專利名稱：用于超聲治療的組織溫度指示元件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用在超聲治療和診斷方法中并且更具體地用在適用于治療子宮 纖維瘤，乳腺、肝臟、腎臟和大腦中的惡性腫塊的高強度聚焦超聲方法中的組織(例如皮膚 或粘膜)溫度指示元件。本發(fā)明還涉及一種用于控制超聲換能器的功率輸出或發(fā)射功率的 橫向分布的設(shè)備和方法。本發(fā)明還涉及使用超聲透明且溫度響應(yīng)性的水凝膠來監(jiān)視暴露到 超聲能量的哺乳動物的組織(例如皮膚或粘膜)溫度。本發(fā)明可以被用作用于針對傷口愈 合和運動醫(yī)學(xué)的超聲治療的劑量測量。
背景技術(shù)：
高強度聚焦超聲(HIFU)當(dāng)前在臨床上被批準(zhǔn)用于治療子宮纖維瘤。該技術(shù)的初 步結(jié)果顯示，它是遠程破壞身體內(nèi)深處的不期望組織且對周圍結(jié)構(gòu)的副作用最小的良好候 選技術(shù)。該方法在于，快速加熱身體內(nèi)部的致病性組織以便允許這些組織的凝固性壞死。這 在HIFU中是通過使用大孔徑換能器完成的，該大孔徑換能器允許將被放置在近端結(jié)構(gòu)(皮 膚、脂肪、肌肉等)中更大表面區(qū)域上的聲能的分布。典型的超聲治療試圖在大約15秒內(nèi) 將組織提升到85°C。對于典型的超聲波速尺寸1.2mm(寬度)乘Ilmm(長度)，這需要大約 1250W/cm2。如果換能器是放置在離皮膚表面大約4cm處的12cm (F# = 1)自然聚焦換能器 (如在當(dāng)前的臨床HIFU系統(tǒng)中的情況)，皮膚處的強度為0. 25W/cm2。當(dāng)探針幾何形狀變得 更小并且感興趣區(qū)域變得更淺層時，在皮膚處吸收的能量的量明顯改變。該技術(shù)剩余的挑戰(zhàn)之一是，需要快速高效的方法來防止過度加熱病人的組織(例 如皮膚或粘膜)。將大量的能量放入病人的身體內(nèi)以便在感興趣位置處加熱和保持高溫度 的需要具有這樣的副作用由于皮膚與耦合介質(zhì)(通常為脫氣的、主動冷卻的水)之間的聲 阻抗失配，對病人的皮膚加熱。由于該失配經(jīng)常是相當(dāng)大的，所以病人可能經(jīng)受皮膚表面的 顯著加熱，這可能有時導(dǎo)致不適和/或燒傷。通常，組織內(nèi)，例如在皮膚與耦合劑(例如水 凝膠)之間的界面處，或者在皮膚上的小毛發(fā)上截留的氣泡使得這種消極的副作用變得更 加惡化。當(dāng)前存在若干種監(jiān)視皮膚溫度的途徑，包括熱電偶監(jiān)視和對皮膚發(fā)紅的目視檢 查。該熱電偶途徑在HIFU的情況下是有缺陷的，因為熱電偶導(dǎo)線是不聲學(xué)透明的并且可能 干擾聲學(xué)路徑。這使得適當(dāng)?shù)目臻g采樣變得困難和費力。監(jiān)視皮膚顏色變化通?？赡苁抢?難的，因為基線色素沉著隨著病人的不同而變化，并且皮膚顏色可能直到該病人遭受了某 種傷害時才會變化。而且，觀察皮膚組織的發(fā)紅不允許快速反饋控制，因為發(fā)紅是皮膚組織 的一種相對較慢的反應(yīng)并且指示應(yīng)當(dāng)被阻止的皮膚燒傷。美國專利No. 6，454，730公開了超聲能量對活的人體的一部分的應(yīng)用，其中所述 使用是通過使用沉積在身體部分的外表面上的并且可以用于檢測該部分的局部化溫度的 薄的熱活性膜。該熱活性膜在預(yù)定溫度改變顏色或不透明度。它是薄的，以便允許換能器 在指示器上掃過，而不會與超聲信號相互作用或干擾超聲信號傳輸?shù)皆摬糠謨?nèi)。這種皮膚 指示器將使得顏色檢測的任何自動化變得困難，因為為了允許橫向光學(xué)檢測，某厚度是必
4需的。自動化垂直檢測幾乎不是一個選項，因為超聲換能器在指示器之上并且因此阻擋了 最后的光探測器。該指示器被用于了解何時達到某種劑量以及因此完成治療。它不是旨在 用于防止皮膚燒傷。從稍高于體溫(彡39°C )的目標(biāo)溫度范圍，也清楚這一點。美國專利 No. 6，454，730具有這樣的缺點不能實現(xiàn)對在皮膚表面處的溫度的足夠快的控制。此外， 熱活性膜的目視檢查是不實用的，因為超聲換能器阻擋了觀察者的眼睛。因此，在本領(lǐng)域中需要快速高效的方法來監(jiān)視皮膚溫度以便在皮膚過熱的情況下 中止或終止治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，以快速、安全且可靠的方式避免體驗超聲治療的哺乳動物的組 織(例如皮膚或粘膜)的過熱。上述目的是通過根據(jù)本發(fā)明的溫度指示元件、方法和設(shè)備 實現(xiàn)的。本發(fā)明的實施例還涉及使用其的治療或診斷方法。本發(fā)明的許多實施例的一個優(yōu) 點在于，組織(例如皮膚或粘膜)溫度可以通過對超聲波是透明的溫度指示元件來高效地 且成本有效地監(jiān)視和/或控制。本發(fā)明的許多實施例的另一個優(yōu)點在于，組織溫度可被容 易地監(jiān)視，而不管操作者視野中超聲換能器的存在或不管感興趣組織可以是內(nèi)部粘膜的事 實。本發(fā)明的許多實施例的又一個優(yōu)點在于，可以自動防止組織(皮膚或粘膜)的過熱，而 無需在超聲暴露期間操作者的外部干涉。本發(fā)明的特定和優(yōu)選方面是在所附的獨立和從屬權(quán)利要求中陳述的。來自從屬權(quán) 利要求的特征可以與獨立權(quán)利要求的特征組合，并且可以與其它從屬權(quán)利要求的特征恰當(dāng) 地而不是僅僅如權(quán)利要求所明確陳述的方式組合。在第一方面，本發(fā)明涉及一種用于局部應(yīng)用的溫度指示元件，其包括一層厚度范 圍為從100 μ m到5mm的水凝膠，該水凝膠是溫度指示劑并且/或者包括一種或多種通過改 變光學(xué)屬性來操作的溫度指示劑，所述水凝膠對于超聲能量是基本透明的。作為本發(fā)明該第一方面的一個有利特征，溫度指示元件可以通過在范圍為從大約 30°C到大約70°C的溫度處改變光學(xué)屬性來操作。這是有利的，因為這樣的溫度導(dǎo)致病人的 相關(guān)組織(例如皮膚或粘膜)至少不適或者甚至燒傷。作為本發(fā)明該第一方面的另一個有利特征，水凝膠可以包括具有N取代丙烯酰胺 單體部分的聚合物或共聚物。這是有利的，因為N取代丙烯酰胺聚合物和共聚物具有一 LCST，在該LCST之上它們的光學(xué)屬性發(fā)生變化。在該實施例中，不需要附加的溫度指示劑。作為本發(fā)明該第一方面的另一個有利特征，水凝膠可以具有大于或等于1. 4Mrayl 且小于或等于1. 6Mrayl的聲阻抗。這是有利的，因為在這些值之間的聲阻抗允許在很大程 度上避免溫度指示元件與組織和/或用在換能器與相關(guān)組織(例如皮膚)之間的耦合介質(zhì) 之間的阻抗失配。IMrayl等于IPa. s/m。作為本發(fā)明該第一方面的一個有利特征，水凝膠在用水飽和時可以具有等于或大 于0. 9g/cm3且/或等于或小于1. lg/cm3的密度。作為本發(fā)明該第一方面的一個有利特征，水凝膠內(nèi)的聲速可以等于或大于1. 3mm/ μ s且/或等于或小于1. 75mm/ μ s。作為本發(fā)明該第一方面的一有利特征，溫度指示元件可以具有大于或等于0. 15W/ (m * K)且/或小于或等于0. 6ff/(m * K)的熱導(dǎo)率k。該實施例是有利的，因為它在溫度
5指示元件與組織之間提供了良好的熱接觸。這確保了溫度指示元件有效地且迅速地測量相 關(guān)組織的溫度。作為本發(fā)明該第一方面的一個有利特征，溫度指示元件可以是包括兩個或更多個 水凝膠層的層狀結(jié)構(gòu)。這是有利的，因為它允許例如將若干種類型的溫度指示水凝膠(每 種水凝膠在不同的溫度處改變光學(xué)屬性)集成到相同的溫度指示元件內(nèi)。該實施例還允許 包括例如具有不同聲阻抗的至少兩個層。這是有利的，因為它允許創(chuàng)建貫穿溫度指示元件 的厚度的聲阻抗梯度，由此例如一方面匹配相關(guān)組織(例如皮膚)的聲阻抗且另一方面匹 配耦合介質(zhì)的聲阻抗。在本發(fā)明的另一個實施例中，包括至少一個沒有任何溫度指示元件 的層也會是有利的。特別地，這可以是與相關(guān)組織接觸的層。這允許避免對某些病人的刺 激或過敏問題。優(yōu)選地，該外層被選擇為是生物兼容性的且/或低變應(yīng)原性的且無毒的。在另一方面，本發(fā)明涉及一種設(shè)備，包括(a)用于將超聲能量發(fā)射到哺乳動物身體內(nèi)的裝置，所述哺乳動物身體的組織上 放置有溫度指示元件，(b)用于檢測所述溫度指示元件的光學(xué)屬性的變化的裝置，以及(c)用于發(fā)出關(guān)于由裝置(b)檢測到的光學(xué)屬性的變化指示高于預(yù)定值的溫度值 的信號的警報器，和/或用于在由裝置(b)檢測到的光學(xué)屬性的變化指示高于預(yù)定值的溫 度值時，降低用于發(fā)射超聲能量的所述裝置(a)的功率輸出的控制器。該類型的設(shè)備是有利的，因為它允許在超聲能量治療期間快速響應(yīng)和高效的燒傷 預(yù)防。作為本發(fā)明該第二方面的有利特征，所述控制器(C)可以在所檢測到的溫度高于 30°C時至少部分切斷裝置(a)。該實施例是有利的，因為該溫度可以導(dǎo)致病人的某些組織至 少不適。作為一個有利特征，所述裝置(a)是用于發(fā)射高強度聚焦超聲能量的裝置。HIFU 的使用易于導(dǎo)致與熱相關(guān)的皮膚傷害。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種獲得關(guān)于暴露于超聲能量的哺乳動物身體的組織 的溫度相關(guān)信息的方法，所述方法包括下述步驟將根據(jù)本發(fā)明第一方面的溫度指示元件 放置在所述哺乳動物身體的所述組織上。作為一個附加特征，該方法可以進一步包括步驟檢測所述溫度指示元件的光學(xué) 屬性的變化。在又一方面，本發(fā)明涉及一種用于控制超聲換能器的功率輸出的方法，所述方法 包括下述步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的溫度指示元件放置在哺乳動物身體的組織上，將所述哺乳動物身體暴露于超聲換能器的超聲場，檢測所述溫度指示元件的光學(xué)屬性的變化，以及將涉及所述光學(xué)屬性的變化的信息傳遞到用于作為所述光學(xué)屬性的變化的函數(shù) 來調(diào)制所述功率輸出的控制器。在又一方面，本發(fā)明涉及一種治療或診斷方法，該方法包括下述步驟將如先前所 定義的溫度指示元件放置在哺乳動物身體的組織上。作為一個附加特征，該治療或診斷方法可以進一步包括步驟將所述哺乳動物身
6體暴露于超聲能量。在又一方面，本發(fā)明涉及水凝膠用于監(jiān)視暴露于超聲能量的哺乳動物身體的組織 的溫度的用途，所述水凝膠為溫度指示劑或包括一種或多種通過改變光學(xué)屬性來操作的溫 度指示劑。這是有利的，因為這種水凝膠對于超聲波是透明的，因此防止對所述波的吸收和 /或散射。因此該水凝膠本身不會充當(dāng)熱源并且它不會與超聲信號相互作用或干涉超聲信 號的傳輸。當(dāng)直接在皮膚上使用時，該水凝膠還是高度生物相容性的，因此避免了皮膚刺 激。作為一可選特征，水凝膠可以包括具有N-取代丙烯酰胺單體部分的聚合物或共 聚物。本發(fā)明的教導(dǎo)允許設(shè)計用于避免體驗超聲診斷或治療的哺乳動物的組織(皮膚或粘 膜)過熱的改進方法和設(shè)備。通過下面的詳細描述并結(jié)合通過實例方式說明本發(fā)明的原理的附圖，本發(fā)明的上 述和其它特性、特征和優(yōu)點將變得顯然。該描述僅僅是為了實例的目的而給出的，而沒有限 制本發(fā)明的范圍。下面引用的參考圖是指附圖。


圖1是在聚焦超聲實驗期間人體上存在的根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的溫度指示 劑的頂視圖(左)和側(cè)視圖(右)的示意性表示。圖2是示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的治療方法的流程圖。圖3是本發(fā)明的實施例中使用的6種不同的水凝膠中光透射率與溫度的關(guān)系的曲 線圖。圖4是本發(fā)明的實施例中使用的水凝膠的熒光強度與溫度的關(guān)系的曲線圖。圖5是本發(fā)明的實施例中使用的8種水凝膠的較低的臨界溶解溫度與單體組成的 關(guān)系的曲線圖。 在不同的圖中，相同的參考符號表示相同或相似的元件。圖6是可用作為根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的溫度指示劑的環(huán)硅氧烷液晶的特定 實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖7是根據(jù)本發(fā)明的特定實施例的設(shè)備的示意性表示。
具體實施例方式將結(jié)合某些特定實施例并參照某些圖描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此，而是僅 僅由權(quán)利要求限定。權(quán)利要求中的任何參考符號不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制其范圍。所描述的圖 僅僅是示意性的并且是非限制性的。在附圖中，為了說明的目的，一些元件的尺寸可能被放 大并且未按比例繪制。在本說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語“包括”的場合，不排除其它元件和步驟。在 表示單數(shù)名詞時使用例如“一”或“一個”、“該”的不定冠詞或定冠詞的場合，這種情況包括 多個該名詞，除非另外特別聲明。而且，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語第一、第二、第三等等被用于區(qū)分相似的元件， 并且不一定用于描述順序，無論是時間、空間、分級或任何其它方式的順序。應(yīng)當(dāng)理解，如此 使用的術(shù)語在適當(dāng)?shù)那闆r下是可交換的，并且本文所描述的本發(fā)明的實施例能夠以本文所
7描述或說明的順序以外的順序操作。而且，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語頂、底、在...之上、在...之下等等用于描述目 的，并且不一定用于描述相對位置。應(yīng)當(dāng)理解，如此使用的術(shù)語在適當(dāng)?shù)那闆r下是可交換 的，并且本文所描述的本發(fā)明的實施例能夠以本文所描述或說明的取向以外的取向操作。貫穿該說明書引用的“一個實施例”或者“一實施例”表示結(jié)合實施例所描述的特 定特征、結(jié)構(gòu)或特性被包含在本發(fā)明的至少一個實施例中。因此短語“在一個實施例中”或 者“在一實施例中”貫穿該說明書在各個位置上的出現(xiàn)不一定全部表示相同的實施例，但可 以表示不同的實施例。而且，在一個或多個實施例中，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可以通過任 何適當(dāng)?shù)姆绞浇M合，如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說從該公開可以清楚的。相似地，應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的示范性實施例的描述中，本發(fā)明的各種特征有時在 單個實施例、圖或其描述中被分組在一起，目的是用于流線化所述公開并輔助理解各個發(fā) 明方面中的一個或多個。然而，本公開的該方法不應(yīng)當(dāng)被解釋為反映下面的意圖要求保護 的發(fā)明需要比每個權(quán)利要求中明確敘述的特征更多的特征。相反地，如所附的權(quán)利要求反 映的，發(fā)明方面在于比單個前述公開的實施例的所有特征少。因此，詳細描述后面的權(quán)利要 求于是被明確地并入該詳細描述中，每個權(quán)利要求自立地作為本發(fā)明的單獨實施例。而且，盡管本發(fā)明所描述的一些實施例包含一些特征而不包含其它實施例中所包 含的其它特征，但是不同實施例的特征的組合應(yīng)落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且形成不同的實 施例，如本領(lǐng)域技術(shù)任意應(yīng)當(dāng)理解的。例如，在下面的權(quán)利要求中，任何要求保護的實施例 可以以任何組合的方式使用。而且，一些實施例在本文中被描述為能夠由計算機系統(tǒng)的處理器實現(xiàn)的或由執(zhí)行 該功能的其它裝置實現(xiàn)的一種方法或方法的要素的組合。因此，具有用于執(zhí)行這種方法或 方法的要素的必需指令的處理器形成用于實現(xiàn)該方法或方法的要素的裝置。而且，為了實 現(xiàn)本發(fā)明的目的，設(shè)備實施例的本文描述的元件是用于實現(xiàn)由該元件執(zhí)行的功能的裝置的 實例。在本文提供的描述中，闡明了許多特定細節(jié)。然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的實施例可以 在沒有這些特定細節(jié)的情況下被實踐。在其它情況中，眾所周知的方法、結(jié)構(gòu)和技術(shù)沒有詳 細示出，從而不混淆對該描述的理解。下面的術(shù)語和定義被單獨地提供以輔助理解本發(fā)明。除非另外聲明，本文所使用的術(shù)語“水凝膠”指定一種能夠在水中或其它含水介質(zhì) 中膨脹并且在膨脹狀態(tài)中保持大量的水的聚合物網(wǎng)絡(luò)。在該膨脹狀態(tài)中，水凝膠由聚合物 鏈的三維網(wǎng)絡(luò)組成，該聚合物鏈被水分子溶劑化，同時該鏈化學(xué)地或物理地彼此鏈接，因而 防止聚合物網(wǎng)絡(luò)在含水環(huán)境中溶解。除非另外提供，如本文所使用的術(shù)語“組織”涉及一種通常為特定種類的細胞連同 形成動物(比如哺乳動物，更特別地比如人類)的結(jié)構(gòu)材料之一的它們的細胞間質(zhì)的集合。 組織(例如從中可以測量溫度)的實例包括但不限于皮膚和粘膜(例如，直腸壁、膀胱壁、 尿道壁和子宮壁)。在第一方面，本發(fā)明涉及一種例如在暴露于經(jīng)由能量供給裝置提供的能量的身體 表面上用于局部使用的溫度指示元件。用于這種暴露的能量類型優(yōu)選地為超聲能量并且最 優(yōu)選地為高強度聚焦超聲能量(下文中縮寫為HIFU)。該能量供給裝置優(yōu)選地為超聲源，
8CN 101970050 A
說明書
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最優(yōu)選地為HIFU源。暴露于超聲能量的身體可以是活的哺乳動物身體，例如人體。本發(fā)明 的溫度指示元件特別適合用于指示體驗積極治療的哺乳動物身體的皮膚的溫度，該積極治 療為比如但不限于不期望的組織的燒灼或壞死、大腦的特定配合物中凝固性壞死病變的產(chǎn) 生、良性前列腺增生、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、乳腺瘤、眼腺瘤的治療和通過 HIFU治療子宮纖維瘤。在一實施例中，本發(fā)明的溫度指示元件以作為溫度的函數(shù)的方式改變一個或多個 它的光學(xué)屬性。在本發(fā)明的意義內(nèi)可以指示溫度變化的光學(xué)屬性變化的非限制實例包括但不限 于顏色、吸收、透射率、偏振、折射率、散射、測量的光強度、激發(fā)、熒光、反射、光學(xué)內(nèi)耦合或 外耦合等等的變化。典型地，當(dāng)達 到和/或經(jīng)過給定溫度范圍時光學(xué)屬性的變化被觀察到，因此對該 屬性的測量允許確定組織(例如皮膚或粘膜)的溫度是大于還是小于該溫度范圍。優(yōu)選地， 當(dāng)其上具有溫度指示元件的組織(例如皮膚或粘膜)的溫度大于或等于30°C，例如大于或 等于35°C，例如大于或等于40°C，例如大于或等于45°C，例如大于或等于48°C時，光學(xué)屬性 的該變化是可檢測的。暴露于49°C的溫度五分鐘已經(jīng)可以導(dǎo)致第一程度燒傷。優(yōu)選地，當(dāng) 其上具有溫度指示元件的組織(例如皮膚或粘膜)的溫度小于或等于70°C，例如小于或等 于65°C，例如小于或等于60°C，例如小于或等于55°C時，光學(xué)屬性的該變化是可檢測的。還 優(yōu)選地，光學(xué)屬性的該變化優(yōu)選地在不超過大約3°C的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在不超過1°C 的范圍內(nèi)發(fā)生或可被容易地檢測。該特征是有利的，因為它允許準(zhǔn)確地估計例如哺乳動物 皮膚表面的組織表面的溫度。該溫度指示元件包括一種或多種溫度指示劑，它們是通過改變它們的光學(xué)屬性操 作的。優(yōu)選地，溫度指示元件對于超聲能量基本上是透明的。這是有利的，因為通過最小化 溫度指示元件對超聲波的吸收和/或散射，在很大程度上防止溫度指示元件本身充當(dāng)附加 熱源。最小化對超聲波的吸收和/或散射也在很大程度上避免超聲能量到達這樣的位置或 具有這樣的強度，該位置或強度不是原先計劃的位置或強度。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明一實施例 的溫度指示元件的厚度為30 μ m或更多、100 μ m或更多、150 μ m或更多、200 μ m或更多、或 者300 μ m或更多。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明一實施例的溫度指示元件的厚度為5mm或更小、4mm 或更小、2mm或更小、或者Imm或更小。在本發(fā)明的某些實施例中，提供相對較厚的溫度指 示劑可以是有利的，因為它使得能夠橫向光學(xué)檢測(即，平行于皮膚的光學(xué)檢測)，例如它 允許光學(xué)檢測而不管放置在溫度指示劑之上的超聲換能器的存在。例如當(dāng)溫度指示元件被 應(yīng)用到內(nèi)部粘膜上時，它還促進了在腔內(nèi)的光學(xué)檢測。在本發(fā)明一優(yōu)選實施例中，溫度指示 元件在超聲治療期間被應(yīng)用和/或保持在超聲場中，即在超聲的直接路徑內(nèi)。這是與美國 專利No. 6，454，730形成對照的，其中在該專利中，在測量劑量時，所公開的薄熱活性膜位 于超聲場之外。本發(fā)明的溫度指示元件可以包括包裹性積液、塑料聚合物、凝膠體和/或固 體。在一實施例中，本發(fā)明的溫度指示元件包括水凝膠。在本發(fā)明的一些實施例中，可以使 用涂覆或浸漬有熱致變色水凝膠的超聲透明材料。在本發(fā)明的一些其它實施例中，可以將 溫度敏感水凝膠嵌入到較厚的水凝膠層中。在某些實施例中，本發(fā)明的溫度指示元件可以 在小于50ms的時間段內(nèi)改變其光學(xué)屬性。水凝膠包括大量的水。這在很大程度上減小組 織(例如皮膚或粘膜)與溫度指示元件之間的阻抗失配。在組織(例如皮膚或粘膜)與溫
9度指示元件之間的界面處被吸收的能量的量因此被最小化。而且，在基于超聲的治療和診 斷方法中，基于水的耦合介質(zhì)可以用在身體表面與超聲換能器之間。作為或包括根據(jù)本發(fā) 明的某些實施例的溫度指示劑的水凝膠與這種耦合介質(zhì)高度相容，并且因此最小化了耦合 介質(zhì)與溫度指示元件之間的阻抗失配。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，該溫度指示元件可以 完全或部分地替代所述耦合介質(zhì)。因此本發(fā)明在一個實施例中還涉及一種用在超聲換能器 與哺乳動物身體之間的耦合介質(zhì)，所述耦合介質(zhì)包括作為或包括溫度指示劑的水凝膠。根 據(jù)本發(fā)明一實施例，水凝膠被設(shè)計成它自己構(gòu)成溫度指示劑。在本發(fā)明的另一個實施例中， 水凝膠包括一種或多種作為溫度指示劑的物種，例如溫度指示劑被分散，比如均勻地分散 在水凝膠質(zhì)量內(nèi)。水凝膠還可以成為溫度指示劑，并且此外包括一種或多種作為溫度指示 劑的物種。在本發(fā)明的某些實施例中，溫度指示元件可以包括著色劑。這是有利的，因為它 允許調(diào)適其上應(yīng)用了溫度指示元件的組織的顏色。優(yōu)選地，水凝膠可以被調(diào)適以匹配組織 的和/或耦合劑(例如水或水凝膠)的聲學(xué)屬性。這是有利的，因為它允許調(diào)適溫度指示 元件的聲學(xué)屬性(例如聲阻抗)以適應(yīng)各種類型的組織(例如，諸如它們的膠原蛋白或彈 性蛋白含量不同的各種類型的皮膚)。在本發(fā)明一有利實施例中，溫度指示元件包括兩個或 更多水凝膠層，其中每層具有不同于相鄰水凝膠層的聲阻抗。這是有利的，因為它允許獲得 與位于溫度指示元件的一側(cè)處的耦合劑(例如水或水凝膠)的聲阻抗接近的聲阻抗并且允 許逐漸改變溫度指示元件的聲阻抗以達到位于溫度指示元件的對立側(cè)處的相關(guān)組織(例 如皮膚)的聲阻抗。可選地，每層可以包括不同的溫度指示劑，該溫度指示劑在不同溫度改 變其光學(xué)屬性。在本發(fā)明的某些實施例中，皮膚保護層可以作為溫度指示元件的頂層或底 層被應(yīng)用。這種皮膚保護層可以是例如沒有潛在刺激溫度指示劑的生物相容性材料(例如 水凝膠)的層。該實施例可以有助于防止例如某些病人的刺激或過敏問題。適合用在本發(fā)明中的溫度指示劑的非限制性實例是溫度響應(yīng)性聚合物(特別是 展現(xiàn)足夠親水屬性用以形成水凝膠的溫度響應(yīng)性生物相容性聚合物)、熱致變色染料、光致 變色染料(例如可分散到生物相容性聚合物基體內(nèi))和液晶。由于本發(fā)明所關(guān)注的預(yù)期的 局部給藥或應(yīng)用，顯然期望被選擇為水凝膠或者包含在根據(jù)本發(fā)明的水凝膠中的任何溫度 指示劑是與其直接附著到的組織(例如粘膜或皮膚)類型生物相容的，特別是不會產(chǎn)生任 何形式的皮膚刺激或過敏。在本發(fā)明的另一個實施例中，經(jīng)歷相變(包含熔化轉(zhuǎn)變、晶體-非晶轉(zhuǎn)變、LCST 或其它轉(zhuǎn)變)的溫度響應(yīng)性材料可以用作溫度指示劑。例如，展現(xiàn)出較低的臨界溶解溫度 (LCST)的(親水的)聚合物、共聚物或水凝膠可以用作溫度指示劑。這些聚合物、共聚物或 水凝膠在LCST之上從透明狀態(tài)切換到散射狀態(tài)。溫度響應(yīng)性聚合物的非限制性實例包括 基于一種或多種下述單體的聚合物、共聚物或水凝膠N-取代丙烯酰胺(比如N-烷基丙烯 酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、羧基異丙基丙烯酰胺、羥基甲基丙基甲基丙烯 酰胺等等)、丙烯?；榛哙汉蚇-乙烯基己內(nèi)酰胺、以及其與親水性單體的共聚物，該親 水性單體比如但不限于(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸、丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸 聚乙二醇酯、N-乙烯基吡咯烷酮、二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酸二甲氨基乙酯、N-羥 甲基丙烯酰胺或其混合物，并且/或者與疏水性單體共聚化，該疏水性單體比如但不限于 (甲基)丙烯酸(異)丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸縮水甘 油酯及其混合物。有用的聚合物的實例是聚(N-異丙基丙烯酰胺)(LCST = 320C )、聚(N，N，- 二乙基丙烯酰胺)(LCST = 25°C到35°C )和聚(_N_丙烯酰-N，-烷基哌嗪)(LCST = 370C )。該N-取代丙烯酰胺可以與例如氧亞乙基、三羥甲基丙烷二硬脂酸酯、ε -己內(nèi)酯及 其混合物等來共聚化。就單體選擇和單體比例方面而言，技術(shù)人員能夠設(shè)計這樣的單體混 合物，該單體混合物能夠在高于身體溫度，例如在從大約30°C到大約70°C的范圍內(nèi)隨意調(diào) 整期望的LCST。溫度響應(yīng)性和生物相容性聚合物水凝膠可以例如通過下述來制作將一種或多種 上面列出的單體在含水介質(zhì)(例如水或水/甲醇混合物)存在下與有效量的一種或多種已 知交聯(lián)劑混合，并且將所得到的混合物設(shè)置到部分或完全聚合和交聯(lián)發(fā)生的溫度范圍。如 技術(shù)人員所公知的，單體、交聯(lián)劑類型和量以及/或者聚合條件(溫度和時間)的適當(dāng)選擇 能夠隨意調(diào)整所得到的聚合物水凝膠的LCST和粘性。單體混合物的合適但非限制性實例 包括N-異丙基丙烯酰胺-聚乙二醇單丙烯酸酯混合物，其中聚乙二醇單丙烯酸酯的量為 單體混合物的2摩爾百分比至20摩爾百分比。其它合適的共聚單體包括但不限于二甲氨 基丙基甲基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸縮水甘油酯等等。圖4示出了針對 這種共聚物在聚乙二醇單丙烯酸酯的含量為2摩爾百分比到9摩爾百分比的范圍內(nèi)觀察 到的LCST。用于N-取代丙烯酰胺的含水相(共)聚合的交聯(lián)劑的合適實例包括但不限于 N-甲基雙丙烯酰胺、二甘醇雙丙烯酸酯。單體交聯(lián)劑摩爾比率可以適當(dāng)?shù)靥幱? 25與 1 1000之間的范圍內(nèi)。而且，可以加入引發(fā)劑(或者光引發(fā)劑或者熱引發(fā)劑)從而引發(fā) 聚合，例如按相對于單體的1重量百分比到5重量百分比的比例來加入。一種或多種單體 優(yōu)選地與含水溶劑介質(zhì)0120或!120/甲醇混合物)混合，典型地其量為整個混合物的大約50 重量百分比到大約90重量百分比之間，并且該混合物隨后(共)聚合直到形成水凝膠。作為本發(fā)明的某些實施例的另一個有利特征，溫度指示元件可以是水凝膠基質(zhì)， 或更一般地為經(jīng)歷相變(這包括熔化轉(zhuǎn)變、晶體-非晶轉(zhuǎn)變、LCST或其它轉(zhuǎn)變)的材料，其 相變(例如LCST(較低的臨界溶解溫度)是在從大約30°C到70°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在40°C 與60°C之間。作為本發(fā)明的某些實施例一可選特征，一種或多種溫度指示劑的至少其一可以包 括著色劑，優(yōu)選地是熒光劑，比如熒光染料或熒光珠。該特征是有利的，因為它將溫度轉(zhuǎn)變 呈現(xiàn)得更明顯。作為本發(fā)明的實施例的另一個可選特征，溫度指示元件可以包括兩種或更多種溫 度指示劑，每種溫度指示劑在不同溫度范圍內(nèi)改變光學(xué)屬性。這是有利的，因為它允許估計 該溫度元件在較寬溫度范圍上應(yīng)用于其上的哺乳動物組織的溫度。作為另一個可選特征，一種或多種溫度指示元件可以包括溫度響應(yīng)性聚合物、共 聚物或水凝膠和著色劑。該著色劑(例如熒光珠)可以例如被嵌入在溫度響應(yīng)性聚合物、 共聚物或水凝膠內(nèi)，或者可以與溫度響應(yīng)性聚合物、共聚物或水凝膠共聚合，或者可以在溫 度響應(yīng)性聚合物、共聚物或水凝膠沉積之前沉積到聚合物、共聚物或水凝膠上。該實施例是 有利的，因為它允許檢測由溫度響應(yīng)性聚合物、共聚物或水凝膠的溫度誘導(dǎo)散射引起的被 檢測的光信號(例如熒光珠的熒光)的強度變化。優(yōu)選地，可以用在本發(fā)明的某些實施例中的水凝膠材料包括在膨脹態(tài)中，^ 50 重量百分比，例如> 70重量百分比，或例如> 90重量百分比的水和/或溶劑，其中優(yōu)選的 溶劑包括有機溶劑，優(yōu)選地包括有機極性溶劑，且最優(yōu)選地包括比如乙醇、甲醇和/或(異)
11丙醇的烷醇。根據(jù)本發(fā)明一實施例，水凝膠材料可以包括選自包括下面的群組的材料聚(甲 基)丙烯酸材料、硅膠材料、取代乙烯基或其混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，水凝膠材料可以包括從至少一種(甲基)丙烯酸單 體和至少一種多官能團(甲基)丙烯酸單體的聚合獲得的聚(甲基)丙烯酸材料。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，(甲基)丙烯酸單體選自由下述組成的群組(甲 基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸羥乙酯、乙氧基乙氧基乙基(甲基)丙烯酸 酯或其混合物等。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，多官能團(甲基)丙烯酸單體是雙_(甲基)丙烯酸 和/或三_(甲基)丙烯酸和/或四_(甲基)丙烯酸和/或五_(甲基)丙烯酸單體。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，多官能團(甲基)丙烯酸單元選自由下述組成的群 組雙(甲基)丙烯酰胺、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)三丙烯酸酯、 聚乙烯乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基雙酚-A-二(甲基)丙烯酸酯、己二醇二(甲 基)丙烯酸酯或其以任何合適比例的混合物，等等根據(jù)本發(fā)明一實施例，水凝膠材料可以包括陰離子聚(甲基)丙烯酸材料，其優(yōu) 選地選自由下述組成的群組(甲基)丙烯酸、芳基磺酸、特別是苯乙烯磺酸、衣康酸、巴豆 酸、磺酰胺或其混合物；和/或陽離子聚(甲基)丙烯酸材料，其優(yōu)選地選自由下述組成的 群組乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、氨基乙基(甲基)丙烯酸酯或其混合物，其與至少一種選自 中性單體的群組的單體共聚合，該單體優(yōu)選地選自由下述組成的群組醋酸乙烯酯、羥乙基 (甲基)丙烯酸酯(甲基)丙烯酰胺、乙氧基乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯或其以任何合適 的比例的混合物，等等。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，水凝膠材料可以包括硅膠材料。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，水凝膠材料可以包括取代的乙烯基材料，優(yōu)選地為 乙烯基己內(nèi)酰胺和/或取代的乙烯基己內(nèi)酰胺。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，聚(甲基)丙烯酸材料中的交聯(lián)密度可以為 彡0. 0001且/或；^ 0. 1，例如彡0. 001且/或；^ 0. 05，或者例如彡0. 005且/或；^ 0.01。優(yōu)選地，本發(fā)明的實施例中使用的水凝膠材料的交聯(lián)密度是這樣的使得對組織 有粘性，特別是當(dāng)水凝膠包含水時或當(dāng)用水飽和時。在本發(fā)明的意義下，術(shù)語“交聯(lián)密度”是指定義為Sx=^7的值δχ，其中X是多
L/Λ- X.
官能團單體的摩爾分數(shù)，以及L是形成單體的線性鏈(即非多官能團的)的摩爾分數(shù)。在 線性聚合物中Sx = 0，在全交聯(lián)系統(tǒng)中δχ=1。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，本發(fā)明的溫度指示劑包括一種或多種熱響應(yīng)性水凝 膠材料，其基于選自由下述組成的群組的單體N-異丙基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、羧基 異丙基丙烯酰胺、羥基甲基丙基甲基丙烯酰胺、丙烯?；榛哙?、以及其與選自親水性單 體的群組的單體的共聚物，該群組包括羥乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、丙烯酰 胺、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯或其混合物，并且/或者與選自疏水性單體的群組的單體共 聚合，該群組包括(甲基)丙烯酸(異)丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸異冰片酯 或其以任何合適的比例形成的混合物。已知這些共聚物是熱響應(yīng)性的并且因此可以用作本
1權(quán)利要求
一種用于局部應(yīng)用的溫度指示元件，包括一層厚度范圍為從100μm到5mm的水凝膠，該水凝膠是溫度指示劑并且/或者包括一種或多種通過改變光學(xué)屬性來操作的溫度指示劑，所述水凝膠對于超聲能量是基本透明的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的溫度指示元件，通過在范圍為從30°C到70°C的溫度處改變光學(xué)屬 性來操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的溫度指示元件，其中所述水凝膠包括具有N取代丙烯酰胺單 體部分的聚合物或共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的溫度指示元件，其中所述水凝膠具有大于或等于 1. 4Mrayl且/或小于或等于1. 6Mrayl的聲阻抗。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的溫度指示元件，其中所述水凝膠在用水飽和時具有等 于或大于0. 9g/cm3且/或等于或小于1. lg/cm3的密度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的溫度指示元件，其中所述水凝膠內(nèi)的聲速等于或大于 1. 3mm/ μ s且/或等于或小于1. 75mm/ μ s。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的溫度指示元件，其中所述溫度指示元件具有大于或等 于0. 15W/ (m * K)且/或小于或等于0. 6W/(m * K)的熱導(dǎo)率k。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的溫度指示元件，其中所述溫度指示元件是包括兩個或 更多個水凝膠層的層狀結(jié)構(gòu)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的溫度指示元件，其中所述層的至少兩個具有不同的聲阻抗。
10.一種設(shè)備，包括(a)用于將超聲能量發(fā)射到哺乳動物身體內(nèi)的裝置，所述哺乳動物身體的組織上放置 有溫度指示元件，(b)用于檢測所述溫度指示元件的光學(xué)屬性的變化的裝置，以及(c)用于發(fā)出關(guān)于由裝置(b)檢測到的光學(xué)屬性的變化指示高于預(yù)定值的溫度值的信 號的警報器，和/或用于在由裝置(b)檢測到的光學(xué)屬性的變化指示高于預(yù)定值的溫度值 時，降低用于發(fā)射超聲能量的所述裝置(a)的功率輸出的控制器
11.根據(jù)權(quán)利要求10的設(shè)備，其中所述控制器(c)在所檢測到的溫度高于30°C時至少 部分切斷裝置(a)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的設(shè)備，其中所述裝置(a)是用于發(fā)射高強度聚焦超聲能量的裝置。
13.一種獲得關(guān)于暴露于超聲能量的哺乳動物身體的組織的溫度相關(guān)信息的方法，所 述方法包括下述步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的溫度指示元件放置在所述哺乳動物 身體的所述組織上。
14.一種用于控制超聲換能器的功率輸出的方法，所述方法包括下述步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的溫度指示元件放置在哺乳動物身體的組織上，將所述哺乳動物身體暴露于超聲換能器的超聲場，檢測所述溫度指示元件的光學(xué)屬性的變化，以及將涉及所述光學(xué)屬性的變化的信息傳輸?shù)接糜谧鳛樗龉鈱W(xué)屬性的變化的函數(shù)來調(diào) 制所述功率輸出的控制器。
15.一種治療或診斷方法，包括下述步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的溫度指示元件放置在哺乳動物身體的組織上。
16.水凝膠用于監(jiān)視暴露于超聲能量的哺乳動物身體的組織的溫度的用途，所述水凝 膠為溫度指示劑或包括一種或多種通過改變光學(xué)屬性來操作的溫度指示劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于在超聲治療中使用的包含水凝膠的溫度指示元件。本發(fā)明的溫度指示元件和利用其的治療設(shè)備和方法在一些實施例中實現(xiàn)了作為組織溫度的函數(shù)來自動調(diào)適功率輸出，避免了皮膚的過熱或燒傷。
文檔編號G01K11/16GK101970050SQ200880115700
公開日2011年2月9日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日
發(fā)明者C·S·霍爾, R·庫爾特 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司