專利名稱：具有信號調(diào)節(jié)功能的生物傳感器系統(tǒng)的制作方法
具有信號調(diào)節(jié)功能的生物傳感器系統(tǒng)
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2008年12月8日提交的題目為“Complex Index Functions”的美國臨時專利申請61/120，525的優(yōu)先權(quán)，在此將其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
生物傳感器系統(tǒng)提供了對生物流體的分析，上述生物流體諸如全血、血清、血漿、 尿液、唾液、間質(zhì)液或細(xì)胞內(nèi)液等。通常，該系統(tǒng)包括對與檢測傳感器接觸的樣本進行分析的測量裝置。上述樣本通常以液體形式存在，并且除了可以是生物流體以外還可以是諸如提取物、稀釋物、濾液或經(jīng)復(fù)原的沉淀物(reconstituted precipitate)等生物流體的衍生物。通過生物傳感器系統(tǒng)進行的分析可以測定生物流體中一種以上分析物的存在和/或濃度，這一種以上分析物例如是醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、 甘油三酯、蛋白質(zhì)、酮、苯丙氨酸或酶等。上述分析可用于生理機能異常的診斷以及治療。例如，糖尿病患者可使用生物傳感器來測定在全血中的葡萄糖水平，以便調(diào)節(jié)飲食和/或用藥。生物傳感器系統(tǒng)可被設(shè)計為用于分析一種以上分析物，并且可使用不同體積的生物流體。一些系統(tǒng)可分析諸如體積為0. 25-15微升(μ L)的一滴全血。生物傳感器系統(tǒng)可使用臺式(bench-top)、便攜式以及類似的測量裝置實施。便攜式測量裝置可以是手持式的， 并且可以對樣本中一種以上分析物進行定性和/或定量檢測。便攜式測量系統(tǒng)的例子包括紐約塔里敦(Tarrytown, New York)的拜爾健康護理有限責(zé)任公司的Ascensia Breeze 型以及Elite 型計量器；而臺式測量系統(tǒng)的例子包括可從德克薩斯州奧斯汀(Austin， Texas)的CH儀器公司得到的電化學(xué)工作站。生物傳感器系統(tǒng)可使用光學(xué)和/或電化學(xué)方法來分析生物流體。在一些光學(xué)系統(tǒng)中，通過測量與光可辨識物質(zhì)(諸如，分析物或反應(yīng)物或者化學(xué)指示劑與分析物發(fā)生反應(yīng)而形成的產(chǎn)物)發(fā)生相互作用的光或者被該光可辨識物質(zhì)吸收的光來測定分析物濃度。在其它光學(xué)系統(tǒng)中，當(dāng)以激發(fā)束照射化學(xué)指示劑時，該化學(xué)指示劑響應(yīng)于分析物而發(fā)出熒光或發(fā)光。光可以轉(zhuǎn)換成諸如電流或電位等電輸出信號，可對該電輸出信號進行與通過電化學(xué)方法得到的輸出信號類似的處理。在任一光學(xué)系統(tǒng)中，該系統(tǒng)都對光進行測量并將光與樣本的分析物濃度相關(guān)聯(lián)。在吸收光的光學(xué)系統(tǒng)中，化學(xué)指示劑產(chǎn)生吸收光的反應(yīng)產(chǎn)物?？蓪⒅T如四唑鹽等化學(xué)指示劑連同諸如黃遞酶等酶一起使用。四唑鹽通常響應(yīng)于分析物的氧化還原反應(yīng)而形成甲臢j (一種色原體)。將來自光源的入射輸入光束導(dǎo)向樣本。光源可以是激光器或發(fā)光二極管等。入射光束可選擇便于反應(yīng)產(chǎn)物吸收的波長。當(dāng)入射光束穿過樣本時，反應(yīng)產(chǎn)物吸收一部分入射光束，從而削弱或減小入射光束的強度。入射光束可由樣本反射回檢測器或經(jīng)樣本透射到達檢測器。檢測器采集并測量經(jīng)削弱的入射光束(輸出信號)。經(jīng)反應(yīng)產(chǎn)物削弱的光量指示出樣本中的分析物濃度。在產(chǎn)生光的光學(xué)系統(tǒng)中，化學(xué)指示劑響應(yīng)于分析物氧化還原反應(yīng)而發(fā)出熒光或發(fā)光。檢測器采集并測量產(chǎn)生的光(輸出信號)。化學(xué)指示劑所產(chǎn)生的光量指示出樣本中的分析物濃度。在電化學(xué)生物傳感器系統(tǒng)中，根據(jù)向樣本施加輸入信號時由分析物的氧化/還原反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)所產(chǎn)生的電信號或者由響應(yīng)于上述分析物的物質(zhì)所產(chǎn)生的電信號來測定分析物濃度。輸入信號可以是電位或者電流，并且可以是恒定的、變化的或其組合(例如當(dāng)施加具有DC信號偏移的AC信號時)。輸入信號可以以單脈沖或多脈沖、序列或周期的形式施加?？蓪⒚富蝾愃莆镔|(zhì)添加至樣本中以便在氧化還原反應(yīng)中增強電子從第一物質(zhì)到第二物質(zhì)的傳輸。酶或類似物質(zhì)可與單個分析物發(fā)生反應(yīng)，從而對所產(chǎn)生的一部分輸出信號提供特異性。介體可用于維持酶的氧化態(tài)。電化學(xué)生物傳感器系統(tǒng)通常包括測量裝置，該測量裝置具有與檢測傳感器中的電導(dǎo)體相連接的電接觸點。上述電導(dǎo)體可由導(dǎo)電材料制成，該導(dǎo)電材料例如是固態(tài)金屬、金屬膠糊、導(dǎo)電碳、導(dǎo)電碳膠糊和導(dǎo)電聚合物等。該電導(dǎo)體通常連接于延伸至樣本儲集器的工作電極、對置電極、參考電極和/或其它電極。也可使一個或多個電導(dǎo)體延伸至儲集器中，以提供上述電極并未提供的功能。測量裝置通過電接觸點向檢測傳感器的電導(dǎo)體施加輸入信號。電導(dǎo)體通過電極將輸入信號傳遞給位于樣本儲集器中的樣本。分析物的氧化還原反應(yīng)響應(yīng)于輸入信號而產(chǎn)生電輸出信號。來自傳感帶的電輸出信號可以是電流(如由電流分析法(amperometry)或是伏安法(voltammetry)所產(chǎn)生)、電位(如由電位測定法(potentiometry) /電流測定法 (galvanometry)所產(chǎn)生)或累積電荷(如由電量分析法(coulometry)所產(chǎn)生)。測量裝置可具有測量輸出信號并將輸出信號與生物流體中的一種以上分析物的存在和/或濃度相關(guān)聯(lián)的處理能力。在電量分析法中，向樣本施加電位以徹底氧化或還原分析物。使用電量分析法的生物傳感器系統(tǒng)在美國專利第6，120，676號中有所描述。在電流分析法中，當(dāng)測量的輸出信號是電流時，向檢測傳感器的電導(dǎo)體施加恒定電位(電壓)的電信號。使用電流分析法的生物傳感器系統(tǒng)在美國專利第5，620，579號、第5，653，863號、第6，153，069號和第 6，413，411號中有所描述。在伏安法中，向生物流體樣本施加變化的電位。在門控電流分析法(gated amperometry)禾口門控伏安法(gated voltammetry)中，分別如 WO 2007/013915 和TO 2007/040913所述，可使用脈沖輸入。在許多生物傳感器系統(tǒng)中，檢測傳感器可適于在活生物體外、體內(nèi)使用或部分位于活生物體內(nèi)。當(dāng)在活生物體外使用時，可將生物流體的樣本引入檢測傳感器的儲集器。檢測傳感器可在引入樣本之前、之后或期間放置在測量裝置中以用于分析。當(dāng)處于活生物體內(nèi)或部分處于活生物體體內(nèi)時，檢測傳感器可連續(xù)地浸于樣本中，或可間歇地將樣本引入傳感帶。檢測傳感器可包括儲集器，儲集器可部分地分離出一定體積的樣本或與樣本相通。 當(dāng)與樣本相通時，傳感帶可采用設(shè)置為與生物流體接觸的光纖或者其他結(jié)構(gòu)的形式。類似地，樣本可持續(xù)地流過傳感帶(例如，持續(xù)監(jiān)測)或被中斷(例如，中斷監(jiān)測)以用于分析。生物傳感器系統(tǒng)可在生物流體的分析中提供包含一個或多個誤差的輸出信號。這些誤差可能以異常的輸出信號而反映出來，例如當(dāng)一部分或多部分的輸出信號或者全部輸出信號對樣本的分析物濃度不響應(yīng)或者沒有正確響應(yīng)。這些誤差可能源自一個或多個因素，例如樣本的物理特性、樣本的環(huán)境狀況、系統(tǒng)的操作條件和干擾物質(zhì)等。樣本的物理特性包括血細(xì)胞比容(紅細(xì)胞)濃度等。樣本的環(huán)境狀況包括溫度等。生物傳感器系統(tǒng)的測量性能由準(zhǔn)確度和/或精確度限定。通過提高準(zhǔn)確度和/或精確度能夠改善系統(tǒng)的測量性能并減少偏差。準(zhǔn)確度可以由傳感器系統(tǒng)的分析物讀數(shù)與參考分析物讀數(shù)相比較的偏差來表示，較大的偏差數(shù)值表示較低的準(zhǔn)確度。精確度可以由多個分析物讀數(shù)與平均值之間偏差的分布或方差來表示。偏差是由生物傳感器系統(tǒng)測定的一個或多個值與生物流體中分析物濃度的一個或多個可接受參考值之差。因此，分析中的一個或多個誤差會導(dǎo)致在生物傳感器系統(tǒng)測定的分析物濃度的偏差。偏差可由“絕對偏差“或“偏差百分比”來表示。絕對偏差以測量單位的形式表示，如mg/dL ；而偏差百分比以絕對偏差值占參考值的百分比的形式表示。在ISO標(biāo)準(zhǔn)下， 絕對偏差用于表示葡萄糖濃度小于75mg/dL時的誤差，而偏差百分比用于表示葡萄糖濃度為75mg/dL以上時的誤差。術(shù)語“組合偏差”(表示成bias/% -bias)代表葡萄糖濃度小于75mg/dL的絕對偏差以及葡萄糖濃度為75mg/dL以上的偏差百分比。分析物濃度可接受的參考值可由參考儀器得到，參考儀器例如是可從俄亥俄州金泉(Yellow Springs)的YSI 公司得到的 YSI 2300S TAT PLUS 。血細(xì)胞比容偏差是指利用參考儀器獲得的參考葡萄糖濃度與從含有不同血細(xì)胞比容水平的樣本的生物傳感器系統(tǒng)獲得的試驗的葡萄糖讀數(shù)之差。參考值與從上述系統(tǒng)獲得的值之差是由特定全血樣本之間不同的血細(xì)胞比容水平所引起的，并且該差值可通過下面的方程式表示成百分比％ Hct-bias = 100% X (Gm-Gref)/GMf，其中，Gm和分別是任何血細(xì)胞比容水平的測定的葡萄糖濃度讀數(shù)和參考葡萄糖濃度讀數(shù)。％ Hct-bias的絕對值越大，樣本的血細(xì)胞比容水平越高(表示成％ Hct 紅細(xì)胞體積/樣本體積的百分比)，從而降低了測定的葡萄糖濃度的準(zhǔn)確度和/或精確度。例如，如果對含有相同的葡萄糖濃度但具有20%、40%和60%的不同血細(xì)胞比容水平的全血樣本進行分析，則系統(tǒng)根據(jù)一組校準(zhǔn)常數(shù)(例如，含有全血樣本的40%血細(xì)胞比容斜率和截距)報告三個不同的葡萄糖讀數(shù)?！把?xì)胞比容靈敏度”是表示樣本的血細(xì)胞比容水平中的變化對用于分析的偏差值的影響程度。血細(xì)胞比容靈敏度可定義成每百分比血細(xì)胞比容的組合偏差的數(shù)值，即， bias/% -bias 每％ Hct。溫度偏差是指對于同一樣本在參考溫度下得到的分析物濃度與在不同試驗溫度下得到的分析物濃度之差。在參考溫度下得到的分析物濃度與在不同試驗溫度下得到的分析物濃度之差通常可通過下面的方程式表示成百分比％ Temp-bias = 100% X (ΑωΤΜρ-Ακ.ωρ)/ΑΜΤΜΡ，其中，Aditmp分別是在試驗溫度和參考溫度下樣本的分析物濃度。％ Temp-bias的絕對值越大，溫度差異就越大，從而降低了在不同試驗溫度下測定的葡萄糖濃度的準(zhǔn)確度和/或精確度?！皽囟褥`敏度”是表示進行分析時溫度的變化對用于分析的偏差值的影響程度。溫度靈敏度可定義成每攝氏度的組合偏差的數(shù)值， 即，％-biaS/°C。溫度靈敏度也可定義成每攝氏度的斜率偏差，S卩AS/°C。許多生物傳感器系統(tǒng)包括一種或多種修正與分析相關(guān)的誤差的方法。從具有誤差的分析所獲得的濃度值可能不準(zhǔn)確。因此，修正這些分析的能力可提高所獲得的濃度值的準(zhǔn)確度和/或精確度。誤差修正系統(tǒng)可補償一個或多個誤差，例如不同于參考溫度的樣本溫度、不同于參考血細(xì)胞比容值的樣本血細(xì)胞比容水平。一些生物傳感器系統(tǒng)具有用于補償樣本中不同血細(xì)胞比容濃度的誤差修正系統(tǒng)。為了減小測量時血細(xì)胞比容的偏差對葡萄糖的影響，已經(jīng)提出了各種方法和技術(shù)。一些方法使用正向和反向電位脈沖的電流比來補償血細(xì)胞比容影響。還提出了其他方法來減小血細(xì)胞比容偏差的影響，這些方法包括利用二氧化硅粒子從電極表面過濾紅細(xì)胞或者使用寬電極間距結(jié)合篩網(wǎng)層向整個檢測傳感器分配血液。一些生物傳感器系統(tǒng)具有補償溫度的誤差修正系統(tǒng)。這種誤差修正系統(tǒng)通常響應(yīng)于儀器溫度或樣本溫度改變對于特定參考溫度所測定的分析物濃度。很多生物傳感器系統(tǒng)在用相關(guān)性方程式計算分析物濃度之前通過修正輸出信號來補償溫度誤差。其他生物傳感器系統(tǒng)通過修正由相關(guān)性方程式計算出的分析物濃度來補償溫度誤差。一般地，溫度補償?shù)某Ｒ?guī)方法注重溫度對具體參數(shù)的影響，而不是溫度誤差對分析的偏差的整體影響。具有用于樣本溫度的誤差檢測和/或補償系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)描述于美國專利第4，431，004 號；第 4，750，496 號；第 5，366，609 號；第 5，395，504 號；第 5，508，171 號；第 6，391，645 號和第6，576，117號中。一些生物傳感器系統(tǒng)具有用于補償干擾和其他因素的誤差修正系統(tǒng)。這些誤差修正系統(tǒng)通常使用缺少一種或多種工作電極試劑的電極，以便從工作電極信號中除去背景干擾信號。雖然常規(guī)的誤差補償系統(tǒng)平衡了不同優(yōu)缺點，但并不理想。常規(guī)系統(tǒng)通常針對檢測和響應(yīng)于特定類型的誤差，例如溫度或血細(xì)胞比容。這些系統(tǒng)通常不具有對多個誤差源進行補償?shù)哪芰?。這些系統(tǒng)通常還缺乏根據(jù)特定樣本的輸出信號改變誤差補償?shù)哪芰ΑＲ虼?，常?guī)的生物傳感器系統(tǒng)提供的具有測定分析物濃度值的分析結(jié)果可能處在理想的性能范圍以外。為此，持續(xù)需要改良的生物傳感器系統(tǒng)，特別是可能為來自樣本中的分析物濃度提供愈加準(zhǔn)確和/或精確檢測的那些生物傳感器系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置及方法克服了與常規(guī)生物傳感器系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的至少一個缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種生物傳感器系統(tǒng)，該生物傳感器系統(tǒng)能夠根據(jù)一個或多個復(fù)合指數(shù)函數(shù)對如下相關(guān)性進行調(diào)節(jié)，該相關(guān)性用于根據(jù)輸出信號測定生物樣本中的分析物濃度，該一個或多個復(fù)合指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于能夠使測定的分析物濃度產(chǎn)生偏差的一個或多個誤差。該偏差可表示為從一個或多個誤差參數(shù)得到的斜率偏差A(yù)S值和標(biāo)準(zhǔn)的斜率偏差。AS 值代表利用誤差參數(shù)的一個或多個復(fù)合指數(shù)函數(shù)測定的斜率偏差。復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括經(jīng)權(quán)重系數(shù)修正的至少兩項。上述項可包括從輸出信號取出或者與輸出信號無關(guān)的誤差參數(shù)。在測定樣本中分析物濃度的方法中，產(chǎn)生響應(yīng)于樣本中分析物濃度的輸出信號值。測定來自至少一個誤差參數(shù)的至少一個Δ S值，并且用至少一個參考相關(guān)性和至少一個AS值補償所述至少一個輸出信號值以測定所述樣本中的分析物濃度。所述至少一個 Δ S值可由預(yù)測函數(shù)Upredictor)測定。所述f (predictor)包括指數(shù)函數(shù)并且使至少一個誤差參數(shù)與AS相關(guān)。上述反應(yīng)可以是電化學(xué)氧化還原反應(yīng)。在由誤差參數(shù)測定復(fù)合指數(shù)函數(shù)的方法中，測定響應(yīng)于樣本中測定的分析物濃度的偏差百分比的至少一個誤差參數(shù)。所述至少一個誤差參數(shù)通過至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)與至少一個AS值相關(guān)聯(lián)，所述至少一個AS值表示來自所述參考相關(guān)性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本分析物濃度的輸出信號值的線的假設(shè)斜率之間的斜率差。所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括并入作為乘有權(quán)重系數(shù)的項的至少一個誤差參數(shù)。在選擇包含在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的項的方法中，選擇多個誤差參數(shù)作為可能包含在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中的項。為每個所選項測定第一排除值。將一個或多個排除試驗應(yīng)用到排除值上以識別從所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)中除去的一項或多項。在除去至少一項后，對保留項測定第二排除值。如果在一次或多次排除試驗中第二排除值沒有識別出要從復(fù)合指數(shù)函數(shù)除去的保留項，那么保留項就包含在復(fù)合指數(shù)函數(shù)中。在根據(jù)調(diào)節(jié)了血細(xì)胞比容的供體血液樣本測定復(fù)合指數(shù)函數(shù)的方法(該方法用于測量裝置中)中，使用多個檢測傳感器測定在多種環(huán)境狀況下具有已知參考葡萄糖濃度的調(diào)節(jié)了血細(xì)胞比容的血液樣本的試驗葡萄糖濃度。在參考溫度和參考％ Hct下由測定的葡萄糖濃度和已知的葡萄糖濃度來測定多個檢測傳感器的參考相關(guān)性的斜率和截距。為多個供體血液樣本測定參考葡萄糖濃度。多個調(diào)節(jié)了血細(xì)胞比容的血液樣本葡萄糖濃度數(shù)據(jù)可與多個供體血液樣本葡萄糖濃度數(shù)據(jù)結(jié)合。從一個或多個輸出信號值的數(shù)據(jù)中選擇多個項。這些項也可被選擇用于一個或多個物理特性、環(huán)境狀況和濃度值等。不只關(guān)注任意系數(shù)，還測定這些項的權(quán)重系數(shù)。由所選項、相應(yīng)的權(quán)重系數(shù)和任意常數(shù)的組合確定復(fù)合指數(shù)函數(shù)。用于測定樣本中分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)包括測量裝置和檢測傳感器。所述測量裝置具有與傳感器接口和存儲介質(zhì)相連接的處理器。所述檢測傳感器具有鄰近于由所述傳感器形成的儲集器的樣本接口。所述處理器測定響應(yīng)于來自所述傳感器接口的所述樣本中的分析物濃度的輸出信號值。所述處理器由誤差參數(shù)測定至少一個AS值并用所述至少一個△ S值和存在于所述存儲介質(zhì)中的至少一個參考相關(guān)性補償所述輸出信號值。生物傳感器系統(tǒng)響應(yīng)于誤差參數(shù)使用至少一個Δ S值調(diào)節(jié)分析物濃度與輸出信號之間的相關(guān)性。所述處理器利用由斜率調(diào)節(jié)的相關(guān)性根據(jù)來自所述樣本接口的輸出信號測定分析物濃度。在用于測定樣本中分析物濃度的另一方法中，由樣本生成一個或多個輸出信號。 測定至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)，其中所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)響應(yīng)于一個以上誤差參數(shù)。響應(yīng)于所述至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)由所述輸出信號測定所述樣本中的分析物濃度。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，根據(jù)下面的附圖及具體說明，本發(fā)明的其他系統(tǒng)、方法、 特征和優(yōu)點將會是顯而易見的。應(yīng)注意的是，所有這樣的附加系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)點都包含在本說明書中、在本發(fā)明的范圍內(nèi)、且受所附權(quán)利要求的保護。


參照下面的附圖和說明可更好地理解本發(fā)明。附圖中的組成部分不是依照比例， 而是將重點放在對本發(fā)明原理的說明上。圖IA表示用于測定樣本中分析物濃度的方法。圖IB表示用于選擇復(fù)合指數(shù)函數(shù)中包含的項的方法。圖IC表示從調(diào)節(jié)了血細(xì)胞比容的供體血液樣本中測定復(fù)合指數(shù)函數(shù)的方法，該方法用于測量裝置中。圖2描繪了基于比率參數(shù)的％ -bias與指數(shù)函數(shù)的相關(guān)性。
圖3 描繪了 Scal, Shyp, Δ S, Acorr > Acal 與 ΔΑ 之間的關(guān)系。圖4描繪了輸入信號包括多個脈沖的門控脈沖序列。圖5Α描繪了 Δ S與R4/3指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖5Β描繪了 Δ S與復(fù)合指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖6Α描繪了在21°C時血液樣本的AS與R4/3指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖6B描繪了在21°C時血液樣本的AS與復(fù)合指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖6C描繪了在18°C時血液樣本的AS與R4/3指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖6D描繪了在18°C時血液樣本的AS與復(fù)合指數(shù)值的相關(guān)性的圖。圖6E描繪了以組合偏差Hct表示的血細(xì)胞比容靈敏度的圖。圖6F描繪了組合偏差與未補償?shù)膮⒖计咸烟菨舛纫约皬?fù)合指數(shù)補償修正的分析物濃度的相關(guān)性的圖。圖7描繪了測定生物流體樣本中分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)的示意圖。
具體實施例方式生物傳感器系統(tǒng)利用從輸出信號的中間信號或其他來源提取的復(fù)合指數(shù)函數(shù)調(diào)節(jié)如下相關(guān)性，該相關(guān)性用于根據(jù)輸出信號測定生物流體樣本中的分析物濃度。分析物可響應(yīng)于光可識別物質(zhì)或氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號。中間信號可以是輸出信號等的一個或多個部分。對于分析中的一個或多個誤差，包括至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)的預(yù)測函數(shù)調(diào)節(jié)如下相關(guān)性，該相關(guān)性用于根據(jù)輸出信號測定分析物濃度。包括至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)的預(yù)測函數(shù)還可用于修正包含誤差的分析物濃度。這種誤差能夠引起偏差，從而降低測定的分析物濃度的準(zhǔn)確度和/或精確度。當(dāng)分析復(fù)雜的生物樣本時，補償系統(tǒng)除了提供基本的益處之外，也可用于提高其他分析類型的測量性能。復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括被權(quán)重系數(shù)修正的項的組合?？衫靡淮位蚨啻闻懦囼瀬磉x擇復(fù)合指數(shù)函數(shù)中所包含的項。預(yù)測函數(shù)和/或復(fù)合指數(shù)函數(shù)對應(yīng)于由在分析中的一個或多個誤差引起的分析物濃度與輸出信號間的相關(guān)性中的bias/% -bias。相關(guān)性中的％-bias可以由從一個或多個誤差參數(shù)獲得的一個或多個AS值來表示。AS值代表分析物濃度與測定的輸出信號(來自一個或多個誤差參數(shù))間的相關(guān)性的斜率偏差。因此，預(yù)測函數(shù)或復(fù)合指數(shù)函數(shù)越接近于AS(AS = f (CHndex))，則分析中的誤差修正功能越好?？蓪?yīng)于斜率或斜率變化的復(fù)合指數(shù)函數(shù)歸一化，從而減小輸出信號變化的統(tǒng)計學(xué)影響、改善輸出信號變化的差異、標(biāo)準(zhǔn)化輸出信號的測量、或這些的組合等。由于可對斜率偏差進行歸一化，因而可將復(fù)合指數(shù)函數(shù)表示成Δ S/S = f (CHndex)。調(diào)節(jié)后的相關(guān)性可用來根據(jù)輸出信號測定樣本的分析物濃度或者可用來修正分析物濃度并且可提供與常規(guī)生物傳感器相比有所改善的測量性能。使用指數(shù)函數(shù)和AS值進行誤差修正的更詳細(xì)的處理可以在2008年12月6日提交的、題目為“Slope-Based Compensation”的國際公布 No. WO 2009/108239 中找到。圖IA表示用于測定生物流體樣本中分析物濃度的方法。在步驟102中，生物傳感器系統(tǒng)響應(yīng)于光可識別物質(zhì)或者生物流體樣本中分析物的氧化/還原(氧化還原)反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號。在步驟104中，生物傳感器系統(tǒng)測量輸出信號。在步驟106中，根據(jù)包括至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)以及輸出信號的補償方程式測定分析物濃度。在步驟108中，顯示并且存儲分析物濃度以備將來參考和/或用于其它計算。在圖IA的步驟102中，響應(yīng)于光可識別物質(zhì)或者生物流體樣本中分析物的氧化/ 還原(氧化還原)反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號?？墒褂霉鈱W(xué)傳感器系統(tǒng)、電化學(xué)傳感器系統(tǒng)等來產(chǎn)生輸出信號。在圖IA的步驟104中，生物傳感器系統(tǒng)測量分析物響應(yīng)于施加至樣本的輸入信號生成(例如，由分析物的氧化還原反應(yīng)生成)的輸出信號。系統(tǒng)可連續(xù)地或間斷地測量輸出信號。例如，生物傳感器系統(tǒng)可在門控電流分析輸入信號的脈沖中間斷地測量輸出信號， 從而得到在各個脈沖中記錄的多個電流值。系統(tǒng)可將輸出信號顯示在顯示器上和/或可將輸出信號或部分輸出信號存儲在存儲裝置中。在圖IA的步驟106中，樣本的分析物濃度可根據(jù)包括至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)以及輸出信號的補償方程式測定。復(fù)合指數(shù)函數(shù)可形成預(yù)測函數(shù)的一部分。圖2描述了基于比率參數(shù)(R5/4)的指數(shù)函數(shù)與％-bias之間的相關(guān)性。比率參數(shù)R5/4表示分別響應(yīng)于包括 7個脈沖的門控電流分析脈沖序列中的第四個脈沖、第五個脈沖而由分析物產(chǎn)生的電流之間的關(guān)系。可以使用其他比率參數(shù)和指數(shù)函數(shù)。因此，生物流體(例如全血中的葡萄糖) 中測量的分析物濃度的％ "bias可以根據(jù)分析的輸出信號測定，或者與分析的輸出信號相關(guān)，上述分析的輸出信號例如是通過分析物響應(yīng)于門控電流分析序列而產(chǎn)生的中間電流。% -bias與預(yù)測函數(shù)之間的關(guān)系可表示如下
% -bias = f (predictor)(方程式 1),
其中，％-bias 等于(Δ A/Aref)*100%，并且 f (predictor)等于 a^fandex)+ !。。ΔΑ 是測量或計算的分析物濃度Acal與參考分析物濃度Aref (生物樣本中的已知分析物濃度)之差，f (Index)可以是單個誤差參數(shù)、誤差參數(shù)的組合或其他值。因此，代入方程式1的各項得到％ -bias與指數(shù)函數(shù)之間的如下關(guān)系
(Δ A/Aref) *100 % = a^f (Index) +a。(方程式 2)。重新排列方程式2的各項，得到如下關(guān)系A(chǔ)A = Aref*(a^f (Index) +a0)/100(方程式 3)。補償可用下式表示Acorr = A0+Δ A(方程式 4)。其中，Α。。 是修正的或補償?shù)姆治鑫餄舛?，而Atl是分析的初始分析物值?？蓮姆匠淌?得到Δ Α，方程式3中的Am可能在生物樣本分析過程中不可用。然而，初始分析物值A(chǔ)tl在分析中可用于代替AMf。因此，方程式3可近似為下面的關(guān)系A(chǔ)A = A0*(a!* Index + a0)/100 (方程式 5)。最后，將方程式5代入方程式4得到下面的關(guān)系A(chǔ)corr = A0+A0* (a^Index+ao)/100 = A0* [1+ (ajlndex+a。)/100](方程式6)。根據(jù)方程式6，基于因為分析中的一個或多個誤差而可能有偏差的初始分析物值 Atl得到測量的分析物濃度與參考分析物濃度的差ΔΑ。因此，沒有作為測量的分析物濃度補償基礎(chǔ)的參考點或參考值。本申請和權(quán)利要求所包含的這些及其他方程式可包括“=”標(biāo)記，該標(biāo)記用來表示相等、關(guān)聯(lián)或預(yù)估等。分析物濃度與輸出信號的相關(guān)性中的％ -bias也可以由從一個或多個誤差參數(shù)獲得的一個或多個斜率偏差ΔS來表示。包含部分輸出信號的誤差由輸出信號的假設(shè)斜率與參考相關(guān)性的斜率之間的偏差反映出來。通過測定一個或多個反映一個或多個誤差參數(shù)的斜率偏差的Δ S值，可增強分析的測量性能。用于分析的一個或多個ΔS值可由一個或多個誤差參數(shù)測定。AS值與一個或多個誤差參數(shù)值間的關(guān)系可由指數(shù)函數(shù)描述。除了參考的相關(guān)性方程以外，指數(shù)函數(shù)還可以是預(yù)定的并存儲在生物傳感器系統(tǒng)中?？稍诜治鲋啊⒎治鲞M行中或者分析之后測定誤差參數(shù)值。斜率補償方程式使用輸出信號值以提供補償?shù)姆治鑫餄舛取Ｐ甭恃a償方程式也可以使用其他值。斜率補償方程式通過調(diào)節(jié)輸出信號與已知分析物濃度間的參考相關(guān)性來補償誤差，從而提供補償?shù)幕蛐拚姆治鑫餄舛?。斜率補償方程式可表示如下
權(quán)利要求
1.一種用于測定樣本中分析物濃度的方法，所述方法包括響應(yīng)于所述樣本中所述分析物濃度而生成至少一個輸出信號值；由至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)確定至少一個Δ S值，所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括至少兩項，所述至少兩項的每一項乘有權(quán)重系數(shù)；用至少一個參考相關(guān)性和所述至少一個ΔS值補償所述至少一個輸出信號值；以及由所述至少一個輸出信號值測定所述樣本中的分析物濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述測定的分析物濃度中的偏差百分比與AS大體上呈線性關(guān)系，并且利用使所述測定的分析物濃度的偏差百分比與電流相關(guān)聯(lián)的方程式進行所述補償。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，使用參考儀器對所述至少一個參考相關(guān)性進行預(yù)測定。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中，所述補償表示如下.i 一 IntΔ =-T Scal+f (predictor)其中，A。。 是所述測定的分析物濃度，i是響應(yīng)于所述樣本中分析物濃度的至少一個輸出信號值，Int是參考相關(guān)性的截距，Scal是參考相關(guān)性，f (predictor)是包括所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)的預(yù)測函數(shù)，其中，所述至少一個AS值表示所述參考相關(guān)性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本分析物濃度的輸出信號值的線的假設(shè)斜率之間的斜率差。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)還包括至少一個不等于零的常數(shù)。
6.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括所述樣本的原始分析物濃度值。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括溫度。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括響應(yīng)于所述樣本的％ Hct的誤差參數(shù)。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括誤差參數(shù)， 所述誤差參數(shù)獨立地選自中間輸出信號值和所述輸出信號以外的值。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述誤差參數(shù)響應(yīng)于使所述至少一個輸出信號值發(fā)生變化的誤差源。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述誤差參數(shù)獨立地響應(yīng)于不同的誤差源，并且具有與Δ Scal的至少0. 3的R2相關(guān)性。
12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，由所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)測定的所述至少一個Δ S值具有與Δ Scal的至少0. 6的R2相關(guān)性。
13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中，測定所述樣本中的分析物濃度還包括測定多個樣本的分析物濃度，并且復(fù)合指數(shù)函數(shù)為所述多個樣本測定的所述分析物濃度提供對于所述多個樣本組合偏差的小于5的標(biāo)準(zhǔn)偏差值。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述多個樣本的所述測定的分析物濃度落入士 10%、士8%或士5%的組合偏差界限內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項所述的方法，還包括第二復(fù)合指數(shù)函數(shù)，其中通過所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)和第二復(fù)合指數(shù)函數(shù)變換不同的誤差參數(shù)來得到至少兩個Δ S值；或者指數(shù)函數(shù)，其中通過所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)和所述指數(shù)函數(shù)變換不同的誤差參數(shù)來得到至少兩個Δ S值。
16.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，還包括對至少一個ΔS值進行歸一化，其中所述歸一化響應(yīng)于參考相關(guān)性方程式的斜率或者響應(yīng)于歸一化斜率函數(shù)。
17.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，通過至少一個排除試驗選擇所述至少兩項。
18.一種用于測定樣本中分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)包括 檢測傳感器，所述檢測傳感器具有鄰近于由傳感帶形成的儲集器的樣本接口 ；以及測量裝置，所述測量裝置具有與傳感器接口相連接的處理器，所述傳感器接口與所述樣本接口電連通，并且所述處理器與存儲介質(zhì)電連通，其中，所述處理器測定響應(yīng)于來自所述傳感器接口的所述樣本中分析物濃度的輸出信號值，其中，所述處理器由至少一個復(fù)合指數(shù)函數(shù)測定至少一個AS值，所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)包括至少兩項，其中所述至少兩項的每一項都乘有權(quán)重系數(shù)，并且其中，所述處理器用所述至少一個AS值和存在于所述存儲介質(zhì)中的至少一個參考相關(guān)性補償所述輸出信號值。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中，所述測量裝置是便攜式的。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的系統(tǒng)，所述檢測傳感器布置并構(gòu)造成在測定的分析物濃度的偏差百分比與ΔS之間具有大體上線性的關(guān)系。
21.根據(jù)權(quán)利要求18 20中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述存儲介質(zhì)存儲使用參考儀器預(yù)測定的至少一個參考相關(guān)性。
22.根據(jù)權(quán)利要求18 21中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述處理器還使用來自所述至少一個參考相關(guān)性的截距以及包括所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)的預(yù)測函數(shù)補償所述輸出信號值，其中所述至少一個ΔS值表示所述參考相關(guān)性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本的分析物濃度的輸出信號值的線的假設(shè)斜率之間的斜率差。
23.根據(jù)權(quán)利要求18 22中任一項所述的系統(tǒng)，所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)還包括至少一個不等于零的常數(shù)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18 23中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述至少兩項中的一項包括所述樣本的原始分析物濃度值。
25.根據(jù)權(quán)利要求18 M中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述至少兩項中的一項包括溫度。
26.根據(jù)權(quán)利要求18 25中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述至少兩項中的一項包括響應(yīng)于所述樣本的％ Hct的誤差參數(shù)。
27.根據(jù)權(quán)利要求18 沈中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述至少兩項中的一項包括誤差參數(shù)，所述誤差參數(shù)獨立地選自中間輸出信號值和所述輸出信號以外的值。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中，所述誤差參數(shù)響應(yīng)于使所述至少一個輸出信號值發(fā)生變化的誤差源。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中，所述誤差參數(shù)獨立地響應(yīng)于不同的誤差源，并且具有與Δ Scal的至少0. 3的R2相關(guān)性。
30.根據(jù)權(quán)利要求18 四中任一項所述的系統(tǒng)，其中，通過所述處理器從所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)測定的至少一個Δ S值具有與Δ Scal的至少0. 6的R2相關(guān)性。
31.根據(jù)權(quán)利要求18 30中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述處理器進一步測定多個樣本中的分析物濃度，并且所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)為所述多個樣本測定的分析物濃度提供對于所述多個樣本組合偏差的小于5的標(biāo)準(zhǔn)偏差值。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中，通過所述處理器測定的所述多個樣本的所述分析物濃度落入士 10%、士8%或士5%的組合偏差界限內(nèi)。
33.根據(jù)權(quán)利要求18 32中任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述處理器對至少一個AS值進行歸一化，其中所述歸一化響應(yīng)于參考相關(guān)性方程式的斜率或者響應(yīng)于歸一化斜率函數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求18 33中任一項所述的系統(tǒng)，通過至少一個排除試驗選擇所述至少兩項。
35.本發(fā)明在此公開的各個和每個新穎的特征。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于光可識別物質(zhì)或分析物的氧化還原反應(yīng)所生成的輸出信號對分析物濃度進行測定的生物傳感器系統(tǒng)。所述生物傳感器系統(tǒng)調(diào)節(jié)用于基于輸出信號測定分析物濃度的相關(guān)性，或者調(diào)節(jié)測定的分析物濃度與從所述輸出信號或從其他來源提取的一個或多個復(fù)合指數(shù)函數(shù)的相關(guān)性。所述復(fù)合指數(shù)函數(shù)根據(jù)一個或多個誤差參數(shù)測定至少一個斜率偏差ΔS或者歸一化斜率偏差。分析物濃度與輸出信號之間的斜率調(diào)整的相關(guān)性可用來根據(jù)具有引起偏差的成分的輸出信號來測定分析物濃度，并改善準(zhǔn)確度和/或精確度。
文檔編號G01N27/327GK102239406SQ200980149014
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者伍煥平, 鄭成權(quán) 申請人:拜爾健康護理有限責(zé)任公司