專利名稱：用于預測未來特性的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及測量系統(tǒng)特性以及利用測得特性預測該系統(tǒng)的未來特性的方法。本發(fā) 明還涉及計算機程序和計算機可讀存儲介質。術語“測得特性”在此應理解為直接測量的特性或者間接測量的特性，即，根據直 接測量的特性計算或物理地生成的特性。該方法在不僅在免疫分析領域特別適用，而且還可應用于依賴結合伴侶之間的親 和性的其他分析中。本發(fā)明尤其涉及通過利用數學模型(即，算法)來診斷樣本中的分析 物的方法。
背景技術：
對例如荷爾蒙、蛋白、配體和反配體(例如抗體和抗原)、以及藥劑的各種天然物 質和人工物質進行快速、準確和可重復的檢測和量化方法存在持續(xù)需求。然而，大多數現有的提供高準確性的免疫分析方法在執(zhí)行測量以得到與呈現的分 析物的量成比例的物理特性之前，需要相對長的時間來等待反應進行。通常，取決于選擇 的分析程序，所需的時間可從兩分鐘至兩小時。然后測量反應的最終狀態(tài)特性以確定感興 趣的特性，例如分析物的存在或其濃度。因為反應不完全，因此無法實現既快速又準確的測 量。另一個問題是在很多情況下無法對攜帶有與將被確定的目標特性相關的信息的 特性直接進行測量。而是在可獲得的數據中，其它效應(阻礙效應)對待測量的特性造成 干擾。這樣的干擾導致在測量輸出中出現顯著誤差。

發(fā)明內容
因此本發(fā)明的目的之一為克服這些問題和困難以預測系統(tǒng)的未來特性。根據本發(fā)明，提供了一種對包括一個或多個反應物的系統(tǒng)的未來特性進行預測的 方法，所述反應物正在經過處理，該方法包括在多個時間點測量所述系統(tǒng)的多個特性，以生成在一段時間上對每個特性的多個 測量結果；及通過利用用于每個時間點的每個測得特性的預定加權對特性進行組合而生成多 個測得特性的組合，來預測所述未來特性。根據本發(fā)明，進一步提供了一種計算機程序，當其在計算機系統(tǒng)上運行時，指示計 算機系統(tǒng)使用所述預定加權將所述多個測量結果組合，從而預測系統(tǒng)的所述未來特性。該 計算機程序可以存儲在可由用于執(zhí)行分析的分析系統(tǒng)讀取的計算機可讀的存儲介質上。該 讀取可僅執(zhí)行一次或可選地在每次分析之前執(zhí)行或在每個反應物批次之前執(zhí)行，從而根據 分析周期、反應物批次、儀器版本、局部調節(jié)或客戶需求調節(jié)程序。使用本發(fā)明的方法不需要等到例如處理或反應結束才測量未來特性。未來特性可 例如在處理完成之前根據更早執(zhí)行的測量結果來預測。具體地，使用多個特性提供了更精確的預測并能用于中和妨礙影響。因此，即使目標特性與測量的特性不同或者在處理期間 不可能測量目標特性時，該方法也可應用。通常，通過生成多個測得特性的線性組合來實現本發(fā)明。這產生了有效的結果和 并且是相對快速的方法?？赏ㄟ^利用在所述多個時間點已知的未來特性分析包括一個或多個正經歷處理 的反應物的系統(tǒng)的總體(population)來計算預定加權。因此，大量的數據被收集并用于生 成預定加權。優(yōu)選地，通過利用所述預定加權將已知的未來特性與預測的未來特性之差最 小化來計算預定加權。優(yōu)選地，這是通過應用最小均方方法得到的。每個測得特性可在不同的時間點測量。然而，便利的是，每個測得特性在時間上間 隔地、相同的多個時間點進行測量以生成在每個時間點上的多個測量結果。在這種情況下， 預測步驟適宜包括對每個時間點上的多個測得特性乘以所述預定加權后求和以生成各自 的標量積，然后對所述標量積求和。根據本發(fā)明的方法，至少一個所述測得特性為在預定波長處的吸光度。本發(fā)明的方法具體可用于預測包括分析物和結合物質的系統(tǒng)的未來特性。雖然該系統(tǒng)可用于預測的未來任何時間的未來特性，但是其最常用且最準確地是 用于預測處理完成時的系統(tǒng)特性。測量的特性可為已知的物理特性，例如在一個或多個預定波長處的吸光度、反射 比、光散射、熒光性、放射性、冷光性、磷光性、磁性、溫度、電導和電阻等。相似地，被預測的 特性可為任何物理特性。該方法主要與體液(例如全血、血清、血漿、脊髓液、尿液、唾液、精液)或臨床和非 臨床衛(wèi)生學樣本(例如食品、乳品、表面或水的無菌控制開關)結合使用。該方法可進一步用于預測反應物之間處理的生成物的未來量。生成物的量可根據 預測的未來特性計算得出。這使用戶例如不需等待反應即可在反應之前預測反應測生成物 的總量。該方法的使用不受分析儀器性質的限制，分析儀器可為用于醫(yī)生辦公室和 小型實驗室進行單獨測量的簡單手持(照護點POC (point-of-care)或者使用點 POU(point-of-use))工具或者公共機構環(huán)境使用的大型自動分析儀。該方法尤其適用于例 如比濁法和濁度測定法。使用所述算法具有利于分析程序特性的某些優(yōu)勢特征。這些優(yōu)勢特征可為這樣的 特征，例如其校正初始測量、校正溫度和濕度(通過將溫度和/或濕度調節(jié)至要求值、或通 過采用將獲得的測量結果調節(jié)至期望的理想溫度和/或濕度的校正因子)、反應物的降解、 對單獨樣本攪拌或搖晃因素的補償、通過調節(jié)短測量時間的測試結果提高分析程序來反應 較長測試時間的結果。典型地，當需要預測免疫反應的未來特性時適用本方法。所述反應可為例如包括 配體或反配體或任何結合物質(優(yōu)選地抗體和抗原)之間的反應。更優(yōu)選地，該方法適用 于免疫測定，其中通常在載體上涂上一種配體或反配體。這樣的載體可為例如微量滴定板、 或任何粒子(例如，有色乳膠、金溶膠、磁性粒子、熒光粒子)。本發(fā)明的方法為可用于各種顏色或波長，例如，吸收約300至IlOOnm之間的顏色 或波長，優(yōu)選地，吸收波長在400和970nm之間。


下面將通過參照附圖的非限定性示例對本發(fā)明進行描述，其中圖1為描述本發(fā)明方法的流程圖；和圖2描述了預測未來特性的方法。
具體實施例方式首先將討論該方法的原理。我們將χ設為待預測的目標標量非動態(tài)值或未來特性。其可為反應最終狀態(tài)的特 性或任何其它感興趣的目標參數。構造特性(constructive property)!·為與待預測的目標標量值成線性比例的反 應特性。構造特性可為動態(tài)的，即，其可依賴于時間，r = r (t)。通常，構造特性不適用于測量。妨礙特性(obstructive property) ζ是與目標標量值無關的可觀測的進程特性。 妨礙特性可為動態(tài)的，即，其可依賴于時間，Z = z(t。妨礙特性也不適用于測量。假設y為可實際測量的特性。測量的特性為構造特性和妨礙特性之和，y = y(t) = r (t) +ζ (t)。例如，其可為在光的特定波長下測量的結合物質(binding substance)的吸光度。在更復雜的系統(tǒng)中，測量特性的m維向量。因此，特性測量的結果為多個測量結果 y，如圖1中的M2所示
少2 y =
y,
其為構造向量特性和妨礙向量特性的和， y= r+z>
r2Z2■>z =Jm _Jm _這些值例如可為在一組m個光譜點上測量的結合物質的吸光度值。問題在于因為實際上僅能測量具有妨礙動態(tài)特性的整體，因此構造動態(tài)特性不能 直接測量或被隱藏。而因為妨礙特性不適于測量，因此從測得特性中減去妨礙動態(tài)特性無 法解決該問題。圖1所示的方法提供以如下方式處理測得的動態(tài)特性中和(消除)妨礙特性并 且根據在不同的時間點測量的動態(tài)狀態(tài)收集目標標量值。在步驟Sl中，在一組η個特定時間點t =、< t2 < . . . < tn上測量系統(tǒng)的m個 不同特性。時間點通常等距分隔。在測量完成后，將在第i時間點的測量的第j個特性表示為yu，如圖1中標記M2所示，可獲得一系列動態(tài)向量狀態(tài)y2， yn
，yn用于進行處理，其中兄·=
^/2
y im
=1’2,...,η圖1中步驟S3示出了從測得的狀態(tài)序列中提取并預測目標值/未來特性。在圖 2描述的一個實施方式中，這包括兩個處理步驟。第一步驟S3A為動態(tài)狀態(tài)標量映射。將每個動態(tài)狀態(tài)Ii都變換為標量I^hi為構 造值和妨礙值的和，其中的構造值和妨礙值的大小及比例適合于步驟2。此運算通過加權測量結果的線性疊加來實現，
hi =T4wV ~yy
其中，Wij為加權向量Wi的預定元素， Wi =
i-1,2,
,η c第二步驟S3B為集合目標。此運算中和妨礙效應并根據余差生成目標值Xt此運算通過映射標量的求和來實現。
ηX = ^A。
=1
因此，目標值χ可通過圖1中標記Μ4所示進行預測。
雖然在此實施方式中將其描述為兩個確定的步驟，但上述步驟的順序并不重要。 因此，步驟S3A和S3B的順序可顛倒或可選地在一個步驟中將所有測量結果yij乘以各自預 定加權后線性相加。為限定加權向量Wi，可方便地將其串聯到一個m · η維的向量中，W 二
Η> 相似地，一組動態(tài)狀態(tài)可以表示為具有相同維數的狀態(tài)向量S，
Ji J2Λ.
在此情況下，可通過計算標量積StW來預測未來特性。 下面將介紹設計預定加權的單獨處理。
任何實際測量的向量s都為統(tǒng)計全域Ω中的成員。來自全域Ω的典型樣本{Sl，
7S2, . . . SkI和待預測值的相應樣本Ix1, X2, . . . XkI形成參考數據，如圖1中的標記M5所示。 在步驟S6中，采用下述技術從參考數據M5中提取各個加權Wij。這些加權是使用由很多著 名數學家(高斯、李詹德、拉普拉斯、恩科、貝賽爾、柯爾莫果洛夫、馬爾科夫)討論和發(fā)展 的公知的數學優(yōu)化技術最小均方(LSM)算法計算出的。對于非數學家，好的介紹可見例 如 2000 年于紐約出版的 Wiley Series in Probability and Statistics 中由 Samprit Chatter jee、Ali S. Hadi、Bertram Price 所著的"Regression Analysis by Example (例 解回歸分析，第三版)”。
考慮矩陣S， S =
其中上標1表示轉置, 再考慮K維向量X，
X =
X,
X,給定加權向量w，運算Sw生成預測的向量1。x-X的差為預測誤差的向量。LMS方 法允許產生加權向量W，加權向量W提供預測誤差向量x -X盡可能小的L2模。這意味著w使 二次形式I I Sw-x I I2最小化。最小化技術為公知的，且減化了求解矩陣方程Qw = b,其中Q = STS,b = STx。該方程的解為w = Q_1b,
(1)其中Q—1為矩陣Q的逆矩陣。解(1)通常對計算誤差和從中計算得出矩陣Q的實驗數據的誤差非常敏感。通過 使用小的容差系數τ稍微修改矩陣Q，這種敏感性得以大幅降低，W = (Q+τ E廣1b，(2)其中E為單位矩陣。根據本發(fā)明，進一步提供了一種計算機程序，當其在計算機系統(tǒng)上執(zhí)行時，指示計 算機系統(tǒng)利用所述預定加權執(zhí)行所述多個測量結果的結合，從而預測該系統(tǒng)的所述未來特 性。該計算機程序可存儲在可由用于執(zhí)行分析的分析系統(tǒng)讀取的計算機可讀存儲介質上。 讀取僅可執(zhí)行一次或可選的在每次分析之前執(zhí)行讀取或在每個反應物批次之前執(zhí)行讀取， 從而提供根據分析周期、反應物批次、工具版本、局部調節(jié)或客戶需求調節(jié)程序的平均值。
實施例根據說明書，利用超敏C-反應蛋白試劑盒(QuikRead CRP kit) (Orion Diagonstica Oy，芬蘭)和的 QuikRead 101 型檢測系統(tǒng)(Orion Diagonstica Oy，芬蘭)對 濃度為0、5、9、19、59、78、125、151、221、400和 60011^/1 的一組 C-反應蛋白(CRP)標準溶液
進行了測量。程序包括手動搖晃步驟。使用兩種不同強度的搖晃——慢搖晃和強烈搖晃。將搖 晃強度的影響作為妨礙效應(ζ)進行研究。對于每種濃度，用20份復制品進行測量，10份 復制品采用強烈搖晃，10份復制品采用慢搖晃。從20秒至126秒以每1秒為間隔測量2維狀態(tài)向量(S)。測量的向量狀態(tài)的元素 為對653nm波長處的紅光的吸光度和對942nm波長處的紅外光的吸光度。感興趣的目標參 數為在126秒對紅光的吸光度。本發(fā)明用于根據在20-66s時間間隔中測量的狀態(tài)來預測目標參數。目標參數， 即，在126秒時對653nm波長的吸光度，也被實際測量。因為126s的測量時間足以完全完成反應，因此目標參數對搖晃強度幾乎不敏感， 然而在第一分鐘內測量的吸光度值(y)則顯示出非常依賴于搖晃強度。預測加權(W)是根據本發(fā)明使用包括超過1000次測量的統(tǒng)計樣本產生的。然后將預測加權(W)用于根據對具有已知CRP濃度的溶液完成的測量來預測目標參數。通過在一個軸上表示已知CRP濃度、在另一個軸上表示測量的目標參數(即，在 126s時653nm處的吸光度)的平均值，來構造使用最佳擬合多項式的標準曲線。通過在一 個軸上表示已知CRP濃度、在另一個軸上表示根據在20至66s之間的數據生成的預測目標 參數的平均值，來構造另一個使用最佳擬合多項式的標準曲線。為了比較，通過在一個軸上 表示已知CRP濃度、在另一個軸上表示在66s時對653nm波長的吸光度的平均值，來構造使 用最佳擬合多項式的第三標準曲線。然后從相應的標準曲線讀取各個復制品的濃度。在表1和表2中示出了統(tǒng)計的結 果。在數據中，結合了慢搖晃和強烈搖晃的結果。在使用算法時變異系數和均方差的下降 展示了該算法的有利影響?；趶?0-66S時間間隔生成的預測吸光度的濃度均方差小于 基于126s時的吸光度的濃度均方差，并遠小于在66s時測得的濃度均方差。從變異系數也 能看到相同的事實。表 1 均方差(MSE)，mg/權利要求
一種對包括一個或多個反應物的系統(tǒng)的未來特性進行預測的方法，所述反應物正在經過處理，所述方法包括在多個時間點測量所述系統(tǒng)的多個特性，以生成在一段時間上對每個特性的多個測量結果；及通過利用用于每個時間點的每個測得特性的預定加權對特性進行組合而生成多個測得特性的組合，來預測所述未來特性。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述多個測得特性的所述組合為所述多個測得特性 的線性組合。
3.如權利要求1所述的方法，進一步包括通過利用在所述多個時間點已知的未來特性分析所述系統(tǒng)的總體來計算所述預定加 權，所述系統(tǒng)包括一個或多個正在經歷所述處理的反應物。
4.如權利要求3所述的方法，其中，所述預定加權是通過將所述已知的未來特性和利 用所述預定加權預測的未來特性之差最小化而計算得出的。
5.如權利要求4所述的方法，其中，所述預定加權是通過使用最小均方法計算得出的。
6.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，每個所述測得特性在相同的所述多個 時間點測量，以在每個時間點生成多個測量結果。
7.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述預測步驟包括對每個時間點乘以 所述預定加權的多個測得特性求和以生成各自的標量積，然后對所述標量積求和。
8.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述測得特性包括任何已知的物理特性。
9.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述系統(tǒng)的一個所述測得特性為將被 預測的未來特性。
10.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述方法預測包括分析物和結合物質 的系統(tǒng)的未來特性。
11.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述方法預測在所述處理完成時所述 系統(tǒng)的未來特性。
12.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，至少一個所述測得特性為在預定波長 處的吸光度。
13.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述未來特性為在預定波長處的吸光度。
14.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，一個或多個生成物包括體液或衛(wèi)生學 樣本。
15.預測生成物的量的方法，其中，所述生成物為所述反應物之間經過所述處理的生成 物，所述方法包括上述任意一項權利要求的方法，并進一步包括根據所述預測的未來特性 確定所述生成物的量。
16.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述處理包括免疫反應。
17.如權利要求16所述的方法，其中，所述免疫反應包括配體和反配體之間的反應。
18.如權利要求17所述的方法，其中，所述配體和反配體包括抗體和抗原。
19.如權利要求17或18所述的方法，其中，所述配體或反配體中的任意一個與載體耦口 O
20.如權利要求19所述的方法，其中，所述載體包括粒子。
21.如權利要求20所述的方法，其中，所述粒子包括乳膠、金溶膠、磁性粒子或熒光粒子。
22.如上述任意一項權利要求所述的方法，其中，所述方法預測包括在比濁法或濁度測 定法中產生的免疫反應的處理的未來特性。
23.一種包括程序代碼裝置的計算機程序，所述計算機程序在計算機系統(tǒng)上運行時，指 示計算機系統(tǒng)執(zhí)行權利要求1至22中任意一項的步驟。
24.一種記錄程序代碼裝置的計算機可讀存儲介質，所述計算機可讀存儲介質在計算 機系統(tǒng)上運行時，指示計算機系統(tǒng)執(zhí)行權利要求1至22中任意一項的步驟。
25.一種分析工具，包括用于測量包括一個或多個反應物系統(tǒng)的多個特性的裝置和構 造為執(zhí)行權利要求1至22中任意一項的步驟的計算機。
全文摘要
本發(fā)明公開一種測量特定物質并從測量結果中提取客觀信息的方法，其不僅特別適于免疫分析而且還用于其他依賴結合物質之間親和力的分析。通過采用根據在反應期間執(zhí)行的一系列測量預測目標值的數學算法，本發(fā)明克服了由擾動或干擾現象引起的問題和困難。為此使用了線性預測的數學方法。
文檔編號G01N33/543GK101946169SQ200980105391
公開日2011年1月12日 申請日期2009年2月13日 優(yōu)先權日2008年2月14日
發(fā)明者埃里克塞伊·卡特尼科烏 申請人:歐雷恩診斷公司