其中該零場(chǎng) 狀態(tài)是在相鄰(鐵)磁層的磁化強(qiáng)度由于層之間的弱逆鐵磁耦合而逆平行 的情況。非磁性金屬的電子的自旋與所施加的磁場(chǎng)以相等的數(shù)量平行地或 逆平行地對(duì)準(zhǔn)，因此在鐵磁層的磁化強(qiáng)度平行時(shí)受到磁散射的影響較小。 在WO 2005/010542或WO 2005/010543中公開了利用巨磁阻效應(yīng)(GMR) 的生物傳感器的實(shí)例。
所述磁性傳感器裝置可以適于感測(cè)貼附于生物分子的磁珠。這種生物 分子可以是蛋白質(zhì)、DNA、基因、核酸、多肽、激素、抗體等。
可以將磁性傳感器裝置調(diào)整為磁性生物傳感器裝置，就是說(shuō)調(diào)整為基 于磁探測(cè)原理而操作的生物傳感器裝置。
可以將該傳感器裝置的至少一部分實(shí)現(xiàn)為單片式集成電路。因此，磁 性傳感器裝置的部件可以是以單片式集成在襯底中的，例如半導(dǎo)體襯底， 具體的是硅襯底。然而，其它半導(dǎo)體襯底也是可能的，如鍺，或任何第ni族-第V族的半導(dǎo)體(如砷化鎵等)。
所述傳感器可以是任何適合的傳感器，其基于對(duì)在傳感器表面上或附 近的粒子的磁特性的探測(cè)，例如線圈、導(dǎo)線、磁阻傳感器、磁致伸縮
(magneto-strictive)傳感器、Hall傳感器、平面Hall傳感器、磁通門傳感 器、SQUID、磁共振傳感器等。
可以在有或沒有傳感器元件相對(duì)于(生物)傳感器表面的掃描的情況 下進(jìn)行探測(cè)。
作為終點(diǎn)測(cè)量，并通過例如動(dòng)態(tài)地或間斷地記錄信號(hào)，能夠得到測(cè)量 數(shù)據(jù)。
根據(jù)本發(fā)明示范性實(shí)施例的裝置和/或方法可以使用幾種生物化學(xué)化驗(yàn) 類型，例如結(jié)合/去結(jié)合化驗(yàn)、夾層化驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)化驗(yàn)、位移化驗(yàn)、酶化驗(yàn)等。
作為分子化驗(yàn)的補(bǔ)充或替代，還能夠探測(cè)更大的組成部分，例如細(xì)胞、 病毒、或細(xì)胞或病毒的片段、組織提取液等。
根據(jù)本發(fā)明示范性實(shí)施例的裝置、方法和系統(tǒng)適合于傳感器多路復(fù)用 (即不同傳感器和傳感器表面的并行使用)、標(biāo)記多路復(fù)用(即不同類型標(biāo) 記的并行使用)以及室多路復(fù)用(即不同反應(yīng)室的并行使用)。
能夠使用根據(jù)本發(fā)明示范性實(shí)施例的裝置、方法和系統(tǒng)作為護(hù)理點(diǎn)生 物傳感器快速、魯棒和容易地用于小樣本體積。反應(yīng)室可以是可置換件， 與緊湊型讀出裝置一起使用。此外，本發(fā)明的裝置、方法和系統(tǒng)可以用于 自動(dòng)化高吞吐量測(cè)試中。在此情況下，反應(yīng)室例如是裝配到自動(dòng)化儀器中 的凹孔板或試管。
由下文所述的實(shí)施例的實(shí)例，本發(fā)明的上述方面及其它方面會(huì)是顯而 易見的，并參考實(shí)施例的這些實(shí)例來(lái)加以解釋。


以下將參考實(shí)施例的實(shí)例更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。 圖1至圖6示出了根據(jù)本發(fā)明示范性實(shí)施例的傳感器裝置。
具體實(shí)施例方式
附圖中的描述是示意性的。在不同附圖中，將相同的參考標(biāo)記提供給相似或相同的元件。
在第一實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的裝置IOO是生物傳感器，并相對(duì)于圖1 和圖2來(lái)加以說(shuō)明。
該生物傳感器探測(cè)樣本中的磁性粒子，所述樣本例如為流體、液體、 氣體、粘彈性介質(zhì)、凝膠體或組織樣本。磁性粒子可以具有小尺寸。對(duì)于 毫微粒子意思是具有至少一個(gè)在O.lnm到1000nm范圍內(nèi)的尺度的粒子，優(yōu) 選的在3nm到500nm之間，更優(yōu)選的在10nm到300nm之間。由于施加的 磁場(chǎng)(例如它們可以是順磁性的)，磁性粒子能夠獲得磁矩。磁性粒子可以 是合成物，例如由在非磁性材料中或附著到非磁性材料上的一個(gè)或多個(gè)小 磁性粒子組成。只要粒子對(duì)調(diào)制的磁場(chǎng)產(chǎn)生非零的響應(yīng)，即當(dāng)它們產(chǎn)生磁 化率或磁導(dǎo)率時(shí)，就能夠使用它們。
該裝置可以包括襯底35和電路，例如集成電路。
該裝置的測(cè)量表面由圖1和圖2中的虛線表示。在本發(fā)明的實(shí)施例中， 術(shù)語(yǔ)"襯底"可以包括任何底層材料或可以使用的或者可以在其上構(gòu)成裝 置、電路或外延層的材料。在其它可替換實(shí)施例中，這個(gè)"襯底"可以包 括半導(dǎo)體襯底，例如摻雜硅、砷化鎵(GaAs)、磷砷化鎵(GaAsP)、磷化
銦(InP)、鍺(Ge)或者硅化鍺(SiGe)襯底。除了半導(dǎo)體襯底部分外，"襯
底"可以包括例如絕緣層，例如si02或sysu層。因此，術(shù)語(yǔ)襯底還包括
玻璃、塑料、陶瓷、玻璃上的硅、藍(lán)寶石上的硅襯底。因此，術(shù)語(yǔ)"襯底" 用于總體上定義位于感興趣的層或部分之下的層元件。此外，"襯底"可以 是在其上形成了層的任何其它基底，例如玻璃或金屬層。在下文中將參考 硅處理工藝，因?yàn)楣璋雽?dǎo)體是常用的，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到本發(fā)明 可以基于其它半導(dǎo)體材料裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)，且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇適合的 材料作為下述介電和導(dǎo)電材料的等價(jià)物。
所述電路可以包括磁阻傳感器11作為傳感器元件，以及導(dǎo)體12形式 的磁場(chǎng)發(fā)生器。磁阻傳感器11例如可以是GMR或TMR類型的傳感器。 磁阻傳感器ll例如可以具有加長(zhǎng)的(例如窄長(zhǎng)條)幾何形狀，但不限于這 個(gè)幾何形狀。傳感器11和導(dǎo)體12可以以近距離g彼此相鄰布置。在傳感 器11與導(dǎo)體12之間的距離g例如可以在lnm到lmm之間；例如3|Lim。最 小距離由IC工藝來(lái)決定。在圖1和圖2中，引入坐標(biāo)系40，以表示如果該傳感器裝置位于xy平 面中，那么傳感器11就主要探測(cè)磁場(chǎng)的x分量，即x方向是傳感器11的 敏感方向。圖1和圖2中的箭頭13表示根據(jù)本發(fā)明的磁阻傳感器11的敏 感x方向。因?yàn)閭鞲衅?1在垂直于傳感器裝置平面的方向上幾乎不敏感， 因此在該圖中的垂直方向或z方向上，在沒有磁性毫微粒子15的情況下， 傳感器11就不會(huì)探測(cè)到由流過導(dǎo)體12的電流引起的磁場(chǎng)14。通過在沒有 磁性毫微粒子15的情況下向?qū)w12施加電流序列，可以校準(zhǔn)傳感器11信 號(hào)。這個(gè)校準(zhǔn)可以在測(cè)量之前進(jìn)行。
當(dāng)磁性材料(例如這可以是磁性離子、分子、毫微粒子15、具有磁性 成分的固體材料或流體)在導(dǎo)體12附近時(shí)，其逐漸形成磁矩m，由圖2中 的場(chǎng)力線16表示。
該磁矩m隨后產(chǎn)生偶極雜散場(chǎng)，其在傳感器11的位置上具有平面內(nèi)磁 場(chǎng)分量17。因此，毫微粒子15將磁場(chǎng)14偏轉(zhuǎn)到傳感器11敏感的x方向上， 由箭頭B表示(圖2)。該磁場(chǎng)在傳感器11敏感的x方向上的x分量Hx 由傳感器11感測(cè)，并取決于磁性粒子15的數(shù)量和導(dǎo)體電流Ic。
對(duì)于這種傳感器普通結(jié)構(gòu)的更多細(xì)節(jié)，可以參考WO 2005/010542和 WO 2005/010543。
圖1顯示了傳感器裝置100，用于感測(cè)包含第一粒子(例如附著到磁珠
的蛋白質(zhì))和第二粒子(例如血細(xì)胞)的流體樣本的第一粒子。因此，該 樣本可以是血液樣本。
傳感器裝置100包括探測(cè)單元，其由GMR傳感器11和磁線12構(gòu)成， 并適于探測(cè)取決于第一粒子的數(shù)量并且取決于樣本中第二粒子的數(shù)量的信 號(hào)。作為磁珠在GMR傳感器11周圍出現(xiàn)的結(jié)果(其受到磁線12所產(chǎn)生的 磁場(chǎng)14的影響)，可以由GMR傳感器11捕獲該磁性探測(cè)信號(hào)。
獨(dú)立于這個(gè)探測(cè)單元ll、 12，提供了估計(jì)單元30，其用于基于用電極 31、 32執(zhí)行的阻抗測(cè)量來(lái)估計(jì)表示第二粒子的量的信息。估計(jì)單元30適于 向電極31、 32施加激勵(lì)信號(hào)，和/或從電極31、 32接收表示第二粒子的阻 抗的信號(hào)。這個(gè)阻抗測(cè)量可以有助于確定樣本中第二粒子的數(shù)量，該第二 粒子會(huì)干擾對(duì)第一粒子濃度的確定。
如可由圖1進(jìn)一步獲得的，估計(jì)單元30以及磁線12和GMR傳感器11耦接到處理器單元20 (如微處理器或CPU，中央控制單元)，其可以起 到確定第一粒子的量的作用?？梢詮奶綔y(cè)到的信號(hào)得到這個(gè)量，該信號(hào)可 以用所估計(jì)的信息來(lái)進(jìn)行校正或校準(zhǔn)，以便抑制或消除第二粒子對(duì)所探測(cè) 到的信號(hào)的影響。
如可由圖1獲得的，每一個(gè)電極31、 32都包括導(dǎo)電芯33和包圍導(dǎo)電 芯33的半透膜34。膜34對(duì)于第二粒子是不可透過的，但對(duì)于樣本的其它 成分是可透過的。
作為圖1結(jié)構(gòu)的可替換方案，電極31、 32還可以集成到襯底35內(nèi)， 并可以不提供膜34。電極31、 32可以由估計(jì)單元30控制，以便它們可以 測(cè)量第二粒子的電導(dǎo)率?？梢詮墓烙?jì)單元30向CPU20提供這個(gè)估計(jì)的結(jié) 果，以及從由部件ll、 12執(zhí)行的對(duì)第一粒子的實(shí)際測(cè)量中獲得的信號(hào)。
CPU20隨后可以通過從在磁性測(cè)量期間探測(cè)到的信號(hào)中減去源自第二 粒子的貢獻(xiàn)，來(lái)計(jì)算第一粒子的校正的量。進(jìn)而，可以通過阻抗測(cè)量來(lái)估 計(jì)第二粒子的量。
以下將參考圖3，解釋根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)示范性實(shí)施例的傳感器裝置
300。
圖3顯示了傳感器裝置300的平面圖，圖4顯示了沿著圖3的線A-A' 的截面圖。
傳感器300的部件集成到硅襯底35中。
圖3顯示了第一電極301和第二電極302，沉積在襯底35的表面上。 與第二電極302相比，第一電極301具有較大的尺寸和相距彼此較大的距 離，并因此對(duì)一個(gè)樣本體積敏感，該樣本體積大于第二電極302所敏感的
樣本體積。由參考數(shù)字RMedi^和Rsan^示意性的表示靈敏度的體積。
如可由圖3獲得的，將第一電極301設(shè)計(jì)為(相對(duì))寬間隔的電極， 且第二電極302設(shè)計(jì)為(相對(duì))窄間隔的電極。該大電極對(duì)301測(cè)量整個(gè) 樣本的電導(dǎo)率，而小電極302僅對(duì)樣本的懸浮介質(zhì)的影響敏感。因此，可 以用圖3和圖4所示的結(jié)構(gòu)來(lái)分別測(cè)量懸浮介質(zhì)的電導(dǎo)率和整個(gè)樣本的平 均電導(dǎo)率，整個(gè)樣本的平均電導(dǎo)率一方面由介質(zhì)的電導(dǎo)率定義，并且還由 第二粒子(其取代了介質(zhì))占據(jù)的體積定義。這些信息項(xiàng)可以用于校準(zhǔn)或 修正由GMR傳感器11與磁線12—起執(zhí)行的測(cè)量。
17圖5和圖6顯示了根據(jù)在兩個(gè)不同操作狀態(tài)中的示范性實(shí)施例的傳感 器裝置500的截面圖。
在圖5所示的操作狀態(tài)中，正好將樣本注入傳感器裝置500的容器部 分506中。為此目的，可以使用吸液管507。
如可由圖5獲得的，注入容器部分506中的樣本包含要探測(cè)的粒子504， 即蛋白質(zhì)，用磁珠505標(biāo)記它。作為更多的成分，第二粒子503，即血細(xì)胞 包含在該樣本中。第一粒子504、 505和第二粒子503溶解在懸浮液502中。 在圖5所示的第一操作狀態(tài)中，由于剛剛將樣本(其可以預(yù)先適當(dāng)混合的) 注入容器506中，因此粒子503到505實(shí)質(zhì)上平均地或者在統(tǒng)計(jì)上分布在 懸浮介質(zhì)502中。
具體而言，第二 (窄間隔的)電極302的周圍沒有重粒子503，因?yàn)閷?shí) 質(zhì)上還沒有發(fā)生沉積。因此，在圖5的操作模式中，第二粒子302可以測(cè) 量懸浮介質(zhì)502的電導(dǎo)率，而第一(寬間隔的)電極301可以測(cè)量整個(gè)樣 本502至lj505的電導(dǎo)率或阻抗。
圖6顯示了第二操作狀態(tài)中的傳感器裝置500。
在等待了足夠的時(shí)間之后，獲得了圖6的第二操作狀態(tài)。在此時(shí)間中， 尤其是重的及高密度的第二粒子503具有沉積到襯底34表面上的趨勢(shì)，從 而影響由第二電極302探測(cè)到的阻抗信號(hào)。因此，當(dāng)在注入樣本之后的足 夠長(zhǎng)的時(shí)間中用第二電極302探測(cè)信號(hào)時(shí)，可以測(cè)量到沉積效果，并且其 可以任選地用于對(duì)測(cè)量的修正，從而進(jìn)一步增大準(zhǔn)確度。因此，在圖6的 操作模式中，可以測(cè)量第二粒子的阻抗。
應(yīng)注意術(shù)語(yǔ)"包括"不排除其它元件或特征，"一"不排除多個(gè)。此外， 可以合并結(jié)合不同實(shí)施例所述的元件。
還應(yīng)注意在權(quán)利要求中的參考標(biāo)記不應(yīng)解釋為限制權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1、一種傳感器裝置(100)，用于感測(cè)包含第一粒子(504，505)和第二粒子(503)的樣本中的所述第一粒子(504，505)，所述傳感器裝置(100)包括探測(cè)單元(11，12)，其適于基于用包含所述第一粒子(504，505)和所述第二粒子(503)的所述樣本執(zhí)行的測(cè)量，探測(cè)取決于所述第一粒子(504，505)的量且取決于所述第二粒子(503)的量的信號(hào)；估計(jì)單元(30)，其適于基于阻抗測(cè)量，估計(jì)表示所述第二粒子(503)的量的信息；確定單元(20)，其適于在考慮了所估計(jì)的信息的情況下，基于所探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定所述第一粒子(504，505)的量。
2、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述估計(jì)單元(30)適于基于所述阻抗測(cè)量，來(lái)估計(jì)所述第二 粒子(503)在所述樣本中的體積分?jǐn)?shù)。
3、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述確定單元(20)適于在考慮了所估計(jì)的信息情況下，基于 所探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定所述第一粒子(504， 505)的數(shù)量。
4、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述確定單元(20)適于通過使用所估計(jì)的信息執(zhí)行修正，來(lái) 基于所探測(cè)到的信號(hào)確定所述第一粒子(504， 505)的量。
5、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述估計(jì)單元(30)適于測(cè)量所述樣本的阻抗的時(shí)間相關(guān)性。
6、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述估計(jì)單元(30)適于以第一測(cè)量模式測(cè)量實(shí)質(zhì)上整個(gè)所述樣本的阻抗，并適于以第二測(cè)量模式選擇性地測(cè)量所述樣本中的懸浮介質(zhì)(502)的阻抗。
7、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述估計(jì)單元(30)適于以第三測(cè)量模式選擇性地測(cè)量所述第 二粒子(503)的阻抗。
8、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述估計(jì)單元(30)包括適于測(cè)量所述樣本的阻抗的電極(31， 32， 301, 302)。
9、 如權(quán)利要求8所述的傳感器裝置(100)，其中，所述電極包括第一電極(301)，并包括第二電極(302)，所述 第一電極(301)對(duì)某個(gè)樣本體積敏感，所述某個(gè)樣本體積大于所述第二電 極(302)所敏感的樣本體積。
10、 如權(quán)利要求8所述的傳感器裝置(100)，其中，所述電極包括布置為彼此相距第一距離的第一電極(301)，并 且包括布置為彼此相距第二距離的第二電極(302)。
11、 如權(quán)利要求10所述的傳感器裝置(100)， 其中，所述第一距離大于所述第二距離。
12、 如權(quán)利要求10所述的傳感器裝置(100)，其中，所述第一電極(301)適于測(cè)量實(shí)質(zhì)上整個(gè)所述樣本的阻抗。
13、 如權(quán)利要求10所述的傳感器裝置(100)，其中，所述第二電極(302)適于選擇性地測(cè)量所述樣本中布置在所述 第二電極(302)附近的部分的阻抗。
14、 如權(quán)利要求10所述的傳感器裝置(100)，其中，將所述第一電極(301)和所述第二電極(302)設(shè)置在襯底(35) 上和/或襯底(35)中。
15、 如權(quán)利要求10所述的傳感器裝置(100),其中，所述第一電極(301)的尺寸大于所述第二電極(302)的尺寸。
16、 如權(quán)利要求8所述的傳感器裝置(100)，其中，所述電極(31， 32)包括導(dǎo)電芯(33)和至少部分地覆蓋所述 導(dǎo)電芯(33)的膜(34)，其中，所述膜(34)對(duì)于所述第二粒子(503) 是不可透過的。
17、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述第一粒子(504， 505)比所述第二粒子(503)小得多。
18、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)， 其中，所述探測(cè)單元包括磁場(chǎng)發(fā)生器單元(12)，其適于產(chǎn)生磁場(chǎng)，用于以磁方式激勵(lì)所述第一 粒子(504， 505);感測(cè)單元(ll)，其適于感測(cè)受所述第一粒子(504， 505)影響的所述V士 ca
19、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，所述探測(cè)單元(11， 12)適于基于巨磁阻效應(yīng)來(lái)探測(cè)所述第一 粒子(504， 505)。
20、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)， 其適于作為生物傳感器裝置。
21、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)， 其適于作為磁性生物傳感器裝置。
22、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)， 其適于感測(cè)附著到所述第一粒子(504)的磁珠(505)。
23、 如權(quán)利要求1所述的傳感器裝置(100)，其中，將所述傳感器裝置的至少一部分實(shí)現(xiàn)為單片式集成電路。
24、 一種方法，用于感測(cè)包含第一粒子(504， 505)和第二粒子(503) 的樣本中的所述第一粒子(504， 505)，所述方法包括-通過用包含所述第一粒子(504， 505)和所述第二粒子(503)的所述 樣本進(jìn)行測(cè)量，來(lái)探測(cè)取決于所述第一粒子(504， 505)的量且取決于所 述第二粒子(503)的量的信號(hào)；基于阻抗測(cè)量，估計(jì)表示所述第二粒子的量的信息； 在考慮了所估計(jì)的信息的情況下，基于所探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定所述第 一粒子(504， 505)的量。
25、 如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述第二粒子(503)包括由細(xì)胞、聚集物質(zhì)、凝結(jié)物質(zhì)、食品 殘留物、煙、晶體、纖維、組織、氣態(tài)實(shí)體和固態(tài)實(shí)體組成的組中的至少 一種。
26、 如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述樣本包括由血液、唾液、尿液、食品、間質(zhì)液和鼻拭樣組 成的組中的至少一種。
27、 一種程序單元，該程序單元當(dāng)由處理器(20， 30)執(zhí)行時(shí)，適于 控制或執(zhí)行如權(quán)利要求24所述的方法。
28、 一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中存儲(chǔ)了計(jì)算機(jī)程序，該計(jì)算機(jī)程序當(dāng) 由處理器(20， 30)執(zhí)行時(shí)，適于控制或執(zhí)行如權(quán)利要求24所述的方法。
全文摘要
一種基于GMR的傳感器裝置(100)，用于感測(cè)包含第一粒子(504，505)(例如用于免疫化驗(yàn)的磁珠)和第二粒子(503)(例如紅細(xì)胞)的樣本的第一粒子(504，505)，所述傳感器裝置(100)包括探測(cè)單元(11，12)，其適于基于用包含第一粒子(504，505)和第二粒子(503)的所述樣本執(zhí)行的測(cè)量，探測(cè)取決于所述第一粒子(504，505)的數(shù)量且取決于所述第二粒子(503)的數(shù)量的信號(hào)；估計(jì)單元(30)，其用于基于阻抗測(cè)量來(lái)估計(jì)表示第二粒子(503)的數(shù)量的信息，例如血細(xì)胞比容；以及確定單元(20)，其適于在考慮了所估計(jì)的信息的情況下，基于探測(cè)到的信號(hào)來(lái)確定第一粒子(504，505)的數(shù)量。該裝置的優(yōu)點(diǎn)是可以使用整個(gè)血液樣本。
文檔編號(hào)G01N33/49GK101517394SQ200780034783
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者J·H·尼烏文赫伊斯, M·W·J·普林斯 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司