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血清或血漿的分離方法

文檔序號:5865602閱讀:22631來源:國知局
專利名稱:血清或血漿的分離方法
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及通過離心分離操作對全血液試樣進行血清或血漿與血球的分離的血清或血漿的分離方法。
背景技術(shù)
臨床檢查中的血液成分的檢查需要將全血中的血清或血漿(以下有時稱為“血清等”)與含血球的成分(以下稱為“血球成分”)予以分離。作為分離的方法之一,已有在配備了具有血清等和血球成分的中間比重的物質(zhì)的血液采取管(以下記載為“采血管”)中采取全血液試樣,通過離心分離操作使該物質(zhì)位于血清等和血球成分的中間,從而進行分離的方法。通過該方法,不會因吸液管操作、傾析等而在血清等中混入血球,就可以分取血清或血漿。至今,作為該血清或血漿分離材料,主要使用凝膠狀材料,例如提出了以具有特定粘度范圍的α -烯烴-馬來酸二酯共聚物為主成分、且將比重調(diào)整為1. 035 1. 055的血清分離材料等(參照專利文獻1)。但是,利用凝膠進行的血清和血漿的分離中,由于凝膠柔軟,因此在檢查部處分離了血清等后,由于試樣處理時的振動、分注時的分離材料的誤吸入等,會有血清等和血球成分混雜的情況,這成為檢查結(jié)果出錯的原因。另外,由于分離材料是凝膠狀,因此在長期儲存的情況下或在冷凍儲存時,血球中所含的電解質(zhì)成分等就會從采血管的內(nèi)壁與分離材料的界面、或者分離材料的內(nèi)部形成的縫隙混入血清等中,從而使測定結(jié)果出錯。另外,在采血場所與檢查血液的場所不同的場合等,有時從采血到檢查之間需要時間。這樣的場合,作為血清和血漿分離材料,無法使用與血液中的水分等反應的材料。因而,為了解決這些問題,提出了在分離血清等后,通過對分離材料照射紫外線等而使其固化,進行徹底分離的方法(參照專利文獻2 5)。該方法中,由于通過紫外線照射而完全固化,因此固化后血清等和血球成分不混合,并且,在紫外線照射前,分離材料即使與血液接觸也穩(wěn)定存在,即使從采血到離心分離之間需要時間也沒有多大障礙。但是,就利用紫外線照射進行的分離材料的固化而言,認為會影響因紫外線而發(fā)生變質(zhì)的成分(例如膽紅素(Ε > eij > )等)的測定。另外,通常,需要對采血管進行滅菌,而利用Y射線等進行滅菌時,分離材料就會固化,因此會有不能進行滅菌操作的弊端。另一方面,為了避免因紫外線導致的成分的變質(zhì),還有用少量紫外線使其固化的方法,但因為血液成分存在于分離材料的上下,所以紫外線無法到達樹脂的中心部分,難以使采血管內(nèi)部的樹脂完全固化。結(jié)果,與使用未固化的凝膠的情況相同,會有血球成分向血清等混入的問題。另外,提出了在進行離心分離操作后的、血液分離用部件的停止位置部分的內(nèi)壁面上吸附固定有疏水性表面的筒狀的血液分離管(參照專利文獻6)。就該血液分離管而言,由于形成了分離層時的該分離層和采血管內(nèi)壁的密合性提高,所以即使在離心分離操作后經(jīng)過時間取出血清的場合,也可以分取純粹的血清。另外,這里使用的血清分離劑,在其比重被調(diào)整到1.04,通過離心分離法分離血清的方面,與本發(fā)明類似。但是,專利文獻6 中使用的血清分離劑存在以下問題在長期儲存后或冷凍儲存后,無法防止血球部分的一部分從采血管的內(nèi)壁與分離材料的界面、或者分離材料的內(nèi)部形成的縫隙混入血清部分。進而,提出了這樣的血清或血漿分離用部件根據(jù)需要將血清或血漿分離用組合物簡便地收容在容器中,在收容部件設置弱密封部,通過離心分離使其破裂,就可以使凝膠狀的組合物漏出(參照專利文獻7)。但是,專利文獻7中公開的分離用組合物是凝膠狀的組合物,存在與上述相同的問題,并且,難以調(diào)整弱密封部的密封強度,如果過弱,則處理時漏出,如果過強,則會有在離心分離時不破裂的問題。另外,專利文獻8中公開了 用于對全血液進行血球成分與血清或血漿的分離的血液分離過濾裝置(參照專利文獻8,權(quán)利要求和0001段),作為其材質(zhì),公開了由合成高分子形成的纖維、玻璃纖維、多孔質(zhì)高分子等(專利文獻8,OOM段)。但是,專利文獻8中, 是以不使用離心分離為前提的方法(專利文獻8,0003段),不能解決本發(fā)明這樣的問題,結(jié)構(gòu)完全不同。進而,還提出了這樣的血液檢查器具有外筒、和卡在其內(nèi)壁上且與外筒不接觸的形成套筒結(jié)構(gòu)的內(nèi)筒,該外筒是在一底面具有開口部的有底管狀容器;還包括在內(nèi)筒的內(nèi)壁面滑動的血清分離材料和具有氣密性的栓體。作為血清分離材料,公開了比重1.03以上、優(yōu)選比重1.05以上的分離材料(參照專利文獻9,權(quán)利要求,0020和0021段)。專利文獻9中公開的容器的特征在于不需要更換血清,可以冷凍干燥(參照專利文獻9,0010 0012段)。但是,專利文獻9公開的方法中,通過內(nèi)筒的彈性來維持儲存狀態(tài),但長期保存的話,由于潛伸現(xiàn)象,內(nèi)筒的彈性降低,因此仍然存在長期儲存后或冷凍儲存后,無法防止血球部分的一部分從采血管的內(nèi)壁與分離材料的界面、或者分離材料的內(nèi)部形成的縫隙混入血清部分的問題。專利文獻1 日本特公昭63-48310號公報專利文獻2 美國專利第6248844號說明書專利文獻3 美國專利申請公開第2007/187341號說明書專利文獻4 美國專利申請公開第2008/108493號說明書專利文獻5 美國專利申請公開第2008/132874號說明書專利文獻6 日本特公平6-77014號公報專利文獻7 日本特開2001-318091號公報專利文獻8 日本特開2006-3340號公報專利文獻9 日本特開平9-22M27號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于,提供在分離采血管中的血清或血漿成分時,在離心分離前即使與血液接觸也穩(wěn)定存在,而在離心分離后,以固化狀態(tài)存在于血清等和血球成分之間,并且在采血管內(nèi),在血清等和血球成分分離了的狀態(tài)下,長期的儲存穩(wěn)定性良好,且冷凍、解凍時的穩(wěn)定性、試樣處理時的穩(wěn)定性優(yōu)異,而且不需要照射紫外線等就可以使其固化的血清或血漿的分離方法。
本發(fā)明人等進行了深入研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過在分離材料中含固化成分,通過離心分離操作,該固化成分的固化開始,從而可以解決上述問題。本發(fā)明是基于所述認識完成的。即,本發(fā)明提供一種在采血管中配有血清或血漿分離材料,將血液采入其中,進行離心分離的血清或血漿的分離方法,其特征在于,該分離材料含固化成分,通過離心分離,該固化成分的固化開始。通過使用本發(fā)明的方法,在采血管內(nèi),由于在離心分離前即使與血液接觸也穩(wěn)定存在,因此即使從采血到檢查之間需要時間也不會有妨礙,另外,離心分離后,處于血清等和血球成分分離了的狀態(tài),經(jīng)過長時間也能夠得到良好的儲存穩(wěn)定性,冷凍、解凍時的穩(wěn)定性、試樣處理時的穩(wěn)定性也優(yōu)異。進而,由于不需要使用紫外線就可以使其固化,因此不僅可以不考慮紫外線的影響來進行血液的檢查,而且對于利用Y射線照射進行的滅菌操作也沒有任何妨礙。


圖1是表示本發(fā)明的方法的一個實施方式的示意圖。
圖2是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖3是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖4是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖5是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖6是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖7是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖8是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖9是表示本發(fā)明的方法的另--實施方式的示意圖。
圖10是表示本發(fā)明的方法的另-一實施方式的示意圖
符號說明
1采血管
2管腔
3至 ΓΤΠ
4濕固化性成分
4'二液固化型成分
5血液隔離材料
6全血
7血清或血漿(血清等)
8血球成分
9膠囊
10高比重固體
11容器
12至 ΓΤΠ
21A液(二液固化型成分的一方成分)
22B液(二液固化型成分的另一方成分)
23膜
31槽或孑L
41表面處理過的微珠
42水溶性樹脂
51成型體
具體實施例方式本發(fā)明的血清或血漿的分離方法是在采血管中配有血清或血漿分離材料(以下有時簡稱為“分離材料”),將血液采入其中,進行離心分離,其特征在于,該分離材料中的固化成分的固化是通過離心分離來開始的。作為通過離心分離而開始固化的具體方法,可以是通過控制分離材料中的固化成分的固化速度和從采取血液到離心分離的時間,從而通過離心分離而使固化開始的方法; 更優(yōu)選的是先使該固化成分處于與固化反應開始的要因隔離的狀態(tài),再通過離心分離操作解除該隔離狀態(tài)的方法。本發(fā)明的方法中,為了通過離心分離來分離血清等和血球成分,分離材料所含的固化成分的比重優(yōu)選在血清等和血球成分的中間。具體而言,比重優(yōu)選為1. 03 1. 09的范圍,更優(yōu)選為1.03 1.07,進一步優(yōu)選為1.035 1.055的范圍。為了使比重在上述范圍內(nèi),可以通過選擇用作固化成分的樹脂或化合物所使用的材料種類、構(gòu)成樹脂的單體種類等來進行調(diào)整,從分離材料的穩(wěn)定性的觀點考慮,優(yōu)選通過這些構(gòu)成要件進行調(diào)整。另一方面,作為其他方法,配合比重調(diào)整材料,也可以使比重在上述范圍內(nèi),該方法在能夠比較容易地控制比重的方面有優(yōu)勢。作為比重調(diào)整材料,具體可以舉出日本aerosil株式會社制造的“AER0SIL 130”、 "AEROSIL 972,,、“AER0SIL 0X50” 等二氧化硅,沸石、Elementis Specialities 公司制造的 "ΒΕΝΤ0ΝΕ 38”、“ΒΕΝΤ0ΝΕ SD-I ”等膨潤土、蒙脫石粘土、高嶺土粘土、葉蛇紋石粘土等礦物, 含碳酸鈣或二氧化鈦等的無機微粉、或者聚苯乙烯、聚氨酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯腈-苯乙烯共聚物、橡膠等聚合物微粒等。該比重調(diào)整材料,可以作為粘度調(diào)整材料使用, 無機微粉也可以作為觸變性賦予劑來使用。使用后述的濕固化性樹脂作為固化成分的場合,在濕固化性樹脂中僅添加比重調(diào)整材料時的該濕固化性樹脂組合物的粘度,優(yōu)選為0. 1 1000 · S,更優(yōu)選為0. 5 500Pa · s,進一步優(yōu)選為1 IOOPa · s,。如果粘度為0. IPa · s以上,則在離心分離時,比重調(diào)整材料與樹脂不會分離,因而是優(yōu)選的。另一方面,如果粘度為1000 · s以下,則樹脂的粘度不會變得過高,是適度的,因此在離心分離時與壁面的粘接性不會降低,具有充分的粘接性。本發(fā)明的方法中,所謂分離材料所含的固化成分,只要是通過某種原因而發(fā)生固化的物質(zhì)即可,沒有特別限定,包括單體或低聚物聚合而固化的情況、聚合物交聯(lián)而固化的情況、通過表面處理過的粒子接觸來制作交聯(lián)體而進行固化的情況等。以下,詳細說明分離材料所含的固化成分的每種。(1)使用濕固化性成分的情況使用濕固化性成分的情況下,本發(fā)明的血清或血漿分離材料由于因血液中的水分
6而開始固化,因此在通過離心分離來分離血清等和血球成分之前使其不與水接觸。作為使分離材料與血液不接觸的方式,優(yōu)選配置血液隔離材料,使?jié)窆袒猿煞峙c血液不接觸,例如可以舉出使?jié)窆袒猿煞謨?nèi)包于膠囊中的方法、收納在容器中的方法、設置過濾器等隔離壁的方法等。圖1是表示本發(fā)明的方法的一個實施方式的示意圖,是設置隔離壁的方法。(1-1) 是表示采血管1的圖,在采血管1的底部配有濕固化性成分4。圖1所示的例子中,在濕固化性成分的表面,為了防止與血液的接觸而配置有血液隔離材料5。根據(jù)濕固化性成分4 的固化速度和從采取血液到離心分離的時間,血液隔離材料5不一定是必要的,但通過血液隔離材料5,濕固化性成分4和血液中的水分被完全隔離,通過離心分離可以開始固化反應,因而是優(yōu)選的方式。(1-2)是全血6剛剛被采到采血管1中后的狀態(tài)圖,由于血液隔離材料5,濕固化性成分與血液不接觸,因此固化并不開始。通過離心分離使?jié)窆袒猿煞峙c血液接觸的方法有按照使血液隔離材料與采血管內(nèi)壁的結(jié)合因離心的重力而被解除的方式配置血液隔離材料的方法、在血液隔離材料的附近配置比重大的固體(以下稱為“高比重固體”)的方法等。前一方法中,只要選擇使血液隔離材料結(jié)合于采血管內(nèi)壁的物質(zhì)(血液隔離材料本身、粘接劑、密合材料、粘著劑等) 的結(jié)合力因離心分離的重力而被解除的物質(zhì)即可。另外,后一方法中,離心分離之前,由于血液隔離材料因而濕固化性成分與血液不會接觸,使得固化不會進行;但通過離心分離,該高比重固體就會破壞該血液隔離材料,使得濕固化性成分與血液接觸而固化開始。作為高比重固體的存在位置的方式,有各種各樣的方式,如后詳述那樣,有在血液隔離材料的上部配置高比重固體的方法。另外,使高比重固體與濕固化性成分一起內(nèi)包在膠囊中的情況,也屬于配置在該膠囊附近的概念。關(guān)于血液隔離材料和高比重固體的材質(zhì)、大小、厚度、質(zhì)量等,選擇的關(guān)鍵是要滿足如下條件在離心分離操作前,由于血液隔離材料因而濕固化性成分與血液并不接觸; 而在離心分離操作后,由于高比重固體,血液隔離材料的至少一部分容易破裂,濕固化性成分與血液就會接觸。另外,血液隔離材料和高比重固體優(yōu)選使用具有比濕固化性成分的比重大的比重以便在離心分離后存在于血球成分中的物質(zhì)。這是因為由于血球成分通常不是檢查對象,因此即使含有血液隔離材料和高比重固體也沒有問題。圖1所示的方式中,進行離心分離的話,血液隔離材料5就會移動或破裂,濕固化性成分與血液接觸而固化開始。S卩,通過離心分離,濕固化性成分與血球成分交替,濕固化性成分接觸血液,固化開始,與此同時如(1-3)所示,分離成血清或血漿7與血球成分8,在濕固化性成分4位于血清等7和血球成分8之間后或者在濕固化性成分4位于血清等7和血球成分8之間的同時發(fā)生固化,防止上下的成分混合。作為血液隔離材料5,只要是能進行濕固化性成分和血液的隔離的物質(zhì)即可,沒有特別限定,液狀、固體狀均可,從運輸時的穩(wěn)定性、采血時的隔離性的方面考慮,更優(yōu)選膜狀。作為液狀血液隔離材料的原材料,有礦物油、植物油、硅油等。另外,作為固體狀血液隔離材料的原材料,可以是與濕固化性成分的固化物相同的原材料,也可以不同。另外,可以是彈性體,也可以是非彈性體,具體而言,可以適當?shù)厥褂镁垡蚁?、聚丙烯等聚烯烴類,聚苯乙烯類,聚甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸酯類,聚對苯二甲酸乙二醇酯等聚酯類,聚乙二醇等聚醚類,聚四氟乙烯等氟樹脂,聚二甲基硅氧烷等有機硅樹脂,普魯蘭多糖、卡拉膠、膠原蛋白、明膠、淀粉等多糖類,蛋白質(zhì)、聚乙烯醇等水溶性高分子,天然橡膠、聚氨酯橡膠等橡膠, 由鋁等金屬等構(gòu)成的膜或凝膠等。進而,血液隔離材料5可以由1種原材料構(gòu)成,也可以由多種原材料構(gòu)成。血液隔離材料5為膜狀的場合,其膜厚優(yōu)選為1 ΙΟΟΟΟμπι的范圍,更優(yōu)選5 500 μ m的范圍。作為使血液隔離材料5移動或破裂從而使?jié)窆袒猿煞峙c血液接觸的方法有,例如用高比重固體制作血液隔離材料5,利用離心時的重力使其移動的方法。另外還有在血液隔離材料5的上部配置高比重固體,利用離心時的重力使血液隔離材料移動或破裂的方法。接著,圖2所示的方式是使?jié)窆袒猿煞謨?nèi)包于作為血液隔離材料的膠囊9中的方式(參照2-1)。該方法中,如(2-2)所示,即使采全血6,由于濕固化性成分不與水分接觸,因此固化不開始。通過之后的離心分離,膠囊破裂,該濕固化性成分與血液接觸而開始固化,如(2-3)所示,離心分離后,分離血清等7和血球成分8,并且配置在其間之后或者在配置的同時發(fā)生固化,因此可以防止上下的成分混合。作為破壞作為血液隔離材料的膠囊9的方法,例如有使高比重固體10內(nèi)包在該膠囊內(nèi)的方法。如果在該狀態(tài)下進行離心分離操作,則由于離心時的重力,高比重固體10在膠囊9中開孔,可以將內(nèi)包的濕固化性成分4放出到膠囊夕卜。另外,通過使膠囊的膜厚變薄, 則可以不使用高比重固體,而僅通過離心分離操作來破壞膠囊。作為高比重固體10,可以使用塑料、二氧化硅、玻璃等陶瓷、金屬等,作為該高比重固體的比重,優(yōu)選為1. 1 15. 0的范圍,進一步優(yōu)選為1. 2 10. 0的范圍,特別優(yōu)選為 1. 3 8. 0的范圍。另外,雖然這里說明的是內(nèi)包高比重固體的情況,但高比重固體也不一定非要內(nèi)包在膠囊中,也可以存在于膠囊外部附近、從外側(cè)破壞該膠囊,使?jié)窆袒猿煞至鞒瞿z囊外。進而,也可以與血液隔離材料5成為一體型。例如,也可以在血液隔離材料5的膜表面配置高比重固體。該血液隔離材料優(yōu)選為延展性小、具有適度的強度的材料。作為高比重固體的形狀,可以采用球體、多邊體、圓柱形、長方體、板狀等各種形狀。為了在運輸時不易被物理破壞,優(yōu)選倒角體,更優(yōu)選球體。高比重固體可以是一個,也可以使用多個。作為高比重固體的大小,只要是能夠進入采血管內(nèi)的直徑即可使用,沒有特別限定。具體而言,如果是具有比采血管直徑小Imm以上的直徑的高比重固體,則在離心分離時不會妨礙血液的移動,因而優(yōu)選。另一方面,作為其下限值,只要對放出濕固化性成分有足夠重量即可,沒有特別限定,通常,具有0. 5mm以上的直徑的高比重固體,對放出濕固化性成分是足夠的重量,因而優(yōu)選。膠囊9可以適當?shù)厥褂门c上述血液隔離材料5中所用的固體狀血液隔離材料相同的原材料,另外,膜厚也與血液隔離材料5為膜狀的情況相同。另外,作為膠囊的形狀,可以采用球體、圓柱形、多邊體、長方體等各種形狀。另外,如果是內(nèi)包在圖2所示的膠囊中的方式,則也可以并用使用圖1所示的血液隔離材料5的方法。
另外還有如圖3所示,將濕固化性成分裝入容器11中后,蓋上作為血液隔離材料的膜狀的蓋12來密封(參照3-1)。該方法中,如(3-2)所示,即使采全血6,由于濕固化性成分不與水分接觸,因此固化不開始。之后,通過離心分離,膜狀的蓋12被破壞,該濕固化性成分與血液接觸,從而固化開始,如(3-3)所示,離心分離后,血清等7和血球成分8分離,并且濕固化性成分4在配置在它們之間后或者配置的同時發(fā)生固化,因此可以防止上下的成分的混合。容器11是由成型品或膜構(gòu)成的血液隔離材料,蓋12可以使用膜等。該容器中可以配置一處以上的開口部。開口部為一處時,例如可以如I^ress-Through-Package (PTP)包裝等那樣,用塑料成型容器作為血液隔離材料,在其中填充濕固化性成分,用鍍鋁膜、鋁箔膜等血液隔離材料形成蓋。另外,配置兩處開口部時,在筒狀容器的下部貼膜,填充濕固化性成分后,在上部形成蓋。此時,因為高比重固體可以在容器上下開孔,所以更容易將濕固化性成分放出到膠囊外。在該容器11的外部配置高比重固體10,通過離心,高比重固體破壞蓋的膜,從而可以將濕固化性成分從容器11放出到容器外。此時,也可以粘接在膜上面, 以使得高比重固體容易破壞膜(3-2)。這里,作為蓋12來使用的膜,優(yōu)選在通常狀態(tài)下能夠充分密封濕固化性成分4,并且在離心分離操作時容易由高比重固體10破裂的膜。具體而言,破裂強度(JIS P8112)優(yōu)選為1 IOOOOkPa,斷裂伸長率優(yōu)選為1 40%。如果破裂強度為IkPa以上,則膜不會變脆,能夠得到充分的密封性。另一方面,如果破裂強度為IOOOOkPa以下,則離心分離時膜可以容易地被高比重固體10破裂,因而優(yōu)選。從以上觀點考慮,從密封性更充分并且確實破裂的觀點考慮,破裂強度優(yōu)選為5 IOOOkPa,特別優(yōu)選為10 500kPa。另外,如果斷裂伸長率(JIS P8113)為1 %以上,則膜不會變脆,能夠得到充分的密封性。另一方面,如果斷裂伸長率為40%以下,則離心分離時膜可以容易地被高比重固體 10破裂,因而優(yōu)選。從以上觀點考慮,從密封性更充分并且確實破裂的觀點考慮,斷裂伸長率優(yōu)選為5 35%,特別優(yōu)選為10 30%。上述膜由單獨或多個聚合物和填料等構(gòu)成,通過將它們組合、限定含量等,從而控制上述破裂強度和斷裂伸長率。關(guān)于使用濕固化性成分的場合的分離材料的固化程度,固化至在離心操作結(jié)束時濕固化性成分的表面不會因處理時的振動、橫置、吸液管的接觸等而被破壞的程度即可,可以設定任意的固化時間。進而,最好是濕固化性成分的固化在離心分離操作結(jié)束時結(jié)束。進一步優(yōu)選在離心分離操作中用濕固化性成分將全血分成血清或血漿和血球成分后,濕固化性成分的固化結(jié)束。另外,上述高比重固體10,如(2-3)和(3-3)所示,離心分離后存在于血球成分8 中,或者,容器11也如(3-3)所示,離心分離后存在于血球成分8中,但血球成分通常不是檢查對象,因此沒有問題。(2)使用二液固化型的情況接著對使用二液固化型作為分離材料中所含的固化成分的情況(以下稱為二液固化型成分)進行說明。二液固化型成分的場合,關(guān)鍵是使二液(這里稱為A液和B液) 不接觸,通過離心分離,該A液和B液接觸。具體地,有圖4所示的方式。即,將二液固化型成分的二液各自內(nèi)包在膠囊內(nèi),以使兩者彼此不接觸的方法。例如,如(4-1)所示,通過將A液21和B液22各自內(nèi)包在膠囊 9中,兩者不接觸,因此固化不開始。該狀態(tài)下,即使采全血6,膠囊9也不被破壞,因此A液 21和B液22不會接觸(參照4-2)。接著,如果進行離心分離操作,則配置在膠囊9內(nèi)的高比重固體10由于離心時的重力,破壞A液的膠囊和B液的膠囊,使兩者混合。S卩,通過離心分離,A液和B液接觸,該二液固化型成分的固化開始。然后,如(4-3)所示,離心分離后, 將血清等7和血球成分8分離,并且在其之間,二液固化型成分4'固化,可以防止上下的成分混合。這里,也可以采用將高比重固體配置在膠囊外,離心時弄破膠囊的方法;進而,也可以通過使膠囊的膜厚變薄,不使用高比重固體而僅通過離心分離操作來破壞膠囊。作為使用二液固化型的情況下的分離材料的固化程度,優(yōu)選為在離心分離操作中二液被混合而由二液固化型成分將全血分成血清或血漿與血球成分時,固化成不會被吸液管操作等弄破的程度,進而希望二液固化型成分的固化在離心分離操作結(jié)束時結(jié)束。另外,如圖5所示,也可以在一方的膠囊內(nèi)配置另一方的膠囊。S卩,如(5-1)所示的例子中,在內(nèi)包A液21的膠囊內(nèi)存在內(nèi)包B液22的膠囊而成為2層,并且在內(nèi)包B液22 的膠囊內(nèi)內(nèi)包高比重固體10。通過離心分離操作,由于高比重固體10,膠囊被破壞,A液和 B液混合,固化開始。另外,通過使膠囊的膜厚變薄,則可以不使用高比重固體,而僅通過離心操作來破壞膠囊。另外,作為膠囊的原材料,可以使用與前述相同的原材料。另外,作為使用二液固化型成分的情況的其他實施方式,還有如圖6所示,使二液固化型成分的A液21和B液22夾著膜23層疊在管腔內(nèi)的方法。離心分離前,膜被配置在二液之間,因此二液不接觸,固化不開始(參照6-1)。在該狀態(tài)下,即使采全血6,也可以維持二液不接觸的狀態(tài)(參照6-2)。接著,如果進行離心分離操作,通過離心時的重力,膜23 被破壞,A液和B液彼此混合,固化開始。那么,如(6-3)所示,離心分離后,將血清等7和血球成分8分離,并且在其之間,二液固化型成分4'以固化了的狀態(tài)存在,可以防止上下的成分的混合。作為這里使用的膜,只要是A液21和B液22不混合,并且可由離心分離操作破壞或移動的膜即可,沒有特別限制,可以使用與前述的血液隔離材料相同的原材料。該膜優(yōu)選為延展性小、具有適度的強度的材料。另外也可以采用以下實施方式如圖7所示,將A液21配置在采血管1的蓋內(nèi),將 B液22配置在管內(nèi),離心時,A液從蓋被導入,與B液混合。更具體而言,在蓋3中設置能夠配置二液固化型成分的一方的液體(A液)的槽或孔31,在其中加入A液21,密封。這里, 作為向蓋內(nèi)設置A液的方法,只要是采血時不與血液接觸而流出的形狀,則沒有特別限定, 例如可以舉出圓筒形、長方體等的孔等。另一方面,在采血管1的底部配置B液22,離心分離前,二液不接觸,因此固化不開始(7-1)。在該狀態(tài)下,即使采全血6,也可以維持二液不接觸的狀態(tài)(參照7-2)。如果在該狀態(tài)下進行離心分離操作,由于離心時的重力,A液21流出到全血6,并且,B液也混合在全血6中,因此A液和B液接觸,固化開始。這里,優(yōu)選使A液具有觸變性, 在通常的處理中不會從蓋內(nèi)流出,借助離心時的應力,從蓋內(nèi)導入管內(nèi)。然后,如(7-3)所示,離心分離后,將血清等7和血球成分8分離,并且在其之間, 二液固化型成分4'以固化了的狀態(tài)存在,由此可以防止上下的成分的混合。
(3)使用表面處理過的微珠的情況接著,對使用表面處理過的微珠作為分離材料中的固化成分的情況進行說明。這里所用的表面處理過的微珠是,若彼此接觸則在表面間發(fā)生交聯(lián)反應等而固化的微珠。該表面處理過的微珠,如圖8的(8-1)所示,在離心分離前,表面處理過的微珠41與水溶性樹脂42混合,被導入采血管1,因此是表面處理過的微珠彼此不接觸的狀態(tài)。這里如果進行采血(8- ,則水溶性樹脂溶解在血液內(nèi),表面處理過的微珠擴散到血液內(nèi)。接著,如果進行離心分離,則具有血清等和血球成分之間的比重的微珠,如(8-3)所示,聚集在血清等和血球成分之間的部分而接觸。該時刻,表面的官能團的交聯(lián)被引發(fā),結(jié)果形成高強度的分離層。作為微珠的表面處理,有各種方法,例如有將含大量的高濃度的羧基、縮水甘油基等官能團的樹脂溶解在溶劑中而得到溶液,使用該溶液、用具有流動層的噴涂裝置等處理微珠的表面的濕式法;將含大量的同樣高濃度的羧基、縮水甘油基等官能團的樹脂固體粉碎而得到粒子,通過高速氣流中撞擊法等使該粒子直接附著固定在作為母粒子的微珠上的方法等。另外,作為微珠的表面處理方法的一個例子,還可以舉出通過懸浮聚合而合成核粒子,接著接續(xù)懸浮聚合官能團濃度高的殼層而得到核殼型粒子。作為表面處理過的微珠的粒徑,只要在能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明效果的范圍內(nèi),則沒有特別限定,可以使用Iym IOmm程度的微珠。另外,水溶性樹脂42必須由即使溶解在血液中也不影響血液檢查的材料構(gòu)成,可以適當?shù)嘏e出聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性有機硅、葡聚糖、纖維素衍生物 (例如羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素等)。本發(fā)明的分離材料中,根據(jù)需要,可以加入微珠、粉末、成型體等作為增強材料。即使分離材料的固化度低的情況下,通過加入增強材料,分離材料的強度也可以增加,例如, 用自動分析裝置進行臨床檢查中的血液成分的檢查時,可以防止該自動分析裝置的探針誤吸入分離材料。進而,通過增強分離材料的強度,從而可以增強分離材料與壁面的粘接強度,可以防止血球成分從分離材料與壁面的界面漏出到血清或血漿成分中。作為增強材料,可以使用聚苯乙烯、聚氨酯、丙烯酸樹脂、聚烯烴、有機硅樹脂等, 更優(yōu)選聚苯乙烯。另外,作為增強材料,也可以使用作為分離材料中所含的濕固化性成分的固化物的成型體。對于增強材料而言,為了使其位于血球成分和血漿或血清成分的中間,其比重優(yōu)選為1. 03 1. 09,更優(yōu)選為1. 03 1. 07,進一步優(yōu)選為1. 035 1. 055,特別優(yōu)選為與分離材料的比重相同的比重。另外,加入增強材料的場合,相對于固化成分100質(zhì)量份,其添加量優(yōu)選為2 900質(zhì)量份。增強材料的添加量如果相對于固化成分100質(zhì)量份為2質(zhì)量份以上,則分離材料的強度增加,可以確保分離材料與壁面的粘接;如果為900質(zhì)量份以下,則分離材料的流動性不會降低,可以充分進行血球成分與血清等的分離,并且可以確保與管壁的粘接力。從以上觀點考慮,增強材料的添加量,相對于固化成分100質(zhì)量份,更優(yōu)選為5 250質(zhì)量份,進一步優(yōu)選為10 100質(zhì)量份。作為增強材料的添加方法,可以與固化成分混合來使用,也可以與固化成分分開來添加。更具體來說,如果是粉末狀態(tài)的增強材料,則優(yōu)選作為填料混合在固化成分中,使其內(nèi)包在后述的膠囊或容器等中的方式;微珠的場合,可以混合在固化成分中,也可以與固化成分一起內(nèi)包在膠囊或容器等中,也可以配置在膠囊或容器等的血液隔離材料的外側(cè)。另外,使用成型體作為增強材料時,可以與固化成分一起內(nèi)包在膠囊或容器等中,也可以配置在膠囊或容器等的血液隔離材料的外側(cè)(參照圖9和圖10)。任何方式下該增強材料都是,在固化成分固化時,以其至少一部分進入該固化體內(nèi)部的形態(tài),提高分離材料強度的物質(zhì)。接著,對在采血管中配置成型體作為增強材料的情況進行說明。例如,如圖9的 (9-1)所示,將濕固化性成分4和成型體51配置在采血管內(nèi)的血液隔離材料5內(nèi)。這里,即使進行采血,由于血液隔離材料5,濕固化性成分也不會固化(9-2)。通過離心,成型體51 破壞血液隔離材料5或使血液隔離材料5移動,濕固化性成分4與血液接觸,引發(fā)固化。成型體,可以如圖9所示,與濕固化性成分4 一起位于血液隔離材料5的中側(cè),也可以如圖10 所示,位于血液隔離材料5的外側(cè),例如血液隔離材料5的上部。關(guān)于成型體的數(shù)量,1個以上即可,也可以是多個。另外,就成型體的形狀而言,可以采用圓柱狀、圓盤狀、球狀、長方體狀等各種形狀,沒有特別限定。成型體的原材料可以與分離材料或與分離材料所含的固化成分相同,也可以不同,另外,可以使用與固體狀的血液隔離材料相同的原材料。另外,也可以配置高比重固體等,破壞血液隔離材料或使血液隔離材料移動。作為成型體的比重,優(yōu)選與分離材料所含的固化成分的比重為相同程度,具體優(yōu)選1. 03 1. 09,更優(yōu)選1. 03 1. 07,進一步優(yōu)選1. 035 1. 055。如(9-3)和(10-3)所示,離心后位于血清等7和血球成分8之間以后或位于的同時,濕固化性成分4固化,與成型體51 —起,防止上下的成分的混合。另外,圖1 8的采血管中也可以配置成型體作為增強材料。如上所述,通過含有與分離材料所含的固化成分的比重相同程度的比重的成型體,可以減少固化成分的使用量。另外,即使是未固化狀態(tài),也可以防止吸液管操作的誤吸入等,因此能夠?qū)⒖梢允褂玫墓袒煞止袒癁橹沟臅r間設定得長。進而,采血后進行離心操作的場合,有把血液卷入固化成分的情況,可以減少這種情況。另外,本發(fā)明的分離材料中,可以加入用于提高與試管壁的粘接力的粘性賦予劑, 例如可以使用硅烷偶聯(lián)劑等。作為硅烷偶聯(lián)劑,可以舉出氨基丙基三甲氧基硅烷、縮水甘油
基三乙氧基硅烷等。接著,關(guān)于上述各方法所用的材料,在以下詳細說明。首先,上述(1)中使用的濕固化性成分,是由于水分的存在而發(fā)生固化反應的成分,例如包括分子內(nèi)具有一個以上的水解性反應基團或通過水引發(fā)反應的官能團,通過空氣中的水分等而引發(fā)固化的樹脂或化合物。本發(fā)明的場合,只要是通過與血液中的水分接觸而引發(fā)固化的物質(zhì),則沒有特別限定,具體可以舉出反應性有機硅系化合物、α-氰基丙烯酸酯系化合物、一液濕固化性聚氨酯樹脂、濕固化性環(huán)氧樹脂組合物、濕固化性聚硫醚樹脂組合物等。這些之中,從固化速度快、對血液檢查的影響小的觀點考慮,優(yōu)選使用反應性有機硅系化合物、α -氰基丙烯酸酯系化合物和一液濕固化性聚氨酯樹脂,從對潤濕面的粘接強、有彈性因而溫度變化引起的與壁面的剝離少的觀點考慮,特別優(yōu)選反應性有機硅系化合物。作為反應性有機硅系化合物有以聚硅氧烷結(jié)構(gòu)為主鏈、末端具有通過與水反應而引發(fā)固化反應的反應性基團的濕固化性有機硅樹脂,或者,不僅具有聚硅氧烷結(jié)構(gòu)而且主鏈中具有聚醚、聚酯或聚(甲基)丙烯酸酯等結(jié)構(gòu)的聚合物,可以適當?shù)嘏e出相對于聚合物每1分子具有至少一個反應性固化基團的改性有機硅系樹脂。反應性固化基團是具有通過與水反應而生成硅醇基的結(jié)構(gòu)的官能團,根據(jù)離去基團的種類,可以舉出脫醇型有機硅樹脂、脫乙酸等羧酸型有機硅樹脂、脫肟型有機硅樹脂、脫酰胺型有機硅樹脂、脫胺型有機硅樹脂、脫酮型有機硅樹脂等。其中,優(yōu)選株式會社KANEKA制造的“Kaneka Silyl SAX220” 或“Kaneka Silyl SAT400”等脫醇型改性有機硅樹脂。接著,作為α-氰基丙烯酸酯系化合物,代表性地,可以舉出下述通式(I)表示的化合物。
權(quán)利要求
1.一種血清或血漿的分離方法,其為在采血管中配置血清或血漿分離材料,將血液采入其中,進行離心分離的血清或血漿的分離方法,其特征在于,該分離材料含有固化成分, 通過離心分離,該固化成分的固化開始。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述血清或血漿分離材料中具有血液隔離材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述血液隔離材料是膠囊,所述固化成分內(nèi)包在該膠囊中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述血清或血漿分離材料中進一步配有增強材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述增強材料是成型體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述固化成分的比重是1. 03 1. 09。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述固化成分是濕固化性成分,該濕固化性成分通過離心分離而與血液接觸,從而固化開始。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述固化成分是二液固化型,通過離心分離,該二液接觸,固化開始。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述固化成分是表面處理過的樹脂微珠,通過離心分離,該表面處理過的樹脂微珠相互接觸,固化開始。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的血清或血漿的分離方法,其中,所述濕固化性成分是選自反應性有機硅系化合物、α-氰基丙烯酸酯系化合物和一液濕固化性聚氨酯樹脂中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明為在采血管中配置血清或血漿分離材料,將血液采入其中,進行離心分離的血清或血漿的分離方法,其特征在于,該分離材料含固化成分,通過離心分離,該固化成分的固化開始。本發(fā)明可以提供在分離采血管中的血清或血漿成分時,在離心分離前即使與血液接觸也穩(wěn)定存在,在離心分離后,以固化狀態(tài)存在于離心分離后的血清等和血球成分之間,在采血管內(nèi),在血清等和血球成分分離了的狀態(tài)下,長期的儲存穩(wěn)定性良好,且冷凍、解凍時的穩(wěn)定性、試樣處理時的穩(wěn)定性優(yōu)異,而且不需要照射紫外線等就可以使其固化的血清或血漿分離方法。
文檔編號G01N33/48GK102209896SQ20098014472
公開日2011年10月5日 申請日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者前川麥, 小島靖, 須藤邦宏 申請人:日立化成工業(yè)株式會社
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