專利名稱：傳感器盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及傳感器盒(sensor cartridge)，例如可替換的或可置換的盒 (cartridge)。更具體地，本發(fā)明涉及能夠有區(qū)別地檢測(cè)樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán) (target moiety)的傳感器盒。本發(fā)明還涉及一種用于制造這種傳感器盒的方法和一種用 于確定樣本流體中至少兩種目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的設(shè)備 和方法可以用在分子診斷、生物樣本分析或化學(xué)樣本分析中。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今，基于AMR(各向異性的磁阻)、GMR(巨磁阻)和TMR(隧道磁阻)元件或基于 霍爾傳感器的磁性傳感器變得日益重要。除了已知的高速應(yīng)用(比如磁性硬盤頭和MRAM)， 新的相對(duì)較低帶寬應(yīng)用出現(xiàn)在分子診斷(MDx)、IC中電流感測(cè)、汽車等領(lǐng)域中。包括這種磁性傳感器的微陣列或生物芯片的引入使得生物分子(比如DNA(脫氧 核糖核酸)、RNA (核糖核酸)和蛋白質(zhì))的分析產(chǎn)生了革命性的變化。應(yīng)用是例如人類基 因分型(例如在醫(yī)院中或通過個(gè)別的醫(yī)生或護(hù)士)、細(xì)菌篩選(screening)、生物學(xué)和藥理 學(xué)研究。這種磁性生物芯片在靈敏性、特異性、集成性方面對(duì)于例如生物或化學(xué)樣本分析具 有很有前途的屬性，易于使用且減低了成本。生物芯片(也被稱為生物傳感器芯片、生物微芯片、基因芯片或DNA芯片)以它們 最簡單的襯底形式存在于芯片上界限分明的區(qū)域上，在所述襯底上附著有大量的不同探針 分子(probe molecule)，如果待分析的分子或分子片段(fragment)與所述探針分子完美 匹配，它們可以結(jié)合。例如，DNA分子的片段結(jié)合到一個(gè)唯一的互補(bǔ)DNA(c-DNA)分子片段。 在將待分析的分子結(jié)合到探針分子之前或之后，可以例如通過使用耦合到這些分子的標(biāo)記 器(marker)(例如熒光標(biāo)記器或磁性標(biāo)簽)來檢測(cè)結(jié)合反應(yīng)的發(fā)生。這提供了在短時(shí)間內(nèi) 并行地分析大量不同分子或分子片段中的少量不同分子或分子片段的能力。在生物傳感器中，進(jìn)行化驗(yàn)(assay)。化驗(yàn)一般包括若干流體驅(qū)動(dòng)步驟，即其中使 得材料開始移動(dòng)的步驟。這樣的步驟的實(shí)例是混合(例如用于稀釋、或用于將標(biāo)簽或其他 試劑溶解到樣本流體中、或用于標(biāo)記、或用于親和性結(jié)合)或更新靠近反應(yīng)面的流體，以便 避免對(duì)于該反應(yīng)而言擴(kuò)散的速率受到限制。優(yōu)選地，該驅(qū)動(dòng)方法應(yīng)當(dāng)是有效的、可靠的和廉 價(jià)的。一個(gè)生物芯片可以針對(duì)1000個(gè)或更多不同分子片段進(jìn)行化驗(yàn)。據(jù)預(yù)期，作為例如 人類基因組計(jì)劃的項(xiàng)目和在基因和蛋白質(zhì)的功能方面的跟蹤研究的結(jié)果，在即將到來的十 年，可以從生物芯片的使用獲得的信息的用處將迅速增加。由基于例如超順磁性珠的檢測(cè)的(例如100個(gè))傳感器陣列構(gòu)成的生物傳感器可 以用于同時(shí)測(cè)量溶液(例如血液)中大量不同生物分子(例如，蛋白質(zhì)、DNA)的濃度。這 可以通過將超順磁性珠附著到將要被確定的目標(biāo)分子、利用所施加的磁場(chǎng)磁化該珠并且使 用例如巨磁阻(GMR)傳感器檢測(cè)被磁化的珠的磁場(chǎng)來實(shí)現(xiàn)。圖9示出了本領(lǐng)域當(dāng)前已知的、具有集成磁場(chǎng)激發(fā)的磁阻生物傳感器配置的工作原理。該磁性生物傳感器包括單個(gè)GMR條21，其長度為大約lOOym且寬度為大約3i!m。具 有集成磁場(chǎng)激發(fā)意味著磁場(chǎng)生成裝置被集成在磁阻傳感器20中。而且，磁阻傳感器20包 括電流導(dǎo)線22，其形成磁場(chǎng)生成裝置。在磁阻傳感器20的表面23處，提供了結(jié)合位置24， 例如其上附著有磁性納米粒子26的目標(biāo)分子25能夠結(jié)合(bind)。流過電流導(dǎo)線22的電 流生成磁場(chǎng)29，其將磁性納米粒子26磁化。該磁性納米粒子26產(chǎn)生磁矩m。隨后，該磁矩 m生成偶極磁場(chǎng)，在圖9中由場(chǎng)線27來指示，其在GMR條21的位置處具有面內(nèi)磁場(chǎng)分量28。 因此，磁性納米粒子26使由流過電流導(dǎo)線22的電流誘導(dǎo)(induce)的磁場(chǎng)29偏轉(zhuǎn)，從而在 GMR條21的敏感的x-方向(在圖9中由附圖標(biāo)記28來指示)產(chǎn)生磁場(chǎng)分量，該分量也被 稱為磁場(chǎng)Hrat的x-分量。隨后，磁場(chǎng)Hrat的x-分量被GMR條21感測(cè)，并且依賴于磁阻傳 感器20的表面23處存在的磁性納米粒子26的數(shù)量Nnp且依賴于電流導(dǎo)線22中電流大小。 磁阻傳感器20可以在包括電子元件32的硅芯片上形成。目標(biāo)分子(例如非法藥品(illicit drug)) 一般是能夠僅僅結(jié)合(bind) —個(gè)捕 獲分子(抗體)的小分子。基于這個(gè)原因，使用禁止或競爭化驗(yàn)格式。存在若干可能的化 驗(yàn)。在第一類型的化驗(yàn)中，目標(biāo)同系分子存在于傳感器表面上。這些目標(biāo)同系分子與樣本流 體中待檢測(cè)的目標(biāo)分子競爭，以結(jié)合到磁性珠上存在的捕獲分子。在第二類型的化驗(yàn)中，磁 珠被涂覆或標(biāo)記有目標(biāo)同系物，并且所標(biāo)記的珠與樣本流體中待檢測(cè)的目標(biāo)分子競爭，以 結(jié)合到傳感器表面上存在的捕獲分子(抗體)。為了能夠檢測(cè)例如5個(gè)不同的目標(biāo)分子，5 個(gè)不同的捕獲分子需要存在于磁珠上或傳感器表面上，這依賴于所使用的化驗(yàn)格式。而且， 5個(gè)不同的目標(biāo)同系物需要存在于傳感器表面或磁珠上，這再次依賴于所使用的化驗(yàn)格式。 對(duì)于小目標(biāo)分子，經(jīng)由受體-配體結(jié)合(例如結(jié)合到抗體)而結(jié)合到其他分子一般不是非 常特定的。因此，交叉反應(yīng)可能發(fā)生，或換句話說，被涂覆或標(biāo)記有用于類型A的結(jié)合分子 的磁珠可以結(jié)合到類型B的目標(biāo)同系物。例如已經(jīng)表明，將具有抗麻醉劑(抗0PI)抗體的 磁珠加到具有至少一個(gè)涂覆有麻醉劑同系物(BSA-0PI配對(duì))的傳感器和一個(gè)涂覆有例如 大麻同系物(BSA-THC配對(duì))的傳感器的傳感器陣列將示出針對(duì)涂覆有BSA-0PI的傳感器 的大傳感器輸出，而且還可以示出針對(duì)涂覆有BSA-THC的傳感器的顯著的輸出信號(hào)。該信 號(hào)可以達(dá)到涂覆有麻醉劑同系物的傳感器上的特定信號(hào)的5-10%。為了使交叉反應(yīng)量最小，可以對(duì)化驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整。這可以通過選擇抗體和/或目標(biāo) 同系物的正確組合并通過優(yōu)化其中發(fā)生培育(incubation)的緩沖液來完成。然而，在不同 化驗(yàn)中，該優(yōu)化是難以執(zhí)行并且需要大量時(shí)間和大量知識(shí)的冗長乏味的過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施例的目的是提供一種良好的傳感器盒、一種用于制造這種傳感器 盒的方法和一種用于檢測(cè)和/或量化樣本流體中存在的至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)(target moiety)的方法。上述目的通過根據(jù)本發(fā)明的方法和設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒可以是可替換的或可置換的(單向)的盒。根據(jù) 本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒允許檢測(cè)相同流體樣本中至少兩種不同的目標(biāo)基團(tuán)的存在和/ 或確定其量，而基本沒有傳感器襯底表面處存在的不同目標(biāo)基團(tuán)與不同目標(biāo)同系物的交叉 反應(yīng)消極地影響所得到的傳感器信號(hào)。因此根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的設(shè)備和方法顯示出減少
6的交叉反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒顯示出良好的靈敏度并且是可靠和有效的。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒和方法可以用在分子診斷、生物樣本分析或化學(xué) 樣本分析中。本發(fā)明的具體的和優(yōu)選的方面在所附的獨(dú)立和從屬權(quán)利要求中敘述。來自從屬權(quán) 利要求的特征可以與獨(dú)立權(quán)利要求的特征組合并且也可以適當(dāng)?shù)嘏c其他從屬權(quán)利要求組 合，并不僅如權(quán)利要求中明確敘述地。在本發(fā)明的第一方面，提供傳感器盒，用于確定樣本流體中存在的至少兩種不同 目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量。該傳感器盒包括-反應(yīng)室，用于容納樣本流體，-位于反應(yīng)室中的至少第一區(qū)域和第二區(qū)域，第二區(qū)域與第一區(qū)域不同，第一區(qū)域 包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，且第 二區(qū)域包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì) 象，第一和第二區(qū)域中的該磁性或可磁化對(duì)象可被樣本流體直接接觸，以及-至少一個(gè)用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì)象的存在的傳感器元件，其中，該傳感器盒適合用于有區(qū)別地檢測(cè)至少兩種不同的目標(biāo)基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，它可以用于同時(shí)檢測(cè)樣本流體 中存在的不同目標(biāo)基團(tuán)，而沒有源自交叉反應(yīng)的信號(hào)干擾傳感器信號(hào)。該傳感器盒可以包括用于有選擇地從反應(yīng)室中至少第一和第二區(qū)域釋放所標(biāo)記 的磁性或可磁化對(duì)象的控制裝置。優(yōu)選地，該控制裝置可以由磁場(chǎng)生成裝置形成，并且可以 例如由至少一個(gè)電流導(dǎo)線形成。通過仔細(xì)操縱控制裝置，可以可控地且有選擇地從第一和 第二區(qū)域釋放磁性或可磁化對(duì)象，并且因此可以減少交叉反應(yīng)發(fā)生的可能性。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒可以包括多個(gè)區(qū)域并且可以針對(duì)每個(gè)區(qū)域提供控 制裝置。至少一個(gè)傳感器元件可以位于反應(yīng)室的第一側(cè)處，并且包括磁性或可磁化對(duì)象的 至少第一和第二區(qū)域可以在反應(yīng)室的第二側(cè)處形成，該第二側(cè)優(yōu)選地基本上與第一側(cè)相 對(duì)。所述傳感器盒可以包括多個(gè)區(qū)域和多個(gè)傳感器元件，該多個(gè)區(qū)域包括磁性或可磁 化對(duì)象。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該區(qū)域的數(shù)量可以不同于傳感器元件的數(shù)量。然而，根據(jù)本 發(fā)明的其他實(shí)施例，區(qū)域的數(shù)量可以等于傳感器元件的數(shù)量。根據(jù)實(shí)施例，傳感器元件可以位于平面中，并且每一個(gè)包括磁性或可磁化對(duì)象的 區(qū)域可以顯示出與相應(yīng)的傳感器元件的重疊，該重疊通過區(qū)域在基本垂直于傳感器元件的 平面的方向上投影到傳感器元件上來限定。根據(jù)再其他實(shí)施例，至少一個(gè)傳感器元件可以位于反應(yīng)室的第一側(cè)處，而至少第 一和第二區(qū)域可以在反應(yīng)室的第二側(cè)處形成，第二側(cè)等于第一側(cè)。傳感器盒可以包括至少第一和第二傳感器元件。包括磁性或可磁化對(duì)象的第一區(qū) 域可以在第一傳感器元件之上形成，而包括磁性或可磁化對(duì)象的第二區(qū)域可以在第二傳感 器元件之上形成。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，至少第一和第二區(qū)域中的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象可以
7被凍干(lyophilise)。在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒中，至少一個(gè)傳感器元件可以位于傳感器襯底 中并且傳感器盒還可以包括用于將所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象吸引并/或結(jié)合到傳感器 襯底的表面的磁場(chǎng)生成裝置。該磁場(chǎng)生成裝置可以由線圈形成。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒可以是可置換的(disposable)傳感器盒?？芍脫Q盒可以適于插入到讀取器設(shè)備中。該讀取器設(shè)備可以包括用于以受控方式 吸引并釋放位于可置換傳感器盒的不同區(qū)域中的磁性或可磁化對(duì)象的磁場(chǎng)生成裝置。該磁 場(chǎng)生成裝置可以由電磁線圈形成。在另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒在分子診斷、生物樣本 分析或化學(xué)樣本分析中的用途。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的傳感器盒在確定唾液中存在違禁藥品上的用 途。在本發(fā)明的另一方面，提供一種用于制造傳感器盒的方法。該方法包括-提供用于容納樣本流體的反應(yīng)室，-在反應(yīng)室中提供至少第一區(qū)域和第二區(qū)域，以及-向第一區(qū)域提供標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁 性或可磁化對(duì)象，并且向第二區(qū)域提供標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類 型探針的磁性或可磁化對(duì)象，以及-提供至少一個(gè)用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì)象的存在的傳感器元件。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，樣本流體中存在的不同目標(biāo)基團(tuán)可 被同時(shí)檢測(cè)，而沒有源自交叉反應(yīng)的信號(hào)干擾傳感器信號(hào)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，方法還可以包括提供用于有選擇地從反應(yīng)室中的至少第 一和第二區(qū)域釋放所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象的控制裝置。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，提供控 制裝置可以包括向至少第一和第二區(qū)域的每一個(gè)提供控制裝置。通過仔細(xì)操縱控制裝置， 可以可控地且有選擇地從第一和第二區(qū)域釋放磁性或可磁化對(duì)象，并且因此可以減少交叉 反應(yīng)發(fā)生的可能性。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒可以包括位于平面中的至少第一和第二傳感器元 件，并且在反應(yīng)室中提供至少第一區(qū)域和第二區(qū)域可以使得第一和第二區(qū)域顯示出分別與 第一和第二傳感器元件的重疊，該重疊通過將第一和第二區(qū)域在基本垂直于傳感器元件的 平面的方向上投影到傳感器元件上來限定。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，提供磁性或可磁化對(duì)象可以通過提供凍干的磁性或可磁化 對(duì)象來執(zhí)行。在本發(fā)明的又另一方面，提供一種用于確定樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的 存在和/或量的方法，該方法包括-將潛在地包括至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的樣本流體提供給傳感器盒，該傳感器盒 包括用于容納樣本流體的反應(yīng)室、至少一個(gè)位于傳感器襯底中以用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì) 象存在的傳感器元件以及位于反應(yīng)室中的至少第一區(qū)域和第二區(qū)域，第二區(qū)域不同于第一 區(qū)域，第一區(qū)域包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可 磁化對(duì)象，而第二區(qū)域包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，第一和第二區(qū)域中的磁性或可磁化對(duì)象可被樣本流體直接接觸，-有選擇地將來自至少第一和第二區(qū)域的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象提供給至少 一個(gè)傳感器元件，-借助至少一個(gè)傳感器元件測(cè)量傳感器信號(hào)，以及-根據(jù)所測(cè)量的傳感器信號(hào)，有區(qū)別地確定結(jié)合到傳感器襯底的表面的至少兩種 不同目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量。有選擇地將來自至少第一和第二區(qū)域的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象提供給至少 一個(gè)傳感器元件可以通過有選擇地從反應(yīng)室中的至少第一和第二區(qū)域釋放所標(biāo)記的磁性 或可磁化對(duì)象來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒可以包括與它所包括的傳感器元件相同數(shù)量的區(qū) 域，并且傳感器元件可以位于平面中。根據(jù)這些實(shí)施例，有選擇地將來自至少第一和第二區(qū) 域的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象提供給傳感器元件可以通過每個(gè)區(qū)域與不同的傳感器元 件重疊來實(shí)現(xiàn)，該重疊通過將第一和第二區(qū)域在基本垂直于傳感器元件的平面的方向上投 影到傳感器元件上來限定。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒可以包括磁性傳感器元件，并且方法還可以包括 在借助所述至少一個(gè)傳感器元件測(cè)量傳感器信號(hào)之前，對(duì)所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象進(jìn)行磁化。在又另一個(gè)方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法在分子診斷、生物樣本 分析或化學(xué)樣本分析中的用途。根據(jù)下面的詳細(xì)描述結(jié)合通過實(shí)例示出本發(fā)明的原理的附圖，本發(fā)明的上述和其 他特性、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得清楚。該描述僅僅為了舉例的目的而給出的，而沒有限制本發(fā)明 的范圍。下面所引用的參考圖是指附圖。


圖1示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒的橫截面。圖2示出根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的傳感器盒的橫截面。圖3(橫截面)和圖4(頂視圖)示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒的原理。圖5示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒。圖6示出傳感器盒(右圖)、包括四個(gè)GMR元件的傳感器襯底(中圖)和包括一個(gè) GMR元件的傳感器盒的一部分。圖7示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒。圖8示出帶有和不帶有磁性保持場(chǎng)的情況下珠再分散的不同時(shí)刻的圖像。圖9示出已知的磁性生物傳感器的原理。在不同的圖中，相同的附圖標(biāo)記表示相同或相似的元件。
具體實(shí)施例方式將針對(duì)具體實(shí)施例并參照某些附圖描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此，而是僅僅 由權(quán)利要求限定。權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制范圍。所述附圖僅僅是 示意性的并且是非限制性的。在附圖中，為了說明的目的，一些元件的尺寸可能被放大了并且沒有按比例繪制。本說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語“包括”不排除其他元件或步驟。用于表示單 數(shù)名詞的不定冠詞或定冠詞(例如“一”、“這”)包括多個(gè)該名詞，除非另外特別聲明。而且，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語第一、第二、第三等等用于區(qū)分相似的元件，而 不一定用于描述以時(shí)間上、空間上、等級(jí)或任何其他方式的順序。應(yīng)當(dāng)理解，如此使用的術(shù) 語在適當(dāng)情況下是可交換的，并且本文所描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠以不同于本文所描述 或示出的其他順序操作。在本說明書中，引用的“一個(gè)實(shí)施例”或“實(shí)施例”意味著結(jié)合該實(shí)施例描述的特 定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例中。因此，在本說明書中各個(gè)地方出現(xiàn) 的短語“在一個(gè)實(shí)施例中，，或“在實(shí)施例中，，不必都參照相同的實(shí)施例，但是可以參照相同 的實(shí)施例。而且，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員從本公開所清楚理解的，可以 通過任何適當(dāng)?shù)姆绞綄⑻囟ㄌ卣?、結(jié)構(gòu)或特性組合起來。相似地，應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的示范性實(shí)施例的描述中，本發(fā)明的各種特征有時(shí)被 一起組合在單個(gè)實(shí)施例、圖或其描述中，以用于簡化本公開并且輔助理解各個(gè)創(chuàng)造性方面 的一個(gè)或多個(gè)的目的。然而，本公開的該方法不會(huì)被解釋為反映這樣的意圖要求保護(hù)的發(fā) 明需要比每個(gè)權(quán)利要求中明確列舉的特征更多的特征。相反地，如下面權(quán)利要求反映，創(chuàng)造 性方面在于比單個(gè)前面公開的實(shí)施例的所有特征更少的特征。因此，跟隨詳細(xì)的描述的權(quán) 利要求由此明確地被合并到該詳細(xì)描述中，且每個(gè)權(quán)利要求獨(dú)立地作為該發(fā)明的分別實(shí)施 例。而且，盡管本文所描述的一些實(shí)施例包括一些而不是包括在其他實(shí)施例中的其他 特征，不同實(shí)施例的特征的組合意味著在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且形成不同的實(shí)施例，如本領(lǐng) 域技術(shù)人員將會(huì)理解的。例如，在下面的權(quán)利要求中，要求保護(hù)的任意實(shí)施例可以以任何組 合的方式被使用。在本文所提供的描述中，提出了許多特定的細(xì)節(jié)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可以在沒有這 些特定細(xì)節(jié)的情況下實(shí)踐本發(fā)明的實(shí)施例。在其他實(shí)例中，沒有詳細(xì)示出眾所周知的方法、 結(jié)構(gòu)和技術(shù)，以避免使得該描述難以理解。下面的術(shù)語或定義僅僅被提供用于輔助理解本發(fā)明。定義不應(yīng)當(dāng)被理解為其范圍 比本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的更小。本發(fā)明中的術(shù)語“探針”涉及特別地結(jié)合目標(biāo)基團(tuán)的結(jié)合分子。本發(fā)明的上下文內(nèi) 所設(shè)想的探針包括生物活性基團(tuán)(比如但不限于全抗體)、抗體片段(比如Fab的片段)、單 鏈Fv、單變量域、VHH、重鏈抗體、肽、抗原決定基、膜受體或任何類型的受體或其一部分、襯 底誘捕酶突變、全抗原分子(半抗原)或抗原片段、寡肽、寡核苷酸、模擬多肽(mimitopes)、 核酸和/或其混合物，其能夠有選擇地結(jié)合到潛在的目標(biāo)基團(tuán)?？贵w被制備(raise)為非蛋 白質(zhì)化合物以及制備為蛋白質(zhì)或肽。探針典型地是免疫反應(yīng)的構(gòu)件或結(jié)合對(duì)的親和反應(yīng)構(gòu) 件。探針的性質(zhì)由待檢測(cè)的目標(biāo)基團(tuán)的性質(zhì)確定。最常見地，基于與目標(biāo)基團(tuán)的特定相互 作用開發(fā)探針，該目標(biāo)基團(tuán)比如但不限于抗原-抗體結(jié)合、互補(bǔ)核苷酸序列、碳水化合物 凝集素、互補(bǔ)肽序列、配體-受體、輔酶、酶抑制劑酶等。在本發(fā)明中，探針的功能是特別地 與目標(biāo)基團(tuán)相互作用以允許它的檢測(cè)。因此，探針被附著在磁性或可磁化對(duì)象(比如磁性 粒子)。如果例如目標(biāo)基團(tuán)是蛋白質(zhì)，則探針(probe)可以是反分析物抗體(anti-analyteantibody)。可替代地，如果例如目標(biāo)基團(tuán)是核苷酸序列，則探針可以是互補(bǔ)寡核苷酸序列。在本發(fā)明的第一方面，提供一種傳感器盒，用于確定樣本流體中至少兩種不同目 標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量。該傳感器盒包括用于容納樣本流體的反應(yīng)室和位于反應(yīng)室中的 至少第一區(qū)域和第二區(qū)域，第二區(qū)域不同于第一區(qū)域。第一區(qū)域包括標(biāo)記有用于特別地結(jié) 合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，且第二區(qū)域包括標(biāo)記有用于特 別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，第一和第二區(qū)域中的磁 性或可磁化對(duì)象可在同一瞬間被樣本流體直接接觸。傳感器盒還包括至少一個(gè)用于感測(cè)磁 性或可磁化對(duì)象的存在的傳感器元件。根據(jù)本發(fā)明，傳感器盒適用于有區(qū)別地檢測(cè)至少兩 種不同的目標(biāo)基團(tuán)。有區(qū)別地檢測(cè)意味著在不同位置且/或在不同時(shí)間段檢測(cè)至少兩種 不同的目標(biāo)基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的任意實(shí)施例的盒可以是可代替的或可置換(單向)的盒。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒允許檢測(cè)樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的 存在和/或確定其量，而基本沒有不同目標(biāo)基團(tuán)與不同目標(biāo)同系物的交叉反應(yīng)消極地影響 所得的傳感器信號(hào)。交叉反應(yīng)意味著當(dāng)類型A的磁性或可磁化對(duì)象應(yīng)當(dāng)特別地結(jié)合到傳 感器襯底表面上存在的類型A的目標(biāo)同系物，并且類型B的磁性或可磁化對(duì)象應(yīng)當(dāng)特別地 結(jié)合到傳感器襯底表面上存在的類型B的目標(biāo)同系物時(shí)，類型A的磁性或可磁化對(duì)象也結(jié) 合到類型B的目標(biāo)同系物且/或反之亦然，從而導(dǎo)致扭曲的結(jié)果。因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明減少乃 至避免了這種交叉反應(yīng)，所以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒是可靠的和有效的。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒可以例如用在分子診斷、生物樣本分析或化學(xué)樣 本分析中，以用于例如檢測(cè)并/或量化流體樣本中存在的并標(biāo)記有磁性和/或可磁化對(duì)象 的目標(biāo)基團(tuán)。目標(biāo)基團(tuán)(或譯“靶部分”)可以包括分子物種、細(xì)胞片段、病毒等等。對(duì)磁性標(biāo)記的檢測(cè)可以基于它們的磁性來進(jìn)行?？商娲?，磁性標(biāo)簽可以基于其 他物理屬性被檢測(cè)。將借助基于磁阻元件(比如作為磁性傳感器元件的GMR元件)的傳 感器盒來進(jìn)一步描述本發(fā)明。然而，這并不是為了以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明可以應(yīng) 用于包括適用于基于粒子的任何屬性檢測(cè)傳感器襯底表面上或者附近的磁性或可磁化對(duì) 象(例如磁性粒子)的存在或確定其量的任何傳感器元件的傳感器盒。例如，對(duì)粒子的 檢測(cè)可以借助磁方法(例如磁阻傳感器元件、霍爾傳感器、線圈)、光學(xué)方法(例如成像熒 光、化學(xué)發(fā)光、吸收、散射、表面等離子體共振、拉曼(Raman)，經(jīng)由導(dǎo)致受抑全內(nèi)反射的衰 減波，...)、聲音檢測(cè)(例如表面聲波、體聲波、懸臂、石英晶體，...)、電檢測(cè)(例如傳導(dǎo)、 阻抗、安培計(jì)、氧化還原循環(huán)，...)、機(jī)械檢測(cè)(例如經(jīng)由共振峰值的移位或表面聲波的阻 尼)，...本發(fā)明不限于用于檢測(cè)磁性標(biāo)簽的任何上述檢測(cè)方法，而是可以與用于磁性標(biāo)簽 檢測(cè)的任何其他方法組合使用。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以通過被設(shè)計(jì)用于結(jié)合某些目標(biāo)基團(tuán)的涂層來修改，或 者可以通過將分子(也被稱為目標(biāo)同系物)附著到適于結(jié)合分散在待測(cè)試樣本流體中的 探針涂覆的磁性標(biāo)簽的表面來修改傳感器盒的表面。以此方式，利用這種結(jié)合分子來激活 (activate)傳感器盒的表面或至少其一部分，以形成特定結(jié)合部位，從而使得目標(biāo)基團(tuán)能 夠固定化。這種結(jié)合分子對(duì)技術(shù)人員來說是已知的并且可以包括蛋白質(zhì)、抗體、核酸(例如 DNA、RNA)、肽、寡糖或多糖或糖、小分子、激素、藥、代謝物、細(xì)胞或細(xì)胞片段、組織片段，…。 這種分子可以借助隔離(spacer)或鏈接分子附著到傳感器襯底表面。傳感器襯底表面上 的結(jié)合部位還可以提供有有機(jī)物(例如病毒或細(xì)胞)或有機(jī)物片段(例如，組織片段、細(xì)胞片段、薄膜)形式的分子。在樣本流體中目標(biāo)基團(tuán)將被檢測(cè)，該樣本流體可以是原始樣本或可以在插入到傳 感器設(shè)備中之前已經(jīng)被處理(例如，稀釋、煮解(digest)、降解、生物化學(xué)上改變、過濾、溶 解到緩沖液中)。原始流體可以是例如生物流體(比如，唾液、痰、血液、血漿、細(xì)胞、細(xì)胞間 液或尿)或其他流體(比如，飲用流體、環(huán)境流體或源自樣本預(yù)處理的流體)。流體可以例 如包括例如來自活檢、大便、食物、飼料、環(huán)境樣本的固體樣本材料的成分。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒還可以包括磁場(chǎng)生成器。該磁場(chǎng)生成器可以是內(nèi) 部或外部磁場(chǎng)生成器。在后一種情況下，該磁場(chǎng)生成器可以位于適于插入傳感器盒的讀取 器設(shè)備中。可替代地，該磁場(chǎng)生成器可以是內(nèi)部磁場(chǎng)生成器。該磁場(chǎng)生成器可以例如包括 至少一個(gè)導(dǎo)體(例如至少兩個(gè)電流導(dǎo)線)或可以由激勵(lì)線圈形成。該磁場(chǎng)生成器可以用于 對(duì)傳感器設(shè)備的反應(yīng)室的第一和第二區(qū)域中的磁性或可磁化對(duì)象(例如被結(jié)合到傳感器 盒的傳感器襯底的表面，并附著到待檢測(cè)的目標(biāo)基團(tuán))進(jìn)行磁化。該磁性或可磁化對(duì)象優(yōu) 選地是磁性納米粒子，但也可以是任何其他可以附著到目標(biāo)基團(tuán)的合適的可磁化對(duì)象。將 進(jìn)一步借助為磁性粒子的磁性或可磁化對(duì)象來描述本發(fā)明。這再次僅僅是為了容易解釋， 并且這沒有以任何方式限制本發(fā)明。該磁性或可磁化粒子可以包括任意合適形式的一種或 多種磁性粒子或可磁化粒子，例如磁性、反磁性、順磁性、超順磁性、鐵磁性，其是在磁場(chǎng)中 永久地或暫時(shí)地生成磁矩的磁力的任意形式。優(yōu)選地，當(dāng)使用永久磁鐵時(shí)，使用超順磁性粒 子，因?yàn)樗鼈兊氖褂帽苊饬丝赡艿木奂瘑栴}。合適的磁性粒子材料的實(shí)例是例如Fe304。在 大多數(shù)實(shí)施例中，磁性粒子的尺寸不是關(guān)鍵性的，但是，優(yōu)選地，磁性粒子可以具有的最長 尺寸的范圍在5nm與5000nm之間，更優(yōu)選地在30nm與lOOOnm之間，最優(yōu)選地在80nm與 500hm之間。本發(fā)明適用于磁性或可磁化對(duì)象，該磁性或可磁化對(duì)象是磁性棒、磁性粒子串或 復(fù)合粒子(例如含有磁性以及非磁性材料的粒子，如光學(xué)活性材料或非磁性基質(zhì)內(nèi)部的磁 性材料)。除非另外規(guī)定，術(shù)語磁性或可磁化粒子表示未共價(jià)地連接到探針的粒子、分子或 諸如此類的材料。在本說明書中，涉及的磁性粒子的類型(例如第一、第二等類型磁性粒 子)意味著連接到或涂覆有用于特別地相應(yīng)地結(jié)合到第一、第二等類型目標(biāo)基團(tuán)的探針 類型的磁性粒子。圖1示出根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的傳感器盒10。傳感器盒10包括反應(yīng)室1。 反應(yīng)室1用于容納待測(cè)試的樣本流體，該樣本流體包括至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)。根據(jù)本發(fā) 明，反應(yīng)室1可以包括第一區(qū)域2和第二區(qū)域3，第二區(qū)域3不同于第一區(qū)域2。應(yīng)當(dāng)注意， 本發(fā)明的范圍不僅僅限于兩個(gè)不同的區(qū)域。大于或等于2的任何數(shù)量的區(qū)域都在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。第一區(qū)域2包括第一類型磁性粒子，即標(biāo)記有第一類型探針(未示出)的磁性粒 子4a，該第一類型探針用于特別地將磁性粒子4a結(jié)合到第一類型目標(biāo)基團(tuán)并且因此用于 特別地將它們結(jié)合到可以存在于傳感器襯底8的表面5處的第一類型目標(biāo)同系物。標(biāo)記有 第一類型探針的磁性粒子4a將進(jìn)一步被稱為第一類型磁性粒子4a。第二區(qū)域3包括第二 類型磁性粒子，即標(biāo)記有第二類型探針(未示出)的磁性粒子4b，該第二類型探針用于特 別地將磁性粒子4b結(jié)合到第二類型目標(biāo)基團(tuán)并且因此用于特別地將它們結(jié)合到可以存在 于傳感器襯底8的表面5處的第二類型目標(biāo)同系物。這些標(biāo)記有第二類型探針的磁性粒子
124b將進(jìn)一步被稱為第二類型磁性粒子4b。說明書中所使用的術(shù)語“襯底”可以包括可以使用的或其上可以形成設(shè)備、電路或 外延層的任何下層(underlying)材料。術(shù)語“襯底”可以包括半導(dǎo)體襯底，比如摻雜硅、砷 化鎵(GaAs)、磷砷化鎵(GaAsP)、磷化銦(InP)、鍺(Ge)或硅鍺(SiGe)襯底。術(shù)語“襯底” 可以包括例如絕緣層，比如除了半導(dǎo)體襯底部分的Si02或Si3N4層。因此，術(shù)語“襯底”還包 括玻璃、塑料、陶瓷、硅玻璃(silicon-on-glass)、硅藍(lán)寶石(silicon-on-sapphire)襯底。 因此，術(shù)語“襯底” 一般用于定義(define)用于在所關(guān)注的層或其一部分之下的層的元件。 “襯底”還可以是在其上形成層(例如玻璃或金屬層)的任何其他基底。根據(jù)這個(gè)第一實(shí)施例并且如可從圖1看出的，第一和第二區(qū)域2、3并且由此第一 和第二類型磁性粒子4a、4b可以提供在反應(yīng)室1的第一側(cè)處，并且包括磁性傳感器元件 (例如GMR元件8a)的傳感器襯底8可以提供在反應(yīng)室1的第二側(cè)處，第一和第二側(cè)相對(duì)于 反應(yīng)室1的中心點(diǎn)或中心線基本上彼此相對(duì)。第一和第二類型磁性粒子4a、4b可以最優(yōu)選地以凍干的形式(即例如通過在 真空中冰凍被干燥)提供，并且還可以包括有機(jī)基團(tuán)(moiety)，例如基質(zhì)組分(matrix component)。第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b可以具有多種形態(tài)和形狀。凍干法 或冰凍干燥導(dǎo)致第一和第二類型磁性粒子4a、4b反應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致更長的保存期，即 改進(jìn)了存儲(chǔ)屬性。第一和第二類型磁性粒子4a、4b可以存儲(chǔ)在單獨(dú)的接收方中或可以合并 地存儲(chǔ)在相應(yīng)的傳感器盒或其一部分中。示范性形狀包括球形、近球形、橢圓或圓形結(jié)構(gòu)。 根據(jù)本發(fā)明，第一和第二類型磁性粒子4a、4b可以是滴狀。示范性形態(tài)包括平滑或粗糙表 面。第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b可以例如具有在10 y m與300 y m之間的直 徑。第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b的尺寸分散性優(yōu)選地基本上是單分散的，即 在若干百分比內(nèi)，優(yōu)選地小于5 %，甚至更優(yōu)選地小于1 %。第一和第二類型磁性粒子4a、4b 可以通過單分散性制成，從而導(dǎo)致第一或第二類型磁性粒子4a、4b具有基本一致的形狀和 尺寸。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，有機(jī)基團(tuán)(比如基質(zhì)組分)可以包括一種或多種糖、一種或 多種蛋白質(zhì)或一種或多種聚合物?？蛇x地，有機(jī)基團(tuán)(比如基質(zhì)組分)可以包括一種或多 種鹽。這種糖可以例如選自由多烴基化合物、單糖、二糖、寡糖和多糖所構(gòu)成的組。例如，它 們可以選自蔗糖、葡萄糖、海藻糖、松三糖、右旋糖苷或甘露醇等等。優(yōu)選地，可以成為基質(zhì) 組分的一部分的一種或多種糖可以選自由多烴基化合物、二糖和寡糖所構(gòu)成的組。根據(jù)一 些實(shí)施例，使用海藻糖、甘露醇或其混合物。一種或多種糖的一個(gè)功能可以是形成水溶性的 和相對(duì)非結(jié)晶(amorphous)的基質(zhì)組分。非結(jié)晶基質(zhì)組分允許比結(jié)晶的基質(zhì)組分更快的溶 解(參見后面)，從而使得如果生物試劑快速可用性是優(yōu)選的或所要求的，則有助于提供優(yōu) 選的第一和第二類型磁性粒子4a、4b。使用這種第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b 的優(yōu)點(diǎn)在于，在樣本流體與探針之間發(fā)生的混合比探針作為流體被傳遞時(shí)所發(fā)生的混合更 快。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，無需額外的流體來實(shí)現(xiàn)化驗(yàn)。這減少了傳感器盒10的成本并且減少 了操作者的操縱步驟的數(shù)量。如上所示，可選地，一種或多種鹽可以是有機(jī)基團(tuán)(例如基質(zhì)成分)的一基團(tuán)。一 種或多種鹽可以例如是KC1和/或NaCl?？蛇x地，而且一種或多種蛋白質(zhì)可以包括在有機(jī) 基團(tuán)(例如基質(zhì)成分)中?？梢园ǖ接袡C(jī)基團(tuán)(例如基質(zhì)成分)組分中的蛋白質(zhì)的實(shí)例包括但不限于牛血清蛋白(BSA)、膠質(zhì)和膠原蛋白，等等。該蛋白質(zhì)將穩(wěn)定探針(probe)并 且將對(duì)第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b的保存期具有積極的影響。第一和第二類型的凍干的磁性粒子4a、4b可以通過以下操作形成例如滴下在冷 凍劑中分別含有第一和第二類型凍干的磁性粒子4a、4b的成分的溶液，隨后冷凍干燥所獲 得的含有第一和第二類型磁性粒子4a、4b的冷凍球體。第一和第二類型的凍干的磁性粒子 4a、4b可以通過任何合適的微沉積技術(shù)分別提供給第一和第二區(qū)域2、3，所述微沉積技術(shù) 例如機(jī)械定位(在預(yù)先形成的凍干的球體的情況下)、測(cè)點(diǎn)定位、移液或印刷(例如，噴墨印 刷)。根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施例，取代以凍干的形式實(shí)現(xiàn)，第一和第二類型磁性粒子4a、 4b可以包括在多孔材料中，例如它形成多孔層。因此，包括第一類型磁性粒子4a的多孔層 可以被提供給第一區(qū)域2，而包括第二類型磁性粒子4b的多孔層可以被提供給第二區(qū)域3。 這可以通過沉積第一或第二類型磁性粒子4a、4b的層來獲得，該層還包括在該層的干燥期 間升華(sublime)的材料，例如，水和/或鹽(比如碳酸銨)。這樣所獲得的多孔層可以是 納米多孔或微孔。多孔性是有利的，因?yàn)樗兄谠谑褂脗鞲衅髟O(shè)備期間，改進(jìn)成分的溶 解，用于釋放第一和第二類型磁性粒子4a、4b (參見后面)。根據(jù)本發(fā)明的另其他實(shí)施例，一個(gè)以上的包括第一類型磁性粒子4a的層和/或一 個(gè)或多個(gè)包括第二類型磁性粒子4b的層可以分別在第一區(qū)域2和第二區(qū)域3中沉積在彼 此上面。本發(fā)明不限于凍干形式的或包括在多孔層中的磁性粒子4a、4b。該磁性粒子4a、 4b可以以允許長保存壽命的任何其他合適形式存在。例如，粒子可以存在于簡單的干燥的 糖基質(zhì)中。傳感器盒10還可以包括用于將樣本流體提供到反應(yīng)室1的入口 9和用于在執(zhí)行 測(cè)試之后將樣本流體從反應(yīng)室1移除的出口 11。該出口 11可以是通風(fēng)孔以避免反應(yīng)室中夾氣。根據(jù)本發(fā)明，傳感器盒10適用于有區(qū)別地確定第一和第二類型目標(biāo)基團(tuán)的存在 和/或量。根據(jù)本發(fā)明的該第一實(shí)施例，可以通過用于有選擇地分別從第一區(qū)域2和第二 區(qū)域3釋放第一類型磁性粒子4a和第二類型磁性粒子4b到反應(yīng)室1中的控制裝置的存在 來實(shí)現(xiàn)對(duì)第一和第二類型目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量的有區(qū)別的確定?？刂蒲b置可以被提供 用于第一和第二區(qū)域2、3的每一個(gè)并且可以包括由例如電流導(dǎo)線形成的磁場(chǎng)生成裝置。根 據(jù)圖1示出的本發(fā)明的第一實(shí)施例，第一電流導(dǎo)線6a可以被提供用于保持并且有選擇地從 第一區(qū)域2釋放第一類型磁性粒子4a到反應(yīng)室1，而第二電流導(dǎo)線6b可以被提供用于保持 并且有選擇地從第二區(qū)域3釋放第二類型磁性粒子4b到反應(yīng)室1。根據(jù)上述實(shí)例，當(dāng)在樣本流體中(例如在如唾液的生物流體中)檢測(cè)兩種不同目 標(biāo)基團(tuán)時(shí)，第一和第二不同類型磁性粒子4a、4b分別存在于傳感器盒10的第一和第二區(qū)域 2、3中或之上。第一和第二區(qū)域2、3可以是反應(yīng)室1的壁內(nèi)的體積，或可以是反應(yīng)室1的壁 上的面積。可替代地，上述區(qū)域可以是圍繞傳感器元件8a、8b的實(shí)際檢測(cè)區(qū)域之外的傳感 器表面5上區(qū)域。生物流體(例如唾液)經(jīng)傳感器襯底8的表面5流入到反應(yīng)室1中。在 生物流體(例如唾液)流動(dòng)期間，(例如電流導(dǎo)線6a、6b)通過經(jīng)由這些電流導(dǎo)線6a、6b發(fā) 送電流來啟動(dòng)控制裝置用于將第一和第二類型磁性粒子4a、4b分別保持在反應(yīng)室1中的第一和第二區(qū)域2、3處。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，當(dāng)?shù)谝缓偷诙愋痛判粤Ｗ?a、4b作為凍干 的或冷凍干燥的磁性粒子4a、4b而被提供時(shí)，例如在糖基質(zhì)中或以accu-球的形式(通過 例如通過噴墨印刷液化氮體積中的磁性粒子溶液冷凍干燥來自大量磁性粒子溶液的小部 分(aliquots)來生產(chǎn)的)，生物流體(例如唾液)將在與包括凍干的磁性粒子4a，4b的基 質(zhì)接觸時(shí)溶解該基質(zhì)。然而，由于控制裝置的控制(例如由電流導(dǎo)線6a、6b生成的磁場(chǎng))， 第一和第二類型磁性粒子4a、4b將分別停留在第一區(qū)域2、第二區(qū)域3處。生物流體中存在 的第一和第二類型目標(biāo)基團(tuán)隨后可以特別地分別在反應(yīng)室1中的第一和第二區(qū)域2、3處分 別與第一和第二類型磁性粒子4a、4b反應(yīng)。一段時(shí)間之后，生物流體停止流動(dòng)，并且可以操 縱控制裝置以便分別從第一和第二區(qū)域4a、4b釋放第一和第二類型磁性粒子4a、4b，例如 可以切斷由電流導(dǎo)線6a、6b生成的磁場(chǎng)。這可以針對(duì)第一和第二區(qū)域2、3同時(shí)進(jìn)行或者順 序地進(jìn)行(參見后面)。當(dāng)控制裝置被操縱以釋放第一和第二類型磁性粒子4a、4b(例如切 斷通過電流導(dǎo)線6a、6b的電流的流動(dòng))時(shí)，可以生成另一個(gè)磁場(chǎng)以用于吸引在其上分別附 著有第一和第二目標(biāo)基團(tuán)的第一和第二類型磁性粒子4a、4b，使之朝向傳感器襯底表面5， 在該襯底表面它們可以分別結(jié)合第一和第二類型目標(biāo)同系物。用于吸引磁性粒子4a、4b使 之朝向傳感器襯底表面5的磁場(chǎng)可以由外部磁場(chǎng)生成裝置來生成，例如由如圖1所示的激 勵(lì)線圈7a來生成。在磁洗步驟中，另一個(gè)磁性線圈7b可以存在以在傳感器襯底表面5上 的磁性粒子4a、4b培育(incubation)之后實(shí)現(xiàn)無結(jié)合的分離，或者換句話說，以從傳感器 襯底表面5移除非特定的結(jié)合磁性粒子4a，4b。由激勵(lì)線圈(actuation coil)7a、7b生成 的磁場(chǎng)也可以磁化磁性粒子4a、4b。磁性粒子4a、4b由此產(chǎn)生磁矩。隨后，該磁矩生成偶極 磁場(chǎng)，其在傳感器元件(例如集成在傳感器盒10中的傳感器襯底8中存在的GMR元件8a) 的位置處具有平面內(nèi)磁場(chǎng)分量。磁性粒子4a、4b被由通過激勵(lì)線圈7a、7b的電流誘導(dǎo)的磁 場(chǎng)所磁化，從而在傳感器元件(例如GMR元件8a)的敏感的x-方向上產(chǎn)生磁場(chǎng)分量，其也 被稱為磁場(chǎng)Hrat的x-分量。隨后，磁場(chǎng)Hrat的x-分量被傳感器襯底8中存在的GMR元件感 測(cè)，并且其幅度依賴于傳感器元件8a的位置處的傳感器襯底8的表面5處存在的磁性粒子 4a、4b的數(shù)量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，用于磁化磁性粒子4a、4b所需的磁場(chǎng)可以通過發(fā)送流過芯片 上電流導(dǎo)線(即位于傳感器襯底8上或之中的電流導(dǎo)線)的電流來生成，該電流導(dǎo)線是傳 感器元件8a的一部分。后一種方法的優(yōu)點(diǎn)在于，針對(duì)磁場(chǎng)可以使用高調(diào)制頻率(即10kHz 與100kHz之間的量級(jí)，優(yōu)選地為100kHz與10MHz之間的量級(jí))，以便避免GMR傳感器元件 8a的大1/f的噪聲分量?？梢砸允芸氐姆绞酵瓿煞謩e從第一和第二區(qū)域2、3釋放第一和第二類型磁性粒 子4a、4b。因此，可以以順序的方式來執(zhí)行分別從第一和第二區(qū)域2、3釋放第一和第二類型 磁性粒子4a、4b。這將在下面解釋。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，傳感器盒10可以包括反應(yīng)室1中的多個(gè)區(qū)域2，3，其不同于 傳感器元件(例如傳感器襯底8中的GMR元件8a)的數(shù)量。根據(jù)這些實(shí)施例，不同類型目 標(biāo)同系物可以被提供在每一個(gè)傳感器元件(例如GMR元件8a)的位置處的傳感器襯底8的 表面5處。在圖1中，給出了一個(gè)實(shí)例，其中傳感器盒10包括第一和第二區(qū)域2、3和一個(gè)傳 感器元件，例如GMR元件8a。在圖1中給出的實(shí)例中，這意味著兩種不同的目標(biāo)同系物可以被提供在傳感器元件(例如傳感器襯底8中提供的GMR元件8a)的位置處的傳感器襯底 表面5處，因?yàn)橛袃蓚€(gè)區(qū)域2、3但是僅有一個(gè)GMR元件8a，這兩個(gè)區(qū)域2、3包括第一和第二 類型磁性粒子4a、4b以用于結(jié)合到第一和第二目標(biāo)基團(tuán)。因此，首先，可以通過適當(dāng)?shù)夭倏v控制裝置(例如通過切斷由電流導(dǎo)線6a生成的 磁場(chǎng))來從第一區(qū)域2釋放第一類型磁性粒子4a。隨后，其上附著有第一目標(biāo)基團(tuán)的第一 磁性粒子4a可以被吸引使之朝向傳感器襯底表面5以結(jié)合到在傳感器襯底表面5處的相 應(yīng)的目標(biāo)同系物，并且可以借助由激勵(lì)線圈7a、7b (或可替代地由芯片上的電流導(dǎo)線)生成 的磁場(chǎng)來驅(qū)動(dòng)。在傳感器襯底表面5處，其上附著有第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一磁性粒子4a 可以結(jié)合到特別地用于第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型目標(biāo)同系物。用于代表結(jié)合到傳感器 襯底表面5的第一類型磁性粒子4a的量的第一傳感器信號(hào)可以由GMR元件8a提供。隨后， 通過切斷由激勵(lì)線圈7a生成的磁場(chǎng)和/或通過接通激勵(lì)線圈7b執(zhí)行清洗步驟，可以將第 一類型磁性粒子4a從傳感器襯底表面5處移除。在下一個(gè)步驟中，可以適當(dāng)?shù)夭倏v控制裝置，例如切斷流過電流導(dǎo)線6b的電流， 以用于有選擇地釋放其上附著有第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型磁性粒子4b。接通激勵(lì)線圈 7a以用于生成磁場(chǎng)，該磁場(chǎng)用于吸引第二類型磁性粒子4b，使之朝向傳感器襯底表面5，由 此允許它們結(jié)合到存在于傳感器襯底表面5處的第二類型目標(biāo)同系物。隨后，GMR元件8a 的第二信號(hào)可以代表結(jié)合到傳感器襯底表面5的第二類型磁性粒子4b的量。根據(jù)其他實(shí)施例，可以適當(dāng)?shù)夭倏v控制裝置，例如可以切斷流過第二電流導(dǎo)線6b 的電流，并且第二類型磁性粒子4b可以被吸引到傳感器襯底表面5以結(jié)合到第二類型目標(biāo) 同系物，同時(shí)第一類型磁性粒子4a仍然被結(jié)合到傳感器襯底表面5。因?yàn)橄鄬?duì)于目標(biāo)基團(tuán) 的預(yù)期濃度，目標(biāo)同系物一般被過量地提供，所以，總會(huì)有足夠的目標(biāo)同系物留下以用于結(jié) 合第二目標(biāo)基團(tuán)，即使一些第一類型磁性粒子4a已經(jīng)錯(cuò)誤地結(jié)合到第二類型目標(biāo)同系物。 隨后，第二類型磁性粒子4b結(jié)合到傳感器襯底表面5將改變傳感器信號(hào)。應(yīng)當(dāng)注意，在將 第二類型磁性粒子4b結(jié)合到傳感器襯底表面5期間，在傳感器襯底表面5處與第一目標(biāo) 同系物交叉反應(yīng)還可能發(fā)生，假如不是所有的第一目標(biāo)同系物已經(jīng)被第一類型磁性粒子4a 得到。隨后，傳感器信號(hào)的改變的值是結(jié)合到傳感器襯底表面5的第二類型磁性粒子4b的 量的度量。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，然而，傳感器盒10在反應(yīng)室1中可以包括與它所包括GMR 元件8a、8b，...相同數(shù)量的區(qū)域2、3，例如，當(dāng)在反應(yīng)室1中提供分別包括第一和第二類型 磁性粒子4a、4b的第一和第二區(qū)域2、3時(shí)，根據(jù)這些實(shí)施例，第一和第二 GMR元件8a和8b 可以在傳感器襯底8上提供(參見圖2)。于是，傳感器襯底表面5可以包括第一類型目標(biāo) 同系物以用于特別地在第一 GMR元件8a的位置處結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)，并且可以包括第 二類型目標(biāo)同系物以用于特別地在第二 GMR元件8b的位置處結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)。根 據(jù)這些實(shí)施例，控制裝置可以被適當(dāng)?shù)夭倏v，例如可以首先切斷流過電流導(dǎo)線6a的電流， 以用于有選擇地將第一類型磁性粒子4a釋放到反應(yīng)室1中。當(dāng)激勵(lì)線圈7a被接通時(shí)，其 上附著有第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型磁性粒子4a將被吸引，使之朝向傳感器襯底表面 5，并且將允許第一類型磁性粒子4a結(jié)合到第一類型目標(biāo)同系物。由于該磁場(chǎng)，磁性粒子4a 也將被磁化，并且第一 GMR元件8a將提供代表結(jié)合到第一 GMR元件8a的位置處的傳感器 襯底表面5的第一磁性粒子4a的量的傳感器信號(hào)。然而，同時(shí)，第二 GMR元件8b也將提供用于代表錯(cuò)誤地或交叉反應(yīng)地結(jié)合到第二 GMR元件8b的位置處的傳感器襯底表面5處的 第二類型目標(biāo)同系物的第一類型磁性粒子4a的量的傳感器信號(hào)。該信號(hào)將進(jìn)一步被稱為 第二 GMR元件8b的部分(partial)信號(hào)。接下來，控制裝置可以被適當(dāng)?shù)夭倏v，例如可以 切斷流過電流導(dǎo)線6b的電流，以用于有選擇地從第二區(qū)域3釋放第二類型磁性粒子4b到 反應(yīng)室1中。在接通激勵(lì)線圈7a之后，其上附著有第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型磁性粒子 4b被吸引，使之朝向傳感器襯底表面5，在傳感器襯底表面5，它們可以結(jié)合到第二 GMR元 件8b的位置處的第二類型目標(biāo)同系物。第二 GMR元件的傳感器信號(hào)將根據(jù)結(jié)合到傳感器 襯底表面5的第二類型磁性粒子4b的量而改變。該傳感器信號(hào)將被稱為第二 GMR元件8b 的總(total)信號(hào)。第二 GMR元件8b的總信號(hào)與第二 GMR元件8b的部分信號(hào)之間的差異 將是對(duì)結(jié)合到傳感器襯底表面5的第二類型磁性粒子4b的量的度量。根據(jù)這些實(shí)施例，交叉反應(yīng)性的發(fā)生可以被測(cè)量(以順序的方式)并且可以使用 合適的算法來補(bǔ)償。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)上述實(shí)施例，包括第一和第二區(qū)域2、3的傳感器盒10僅僅是一個(gè) 實(shí)例，而其意圖并不是以任何方式限制本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒10的反應(yīng) 室1可以包括任意適當(dāng)數(shù)量的區(qū)域2、3。反應(yīng)室1中存在的區(qū)域的數(shù)量可以等于樣本流體 中存在的不同類型目標(biāo)基團(tuán)的數(shù)量。而且，傳感器盒10可以包括任意數(shù)量的傳感器元件，例如GMR元件8a、8b。優(yōu)選 地，如上所述，傳感器(例如GMR)元件8a、8b的數(shù)量可以等于反應(yīng)室1中區(qū)域2、3的數(shù)量， 并且因此等于樣本流體中存在的不同類型目標(biāo)基團(tuán)的數(shù)量。而且，傳感器盒10可以包括兩 個(gè)以上的控制裝置，一個(gè)用于反應(yīng)室1中提供的多個(gè)區(qū)域2、3中的每一個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施例，傳感器盒10可以示出結(jié)果信號(hào)，其基本上不會(huì)由于交 叉反應(yīng)受到扭曲，因?yàn)楦鶕?jù)該實(shí)施例可以通過配置傳感器盒10本身來減少和/或最小化交 叉反應(yīng)的可能性。根據(jù)該實(shí)施例，傳感器盒10可以在反應(yīng)室1中包括與它包括的GMR元件 8a、8b...相同數(shù)量的區(qū)域2、3。根據(jù)該第二實(shí)施例，有區(qū)別地確定第一和第二類型目標(biāo)基 團(tuán)的存在和/或量可以通過下列事實(shí)獲得包括用于特別地結(jié)合不同類型目標(biāo)基團(tuán)的不同 類型磁性粒子4a、4b的不同區(qū)域2、3可以基本上位于在包括用于特別地結(jié)合不同類型目標(biāo) 基團(tuán)的不同類型目標(biāo)同系物的相應(yīng)GMR元件8a、8b之上。“基本上在...之上”意味著不 同區(qū)域2、3示出與相應(yīng)的GMR元件8a、8b的重疊0，該重疊0通過在基本上垂直與GMR元件 8a、8b的平面的方向上(當(dāng)GMR元件8a、8b位于該平面中時(shí))將區(qū)域2、3投影到相關(guān)GMR 元件8a、8b上來限定。優(yōu)選地，區(qū)域2、3和相應(yīng)的GMR元件8a、8b之間的重疊0可以使得 區(qū)域2、3的至少80%，優(yōu)選地至少90%，更優(yōu)選地至少95%以及最優(yōu)選地100%與相應(yīng)的 GMR元件8a、8b重疊。圖3和4中示出了第二實(shí)施例的原理，圖3和圖4分別示出根據(jù)本發(fā) 明的當(dāng)前實(shí)施例的傳感器盒10的橫截面和頂視圖。圖4的右手側(cè)處的小正方形15指示電 接觸以將傳感器襯底8連接到(便攜式)讀取器設(shè)備。再次，在該第二實(shí)施例中并且相似于第一實(shí)施例，可以在基本與定位有GMR元 件8a、8b的反應(yīng)室1的側(cè)相對(duì)的反應(yīng)室1的側(cè)上提供不同類型的磁性粒子4a、4b。而且， 根據(jù)該第二實(shí)施例，與第一實(shí)施例相似，不同類型磁性粒子4a、4b可以最優(yōu)選地以凍干 (lyophilished)的形式提供。根據(jù)其他實(shí)施例，不同類型磁性粒子4a、4b可以在多孔層或 多個(gè)多孔層中提供。
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傳感器盒10還可以包括用于將樣本流體提供給反應(yīng)室1的入口 9和用于在已經(jīng) 執(zhí)行測(cè)試之后從反應(yīng)室1移除樣本流體或用于當(dāng)傳感器盒10填充有樣本流體時(shí)釋放空氣 的出口 11。當(dāng)驅(qū)動(dòng)底線圈7a(該圖中未示出，但是與圖1和2中示出的實(shí)施例相似)時(shí)，不同 類型磁性粒子4a、4b可以從它們各自的區(qū)域2、3被釋放并且可以被導(dǎo)向傳感器襯底表面5。 傳感器襯底表面5可以包括處于第一 GMR元件8a的位置的第一類型目標(biāo)同系物、處于第二 GMR元件8b的位置的第二類型目標(biāo)同系物...。另一個(gè)磁性線圈7b可以存在于傳感器盒 10的頂部(這與圖1和2中示出的實(shí)施例相似)，以實(shí)現(xiàn)在磁性清洗步驟中在傳感器襯底 表面5上培育磁性粒子4a、4b之后的無結(jié)合分離，或者換句話說，以從傳感器襯底表面5移 除非特定地結(jié)合的磁性粒子4a、4b。根據(jù)該第二實(shí)施例，因?yàn)檫h(yuǎn)離相應(yīng)的傳感器元件8a、8b...擴(kuò)散的磁性粒子4a、4b 的數(shù)量將很小，交叉反應(yīng)會(huì)降低。磁性粒子4a、4b在某時(shí)間t內(nèi)行進(jìn)的平均擴(kuò)散長度或距離x由下式給出
X = 2^ (1) V 71例如，直徑為例如300nm的磁性粒子可以由于布朗運(yùn)動(dòng)而平均行進(jìn)10，5 y m。因此，優(yōu)選地，針對(duì)粘度范圍為ImPa的樣本中的直徑或尺寸為300nm的粒子，相鄰 的區(qū)域2、3之間的距離可以是10 ii m與1000 ii m之間，更優(yōu)選地在50 y m與500 y m之間，且 最優(yōu)選地在100 y m與250 y m之間，以便避免第一類型磁性粒子4a結(jié)合到第GMR元件8a， 且反之亦然(參見后面)。應(yīng)當(dāng)注意，擴(kuò)散長度依賴于粒子尺寸和樣本流體的粘度。例如， 當(dāng)使用大于300nm磁性粒子4a、4b時(shí)，擴(kuò)散長度將小于如前所計(jì)算的10，5 y m。根據(jù)第二實(shí)施例，可以通過為每一個(gè)區(qū)域2、3提供控制裝置來進(jìn)一步減少交叉反 應(yīng)。如在第一實(shí)施例中所解釋的，控制裝置可以例如是磁場(chǎng)生成裝置，比如電流導(dǎo)線。這在 圖5中被示出，圖5示出了根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施例的傳感器盒10的頂視圖。根據(jù)圖5中 給出的實(shí)例，傳感器盒10可以包括四個(gè)區(qū)域2、3、12、13并且可以包括四個(gè)傳感器元件(例 如GMR元件8a-d)，從而使得區(qū)域2、3、12、13基本上位于相應(yīng)的傳感器元件(例如上述GMR 元件8a-d)之上。根據(jù)該實(shí)例的傳感器盒10還包括四個(gè)控制裝置，在所示的實(shí)例中為電流 導(dǎo)線6a-d，一個(gè)電流導(dǎo)線6a或6b或6c或6d用于區(qū)域2、3、12、13中的每一個(gè)。電流導(dǎo)線 6a_d可以被放置在反應(yīng)室1的頂蓋中，該頂蓋在反應(yīng)室1的、與傳感器側(cè)相對(duì)的側(cè)處，或者 換句話說，與其中定位有傳感器元件8a_d的反應(yīng)室1側(cè)相對(duì)的側(cè)處。這些電流導(dǎo)線6a_d 可以與傳感器元件(例如GMR元件8a-d)對(duì)準(zhǔn)。如第一實(shí)施例中已經(jīng)討論的且如該實(shí)施例 中先前已經(jīng)提及的，不同類型的磁性粒子4a、4b可以被提供在處于反應(yīng)室1的、與在其中提 供有傳感器元件(例如GMR元件8a-d)的反應(yīng)室1的側(cè)相對(duì)的側(cè)的區(qū)域2、3、12、13中。應(yīng)當(dāng)注意，由相應(yīng)于第一到第四區(qū)域2、3、12、13的電流導(dǎo)線6a_d的局部場(chǎng)梯度所 引起的力必定強(qiáng)于由從底部施加的驅(qū)動(dòng)場(chǎng)所引起的力，因?yàn)楫?dāng)從一個(gè)區(qū)域(例如區(qū)域2)釋 放磁性粒子4a、4b并將它們吸引到傳感器襯底表面5時(shí)，對(duì)一些區(qū)域(例如區(qū)域3、12、13) 中磁性粒子4a、4b進(jìn)行另外地保持將是不可能的。圖6示出傳感器盒10 (右圖)、包括四個(gè)GMR元件8a_d和四個(gè)電流導(dǎo)線16a_d的
18傳感器襯底8 (中圖)以及包括一個(gè)GMR元件8a和一個(gè)電流導(dǎo)線6a的傳感器襯底8的一部 分。注意到，這些電流導(dǎo)線16a_d用于磁化磁性粒子4a、4b以用于檢測(cè)。在該設(shè)計(jì)中，電流 導(dǎo)線16a_d不是為了用于受控地釋放磁性粒子4a、4b。一般地，磁性粒子保持導(dǎo)線6a_d位 于反應(yīng)室的另一側(cè)。然而，傳感器襯底8可以包括附加導(dǎo)線6a_d，其實(shí)現(xiàn)磁化粒子保持和受 控的釋放。在一個(gè)可能的實(shí)施例中，可以將這些導(dǎo)線6a_d與檢測(cè)所需的激勵(lì)(excitation) 導(dǎo)線16a_d分隔開。在另一個(gè)實(shí)施例中，這些導(dǎo)線6a_d可以與導(dǎo)線16a_d相同。根據(jù)不同的實(shí)施例，樣本流體可以平行于電流導(dǎo)線6a_d和GMR元件8a_d流動(dòng)，或 者可以垂直于電流導(dǎo)線6a-d和GMR元件8a-d流動(dòng)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，流體流動(dòng)可以與傳 感器元件8a_d以及電流導(dǎo)線6a_d對(duì)準(zhǔn)。根據(jù)該實(shí)施例，可以存在與電流導(dǎo)線6a_d對(duì)準(zhǔn)的 子通道結(jié)構(gòu)。隨后，每種不同類型磁性粒子4a、4b可以被設(shè)置在流體室1中存在的子通道 之一中。在上述實(shí)施例中，用于有選擇地從它們的各自的區(qū)域2、3、12、13釋放不同類型的 磁性粒子4a、4b的電流導(dǎo)線6a_d位于傳感器盒10的可置換(disposable)部分內(nèi)。這可 能是缺點(diǎn)。因此，應(yīng)當(dāng)注意，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，用于有選擇地從它們各自的區(qū)域2、3、12、 13釋放不同類型的磁性粒子4a、4b的磁場(chǎng)生成裝置(例如電流導(dǎo)線6a_d)還可以位于非可 置換的讀取器設(shè)備中。應(yīng)當(dāng)注意，根據(jù)其他實(shí)施例，可替代地，區(qū)域2、3、12、13可以是位于傳感器元件 8a-d周圍的實(shí)際檢測(cè)區(qū)域之外的傳感器襯底表面5上的區(qū)域2、3、12、13。因此，根據(jù)這些 實(shí)施例，區(qū)域2、3、12、13可以位于與在其中定位有傳感器元件(例如GMR元件8a-d)的反 應(yīng)室1的側(cè)相同的側(cè)處。根據(jù)這些實(shí)施例的傳感器盒10可以包括用于從區(qū)域2、3、12、13 釋放不同類型的磁性粒子4a、4b的控制裝置，并且對(duì)不同類型的磁性粒子4a、4b的釋放可 以相似于如第一和第二實(shí)施例所述的對(duì)磁性粒子4a、4b的釋放。根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施例，控制裝置和磁場(chǎng)生成裝置(例如電流導(dǎo)線)可以集成 到其中定位有傳感器元件(例如GMR元件8a-d)的傳感器襯底8中，該傳感器襯底也被稱 為GMR傳感器晶片(die)8。根據(jù)該實(shí)施例，可以例如借助噴墨印刷將不同類型的磁性粒子 4a、4b、4c、4d局部地施加在傳感器元件(例如GMR元件8a_d)上或其旁邊。這在圖7中被 示出。因此，第一類型磁性粒子4a被提供給處于第一傳感器元件(例如GMR元件8a)的位 置處或其旁邊的傳感器襯底表面5，第二類型磁性粒子4b可被提供給處于第二傳感器元件 (例如GMR元件8b)的位置處或其旁邊的傳感器襯底表面5，第三類型磁性粒子4c可被提 供給處于第三傳感器元件(例如GMR元件8c)的位置處或其旁邊的傳感器襯底表面5，第四 類型磁性粒子4d可被提供給處于第四傳感器元件(例如GMR元件8d)的位置處或其旁邊 的傳感器襯底表面5，等等。因此，根據(jù)該第三實(shí)施例，第一、第二、...區(qū)域2、3、12、13可以 位于與在其中定位有GMR元件8a-d的反應(yīng)室1的側(cè)相同的側(cè)處。根據(jù)該第三實(shí)施例，有區(qū)別地確定第一、第二、...類型目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量 可以通過用于有選擇地分別從第一區(qū)域2、第二區(qū)域3、...釋放第一類型磁性粒子4a、第 二類型磁性粒子4b、...到反應(yīng)室1中的控制裝置的存在來獲得。這可以通過控制裝置獲 得，例如磁場(chǎng)生成裝置(比如電流導(dǎo)線)，以用于有選擇地從它們各自的區(qū)域2、3、12、13釋 放不同類型的磁性粒子4a、4b、4c、4d。對(duì)磁性粒子4a、4b、4c、4d的有選擇的釋放所需的電 流導(dǎo)線6a_d還可以用于在印刷過程的驅(qū)動(dòng)。以此方式，當(dāng)電流導(dǎo)線6a_d在施加磁性粒子4a、4b、4c、4d期間被驅(qū)動(dòng)(activated)時(shí)，可以將磁性粒子4a、4b、4c、4d輸送到正確的位 置。釋放磁性粒子4a、4b、4c、4d與隨后的朝向傳感器襯底表面5吸引之間的時(shí)間的范圍可 以是0到600秒之間，并且優(yōu)選地可以是1到50秒之間。該實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)在于，它容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)閷?dǎo)線6a_d集成在傳感器晶片(例如GMR 傳感器晶片8)中。然而，該方法的缺點(diǎn)在于，磁性粒子4a、4b、4c、4d不能與全部樣本體積 接觸。由此，來自具有所標(biāo)記抗體的樣本的目標(biāo)基團(tuán)的預(yù)培育(已經(jīng)示出在藥品檢測(cè)的情 況下其對(duì)于測(cè)試的再現(xiàn)性是必需的)不太有效。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒10和方法可以有利地用在生物化驗(yàn)中。生物化 驗(yàn)中使用磁性標(biāo)簽是有利的，這是由于以下多種原因 磁性粒子4a、4b可以從干燥形態(tài)在樣本流體中再分散。例如可以通過磁性地激 勵(lì)磁性粒子4a、4b來改進(jìn)再分散。磁性粒子4a、4b在整個(gè)樣本體積中的再分散加速了生物 反應(yīng)，因?yàn)閿U(kuò)散距離保持很小。 結(jié)合到目標(biāo)分子的磁性粒子4a、4b可以被吸引到傳感器表面5，由此增加傳感 器表面5處的目標(biāo)濃度?？梢栽俅问褂么艌?chǎng)來激勵(lì)(agitate)磁性粒子4a、4b以便改進(jìn)生 物結(jié)合。 沒有特別地結(jié)合到傳感器表面5的磁性粒子4a、4b可以通過例如經(jīng)由磁場(chǎng)拉拽 它們使之遠(yuǎn)離傳感器表面5來被洗刷?？梢詼?zhǔn)確地控制磁性拉拽，從而使得化驗(yàn)結(jié)果的變 化較小。而且，它消除了對(duì)復(fù)雜的流體清洗步驟的需要。在圖8中，示出了不同時(shí)刻的磁性粒子再分散的圖像。左邊的圖像示出當(dāng)使得磁 性粒子與沒有施加磁性保持場(chǎng)的流體接觸時(shí)磁性粒子的再分散(redispersion)。中間和右 邊的圖像示出在存在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的保持場(chǎng)的情況下在磁性粒子再分散期間的圖 像。這些圖示出，在沒有施加保持場(chǎng)的情況下，磁性粒子4a-d再分散很快(即在15秒內(nèi))， 而在施加了保持場(chǎng)的情況下，磁性粒子4a-d長時(shí)間(即至少達(dá)到27秒)保持在其初始位 置。一個(gè)圖像(在t = 26時(shí)，右側(cè)第一圖像)示出圖像放大(zoom)，從中可以觀察到磁性 粒子沿著所施加的保持場(chǎng)的磁場(chǎng)線形成鏈。在該圖中的圖像證實(shí)了通過應(yīng)用本發(fā)明的構(gòu)思 控制磁性粒子4a-d從干燥狀態(tài)的再分散的可能性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的對(duì)樣本流體中存在的第一和第二目標(biāo)基團(tuán)進(jìn)行有區(qū) 別地檢測(cè)可以通過以下步驟來執(zhí)行-將樣本流體提供到反應(yīng)室1，-將第一類型磁性粒子4a從第一區(qū)域2釋放到反應(yīng)室1中，-可選地，培育一段時(shí)間，典型地范圍為10秒到600秒，從而使得第一目標(biāo)基團(tuán)能 夠結(jié)合到第一類型磁性粒子4a的抗體，_施加磁場(chǎng)梯度，用于吸引其上附著有第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型磁性粒子 4a，使之朝向傳感器襯底表面5，-培育一段時(shí)間，從而使得沒有攜帶目標(biāo)基團(tuán)的磁性粒子4a能夠結(jié)合到傳感器襯 底表面5上的第一類型目標(biāo)同系物，-通過施加適合的驅(qū)動(dòng)場(chǎng)移除非結(jié)合的磁性粒子，-測(cè)量代表結(jié)合到傳感器襯底表面5的第一類型磁性粒子4a的量的傳感器信號(hào)，_根據(jù)傳感器信號(hào)確定樣本流體中存在的第一目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或濃度，
_可選地，洗刷掉結(jié)合的第一類型磁性粒子4a，-將第二類型磁性粒子4b從第二區(qū)域3釋放到反應(yīng)室1中，-可選地，培育一段時(shí)間，從而使得目標(biāo)基團(tuán)能夠耦合到第二類型磁性粒子4b上 的抗體，-施加磁場(chǎng)梯度，以用于吸引其上附著有第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型磁性粒子 4b，使之朝向傳感器襯底表面5，-可選地，培育一段時(shí)間，從而使得第二類型磁性粒子4b能夠結(jié)合到傳感器襯底 表面5上的第二目標(biāo)同系物，-洗刷掉未結(jié)合的磁性粒子4b，-測(cè)量代表結(jié)合到傳感器襯底表面5的第二類型磁性粒子4b的量的傳感器信號(hào)， 以及_根據(jù)傳感器信號(hào)確定樣本流體中存在的第二目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或濃度。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，除了分子化驗(yàn)之外，還檢測(cè)更大的基團(tuán)(moiety)，例如細(xì) 胞、病毒、或細(xì)胞或病毒的片段、組織提取液等等?？梢栽趻呙杌虿粧呙鑲鞲衅髟?a_d的 情況下相對(duì)于傳感器襯底表面5進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)量數(shù)據(jù)可以被推導(dǎo)為終點(diǎn)測(cè)量，以及通過動(dòng)態(tài)地或間歇地記錄信號(hào)來推導(dǎo)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒10可用以若干種生化化驗(yàn)類型，例如結(jié)合/非結(jié) 合化驗(yàn)、夾層化驗(yàn)、競爭化驗(yàn)、置換化驗(yàn)、酶化驗(yàn)等等。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒10適合用于傳感器多路復(fù)用(即，不同傳感器和 傳感器表面的并行使用)、標(biāo)簽多路復(fù)用(即，不同類型的標(biāo)簽或磁性或可磁化對(duì)象4a、4b 的并行使用)以及腔室多路復(fù)用(即，不同反應(yīng)室的并行使用)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的盒10能夠被用作迅速的、強(qiáng)壯的和容易使用醫(yī)療點(diǎn)的、用 于小樣本體積的生物傳感器。反應(yīng)室可以是與緊湊型讀取器一起使用的可置換物件，其含 有一個(gè)或多個(gè)磁場(chǎng)生成裝置和一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)裝置。而且，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器 盒10能夠在自動(dòng)的高吞吐量測(cè)試中使用。在這種情況下，反應(yīng)室可以例如是安裝到自動(dòng)儀 器中的適當(dāng)?shù)陌?plate)或試管(cuvette)。在其中可以使用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的傳感器盒10的特定實(shí)例是，用于檢測(cè)唾 液中的違禁藥物。例如，傳感器盒10可以用在交通(traffic)中(類似于呼吸控制測(cè)試) 并且必須能夠在例如1分鐘內(nèi)驗(yàn)證信號(hào)唾液樣本中高達(dá)5種藥品的存在。為此目的，清楚 的是，該測(cè)試應(yīng)當(dāng)是可靠的并且易于使用。應(yīng)當(dāng)理解，雖然本文已經(jīng)針對(duì)根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備討論了優(yōu)選實(shí)施例、特定構(gòu)造和 配置以及材料，但是可以在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下對(duì)形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種改 變或修改。
權(quán)利要求
一種用于確定樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量的傳感器盒(10)，該傳感器盒(10)包括 反應(yīng)室(1)，用于容納樣本流體， 位于反應(yīng)室(1)中的至少第一區(qū)域(2)和第二區(qū)域(3)，第二區(qū)域(3)不同于第一區(qū)域(2)，第一區(qū)域(2)包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，且第二區(qū)域(3)包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象，第一和第二區(qū)域(2，3)中的該磁性或可磁化對(duì)象可被樣本流體直接接觸，以及 至少一個(gè)用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)的存在的傳感器元件(8a)，其中，該傳感器盒(10)適合用于有區(qū)別地檢測(cè)至少兩種不同的目標(biāo)基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求2的傳感器盒(10)，其中，傳感器盒(10)包括用于有選擇地從反應(yīng) 室(1)中至少第一和第二區(qū)域(2，3)釋放所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)的控制裝置 (6a_d) o
3.根據(jù)權(quán)利要求2的傳感器盒(10)，其中，該控制裝置(6a-d)由磁場(chǎng)生成裝置形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的傳感器盒(10)，其中，該磁場(chǎng)生成裝置由至少一個(gè)電流導(dǎo)線形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)，傳感器盒(10)包括多個(gè)區(qū)域(2，3， 12，13)，其中，針對(duì)每個(gè)區(qū)域(2，3，12，13)提供控制裝置(6a-d)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)，至少一個(gè)傳感器元件(8a)位于反應(yīng) 室(1)的第一側(cè)處，其中，至少第一和第二區(qū)域(2，3，12，13)形成在反應(yīng)室(1)的第二側(cè) 處，該第二側(cè)基本上與第一側(cè)相對(duì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)，傳感器盒(10)包括多個(gè)區(qū)域(2，3， 12，13)和多個(gè)傳感器元件(8a，8b)，其中，區(qū)域(2，3，12，13)的數(shù)量不同于傳感器元件(8a, 8b)的數(shù)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)，傳感器盒(10)包括多個(gè)區(qū)域(2，3， 12，13)和多個(gè)傳感器元件(8a-d)，其中，區(qū)域(2，3，12，13)的數(shù)量等于傳感器元件(8a_d) 的數(shù)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的傳感器盒(10)，傳感器元件(8a，8b)位于平面中，其中，所述多個(gè) 區(qū)域(2，3)中的每一個(gè)顯示出與相應(yīng)的傳感器元件(8a，8b)的重疊(0)，該重疊(0)通過將 區(qū)域(2，3)在基本垂直于傳感器元件(8a，8b)的平面的方向上投影到傳感器元件(8a，8b) 上來限定。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)，至少一個(gè)傳感器元件(8a)位于反 應(yīng)室(1)的第一側(cè)處，其中，至少第一和第二區(qū)域(2，3，12，13)在反應(yīng)室(1)的第二側(cè)處形 成，第二側(cè)等于第一側(cè)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的傳感器盒(10)，傳感器盒(10)包括至少第一和第二傳感器元 件(8a，8b)，其中，第一區(qū)域在第一傳感器元件(8a)上形成，而第二區(qū)域在第二傳感器元件 (8b)上形成。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的傳感器盒(10)，其中，至少第一和第二區(qū)域(2，3)中所標(biāo) 記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)被凍干。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的傳感器盒(10)，其中，傳感器盒(10)是可置換的傳感器品.o
14.根據(jù)權(quán)利要求13的傳感器盒(10)，可置換的傳感器盒(10)適于插入到讀取器設(shè) 備中，該讀取器設(shè)備包括用于以受控方式吸引并釋放位于可置換的傳感器盒(10)的不同 區(qū)域(2，3)中的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)的磁場(chǎng)生成裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的傳感器盒(10)，其中，該磁場(chǎng)生成裝置由電磁線圈形成。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)在分子診斷、生物樣本分析或化學(xué)樣 本分析中的使用。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的傳感器盒(10)在確定唾液中存在違禁藥物的使用。
18.用于制造傳感器盒(10)的方法，該方法包括 -提供用于容納樣本流體的反應(yīng)室(1)，-在反應(yīng)室(1)中提供至少第一區(qū)域(2)和第二區(qū)域(3)，以及 -向第一區(qū)域(2)提供標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁 性或可磁化對(duì)象(4a，4b)，并且向第二區(qū)域(3)提供標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo) 基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)，以及-提供至少一個(gè)用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)的存在的傳感器元件(8a)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，該方法還包括提供用于有選擇地從反應(yīng)室(1) 中的至少第一和第二區(qū)域(2，3)釋放所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)的控制裝置 (6a_d) o
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，提供控制裝置(6a-d)包括對(duì)至少第一和第二區(qū) 域(2，3)的每一個(gè)提供控制裝置(6a-d)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，傳感器盒(10)包括位于平面中的至少第一 和第二傳感器元件(8a，8b)，其中，在反應(yīng)室(1)中提供至少第一區(qū)域(2)和第二區(qū)域(3) 使得第一和第二區(qū)域(2，3)顯示出分別與第一和第二傳感器元件(8a，8b)的重疊(0)，該重 疊(0)通過將第一和第二區(qū)域(2，3)在基本垂直于傳感器元件(8a，8b)的平面的方向上投 影到傳感器元件(8a，8b)上來限定。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的方法，其中，提供磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)通過 提供凍干的磁性或可磁化對(duì)象來執(zhí)行。
23.用于確定樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量的方法，該方法包括 -提供包括至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的樣本流體給傳感器盒(10)，該傳感器盒包括用于容納樣本流體的反應(yīng)室(1)、至少一個(gè)位于傳感器襯底(8)中以用于感測(cè)磁性或可磁化對(duì) 象(4a，4b)的存在的傳感器元件(8a)以及位于反應(yīng)室(1)中的至少第一區(qū)域(2)和第二 區(qū)域(3)，第二區(qū)域(3)不同于第一區(qū)域(2)，第一區(qū)域(2)包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第 一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可磁化對(duì)象(4a)，而第二區(qū)域(3)包括標(biāo)記有用 于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象(4b)，第一和第二區(qū) 域(2，3)中的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)可被樣本流體直接接觸，-有選擇地將來自至少第一和第二區(qū)域(2，3)的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b) 提供給至少一個(gè)傳感器元件(8a)，_借助于至少一個(gè)傳感器元件(8a)測(cè)量傳感器信號(hào)，以及-根據(jù)所測(cè)量的傳感器信號(hào)，有區(qū)別地確定結(jié)合到傳感器襯底⑶的表面(5)的至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中，有選擇地將來自至少第一和第二區(qū)域(2，3)的所 標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)提供給至少一個(gè)傳感器元件(8a)是通過有選擇地從反 應(yīng)室(1)中的至少第一和第二區(qū)域(2，3)釋放所標(biāo)記的磁性或可磁化的對(duì)象(4a，4b)來實(shí) 現(xiàn)。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，傳感器盒(10)包括與它所包括的傳感器元件(8a，8b)相 同數(shù)量的區(qū)域(2，3)，且傳感器元件(8a，8b)位于平面中，其中，< >有選擇地將來自至少第一 和第二區(qū)域(2，3)的所標(biāo)記的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)提供給傳感器元件(8a，8b)是通 過每個(gè)區(qū)域(2，3)具有與不同的傳感器元件(8a，8b)的重疊(0)的來實(shí)現(xiàn)，該重疊(0)通 過將第一和第二區(qū)域(2，3)在基本垂直于傳感器元件(8a，8b)的平面的方向上投影到傳感 器元件(8a，8b)上來限定。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，傳感器盒(10)包括磁性傳感器元件，其中， 方法還包括在借助至少一個(gè)傳感器元件(8a)測(cè)量傳感器信號(hào)之前，對(duì)所標(biāo)記的磁性或可 磁化對(duì)象(4a，4b)進(jìn)行磁化。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)的方法在分子診斷、生物樣本分析或化學(xué)樣本分析 中的使用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于有區(qū)別地確定流體樣本中至少兩種不同的目標(biāo)基團(tuán)(moiety)的傳感器盒(10)。該傳感器盒(10)包括反應(yīng)室(1)和彼此不同的至少第一和第二區(qū)域(2，3)。第一區(qū)域(2)包括標(biāo)記有(label)用于特別地結(jié)合(bind)第一類型目標(biāo)基團(tuán)的第一類型探針的磁性或可磁化對(duì)象(object)(4a)，并且第二區(qū)域(3)包括標(biāo)記有用于特別地結(jié)合第二類型目標(biāo)基團(tuán)的第二類型探針的磁性或可磁化對(duì)象(4b)，第一和第二區(qū)域(2，3)中的磁性或可磁化對(duì)象(4a，4b)可被樣本流體直接接觸。本發(fā)明還提供一種用于制造這種傳感器設(shè)備(10)的方法和一種用于使用這種傳感器盒(10)來確定樣本流體中至少兩種不同目標(biāo)基團(tuán)的存在和/或量的方法。
文檔編號(hào)G01R33/09GK101896829SQ200880025366
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者A·H·J·英明克, F·K·德泰杰, J·H·紐溫休斯, M·W·J·普林斯, W·U·迪特默 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司