專利名稱：：用于縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的診斷和危險評估的方法用于縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的診斷和危險評估的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的診斷的方法。本發(fā)明描述了在縮醛磷脂生物合成機(jī)能障礙和年齡相關(guān)的病癥的生化和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。特別地，本發(fā)明描述了在具有降低的縮醛磷脂水平的受試者中結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的升高的流行性。
背景技術(shù)：
：因此，本申請描述了在人類中晚期或成年發(fā)作形式的過氧物酶體機(jī)能障礙的發(fā)現(xiàn)。該疾病在所有年齡的受試者中均有表現(xiàn)，但是在50歲后發(fā)病率隨著年齡增長而增長，并且在60-69歲時達(dá)到峰值，此后降低。相對于沒有年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者，患有年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者在他們的血清中具有異常低的循環(huán)縮醛磷脂水平，且具有升高的結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的流纟亍率。近來已經(jīng)詳細(xì)地評論了縮醛磷脂的生物合成1。縮醛磷脂生物合成途徑中的前兩個步驟專門在過氧化物酶體中進(jìn)行(關(guān)于全途徑，參見圖1和22)。二羥丙酮磷酸(DHAP)的游離羥基基團(tuán)首先被DHAP?；D(zhuǎn)移酶(DHAP-AT)乙?；?。然后，通過由烷基-DHAP合酶用脂肪醇替換sn-l?；鶊F(tuán)而產(chǎn)生醚鍵(醚磷脂酰(plasmanyl))。這兩種酶的任一種經(jīng)由點(diǎn)突變、削弱過氧化物酶體靶向或由于一般的過氧化物酶體機(jī)能障礙導(dǎo)致的功能喪失導(dǎo)致嚴(yán)重的縮醛磷脂缺乏。其余的重要合成過程發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中，其中^-2位置被?；?，且磷酸乙醇胺被添加到^-3位置，以產(chǎn)生plasmenyl甘油基磷酸乙醇月安(plasmenylglycerylphosphoethanolamines)(GPE)。最后的步驟包括醚磷脂酰-特異性酶，該酶使得1-O-烷基醚去飽和，形成乙烯醚(plasmenyl)GPE種類，其4通常稱為PlsEtn或plasmenyl乙醇月安(plasmenylethanolamine)，還通常禾爾為乙醇胺縮醛磷脂。機(jī)體內(nèi)的所有細(xì)胞都能合成這些分子。過氧化物酶體最先由Dm^在20世紀(jì)60年代末期發(fā)現(xiàn)。從那時起，已經(jīng)確定由過氧化物酶體進(jìn)行五十多種不同的生化途徑3。表1中列出了9種主要的生化系統(tǒng)。1964年，Bowen等、床描述了人類的第一種過氧化物酶體病(澤爾韋格腦-肝-腎綜合征)。在1973年，發(fā)現(xiàn)這些患者具有紊亂的線粒體功能且沒有功能性過氧化物酶體5。最近，存在17種特征在于由過氧化物酶體導(dǎo)致的人疾病(由WandersS綜述，表2)。過氧化物酶體病癥不是相同的。不同的病癥表現(xiàn)出極大不同的生化異常性，這些異常性中的一些有重疊。因此，該疾病可能特征在于是其中存在一般的、整體的過氧化物酶體不足的過氧化物酶體生源說的病癥、或是特定的過氧化物酶體蛋白或酶系統(tǒng)的病癥(表3)。在目前表征的過氧化物酶體病癥中，僅有肢近端型點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(RhizomelicChondrodysplasiaPunctata)(RCDP)可以認(rèn)為是僅由縮醛磷脂缺乏引起。RDCP病癥進(jìn)一步分組為I、n、或m型。所有三種RDCP型表現(xiàn)出血漿中降低的縮醛磷脂水平，和肝臟中降低的縮醛磷脂從頭合成能力。另外，除了在I型RCDP中降低的植垸酸a-氧化之外，據(jù)信在這些受試者中的過氧化物酶體功能是正常的?；加蠷CDP的受試者表現(xiàn)出嚴(yán)重的智力遲鈍和骨發(fā)育不良，在其它異常性當(dāng)中，骨發(fā)育不良導(dǎo)致發(fā)育遲緩的生長?；加蠷CDP的受試者表現(xiàn)出多種神經(jīng)學(xué)異常性，其中最顯著的是延遲的髓鞘形成7，8，據(jù)信其是減少的縮醛磷脂合成的直接結(jié)果?；加蠷CDP的大部分受試者從出生活不過兩年。發(fā)育不良是細(xì)胞表現(xiàn)的異常性，是指示向瘤形成轉(zhuǎn)化的早期步驟。發(fā)育不良是細(xì)胞的腫瘤前狀態(tài)。這種異常的生長局限于起源的系統(tǒng)或位置，例如，在上皮層的發(fā)育不良將不侵入更深入的組織，或僅在紅血細(xì)胞系中的發(fā)育不良(難以治愈的貧血癥)將停留在骨髓和心血管系統(tǒng)內(nèi)。最公知的發(fā)育不良形式是對宮頸癌的先兆性損傷，稱為宮頸上皮內(nèi)瘤形成(CIN)。這種損傷通常由感染人乳頭瘤病毒(HPV)引起。宮頸的發(fā)育不良幾乎總是不被婦女懷疑。其通常通過篩查檢測，即巴氏早期癌變探査涂片(papsmear)發(fā)現(xiàn)。該檢測的目的是在其仍然處于發(fā)育不良階段且易于治愈的早期診斷疾病。發(fā)育不良是最早的癌前損傷形式，其中細(xì)胞開始由其正常形式變化至異常、較少分化的形式。原位癌，意指'在原位的癌癥'，表示發(fā)育異常細(xì)胞向癌癥的最終轉(zhuǎn)化。盡管癌癥保持在局部，并且尚未由起源位點(diǎn)移動。發(fā)育不良不是癌癥。癌癥是這樣一種狀態(tài)，其中細(xì)胞已經(jīng)失去它們的組織同一性，且已經(jīng)回復(fù)到快速生長和無調(diào)控的原始細(xì)胞形式。侵入性癌癥是這一順序的最終步驟。正是癌癥已經(jīng)侵入超出最初的組織層，且還能夠擴(kuò)散到身體的其它部分(轉(zhuǎn)移)，在那里起始癌癥的生長，并且破壞感染的器官。它可以被治療，但是不總是成功。然而，如果任由不進(jìn)行治療，它幾乎總是致命性的?？傊?，已知縮醛磷脂生物合成的選擇性缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)病學(xué)和細(xì)胞生長異常的臨床表現(xiàn)。此外，減少的縮醛磷脂生物合成的生存劣勢是嚴(yán)重的。公知許多不同的人類疾病，諸如癌癥、癡呆癥、或降低的認(rèn)知功能發(fā)病率隨著年齡升高。從流行病學(xué)和統(tǒng)計學(xué)觀點(diǎn)看來，這些疾病通?？雌饋矸浅Ｏ嗨?。然而，從臨床觀點(diǎn)看來，所述癌癥、癡呆癥、和降低的認(rèn)知功能中的每一種是非常不同的。目前，關(guān)于這些病癥的最大的危險因素是受試者的年齡。此外，充分確定的是大部分癌癥、癡呆癥、和降低的認(rèn)知功能具有長久的前驅(qū)癥狀期(5-15年)，在這期間所述疾病存在，但是以亞臨床表現(xiàn)存在。存在很少，如果有一些的話，準(zhǔn)確且精確鑒定具有明顯的升高危險的受試者的實際可行的方法。因此，存在極大的需要，以便能夠準(zhǔn)確鑒定具有與慢性年齡-相關(guān)的病癥的已知的生化病因?qū)W有因果聯(lián)系的生化異常性的一般群體受試者的子集，所述慢性年齡-相關(guān)的病癥諸如癌癥、癡呆癥和降低的認(rèn)知功能；然后用安全且很好耐受的治療法治療這些受試者，所述治療法能夠糾正所述生化異常性且降低在這一亞群體中發(fā)生疾病的危險。削弱的膜膽固醇調(diào)節(jié)、膜動力學(xué)、毒蕈堿性受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、和APP處理與癡呆癥和降低的認(rèn)知功能中觀察到的各種程度和各種癥狀和病理學(xué)是有關(guān)聯(lián)的。這些生化系統(tǒng)與癡呆癥的關(guān)聯(lián)是充分確定的。乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制劑通過增加ACh受體在突觸間隙中的保留時間起作用，并且因此增加毒蕈堿性受體轉(zhuǎn)導(dǎo)9。斯特汀類通過降低膽固醇水平起作用，降低淀粉狀蛋白的藥物目前正處于開發(fā)和臨床試驗中，用于去除累積或減少淀粉樣蛋白斑的產(chǎn)生。因此，上述直接的發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)烈的暗示癡呆癥和認(rèn)知損傷病因?qū)W中的縮醛磷脂生物合成削弱。在申請人的同時待審的申請PCT/CA2007/000313中，發(fā)現(xiàn)選自磷脂酰膽堿相關(guān)的化合物，乙醇胺縮醛磷脂、內(nèi)源性脂肪酸、必需脂肪酸、脂質(zhì)氧化副產(chǎn)物、和這些代謝種類的代謝物衍生物的代謝物在來自患有癡呆癥的患者的樣品中處于降低的水平。在本發(fā)明中，己經(jīng)在患有其它年齡相關(guān)的疾病的患者中發(fā)現(xiàn)縮醛磷脂的減少。關(guān)于癌細(xì)胞的一種定義特征為，與幾乎完全依賴于呼吸作用獲取能量的正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞可以利用呼吸作用和糖酵解作用獲得能量。在癌癥中，現(xiàn)在有大量的工作集中在開發(fā)抑制糖酵解途徑的藥物。癌癥中的需氧糖酵解的一種定義特征是提高線粒體檸檬酸鹽輸出和利用細(xì)胞質(zhì)檸檬酸鹽形成乙酰-CoA。因此，上述直接發(fā)現(xiàn)，g卩，縮醛磷脂生物合成中的削弱導(dǎo)致升高的膜膽固醇水平和升高的細(xì)胞質(zhì)乙酰-CoA利用，強(qiáng)烈暗示在癌癥病因?qū)W中的縮醛磷脂生物合成削弱。本申請描述了在他們的血清中具有異常低的縮醛磷脂水平的成年人(>40歲)的子集。己經(jīng)確定這種缺乏是由于降低的縮酸磷脂合成，且不是由于升高的氧化壓力造成的。具有這種病癥的受試者具有升高的認(rèn)知損傷、癡呆癥和癌癥的流行率。在他們得這些疾病之前在受試者中早些診斷這些疾病、或評估危險將導(dǎo)致對這些受試者的長期生命質(zhì)量的巨大改善以及對現(xiàn)有保健護(hù)理系統(tǒng)具有巨大的長期的成本節(jié)約。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于診斷縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的方法。本發(fā)明描述了在縮醛磷脂生物合成機(jī)能障礙和年齡相關(guān)的病癥的生化和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。特別地，本發(fā)明描述了在具有降低的縮醛磷脂水平的受試者中結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的升高的流行性。本發(fā)明公開了在一名或多于一名受試者中診斷存在年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的新方法，該方法通過測量采自未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的水平，并且將這些水平與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平進(jìn)行比較，且通過該比較達(dá)成是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陽性還是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陰性的診斷。本發(fā)明公開了診斷在一名或多于一名受試者中存在年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的新方法，該方法通過比較經(jīng)由對采自一名或多于一名未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的測量算術(shù)確定的縮醛磷脂得分，并且比較該得分與"正常"或年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平，且通過該比較達(dá)成是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陽性還是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陰性的診斷。本發(fā)明公開了診斷在一名或多于一名受試者中存在年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的新方法，該方法通過比較來自采自一名或多于一名未知疾病狀況的受試者的血清樣品的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)與一種或多于一種未受或最低限度地受年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏影響的內(nèi)源性分子的比例，并且比較這些比例與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平，且通過該比較達(dá)成是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陽性還是年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏陰性的診斷。由于患有年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者具有升高的患癌癥和癡呆癥的危險，本發(fā)明公開了用于鑒定處于發(fā)展癌癥或癡呆癥的升高的危險中的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了診斷在一名或多于一名受試者中的升高的患癌癥或癡呆癥的危險的新方法，所述方法通過測量采自未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的水平，并且比較這些水平與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平，且通過該比較達(dá)成確定是否具有升高的危險。由于患有年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者具有升高的患癌癥和癡呆癥的危險，本發(fā)明公開了用于鑒定處于發(fā)展癌癥或癡呆癥的升高的危險中的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了診斷在一名或多于一名受試者中的升高的患癌癥或癡呆癥的危險的新方法，該方法通過比較經(jīng)由對采自未知疾病狀況的一名或多于一名受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的測量算術(shù)確定的縮醛磷脂得分，并且比較該得分與"正常"或年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平，且通過該比較達(dá)成確定是否具有升高的危險。由于患有年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者具有升高的患癌癥和癡呆癥的危險，本發(fā)明公開了診斷在一名或多于一名受試者中的升高的患癌癥或癡呆癥的危險的新方法，該方法通過比較來自采自一名或多于一名未知疾病狀況的受試者的血清樣品的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)與一種或多于一種未受或最低限度地受年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏影響的內(nèi)源性分子的比例，并且比較這些比例與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平，且通過該比較達(dá)成確定是否具有升高的危險。由于在目前患有癌癥或癡呆癥的受試者中存在升高的年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的流行性，本發(fā)明公開了用于鑒定具有未診斷的癌癥或癡呆癥的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了鑒定一名或多于一名受試者中的未診斷的癌癥或癡呆癥的新方法，所述方法通過測量取自未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的水平，并且將這些水平與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平相比較而進(jìn)行。然后，通過常規(guī)的癌癥和癡呆癥診斷方法檢測對年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏檢測為陽性的受試者，以確定在所述受試者中存在的癌癥的位置和/或癡呆癥的嚴(yán)重性和類型。由于在目前患有癌癥或癡呆癥的受試者中存在升高的年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的流行性，本發(fā)明公開了用于鑒定患有未診斷的癌癥或癡呆癥的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了在一名或多于一名受試者中鑒定未診斷的癌癥或癡呆癥的新方法，所述方法通過比較經(jīng)由對采自一名或多于一名未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的測量算術(shù)確定的縮醛磷脂得分，并且比較該得分與"正常"或年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平而進(jìn)行。然后，通過常規(guī)的癌癥和癡呆癥診斷方法檢測對年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏檢測為陽性的受試者，以確定在所述受試者中存在的癌癥的位置和/或癡呆癥的嚴(yán)重性和類型。由于在目前患有癌癥或癡呆癥的受試者中存在升高的年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的流行性，本發(fā)明公開了用于鑒定患有未診斷的癌癥或癡呆癥的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了在一名或多于一名受試者中鑒定未診斷的癌癥或癡呆癥的新方法，該方法通過比較來自采自一名或多于一名未知疾病狀況的受試者的血清樣品的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)與一種或多于一種未受或最低限度地受年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏影響的內(nèi)源性分子的比例，并且比較這些比例與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平而進(jìn)行。然后，通過常規(guī)的癌癥和癡呆癥診斷方法檢測對年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏檢測為陽性的受試者，以確定在所述受試者中存在的癌癥的位置和/或癡呆癥的嚴(yán)重性和類型。本發(fā)明提供用于鑒定將受益于年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏-靶向治療的個體的方法，所述方法包括分析來自測試受試者的血液樣品，以獲得關(guān)于表5列出的所有代謝物或代謝物子集、或接近相關(guān)的實體的量化數(shù)據(jù)；將在所述測試受試者中獲得的關(guān)于所述代謝物的數(shù)據(jù)與從對多個年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的人、或?qū)Χ鄠€非年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的人的分析中獲得的參照數(shù)據(jù)進(jìn)行比較;并且利用所述比較來確定所述測試受試者將受益于年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏-靶向治療的可能性。本發(fā)明提供用于監(jiān)測年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏-靶向治療的效果的方法，所述方法包括在開始所述治療、實施過程中、或?qū)嵤┧鲋委熤?，分析來自測試受試者的多份血液樣品，以獲得關(guān)于表5列出的全部代謝物或代謝物子集、或接近相關(guān)的實體的量化數(shù)據(jù)；將在所述樣品中獲得的關(guān)于所述代謝物的數(shù)據(jù)彼此之間相互比較、或與從對多個年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的人、或?qū)Χ鄠€非年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的人的分析獲得的參照數(shù)據(jù)進(jìn)行比較;并且利用所述比較來確定所述測試受試者將從年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏-靶向的治療的繼續(xù)治療中受益的可能性。本發(fā)明對年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏和由年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏引起的疾病的診斷的影響將是巨大的，因為確實如此，每個人可以在他們的一生中縱向篩查以評估危險。假定在年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏與癌癥和癡呆癥之間的因果關(guān)系比任何先前所述的關(guān)系更強(qiáng)烈，且本發(fā)明所述的方法的性能特征對于一般群體具有代表性，單獨(dú)的這些方法可能優(yōu)于目前可用于癌癥、癡呆癥和認(rèn)知損傷篩查的任何其它方法，因為其可能具有在臨床癥狀出現(xiàn)之前檢測疾病進(jìn)展的潛力，允許對患有這些疾病的受試者更早地進(jìn)行干預(yù)和隨后更好的預(yù)后。本發(fā)明的概述不必要描述本發(fā)明的全部特征。、本發(fā)明的這些和其它特征將通過下述描述而變得更清楚，在下述描述中參考附圖，在附圖中圖1顯示縮醛磷脂的生物合成途徑。圖2顯示在不同疾病中plasmenyl16:0/22:6與二?；?6:0/18:0的平均比例。圖3顯示在不同疾病中plasmenyl16:0/18:2與二?；?6:0/18:0的平均比例。圖4顯示二?；?6:0/18:0(M01),醚磷脂酰16:0/18:2(Mil),plasmenyl16:0/18:2(M16),醚磷脂酰16:0/22:6(M09),和plasmenyl16:0/22:6(M19)的平均值+ASEM。圖5顯示正常群體中縮醛磷脂濃度的分布。圖6顯示在認(rèn)知證實正常的人中的縮醛磷脂濃度的分布。圖7顯示在可能的AD患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖8顯示腎癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖9顯示前列腺癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖10顯示卵巢癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖11顯示肺癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖12顯示結(jié)腸癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖13顯示乳腺癌患者中縮醛磷脂濃度的分布。圖15顯示癡呆癥嚴(yán)重性和SDAT病理學(xué)對血清PlsEtn水平的影響。(圖15A)單和二-不飽和PlsEtn。(圖15B)多不飽和的PlsEtn和游離的DHA(22:6)。PlsEtn縮寫(脂肪酸碳雙鍵，不包括乙烯醚雙鍵)和在甘油骨架上的位置(sn-l/sn-2)。22:6表示游離的DHA。數(shù)值表示為平均值±SEM(n=19-112)。圖16顯示對256名SDAT受試者中的疾病嚴(yán)重性和血清PlsEtn16:0/22:6水平的線性回歸分析。X=預(yù)測的AO-PBD發(fā)生時間。數(shù)值表示為平均值士SEM(n=66-112)。臨床進(jìn)展假定為7.5ADAS-cog點(diǎn)/年。圖17顯示癡呆癥的病因?qū)W。圖18顯示在接下來的15年內(nèi)預(yù)計患有癌癥的健康受試者的百分?jǐn)?shù)。圖19顯示健康的50-59歲和患有年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的60-69歲、預(yù)計在20年內(nèi)患有癡呆癥或在15年內(nèi)患有癌癥的百分?jǐn)?shù)，和預(yù)計歸因于年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的那些病例的百分?jǐn)?shù)。圖20顯示在尸體解剖驗證的非阿爾茨海默病受試者中plasmenyl16:0/22:6的分布。圖21顯示在尸體解剖驗證的阿爾茨海默病受試者中plasmenyl16:0/22:6的分布。圖22顯示哺乳動物中的縮醛磷脂生物合成途徑。圖23顯示健康人血清中PlsEtn16:0/22:6的Q-Trap流動注射分析標(biāo)準(zhǔn)曲線。詳述本發(fā)明涉及用于診斷縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的方法。本發(fā)明描述了在縮醛磷脂生物合成機(jī)能障礙和年齡相關(guān)的病癥的生化和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。特別地，本發(fā)明描述了在具有降低的縮醛磷脂水平的受試者中結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的升高的流行性。因此，本發(fā)明描述了在人類中晚期或成年發(fā)作型形式的過氧化物酶體機(jī)能障礙的發(fā)現(xiàn)。該疾病在所有年齡的受試者中均有表現(xiàn)，但是發(fā)病率在50歲后隨著年齡增加，且在60-69歲達(dá)到峰值，且此后降低。相對于不具有年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者，患有年齡相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者在他們的血清中具有異常低的循環(huán)縮醛磷脂水平，和升高的結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的流行性。在整個本申請中使用術(shù)語年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏或成年發(fā)作型縮醛磷脂生物合成病癥，或AO-PBD來描述這一病癥。盡管本發(fā)明的實施方案已經(jīng)例證了結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷或癡呆癥的升高的流行性，但是按照本發(fā)明可以診斷其它年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏病癥，或可以評估獲得所述病癥的危險。本發(fā)明的診斷方法是最低程度侵入性的，且是AO-PBD的指征。將該方法轉(zhuǎn)化為與目前臨床化學(xué)實驗室硬件相容的臨床測定法是商業(yè)可接受的和有效的。此外，本發(fā)明的方法不需要高度訓(xùn)練的人員來實施和解釋所述檢測。生物樣品可以來源于體內(nèi)的任何部位，例如但不限于，血液(血清/血漿)，腦脊液(CSF),尿，大便，呼吸，唾液，或任何實體組織包括腫瘤、鄰近正常的、平滑肌和骨骼肌、脂肪組織、肝臟、皮膚、毛發(fā)、腦、腎臟、胰腺、肺、結(jié)腸、胃、或其它的活組織切片。特別感興趣的是作為血清或CSF的樣品。盡管在本文中使用術(shù)語"血清"，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到可以使用血漿或全血或全血的亞級分。當(dāng)從患者采取血液樣品時，存在數(shù)種可以處理所述樣品的方法。處理的范圍可以幾乎沒有處理(即，冷凍全血)或如分離特定細(xì)胞型那樣復(fù)雜。最常見的和常規(guī)方法包括從全血制備血清或血漿。所有的血液樣品處理方法，包括將血液樣品點(diǎn)樣到固相支持物上，諸如濾紙或其它固定材料上，也在本發(fā)明的考慮內(nèi)。然后，進(jìn)一步處理上述處理過的血液樣品，以使其與在檢測和測量包含在所述處理的血清樣品中的生物化學(xué)物質(zhì)中所用的方法分析技術(shù)相兼容。處理的類型可以在小到無進(jìn)一步的處理——復(fù)雜到微分萃取和化學(xué)衍生作用的范圍內(nèi)。提取方法可以包括超聲波降解法、索格利特萃取、微波輔助的提取(MAE)、超臨界流體提取(SFE)、加速溶劑提取(ASE)、加壓液體提取(PLE)、加壓熱水提取(PHWE)和/或在常用溶劑諸如甲醇、乙醇、醇水混合物或有機(jī)溶劑諸如乙酸乙酯或己垸中的表面活性劑輔助的提取(PHWE)。提取用于HTS分析的代謝物的優(yōu)選方法是進(jìn)行液體/液體提取，由此非極性代謝物溶解于有機(jī)溶劑中，極性代謝物溶解于水性溶劑中。本發(fā)明的一個實施方案檢測和測量這樣一組代謝物，其中子集發(fā)現(xiàn)在AO-PBD和正常血清之間具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異性豐度。在一個實施方案中，所述組的代謝物是表5中列出的一種或多于一種的代謝物。本發(fā)明提供用于診斷患者中AO-PBD或AO-PBD的危險的方法，所述方法包括下列步驟a)分析來自所述患者的樣品，以獲得關(guān)于一種或多于一種代謝物標(biāo)記的量化數(shù)據(jù)；b)將關(guān)于所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記的所述量化數(shù)據(jù)與由一種或多于一種參照樣品獲得的相對應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，其中所述比較可以用來診斷AO-PBD或AO-PBD的危險。分析所述樣品的步驟可以包括使用質(zhì)譜儀(MS)分析所述樣品。例如，且不希望受到限制，所述質(zhì)譜儀可能是FTMS、軌道阱、飛行時間(TOF)或四極類型的。備選地，可以用另外的預(yù)檢測器質(zhì)量過濾器裝備質(zhì)譜儀。例如，且不希望受到限制，該儀器通常稱為四極-FTMS(Q-FTMS)、四極-TOF(Q-TOF)或三聯(lián)四極(TQ或QQQ)。另外，可以以母體離子檢測模式(MS)或MSn模式操作質(zhì)譜儀，其中11>=2。MSn指這樣的情形，其中通過碰撞誘導(dǎo)的解離(CID)或其他碎裂程序，碎裂母體離子，從而產(chǎn)生碎片離子，并且然后通過質(zhì)譜儀檢測一種或多于一種所述碎片。可以再進(jìn)一步碎裂所述碎片，從而產(chǎn)生進(jìn)一步的碎片。備選地，可以利用液相或氣相色譜系統(tǒng)或通過直接注射將樣品引入到質(zhì)譜儀中。可以利用本領(lǐng)域中己知的任何合適的方法分析提取的樣品。例如，且不希望以任何方式限制，通過直接注射或在色譜分離后，生物樣品的提取物可以易于進(jìn)行在基本上任何質(zhì)譜分析平臺上的分析。典型的質(zhì)譜儀包括電離樣品中分子的源和檢測電離的分子或分子碎片的檢測器。一般源的非限制性實例包括電子碰撞、電霧化電離(ESI)、大氣壓化學(xué)電離(APCI)、大氣壓光離子化(APPI)、基質(zhì)協(xié)助的激光解吸附電離(MALDI)、表面增強(qiáng)的激光解吸附電離(SELDI),以及它們的衍生物。一般的質(zhì)量分離和檢測系統(tǒng)可以包括四極、四極離子阱、線性離子阱、飛行時間(TOF)、扇形磁場、離子回旋(FTMS)、軌道阱，以及它們的衍生物和組合。FTMS超越其他基于MS的平臺的優(yōu)勢是其高分辨能力，該能力容許分離僅以數(shù)百分之一道爾頓而不同的代謝物，這些中的許多通過較低分辨率的裝置不會被察覺到。術(shù)語"代謝物"，其意指特異性小分子，在樣品中測量其水平或強(qiáng)度，并且能夠?qū)⑵溆米髟\斷疾病狀態(tài)的標(biāo)記。這些小分子在本文中還可以被稱為"代謝物標(biāo)記"、"代謝物成分"、"生物標(biāo)記"或"生物化學(xué)標(biāo)記"。通常用代謝物的精確質(zhì)量表征代謝物，所述精確質(zhì)量如通過上述方法中使用的質(zhì)譜技術(shù)測量。精確質(zhì)量還可以稱為"精確中性質(zhì)量"或"中性質(zhì)量"。代謝物的精確質(zhì)量在本文中以道爾頓(Da)，或與其基本等同的質(zhì)量給出。所謂，"與其基本等同"，意指如本領(lǐng)域中技術(shù)人員應(yīng)該意識到地，精確質(zhì)量中+A5ppm的區(qū)別應(yīng)該表示相同的代謝物。以中性代謝物質(zhì)量給出精確質(zhì)量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該承認(rèn)地，在樣品分析過程中發(fā)生代謝物電離，代謝物會導(dǎo)致一個或多個氫原子的損失或獲取，以及電子的損失或獲取。這將精確質(zhì)量改變?yōu)?電離質(zhì)量"，其與精確質(zhì)量區(qū)別在電離過程中損失或獲取的氫(或其他加合物，如鈉、鉀、氨、和本領(lǐng)域己知的其他)和電子的質(zhì)量。除非另外指出，本文中引用的應(yīng)該是精確中性質(zhì)量。類似地，當(dāng)通過代謝物的分子式描述代謝物時，應(yīng)該給出中性代謝物的分子式。自然地，電離代謝物的分子式應(yīng)該與中性分子式區(qū)別在電離過程中損失或獲取的氫(或其他加合物，如鈉、鉀、氨、和本領(lǐng)域己知的其他)的數(shù)量。在分析過程中收集數(shù)據(jù)，并獲得了關(guān)于一種或多于一種代謝物的量化數(shù)據(jù)。通過測量樣品中存在的特異性代謝物的水平或強(qiáng)度獲得"量化數(shù)據(jù)"。將所述量化數(shù)據(jù)與來自一種或多于一種參照樣品的相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。"參照樣品"是關(guān)于特定疾病狀態(tài)的任何合適的參照樣品。例如，且不希望以任何方式限制，在本發(fā)明中參照樣品可以是來自非-AO-PBD對照個體，即沒患有任何年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏疾病的人的樣品(在本文中也稱為"'正常'對應(yīng)物")。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解地，可以使用多于一種參照樣品與所述量化數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了用于診斷患者中的AO-PBD或AO-PBD的危險的方法。所述方法包括下述步驟a)分析來自所述患者的樣品，以獲得關(guān)于一種或多于一種代謝物標(biāo)記的量化數(shù)據(jù)；b)獲得關(guān)于所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記的每一種與內(nèi)部對照代謝物的比例；c)將所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記與所述內(nèi)部對照代謝物的每一比例與由一種或多于一種參照樣品獲得的相對應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,其中所述比較可以用來診斷AO-PBD或AO-PBD的危險。分析樣品的步驟可以如上文所述。所述一種或多于一種參照樣品可以是從非-AO-PBD對照個體獲得的第一參照樣品。"內(nèi)部對照代謝物"指患者體內(nèi)天然存在的內(nèi)源代謝物。任何合適的不隨疾病狀態(tài)而改變的內(nèi)源代謝物可以用作內(nèi)部對照代謝物。例如，且不希望限制，如表5所示，內(nèi)部對照代謝物可以是磷脂酰乙醇胺16:0/18:0(PtdEtn16:0/18:0，M01);該內(nèi)部對照代謝物具有分子式C39H78N08P，和表征為下述的結(jié)構(gòu)CH2-0-C(0)-C15H316hO-C(0)誦C17H356h2-0-P(0)-0-C2H4-NH2OH使用所述代謝物標(biāo)記與所述內(nèi)部對照代謝物的比例提供比對所述代謝物標(biāo)記的絕對水平的測量更穩(wěn)定和可重現(xiàn)的測量。因為，所述內(nèi)部對照代謝物是天然存在于所有樣品中的，且不隨著疾病狀態(tài)出現(xiàn)顯著改變，樣品_與_樣品的可變性(由于處理、提取、等等)被最小化。在表5中列出了本發(fā)明所述的分子。分子的這種選擇代表二?；⒚蚜字?、和plasmenylGPEs的代表性取樣。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到其他參與相似的生化途徑的相似結(jié)構(gòu)的分子可以用于如下述相似的目的。本文考慮了本發(fā)明所有這樣的修改。本發(fā)明還提供了用于診斷AO-PBD的高通量方法。本發(fā)明包括母體分子的碎裂；在非限制性實施例中，這可以通過Q-TrapTM系統(tǒng)實現(xiàn)。代謝物的檢測可以使用多種測定平臺中的一種進(jìn)行，所述多種測定平臺包括比色化學(xué)測定(UV、或其他波長)、基于抗體的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、用于核酸檢測測定的基于芯片和聚合酶-鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、基于珠的核酸檢測方法、浸量尺化學(xué)測定或其他化學(xué)反應(yīng)、成像分析諸如磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層照相術(shù)(PET)掃描、計算機(jī)化斷層顯象(CT)掃描、核磁共振(NMR)，和多種基于質(zhì)譜法的系統(tǒng)。優(yōu)選的方法是高通量篩査測定法。高通量篩査(HTS)使用偶聯(lián)有安捷倫1100LC系統(tǒng)(Agilent1100LCsystem)的線性離子阱質(zhì)譜儀(Q-trap4000，應(yīng)用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystem))進(jìn)行。通過向每份樣品的120uL乙酸乙酯級分中加入15uL內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物(在甲醇中的5pg/mL的(24-13C)-膽酸)而制備樣品。通過流動注射分析(FIA)注射100ul樣品，并且在陰極APCI模式下進(jìn)行監(jiān)測。該方法是基于關(guān)于每種代謝物和一種內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的一個母體/子體轉(zhuǎn)變的多式反應(yīng)監(jiān)測(MRM)掃描模式的。每種轉(zhuǎn)變掃描70ms，總周期時間是2.475秒。以360Ml/分鐘的流速進(jìn)行在MeOH洗脫液中的等度10%EtOAc1分鐘。源參數(shù)設(shè)置如下CUR:10.0，CAD:8，NC:-4.0,TEM:400,GS1:30,GS2:50,界面加熱器打開?；衔飬?shù)設(shè)置如下DP:-120.0,EP:-10，NC:-4.0,CE:-40,CXP:-15。圖23舉例說明對于該方法關(guān)于PlsEtn16:0/22:6的代表性標(biāo)準(zhǔn)曲線，該標(biāo)準(zhǔn)曲線通過稀釋正常血清樣品同時保持內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物(24-13C)-膽酸)的恒定濃度而產(chǎn)生。按照本發(fā)明，在減少的縮醛磷脂和癌癥和/或癡呆癥之間存在診斷關(guān)系。因為具有年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的受試者具有升高的發(fā)展癌癥或癡呆癥的危險，本發(fā)明還提供診斷在受試者中升高的患癌癥或癡呆癥的危險的方法，所述方法通過測量在取自未知疾病狀態(tài)的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的水平，并且比較該水平與"正常"或年齡-相關(guān)的缺乏參照水平，并且通過該比較達(dá)到是否具有升高的危險的確定而進(jìn)行。按照本發(fā)明這一方面的樣品和診斷方法如上文詳細(xì)所述。由于在目前患有癌癥或癡呆癥的受試者中存在升高的年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏的流行性，本發(fā)明還公開了用于鑒定具有未診斷的癌癥或癡呆癥的受試者的新方法。因此，本發(fā)明公開了鑒定一名或多于一名受試者中的未診斷的癌癥或癡呆癥的新方法，所述方法通過測量取自未知疾病狀況的受試者的血清樣品中存在的一種或多于一種plasmenyl或醚磷脂酰醚脂質(zhì)的水平，并且將這些水平與"正常"或年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏參照水平相比較而進(jìn)行。按照本發(fā)明這一方面的樣品和診斷方法如上文詳細(xì)所述。然后，通過常規(guī)的癌癥和癡呆癥診斷方法檢測對年齡-相關(guān)的縮醛磷脂缺乏檢測為陽性的受試者，以確定在所述受試者中存在的癌癥的位置和/或癡呆癥的嚴(yán)重性和類型。本發(fā)明的用途將使用下述實施例進(jìn)一步舉例說明。實施例實施例1:將AO-PBD表征為分離且獨(dú)特的疾病狀態(tài)為了確定AO-PBD是否真是獨(dú)立的疾病狀態(tài)或僅是先前表征的人疾病的癥狀，我們進(jìn)行了下述實驗關(guān)-銜co-證磁Wi7W由于RCDP的癥狀暗示癌癥和神經(jīng)學(xué)疾病，我們研究了在肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、和腎癌、三種類型的多發(fā)性硬化病(復(fù)發(fā)性減輕性，繼發(fā)性進(jìn)展性，和原發(fā)性進(jìn)展性)、可能的阿爾茨海默型癡呆癥、和在病理性確定的阿爾茨海默病中的各種GPEs水平。在1369名各年齡和疾病的受試者中分析4種二?；?、8種醚磷脂酰、和8種plasmenylGPEs和游離DHA和花生四烯酸(arachadonicacid)的血清水平(表4和5)。表6-11顯示研究的每種分子的結(jié)果。圖2和3顯示兩種主型plasmenylGPEs(分別為16:0/18:2和16:0/22:6)的平均值和SEM。Plasmenyl16:0/18:2是在sn-2含有簡單的二不飽和脂肪酸(亞油酸)的主型白質(zhì)縮醛磷脂，plasmenyl16:0/22:6是在sn-2含有多不飽和脂肪酸(DHA)的主型灰質(zhì)縮醛磷脂。每種分子表示為與二酰基GPE16:0/18:0的比例，且進(jìn)一步針對平均對照群體比例進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以易于評論。在所有的癌癥中和在18可能的阿爾茨海默病中，Plasmenyl16:0/18:2和16:0/22:6顯著較低，但在任何一種多發(fā)性硬化病組中不是這樣。實際上，在繼發(fā)性進(jìn)展性和原發(fā)性進(jìn)展性MS中，plasmenyl16:0/22:6實際是統(tǒng)計學(xué)升高的。來自這兩圖的其他重要的觀察在于，在年齡為60-69歲的組相對于年齡50-59歲的組，在縮醛磷脂中存在顯著的減少。據(jù)定減,游//^€矛;§^7=譜^7游裙,艨廢游奪眾導(dǎo)效如在圖1和22中所示，縮醛磷脂合成中的最后步驟在ER中發(fā)生，且包括l-O-醚去飽和為l-O-乙烯基醚。該l-O-乙烯基醚對縮醛磷脂的許多特性，特別是它們的抗氧化能力是重要的。導(dǎo)致氧化壓力遠(yuǎn)離合成升高的任何情形將優(yōu)先耗盡plasmenyl種類。為了研究此，測量關(guān)于16:0/18:2和16:0/22:6的醚磷脂酰/plasmenyl對(圖4)。我們所觀察到的是，在顯示血清縮醛磷脂水平減少的所述疾病中，醚磷脂酰和plasmenyl種類均一起減少。這顯示在癌癥和癡呆癥中的減少的縮醛磷脂水平不是由于在這些疾病中的升高的氧化壓力導(dǎo)致?？`定臉尸肌,柳絲資/嫉瘋柳魔/請為了確定AO-PBD的流行性，對于所有受試者，我們首先計算了plasmenyl16:0/18:2和plasmenyl16:0/22:6對二酰基16:0/18:0的比例，然后，我們用正常群體平均值除以每名受試者，然后log2標(biāo)準(zhǔn)化每個數(shù)值。然后，使用關(guān)于每名受試者的兩個log2數(shù)值中的最低值來生成圖5-13中所示的群體柱狀圖。使用-1截斷值，然而，可以使用產(chǎn)生需要的靈敏性和特異性的任何截斷值。具有小于-1的1og2數(shù)值的受試者具有小于群體平均值50%的血清縮醛磷脂水平。為了將此置于觀察中，由Perichon"所用的RDCP細(xì)胞系具有約為對照的30%的縮醛磷脂水平。使用該截斷值，觀察到在癌癥中的流行性，該流行性在前列腺癌中剛好低于50%到在乳腺癌中100%的范圍內(nèi)(圖14)。在癡呆癥受試者和認(rèn)知確定的正常人之間的差異分別為39%相對于6%。由于在癌癥和癡呆癥之間存在的共病不是明顯的12,且以前從未確定揭示在癌癥和癡呆癥之間的生化異常性的共同性。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表示AO-PBD不是癌癥或癡呆癥的癥狀，且因此必須具有其本身的病因?qū)W。,秀恭/^Z)游諒歷學(xué)由于癡呆癥的病因?qū)W己經(jīng)得到了充分的研究，我們利用324名年齡為56-95的受試者(176名女性，148名男性)確定癡呆癥嚴(yán)重性的影響，所述受試者包括68名認(rèn)知確實的非癡呆受試者(簡易智能量表(MiniMentalStateExamination)(MMSE^28))和256名受試者目前診斷為患有癡呆癥(阿爾茨海默病評估得分，認(rèn)知亞組(ADAS-cog)6-70，MMSE0-26))?；谒麄兊腗MSE得分[$28=認(rèn)知正常]或他們的ADAS-cog得分[5-19=欲認(rèn)知損傷；20-39=中^^40-70=y^蜀，將受試者分組為四組癡呆癥嚴(yán)重團(tuán)體中的一組。對于每組確定8種PlsEtn和游離二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)(DHA,22:6)的平均血清水平(圖15)。觀察到在所有癡呆癥亞組中，相對于認(rèn)知對照，所有8種PlsEtn顯著減少(24對-兩兩比較，t-檢驗p-值2.6e-2到2.0e-10,中位值=3.9e-5)。游離DHA僅在中度和嚴(yán)重癡呆受試者中顯著減少(p0.05)。圖15中的數(shù)據(jù)表示減少的血清PlsEtn與增加的癡呆癥相關(guān)。為了詳細(xì)研究該觀念，我們利用每一癡呆癥團(tuán)體的平均血清PlsEtn16:0/22:6水平(對CN標(biāo)準(zhǔn)化)和關(guān)于這三個團(tuán)體的每一個的平均ADAS-cog得分進(jìn)行了線性回歸分析(圖16)。在所述平均血清PlsEtn16:0/22:6水平和所述三個癡呆癥團(tuán)體的所述平均ADAS-cog得分之間觀察到非常高的相關(guān)性(r2=0.99)。然而，該線性減少不外推回到CN組(X相對于CN)。假定每年7.5ADAS-cog單位的臨床癡呆癥進(jìn)展，該外推預(yù)示PlsEtn16:0/22:6水平在臨床認(rèn)知損傷(ADAS-cog=15)明顯之前至少7年開始減少。這些數(shù)據(jù)與Amieva等13目前的發(fā)現(xiàn)相一致，其中觀察到阿爾茨海默病類型的9年的癡呆癥前兆癥狀期?？紤]到生化改變的影響幾乎不是線性的，而是更常見地反映指數(shù)影響，預(yù)測前兆癥狀的生化期將比前兆癥狀臨床期更長久。這得到這樣的事實的支持，即，淀粉狀蛋白斑在40-49歲時開始積累14，但是阿爾茨海默病直到60-69歲的晚期70-79歲的早期才開始臨床顯現(xiàn)出來?；谶@兩個研究和我們自己的證據(jù)，即，血清縮醛磷脂在臨床癥狀發(fā)生之前減少，癡呆癥的病因?qū)W可以按照圖n表示。此外，預(yù)測大部分癌癥具有10-15年的前兆癥狀期。假定關(guān)于癌癥的15年的前兆癥狀期，可以計算在接下來的15年內(nèi)將患癌癥的無癥狀受試者的百分?jǐn)?shù)(圖18)。對于癡呆癥可以進(jìn)行相似的計算?；诩幽么笕税┌Y和癡呆癥統(tǒng)計學(xué)計算所有數(shù)值。圖19顯示年齡為50-59和60-69的無癥狀群體對照中AO-PBD的實際流行率。將這些數(shù)值與將在15年內(nèi)患癌癥或?qū)⒃?0年內(nèi)患癡呆癥的無癥狀受試者的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較，然后與這兩個群體的總和進(jìn)行比較。最后一列顯示，基于在這些疾病中的AO-PBD流行率(對于癡呆癥40%和對于癌癥70%)，這些受試者中有百分之多少預(yù)計將由于具有早已存在的AO-PBD疾病而患有既定的癌癥或癡呆癥。該分析所揭示的是在接下來的15-20年內(nèi)，50-59歲的人中有20%預(yù)計將患有癌癥或癡呆癥，60-69歲的人中有40%預(yù)計將患有癌癥或癡呆癥。這些數(shù)據(jù)顯著與在50巧9(15%)和60-69歲(30%)的人中觀察到的AO-PBD流行率接近。為了確信，在癡呆癥中，AO-PBD不僅是阿爾茨海默病(AD)病理學(xué)的結(jié)果，我們研究了從20名病理學(xué)證實患有AD的受試者(10名男性和10名女性)、和19名病理學(xué)證實不患有AD的受試者收集的血清樣品。如由圖20和21可以看出，AO-PBD存在于僅僅55%的AD病例和16。/。的對照中。這意味著在45。/。的AD受試者中，潛在的原因是除AO-PBD之外的某種原因。清楚地，AO-PBD和AD不是相同的疾病。上述研究表明的是AO-PBD表現(xiàn)出與癌癥和癡呆癥均不同的獨(dú)立而不同的病因?qū)W。而直到至少90歲，癌癥和癡呆癥的流行率繼續(xù)隨著年齡增長而增長，AO-PBD的流行率在60-69歲達(dá)到峰值，然后從70歲向上開始減少。此外，盡管AO-PBD表現(xiàn)出與RCDP相似的生化模式，它應(yīng)該不與RCDP相混淆。三種形式的RCDP都是影響兒童的遺傳病癥。雖然AO-PBD的潛在原因在此時是未知的，但是確定它不是先天的代謝機(jī)制錯誤。RCDP和AO-PBD之間的關(guān)系與唐氏綜合征(遺傳確定的疾病)和阿爾茨海默病(未知原因的成年發(fā)作性疾病)之間的關(guān)系相似。唐氏綜合征和阿爾茨海默病二者均表現(xiàn)出相似的生化特征(即，在腦中積累淀粉樣蛋白斑)，但是臨床表現(xiàn)是顯著不同的。實施例2:利用代謝物的血清水平鑒定患有AO-PBD的受試者利用驗證的分析法，諸如上述實施例1中所示的方法，對多名認(rèn)知正常的、無癌癥受試者測量表5列出的所有或所有代謝物的子集的平均值±SEM血清水平。這可以分別或組合地對男性和女性進(jìn)行。這樣測量的關(guān)于每種代謝物的平均值數(shù)值變?yōu)檎⒄諗?shù)值。利用驗證的分析法，諸如上述方法，對于測試受試者計算表5列出的每種代謝物或所有代謝物的子集的血清水平。然后確定測試受試者的血清水平與正常群體的平均血清水平的比例，且將該比例與截斷值(例如，但不意欲限制，在整個申請中使用0.5的數(shù)值)進(jìn)行比較。具有小于0.5的比例的受試者視為患有AO-PBD。實施例3:利用表5列出的代謝物的血清水平與內(nèi)在參照代謝物的比例的算術(shù)確定的縮醛磷脂得分而鑒定患有AO-PBD的受試者利用驗證的分析法，諸如在上述實施例1中所示的方法，對多名認(rèn)知正常的、無癌癥受試者確定表5列出的所有或所有代謝物的子集的平均值±SEM血清水平。這可以分別或組合地對男性和女性進(jìn)行。確定這些代謝物與來自認(rèn)知正常的或已知癡呆癥團(tuán)體的相對應(yīng)的平均值的比例。將該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為log2，如實施例l中所述。選擇M16和M19的最低1og2得分。然后，將該1og2得分與截斷值(在本申請中使用-l.O)進(jìn)行比較，以確定受試者是否患有AO-PBD。實施例4:通過將來自測試受試者的一種或多于一種代謝物與內(nèi)在參照代謝物的比例與來自正常參照群體的平均所述比例進(jìn)行比較而鑒定AO-PBD受試者為了減小患者與患者的可變性，可以使用在檢測變量之間不顯著變化的內(nèi)在代謝物。例如，可以使用M01，因為它在AO-PBD中不顯著變化。利用驗證的分析法，諸如上述方法，計算在表5列出的所有或所有代謝物的子集的比例。還對于多名正常受試者計算關(guān)于這些代謝物中的每一種的平均值土SEM血清比例水平。這可以分別或組合地對男性和女性進(jìn)行。還對未知AO-PBD狀態(tài)的受試者確定了表5列出的一種或多于一種代謝物的血清比例水平。計算一種或多于一種這些代謝物與相對應(yīng)的平均正常濃度的比例，且與截斷值進(jìn)行比較。該比較用來確定所述受試者是否患有AO-PBD。所有的引用通過參考結(jié)合于此。己經(jīng)關(guān)于一個或多個實施方案描述了本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該清楚在不背離權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的范圍的條件下可以進(jìn)行多種變化和改進(jìn)。1.醚磷脂(etherphospholid)生物合成2.脂肪酸卩-氧化3.脂肪酸a-氧化4.乙醛酸解毒5.膽固醇和多萜醇的生物合成6.2-哌啶酸降解7.二十二碳六烯酸的生物合成8.過氧化氫代謝9.氨基酸代謝表l.由過氧化物酶體進(jìn)行的生化功能1.澤爾韋格腦-肝-腎綜合征(ZS)普遍的2.新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(NALD)普遍的3.嬰兒雷弗素姆病(IRD)普遍的4.高哌啶酸血癥(Hyperpipecolicacidemia)(HPA)普遍的5.1型RCDP(PTS2-受體缺陷)多發(fā)性6.2型RCDP(DHAPAT-缺乏)DHAPAT7.3型RCDP(烷基DHAP-合酶缺乏)垸基DHAP-合酶8.澤爾韋格樣綜合征多發(fā)性9.X-連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(XALD)ALDp10.?；?輔酶A氧化酶缺乏(假-NALD)酰基-輔酶A氧化酶11.雙功能蛋白缺乏D-雙功能蛋白12.過氧化物酶體硫解酶(1)缺乏硫解酶(過氧化物酶體)13.l型高草酸鹽尿癥(丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏)AGT14.雷弗素姆病(經(jīng)典型)(植烷酰輔酶A羥化酶缺乏)植烷酰輔酶A羥化酶15.3型戊二酸尿癥戊二酰輔酶A氧化酶16.甲羥戊酸激酶缺乏甲羥戊酸激酶17.過氧化氫酶缺乏癥.過氧化氫酶使用的縮略詞DHAPAT二二羥基丙酮磷酸?；D(zhuǎn)移酶；AGT-丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶；PhyH=植垸酰輔酶A羥化酶；ALDp=腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白；RCDP=肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(RhizomelicChondroDysplasiaPunctata)。表2.過氧化物酶體病癥和它們的酶學(xué)基礎(chǔ)組1(生源論缺陷)澤爾韋格綜合征新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良嬰兒雷弗素姆病高哌啶酸血癥1型肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(RCDP)澤爾韋格樣綜合征*組2(單酶(蛋白)缺乏)x-連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良?；?輔酶A氧化酶缺乏雙功能蛋白缺乏過氧化物酶體硫解酶缺乏2型肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(DHAPAT-缺乏)3型肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(垸基DHAP合酶缺乏)雷弗素姆病(經(jīng)典型)(植烷酰輔酶A羥化酶缺乏)3型戊二酸尿癥(酰基輔酶A氧化酶缺乏)甲羥戊酸激酶缺乏1型高草酸鹽尿癥(丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏)過氧化氫酶缺乏癥_*未明確確定表3.過氧化物酶體病癥的區(qū)分生源論相對于單酶缺乏。疾病年齡(平均)年齡(SEM)男性女性n對照，全體56.60.6184253437對照,20-3933.90.9121931對照，40"4944.80.4294574對照,50-5954.10.264107171對照，60-6964.00.3445599對照，70-9577.30.7352762"知正常77.20.8323668阿爾茨海默病80.30.579114194復(fù)發(fā)性/減緩性47.60.654231285繼發(fā)性進(jìn)展性51.32.081624原發(fā)性進(jìn)展性54.51.851116結(jié)腸癌60.31.013189220卵巢癌60.72.902020前列腺癌63.11.925025肺癌61.22.6111425腎癌67.62,2171330乳腺癌57.52.602525表4.臨床數(shù)據(jù)總結(jié)代謝物名稱P鵬16:0/18:0PtdEt他歸1分+式母體質(zhì)量M-H質(zhì)量MS/MS轉(zhuǎn)變M01M02C39H7aN108P1C38H76N106P1719.64646717.53083718.5R1(C16H3102)-255R1(C16H31021-2M718.0/255.07化.0/255.0M03M04PtdEt18:W18:0PtdEt18奶8:1C41H82N108P1C41H80N1O8P1747.57777745鄰213746.57".5R1(C,8H3502"2B3R1(ClbH3602)-283746.0/283.0744.0/283.0l養(yǎng)i臺養(yǎng)醚磷脂酰16:0/18:1醚磷脂酜16:0/18:2瞇磷脂酷16:0/20:4醚磷脂欲16:0/22:4魅碟脂酰16:0/22:6C39H78N107P1C3&H76N107P1C41H76N107P1C43H咖107P1C43H76N107P1703.55156701.5鄉(xiāng)，725.53591763.56721749.53591702.5700.5724.5752.5748.5ooooo2蔡2香蔡^i^oooosgss，M10M11M12M13M14—醚磷脂酜1B:0/1B:1魅磷脂酰1B:0MB:2醚磷脂鼓1B:(V20:4醚磷脂酰1B:Q/22:4醚磷脂酰18:0/22:8C41H咖107P1C41H咖107P1C43H80M1O7P1C45H84N107P1C45H抑N107P1731.58286729.5672，753.56721781.5G8517打.56721730.5728.57S2.5780.5773.5;o:o:o;oK>NJOCO00;c;c工11S袋SJigoooooISMtOMMtoGi5n。o(mino卜卜卜rrnM15M16M17M18M19plasmenyl16:(V18:1plastuenyl16:(V18:2plBsmenyl16:0/20:4plasmenyl18:(V22:4C細(xì)7州107P1C39H7州107P1C41H74N107P1C43H78N107P1C43H7州107P1701.5359，柳.52028723.62026751.55156747.52026700.5698.5722.57見S746.5f5^CTS空g空髮COOUOO(JncmncmcmoooooIM20M21M22M23M24plas鵬nyl18:0/18:1plasmenyl18:(V18:2p]asm呵〗18加0:4plasmenyl18:(V22:4plasm呵l18;(V22:8C41H咖107P1C41H78N107P1C43H78N107P1C45HB2N107P1C45H7BN107P1729.50721727.55156761.敏58779.幼2明775.55156728.5728.5750.577B.5774.5R2(C18H3302)-281R2(C18H3102)-279R2(C20H31O2卜303R2(C22H3502)-331R2(C22H3，02卜327728.0/281.0726.0/279.0750.8/303.2778.0/331.0774.0/327.0M25M26游離22:6游離20:4C22H3202C20H32O2328.24022304.24022327.2303.2(C21H31>-283(C19H3"-2S9327.2/283.0303.2/2S&.5表5.在血清中測定的二?；?、醚磷脂酰、和PlasmenylGPEs與游離脂肪酸的表格26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表6.關(guān)于二酰基GPEs的血清變化(相對于對照)的表格。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>二跌著GPEsDHAAA16:0/18:016:0/18:118:0/18:018:0/18:122:620:4718.0/255.0716.0/255.0746.0/283.0744.0/283.0327.2/283,0303.2/259.5AD,全體1.000.89D.760.930.700.71抑,3.3E-047.4E-199.0E-022.1E-108.0E-12RR,全體1加"81.091.22O鄰1.05和iv/ot3-9E~043.1E-083.2E~012.8E"01RR'20-291.001.190.941,"0.75cm#DIV/0!1.1E-022.3E>011.3E-014.2E力27.5E-02RR,30-391,001.271.011.031.230.97扣,1.0E-028.8E>018.1E"011.9E~018.2￡-01RR,4CM91D01.011.121.071,351.38#DIV/0I8.5E"012.2E《26.7E-045.3E-04RR,50-591.001,181,031.23O加O.卵(3E-045.1E-015.5E~044.1E-035.9￡>02RR,60~691加1.221.211.311.041.02#DW/0，53E-035.3E《35.0E~037.7E-01繼發(fā)性進(jìn)展性1.001.271.321.430-92O.卯-OIVrt)'6.9E-041.5E~052.7E"053.9E"01原發(fā)性進(jìn)展性1.001.131.251."0.910.9117E-015.0E"032犯-0，5.2E>01結(jié)腸癌，全體1.000.880.820.631.150.82#D,9.2E-051.2E-111.1E-233.2E-0323E-05卵巢癌1加0,810,800.67O.站0,75和IV/QI2.2E-022.3E~037.4E^014.2E"02前列腺痛1加0790,790.660.970.87#D,5.0E-033.2E-034.3E^M8.3E-012.5E~01肺癌1,00O加0.550,470.800,87#D,2.2E>051.4E-107,OE>089.6E~02腎癌1.00O.幼0.6B0.810.390.36#DIV/0!7.5E-024.4E-072.4E-084.0E-10乳腺痛1.000.730-58O.站0.680.822.6E>041.6E-097.8E>086.5E031.0E"01表9.使用二?；?6:0/18:0GPE作為內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)物的二酰基GPEs、DHA和AA的血清變化(相對于對照)的表格。":M8:1la:W1B:2他W30:4702.0/1.0700.0"TOO724.0fM3.0M鵬:4T52.1W331.0醚稱脂酰G降iT480J:i2T.0730.0,281.0726.0,279.0763.0/加0助.(^3&1力776.0AO.全體O.M4.7&1BO.M3.8&13，.0E-，30016.貼-080,2B.0E.10S>i——2加-20B.1E-13O加WE"07RR<全體l加1.2E~03■'，i3.2&011."，.正-021力71加2甲11.、S1."8H0、.1'f,.2E-RR,2(^290.88fl.1E力1t^41.21fl.OE-03O.Ms.aE<o，0.S2—iis呷-"E~0，RR<艱M0.9，2帳<010朋，胸10.74.7E~D20.S4.2E'021力1，.《2.4&D2o_ssO.W，加RR.4(M,.OS1."e.味必1.06B.3&0，O.W1.00說.o，f.，87te-w47^081.251貝t.07O.S12.2E切1.010.7EO11.10，."1.M4.2&0，1.078SE~021.108.SE>02朋.l煙2.S￡~01，<281.13，.16，<204.1&02l.改恩《1<23。.BE~031.28"2繼發(fā)性進(jìn)展性3.粘必，29，402.0E-03，■282.SE-02'.S73.0E.06，■，w4.站.04，J2B5.8&M1.幼2恥>04，.w原發(fā)性進(jìn)展性2.呢~011_25，2S1.131.484.3E-031.，S2.3E*02，.，S4.4E-023.0E~021.，04.6E>021.463.2E>04結(jié)腸癌，全體0.705膽-2,0力3，.IE-W0.512.4E.1S0.550.81，.龍-1S0.7B0.65O擁0.7S1.SE-1BO.M卵巢癌0.741.3E必0W，.7E~040—57t貼-D30.63030_8S，.，&02a50.70l加前列腺癌0.7S0.5e<O40助0忍1.3E-040甲6，0.S2O扭4.據(jù)《030T3''0.71077.7E-024.3E~02肺癌O朝1私130378.0€-，20.24，.tE~090.240.20,龍-訴0.600.472龍-120.440.3E-12O.S，"E>10037a.使-io腎癌O.M，_2E-0SO.M1.3&070.420.5300.61S.fik-10()631.0E-074膽助;乳腺痛O.M4.7E-100."fL2E-，t)0_291龍~08A030.72o￡，l龍-，O0.517.BE-100.M，.SE.據(jù)(U10,DE~0B表10.使用二?；?6:0/18:0GPE作為內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)物的醚磷脂酰GPEs的血清變化(相對于對照)的表格。29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>參考文獻(xiàn)1.NaganN，ZodlerRA.縮醛磷脂生物合成和功能(Plasmalogens:biosynthesisandflmctions).月旨質(zhì)石開究進(jìn)展(ProgLipidRes)2001;40(3):199-229.2.deDuveD.過氧化物酶體新的細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞器(Theperoxisome:anewcytoplasmicorganelle),倫敦皇家學(xué)會學(xué)報系列B，包含生物學(xué)特征的論文(ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondonSeriesB，ContainingpapersofaBiologicalcharacter)1969;173(30):71隱83.3.vandenBoschH,SchutgensRB,WandersRJ,TagerJM.過氧化物酶體的生物化學(xué)(Biochemistryofperoxisomes).生物化學(xué)年度纟宗述(AnnuRevBiochem)1992;61:157-97.4.BowenP，LeeCS,ZellwegerH，LindenbergR.家族多發(fā)性認(rèn)知缺陷綜合征(AFamilialSyndromeofMultipleCongenitalDefects).約翰霍普金斯醫(yī)院通報(BulletinoftheJohnsHopkinsHospital)1964;114:402-14.5.GoldfischerS,MooreCL，JohnsonAB,等.腦-肝-腎綜合征中的過氧化物酶體禾卩線粒體缺陷(Peroxisomalandmitochondrialdefectsinthecerebro-hepato-renalsyndrome).禾斗學(xué)(Science)1973;182(107):62-4.6.WandersRJ.過氧化物酶體病癥臨床、生化、和分子方面(Peroxisomaldisorders:clinical,biochemical,andmolecularaspects).神經(jīng)化學(xué)石開究(Ne腸chemRes)1999;24(4):565-80.7.AlkanA,KutluR，YakinciC,SigirciA,AsianM,SaracK.肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良病例中延遲的骨髓化MR鏡檢發(fā)現(xiàn)(Delayedmyelinationinarhizomelicchondrodysplasiapunctatacase:MRspectroscopyfindings).磁共振成像(Magneticresonanceimaging)2003;21(l):77-80.8.SztrihaL，Al-GazaliLI,\VandersRJ,OfmanR，NorkM,LestringantGG.2型肢根點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(DHAPAT-缺乏)中的異常髓鞘質(zhì)形成(Abnormalmyelinformationinrhizomelicchondrodysplasiapunctatatype2(DHAPAT-deficency)).發(fā)育醫(yī)學(xué)和兒童神經(jīng)學(xué)(Developmentalmedicineandchildneurology)2000;42(7):492-5.9.BehlP,LanctotKL,StreinerDL,GuimontI，BlackSE.在阿爾茨海默病31中，膽堿酯酶抑制劑減緩執(zhí)行功能的降低，而不是記憶力的降低在Simnybrook癡呆癥團(tuán)體中的1年的觀察研究(Cholinesteraseinhibitorsslowdeclineinexecutivefunctions,ratherthanmemory,inAlzheimer'sdisease:a1-yearobservationalstudyintheSunnybrookdementiacohort).現(xiàn)代阿爾茨海默病研究(CurrentAlzheimerresearch)2006;3(2):147-56.10.SparksDL,SabbaghM，ConnorD,等.阿爾茨海默病中的斯特汀治療(StatintherapyinAlzheimer'sdisease).ActaNeurolScandSuppl2006;185:78-86.11.PerichonR,MoserAB,WallaceWC，CunninghamSC,RothGS,MoserHW.具有細(xì)胞縮醛磷脂缺乏的過氧化物酶體疾病細(xì)胞系具有削弱的毒蕈堿膽堿能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性和淀粉狀蛋白前體蛋白分泌(Peroxisomaldiseasecelllineswithcellularplasmalogendeficiencyhaveimpairedmuscariniccholinergicsignaltransductionactivityandamyloidprecursorproteinsecretion).生物化學(xué)生物物理學(xué)研究通訊(BiochemBiophysResCommun)1998;248(1):57畫61.12.ArtazMA，BoddaertJ,Heriche-TaillandierE,DieudonneB,VemyM.[阿爾茨海默病的醫(yī)學(xué)共發(fā)病率REAL.FR團(tuán)體的基線特征(MedicalcomorbidityinAlzheimer'sdisease:baselinecharacteristicsoftheREAL.FRCohort)].LaRevuedemedecineinterne/fondee2006;27(2):91-7.13.AmievaH,Jacqmin-GaddaH，OrgogozoJM,等.在阿爾茨海默型癡呆癥前的9年認(rèn)知下降基于預(yù)測群體的研究(The9yearcognitivedeclinebeforedementiaoftheAlzheimertype:aprospectivepopulation-basedstudy).腦(Brain)2005;128(Pt5):1093-101.14.EsiriMM，BiddolphSC，MorrisCS.在艾滋病中的阿爾茨海默斑的流行性(PrevalenceofAlzheimerplaquesinAIDS).神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)手術(shù)和精神病學(xué)雜志(jNeurolNeurosurgPsychiatry)1998;65(l):29-33.權(quán)利要求1.在受試者中診斷成年發(fā)作型縮醛磷脂生物合成病癥的方法，所述方法包括下列步驟a)分析來自所述受試者的樣品，以獲得關(guān)于一種或多于一種代謝物標(biāo)記的量化數(shù)據(jù)，所述代謝物標(biāo)記選自由下列各項組成的組二?；⒚蚜字?plasmanyl)、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺(plasmenylglycerylphosphoethanolamines)、和游離脂肪酸；和b)比較關(guān)于所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記的所述量化數(shù)據(jù)與由一種或多于一種的參照樣品獲得的相對應(yīng)的數(shù)據(jù)，其中所述比較可以用來確定在所述受試者中存在成年發(fā)作型縮醛磷脂生物合成病癥。2.診斷受試者中縮醛磷脂缺乏相關(guān)的人健康病癥、或縮醛磷脂缺乏相關(guān)的人健康病癥的危險的方法，所述方法包括下列步驟a)分析來自所述受試者的樣品，以獲得關(guān)于一種或多于一種代謝物標(biāo)記的量化數(shù)據(jù)，所述代謝物標(biāo)記選自由下列各項組成的組二?；?、醚磷脂酰、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺、和游離脂肪酸；和b)比較關(guān)于所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記的所述量化數(shù)據(jù)與由一種或多于一種的參照樣品獲得的相對應(yīng)的數(shù)據(jù)，其中所述比較可以用來確定在所述受試者中存在縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥或縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥的危險。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥選自由下列各項組成的組乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、阿爾茨海默病、癡呆癥、或認(rèn)知損傷。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述受試者大于20歲。5.診斷受試者中縮醛磷脂缺乏相關(guān)的人健康病癥、或縮醛磷脂缺乏相關(guān)的人健康病癥的危險的方法，所述方法包括下列步驟a)分析來自所述受試者的樣品，以獲得關(guān)于一種或多于一種代謝物標(biāo)記的量化數(shù)據(jù)，所述代謝物標(biāo)記選自由下列各項組成的組二?；?、醚磷脂酰、plasmenyl甘油基磷酸乙醇胺、和游離脂肪酸；b)獲得關(guān)于所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記的每一種與內(nèi)部對照代謝物的比例；禾口C)將所述一種或多于一種代謝物標(biāo)記與所述內(nèi)部對照代謝物的每一種比例與由一種或多于一種參照樣品獲得的相對應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，其中所述比較可以用來確定在所述受試者中存在縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥或縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥的危險。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述縮醛磷脂缺乏相關(guān)的病癥選自由下列各項組成的組乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、阿爾茨海默病、癡呆癥、或認(rèn)知損傷。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述受試者大于20歲。全文摘要本發(fā)明涉及用于縮醛磷脂缺乏介導(dǎo)的衰老疾病的診斷和危險評估的方法。本發(fā)明描述了在縮醛磷脂生物合成機(jī)能障礙和年齡相關(guān)的病癥的生化和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。特別地，本發(fā)明描述了在患有成年發(fā)作型縮醛磷脂生物合成病癥(AO-PBD)的受試者中結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、認(rèn)知損傷和癡呆癥的升高的流行性。文檔編號G01N33/48GK101675337SQ200880011949公開日2010年3月17日申請日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日發(fā)明者達(dá)揚(yáng)·古德諾申請人:菲諾梅諾米發(fā)現(xiàn)公司