專利名稱：電化學(xué)生物傳感器膜層和調(diào)節(jié)電磁場和射頻場的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開總體上涉及防止或消除電化學(xué)分析物傳感器輸出信號(hào)的電磁場(EMF)和/ 或射頻場(RF)源中斷。更具體地，本公開涉及覆蓋至少部分電化學(xué)傳感器通量限制層的親水聚合物膜。
背景技術(shù)：
在阻礙實(shí)用、快速和準(zhǔn)確的電流傳感器發(fā)展的眾多問題中，一個(gè)是當(dāng)前需要消除外部電磁力的傳感器技術(shù)，該外部電磁力會(huì)削弱傳感器的輸出信號(hào)。雖然成功有限，但降低電流傳感器中外部電磁力影響的努力已經(jīng)以多種方式進(jìn)行，例如通過使用單獨(dú)和特別的電組件和屏蔽。在某些情況下，如在涉及電手術(shù)裝置的程序期間，基本沒有傳感器的輸出信號(hào)中斷將是理想的。不幸的是，當(dāng)前市場上可用的電流傳感器可能不能實(shí)現(xiàn)在某些特定醫(yī)療程序中所需性能的必需保護(hù)，該醫(yī)療程序涉及同時(shí)使用產(chǎn)生或引起EMF或RF中斷的電手術(shù)裝置。因此，存在如下未被滿足的需要提供電流傳感，其中在同時(shí)使用產(chǎn)生或引起EMF或 RF中斷的電手術(shù)裝置期間可測定分析物在患者體內(nèi)的濃度。發(fā)明概述總體上，公開了在與產(chǎn)生或引起EMF或RF中斷的電手術(shù)裝置同時(shí)運(yùn)行時(shí)減少或消除EMF或RF中斷的電化學(xué)分析物傳感器和傳感器組件。這種傳感器在較需要傳感的應(yīng)用中具有特定用途，如在手術(shù)程序期間進(jìn)行監(jiān)測。一般已知，具有聚合非傳導(dǎo)性外涂層的電流裝置，如分析物傳感器，在一些情況下和一些環(huán)境中當(dāng)傳感器偏置時(shí)在通量限制層周圍產(chǎn)生靜電邊界層。與偏置傳感器的運(yùn)行同時(shí)產(chǎn)生的外部EMF或RF源可能造成靜電邊界中斷和影響傳感器性能。因此，設(shè)想鄰近傳感器外涂層設(shè)置的親水聚合物膜將減少或消除邊界層中斷。一方面，提供了在對(duì)象體內(nèi)應(yīng)用生物傳感器的過程中減少由外部EMF或外部RF源造成的電化學(xué)生物傳感器輸出信號(hào)中斷的方法。該方法包括提供體內(nèi)電化學(xué)生物傳感器， 其中該生物傳感器包括電極表面和覆蓋至少部分電極表面的通量限制層；和用親水聚合物膜覆蓋至少部分通量限制層。另一方面，提供了電化學(xué)分析物傳感器。該傳感器包括能檢測(傳感)血液中的分析物水平和輸出相應(yīng)于分析物濃度的信號(hào)的體內(nèi)生物傳感器。該體內(nèi)生物傳感器包括電極表面、覆蓋至少部分電極表面的酶層、覆蓋至少部分酶層和至少部分電極表面的通量限制層以及覆蓋至少部分通量限制層的親水聚合物膜。防止或消除了體內(nèi)應(yīng)用過程中在外部 EMF或外部RF源存在的情況下運(yùn)行時(shí)分析物傳感器的輸出信號(hào)中斷。一方面，外部EMF或外部RF源由電手術(shù)裝置(ESU)產(chǎn)生。一方面，電手術(shù)裝置以約350KHz至約4MHz之間的頻率運(yùn)行。一方面，在其對(duì)象體內(nèi)應(yīng)用的過程中，親水聚合物膜促進(jìn)包含帶電物質(zhì)的邊界層在電化學(xué)生物傳感器的通量限制層周圍重新形成。一方面，親水聚合物膜包含選自如下的物質(zhì)聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、 聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚電解質(zhì)及其共聚物。一方面，親水聚合物膜以共價(jià)鍵或離子鍵與通量限制層偶聯(lián)(聯(lián)接)。一方面，電化學(xué)傳感器進(jìn)一步包括至少部分覆蓋電極表面的干擾層。一方面，電化學(xué)傳感器進(jìn)一步包括至少部分覆蓋電極表面的親水層。一方面，電化學(xué)傳感器的干擾層包含纖維素衍生物。一方面，電化學(xué)傳感器的干擾層是乙酸丁酸纖維素。一方面，電化學(xué)傳感器進(jìn)一步包括至少部分覆蓋干擾層的酶層。一方面，電化學(xué)傳感器的酶層包含選自如下的物質(zhì)聚-N-乙烯基吡咯烷酮、 聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚電解質(zhì)及其共聚物。一方面，電化學(xué)傳感器的酶層包含酶和聚-N-乙烯基吡咯烷酮。一方面，電化學(xué)傳感器的酶層包含葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足以固定葡萄糖氧化酶的量的交聯(lián)劑。一方面，傳感器的通量限制層包含選自聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物的聚合物。一方面，傳感器的通量限制層包含乙烯基聚合物。一方面，傳感器的通量限制層包含乙酸乙烯酯單體單元。一方面，傳感器的通量限制層是聚(乙酸乙烯乙烯酯)。附圖簡述

圖1顯示與撓性電路偶聯(lián)(耦合)的電流傳感器，該電流傳感器具有根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的工作電極。圖2是在施用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的親水聚合物膜前顯示的傳感器工作電極部分的側(cè)截面視圖。圖3是在施用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的親水聚合物膜后顯示的如圖2的傳感器工作電極部分的側(cè)截面視圖。圖4是帶有根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的傳感器組件的多腔導(dǎo)管的側(cè)視圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的圖4多腔導(dǎo)管遠(yuǎn)端的細(xì)節(jié)圖。發(fā)明詳述一般，電化學(xué)傳感器配有層，各層具有至少一個(gè)與檢測目標(biāo)分析物有關(guān)的功能。例如，電化學(xué)分析物傳感器可包括最外層，其用于控制一種或多種物質(zhì)對(duì)于傳感器電活性表面的通量。體內(nèi)傳感器的最外層一般是疏水性的，并且實(shí)質(zhì)上是通量限制層或起通量限制層的作用。在包含通量限制層的偏置電化學(xué)分析物傳感器的正常體內(nèi)應(yīng)用過程中，靜電邊界層在通量限制層周圍形成。邊界層至少部分由帶電物質(zhì)組成。在不被任何具體理論約束的同時(shí)，一般認(rèn)為偏置電化學(xué)分析物傳感器的通量限制層暴露于外部EMF或RF源而造成該邊界層中斷，并由此中斷傳感器的輸出信號(hào)。例如，在暴露于EMF或RF源的過程中，輸出信號(hào)可以以高于暴露于EMF或RF源前的輸出水平形成尖峰信號(hào)(spike)和/或保持平穩(wěn)狀態(tài)(plateau)。而且，傳感器的輸出信號(hào)不可回到其暴露于EMF前或暴露于RF前的水平，有可能使得傳感器不可用、不準(zhǔn)確和/或不可靠。因此，在一些情況下，一般認(rèn)為應(yīng)當(dāng)鄰近傳感器外涂層使用親水聚合物膜?；蛘?，在一些情況下，一般認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將親水聚合物膜與傳感器外涂層偶聯(lián)。申請(qǐng)人有令人驚訝的理由并認(rèn)為本文所公開的實(shí)施方式將基本消除或減少在暴露于EMF或RF源的同時(shí)運(yùn)行時(shí)傳感器輸出信號(hào)的EMF或RF中斷。本文公開和說明了電化學(xué)分析物傳感器和在暴露于EMF或RF源的過程中減少或消除電化學(xué)分析物傳感器輸出信號(hào)中斷的方法，例如，該EMF或RF源由電手術(shù)裝置(ESU)產(chǎn)生。以下描述和實(shí)例詳細(xì)地闡明了本公開發(fā)明的一些示例性實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，本發(fā)明的多種改變和修正可包括在其范圍內(nèi)。因此，某個(gè)示例性實(shí)施方式的描述并非意為限制本發(fā)明的范圍。定義為有助于理解本文公開的實(shí)施方式的各個(gè)方面，在下文中定義如下。本文所用的術(shù)語“分析物”毫無限制地指可分析的生物學(xué)流體(例如，血液)中的目標(biāo)物質(zhì)或化學(xué)組分。分析物可以天然存在于生物學(xué)流體中，分析物可以被導(dǎo)入機(jī)體，或者分析物可以是目標(biāo)物質(zhì)的代謝產(chǎn)物或目標(biāo)物質(zhì)酶法產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)物或化學(xué)產(chǎn)物。優(yōu)選地，分析物包括如下化學(xué)實(shí)體能與至少一種酶反應(yīng)并且定量產(chǎn)生電流測定法或伏安法可測的電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物。本文所用的短語和術(shù)語“分析物測量裝置”、“傳感器”和“傳感器組件”毫無限制地指能檢測至少一種分析物的分析物監(jiān)測裝置區(qū)。例如，傳感器可包括非傳導(dǎo)性部分、至少一個(gè)工作電極、參比電極和反電極(任選)，在非傳導(dǎo)性部分的一個(gè)位置上形成電化學(xué)反應(yīng)表面，在非傳導(dǎo)性部分的另一個(gè)位置上形成電子連接，以及在覆蓋電化學(xué)反應(yīng)表面上形成
一層或多層。本文所用的術(shù)語“雙極”毫無限制地指具有被包含在手術(shù)器械中的兩個(gè)電極表面的電手術(shù)裝置。例如，雙極電手術(shù)裝置包括這樣的手術(shù)器械其中電流一般被限定在手術(shù)器械的兩個(gè)電極表面之間的空間，并且不使用分散墊或地墊(dispersive or ground pad)。本文所用的術(shù)語“磨合(break-in) ”毫無限制地指布置傳感器后的時(shí)間段，其中傳感器的電輸出在傳感器接觸溶液后達(dá)到基本恒定的值。磨合包括通過應(yīng)用不同的電壓設(shè)置設(shè)定傳感器的電子器件，以較高的電壓設(shè)置起始，然后降低電壓設(shè)置和/或用恒定電流密度的負(fù)電流對(duì)運(yùn)行電極進(jìn)行預(yù)處理。磨合包括一個(gè)或多個(gè)傳感器組件如膜、層、酶和電子器件的化學(xué)/電力平衡，并且可在校準(zhǔn)傳感器的輸出前發(fā)生。例如，在向傳感器進(jìn)行電勢輸入后，即時(shí)磨合將會(huì)是基本恒定的電流從傳感器輸出。例如，葡萄糖電化學(xué)傳感器在接觸溶液后的即時(shí)磨合將會(huì)是在布置后約30分鐘或少于30分鐘內(nèi)的電流輸出，其表示+/_5mg/dL 校準(zhǔn)葡萄糖濃度。術(shù)語“磨合”充分有據(jù)可查，并且為電化學(xué)葡萄糖傳感器領(lǐng)域技術(shù)人員所知，但在參考葡萄糖數(shù)據(jù)(例如，來自SMBG儀)在所測葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)+/_5mg/dL內(nèi)時(shí)， 其可以是對(duì)葡萄糖傳感器舉例。本文所用的短語“能”，當(dāng)涉及與所述結(jié)構(gòu)有關(guān)的功能的表述時(shí)，包括所述結(jié)構(gòu)可實(shí)際發(fā)揮所述功能的所有情況。例如，短語“能”包括在正常運(yùn)行條件下、實(shí)驗(yàn)條件下或?qū)嶒?yàn)室條件下以及正常運(yùn)行過程中可以不存在或能不存在的條件下發(fā)揮功能。本文所用的術(shù)語“乙酸丁酸纖維素”毫無限制地指通過用乙酸酐和丁酸酐接觸纖維素所得到的化合物。
本文所用的術(shù)語“包括”(comprising)及其語法等同形式與“包括”(including)、 “包含”(containing)或“特征在于”(characterized by)同義，囊括性的或?yàn)殚_放式的，并不排除另外的未述及組分或方法步驟。本文所用的短語“連續(xù)分析物傳感”或“持續(xù)分析物傳感”(以及語法等同形式“連續(xù)地”和“持續(xù)地”)毫無限制地指連續(xù)、持續(xù)和/或間歇(但有規(guī)律地)進(jìn)行的分析物濃度監(jiān)測期。本文所用的短語“連續(xù)葡萄糖傳感”毫無限制地指連續(xù)、持續(xù)和/或間歇(但有規(guī)律地)進(jìn)行的葡萄糖濃度監(jiān)測期。該時(shí)期可以是例如從秒分?jǐn)?shù)至例如1、2或5分鐘或更長的范圍內(nèi)的時(shí)間間隔。本文所用的術(shù)語“覆蓋”及其語法等同形式毫無限制地指其常規(guī)詞典定義。術(shù)語覆蓋包括一個(gè)或多個(gè)居間層。例如，覆蓋至少部分電極的通量限制層包括通量限制層與電極之間的一個(gè)或多個(gè)居間層。本文所用的術(shù)語“交聯(lián)”(“crosslink”和“crosslinking”)毫無限制地指通過生成共價(jià)鍵或離子鍵進(jìn)行連接(例如，聚合物和/或蛋白質(zhì)的相鄰鏈)。交聯(lián)可通過已知的技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如，熱反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)或電離輻射(例如，電子束輻射、UV輻射、X射線或Y輻射)。例如，二醛如戊二醛與親水聚合物-酶組合物的反應(yīng)將造成酶和/或親水聚合物的化學(xué)交聯(lián)。本文所用的術(shù)語“輸出電流的中斷”一般指影響電化學(xué)傳感器信號(hào)輸出的任意外部場。外部場的影響包括例如，信號(hào)尖峰形成和/或信號(hào)保持平穩(wěn)。輸出電流的中斷可由交變電流產(chǎn)生的一個(gè)或多個(gè)電磁場引起。實(shí)例包括電手術(shù)裝置(ESU)，其可生成基于AC的電磁場(EMF)，該電磁場強(qiáng)度一般會(huì)在約0.2mG至數(shù)百mG的范圍內(nèi)。另一個(gè)實(shí)例包括例如，傳導(dǎo)干擾，其源自環(huán)境輻射干擾或者電容、電感或電流引起的干擾的耦合，該電容、電感或電流引起的干擾由發(fā)出射頻(RF)源造成，一般處于音頻和較低的無線電頻率。這種RF 源在場強(qiáng)超過約1至3V/m時(shí)可造成傳感器的輸出信號(hào)中斷，但較低的場強(qiáng)也可造成中斷。 ESU可生成能中斷體內(nèi)傳感器輸出信號(hào)的RF源。本文所用的短語“電活性表面”毫無限制地指發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)的電極表面。例如， 在預(yù)定的電勢下，H2O2與工作電極的電活性表面發(fā)生反應(yīng)，生成兩個(gè)質(zhì)子OH+)、兩個(gè)電子 (2e0和一分子氧(O2)，由此電子產(chǎn)生可測的電子流。電活性表面可在其至少一部分上包含化學(xué)或共價(jià)結(jié)合的粘合促進(jìn)劑，如氨基烷基硅烷及類似物。本文所用的短語“電手術(shù)裝置”或“ESU”可互換且一般毫無限制地指能利用電能產(chǎn)生的高頻與組織在以手術(shù)性的方式發(fā)生相互作用的醫(yī)療裝置。例如，ESU可利用約350KHz 至約4MHz之間或以上的頻率。ESU可利用在約80W至約500W的范圍內(nèi)運(yùn)行的RF發(fā)生器。 ESU包括能在使用過程中傳感(檢測)組織電阻和/或調(diào)節(jié)電壓和/或電流的裝置。ESU 的實(shí)例是Bovie裝置。本文所用的短語“酶層”毫無限制地指滲透膜或半透膜，其包括對(duì)用于測定目標(biāo)分析物的反應(yīng)物和/或共反應(yīng)物可滲透的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。例如，酶層包含在親水聚合物中的固定化葡萄糖氧化酶，其催化與葡萄糖和氧的電化學(xué)反應(yīng)，以使葡萄糖濃度得到測定。本文所用的術(shù)語“通量限制膜”指控制一種或多種分析物到達(dá)下層酶層的通量的半透膜。作為實(shí)例，對(duì)于葡萄糖傳感器，通量限制膜優(yōu)選無限速過量地給予氧。因此，葡萄糖測量的線性上限擴(kuò)展至遠(yuǎn)高于無通量限制膜所達(dá)到的值。通量限制膜可以是電絕緣材料， 例如，介電常數(shù)在約12以下的材料。本文所用的術(shù)語“干擾物、干擾物質(zhì)”(“interferants“interferents“和 "interfering species")毫無限制地指如下影響和/或物質(zhì)另外干擾傳感器中目標(biāo)分析物的測量，從而產(chǎn)生不準(zhǔn)確表示分析物測量值的信號(hào)。例如，在電化學(xué)傳感器中，干擾物質(zhì)可以是氧化電壓與所測量分析物的氧化電勢基本重疊的化合物。本文所用的術(shù)語“單極”(“monopolar”或“unipolar”)互換使用，并且毫無限制地指僅有一個(gè)電極表面被包含在手術(shù)器械中的電手術(shù)裝置。例如，單極電手術(shù)裝置包括具有電極表面和外部分散墊或“地”墊的手術(shù)器械。本文所用的術(shù)語“聚電解質(zhì)”指具有可電離側(cè)基的高分子量物質(zhì)。聚電解質(zhì)的分子量可在數(shù)千至數(shù)百萬道爾頓的范圍內(nèi)。一方面，聚電解質(zhì)不包括具有末端可電離基團(tuán)的聚合物和基本不含可電離側(cè)基的聚合物，例如，Nafion。本文所用的術(shù)語“對(duì)象”毫無限制地指哺乳動(dòng)物，特別是人類和家畜。本文所用的短語“乙烯基酯單體單元”指含酯官能團(tuán)的不飽和單體聚合所形成的化合物和物質(zhì)組成。例如，聚乙酸乙烯乙烯酯聚合物及其共聚物是含有乙烯基酯單體單元的化合物。傳感器系統(tǒng)和傳感器組件本文公開的方面涉及分析物傳感器系統(tǒng)的應(yīng)用，該分析物傳感器系統(tǒng)測量目標(biāo)分析物或指示分析物濃度或存在的物質(zhì)的濃度，該分析物能在外部EMF或RF源存在的情況下發(fā)揮作用。傳感器系統(tǒng)是連續(xù)裝置，并可用作例如皮下、經(jīng)皮(transdermal)(例如，經(jīng)皮 (transcutaneous))或血管內(nèi)裝置或裝置的一部分。分析物傳感器可將酶法、化學(xué)法、電化學(xué)法或這些方法的組合用于分析物傳感。輸出信號(hào)一般是原始信號(hào)，其用于向可能正在使用裝置的使用者如患者或醫(yī)師提供目標(biāo)分析物的有用價(jià)值。因此，適當(dāng)?shù)钠交幚怼⑿?zhǔn)和評(píng)價(jià)方法可用于原始信號(hào)。一般，傳感器包括至少部分暴露的工作電極電活性表面，該電活性表面被多層包圍。優(yōu)選地，干擾層位于至少部分傳感器(工作電極，任選地參比電極)電活性表面上，并且與其接觸，從而為暴露的電極表面提供保護(hù)，使其不受生物環(huán)境影響和/或干擾物的限制或阻止。酶層位于至少部分干擾層上，并且與其接觸。一方面，干擾層和酶層提供了傳感器信號(hào)輸出的快速反應(yīng)和穩(wěn)定，和/或消除了用短效物質(zhì)如鹽和電解質(zhì)層或區(qū)域?qū)﹄姌O的電活性表面進(jìn)行預(yù)處理的需要，其簡化了所公開傳感器的制造，并降低了所公開的傳感器批次間的可變性。通量限制層位于酶層和/或傳感器組件上，以控制分析物或共分析物到達(dá)酶層的通量。親水聚合物膜被用于通量限制層上，以消除或減少在EMF或RF源存在的情況下使用時(shí)傳感器的輸出信號(hào)中斷。以下具體說明的一個(gè)示例性實(shí)施方式利用帶有葡萄糖傳感器組件的醫(yī)療裝置，如導(dǎo)管。一方面，提供帶有分析物傳感器組件的醫(yī)療裝置，以插入對(duì)象的血管系統(tǒng)。帶有分析物傳感器組件的醫(yī)療裝置可包括與其關(guān)聯(lián)的電子裝置——該電子裝置與傳感器關(guān)聯(lián)，和接收和/或處理傳感器數(shù)據(jù)的接收器。雖然本文可示例和說明連續(xù)葡萄糖傳感器的一些示例性實(shí)施方式，但應(yīng)理解的是，所公開的實(shí)施方式可適用于能基本持續(xù)或基本連續(xù)測量目標(biāo)分析物濃度并提供快速準(zhǔn)確的表示分析物濃度的輸出信號(hào)的任何裝置。
電極和電活性表面本文公開的電極和/或傳感器或傳感器組件的電活性表面包括傳導(dǎo)材料，如鉬、 鉬-銥、鈀、石墨、金、碳、傳導(dǎo)性聚合物、合金、墨或類似物。雖然電極可通過多種制造技術(shù) (多種金屬加工、金屬沉積在基底上或類似技術(shù))形成，但通過利用傳導(dǎo)墨和/或催化墨的絲網(wǎng)印刷技術(shù)形成電極可具有優(yōu)勢。傳導(dǎo)墨可用貴金屬如鉬和/或鈀催化。一方面，電極和/或傳感器或傳感器組件的電活性表面在彈性基底如撓性電路上形成。一方面，撓性電路是傳感器的一部分，并且包括基底、傳導(dǎo)軌跡和電極。例如，利用絲網(wǎng)印刷或墨沉積技術(shù)，軌跡和電極可被掩藏和映像在基底上。軌跡和電極以及電極電活性表面可由傳導(dǎo)材料組成，如鉬、鉬-銥、鈀、石墨、金、碳、傳導(dǎo)性聚合物、合金、墨汁或類似物。一方面，提供反電極以平衡在工作電極上正在測量的物質(zhì)所生成的電流。在基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖傳感器的情況下，在工作電極上正在測量的物質(zhì)是h202。根據(jù)下列反應(yīng)，葡萄糖氧化酶催化氧和葡萄糖轉(zhuǎn)化成過氧化氫和葡萄糖酸酯葡萄糖+ —葡萄糖酸酯+h2O2。工作電極進(jìn)行的H2A的氧化由反電極上任意存在的氧或其他還原物質(zhì)的還原來平衡。葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成的H2O2在工作電極的表面進(jìn)行反應(yīng)，并生成兩個(gè)質(zhì)子QH+)、 兩個(gè)中子和一個(gè)氧分子(O2)。一方面，傳感器或傳感器組件可包括另外的電極，例如，三電極系統(tǒng)(工作電極、 參比電極和反電極)和/或一個(gè)或多個(gè)另外的工作電極——其被配置為基線減法電極，或其被配置以測定另外的分析物。兩個(gè)工作電極可被相互緊密靠近地定位，和與參比電極緊密靠近地定位。例如，可配置多電極系統(tǒng)，其中第一工作電極被配置為測量包括葡萄糖和基線的第一信號(hào)，另一工作電極與第一工作電極基本類似，而其上沒有布置酶，被配置為測量僅由基線組成的基線信號(hào)。這樣，可將該另一電極生成的基線信號(hào)從第一工作電極的信號(hào)中減去，生成僅僅葡萄糖的信號(hào)，其基本不含基線波動(dòng)和/或電化學(xué)活性干擾物質(zhì)。一方面，傳感器包括2至4個(gè)電極。該電極可包括例如，反電極(CE)、工作電極 (WEl)、參比電極(RE)和任選地第二工作電極(WE》。一方面，傳感器將具有至少CE和TOl。 一方面，使用增加的WE2，其可進(jìn)一步提高傳感器測量的準(zhǔn)確性。一方面，可使用增加的第二反電極(CE》，其可進(jìn)一步提高傳感器測量的準(zhǔn)確性。在施用任何后續(xù)層前可對(duì)電活性表面進(jìn)行處理。表面處理可包括例如，至少部分電活性表面的化學(xué)、等離子體或激光處理。作為實(shí)例，電極可以與一種或多種粘合促進(jìn)劑化學(xué)或共價(jià)接觸。粘合促進(jìn)劑可包括例如，氨基烷基烷氧基硅烷、環(huán)氧烷基烷氧基硅烷及類似物。例如，一個(gè)或多個(gè)電極可與含有3-縮水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷的溶液化學(xué)或共價(jià)接觸。在一些可供選擇的實(shí)施方式中，工作(和/或其他)電極的暴露表面積可通過改變?cè)撾姌O本身的橫截面而增加。增加工作電極的表面積可有利于提供增大的對(duì)分析物濃度應(yīng)答的信號(hào)，其從而可有助于提高例如，信號(hào)-噪聲比。工作電極的橫截面可由任意規(guī)則或不規(guī)則、圓形或非圓形構(gòu)造限定。親水層一方面，電化學(xué)傳感器包括親水層，其在電極/電活性表面上和/或與電極/電活性表面直接接觸。親水層可由如下組成聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N- 二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、具有可電離側(cè)基的聚合物及其共聚物或混合物。優(yōu)選地，親水層包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮或聚電解質(zhì)。干擾層干擾物可以是這樣的分子或其他物質(zhì)可在傳感器電化學(xué)反應(yīng)表面直接或通過電子轉(zhuǎn)移劑還原或氧化，以生成假陽性分析物信號(hào)(例如，非分析物相關(guān)信號(hào))。該假陽性信號(hào)通常造成對(duì)象的分析物呈現(xiàn)比實(shí)際分析物濃度高的濃度。例如，在低血糖情況下，此時(shí)對(duì)象攝取了干擾物(例如，乙酰氨基苯酚)，人為造成的高葡萄糖信號(hào)可導(dǎo)致對(duì)象或保健人員認(rèn)為其血糖正常或——一些情況下——高血糖。因此，對(duì)象或保健人員可作出不適當(dāng)或不正確的治療決定?！矫妫趥鞲衅骰騻鞲衅鹘M件上提供干擾層，其基本限制或消除了一種或多種干擾物通過的途徑。葡萄糖傳感器的干擾物包括例如，乙酰氨基苯酚、抗壞血酸、膽紅素、 膽固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黃素、布洛芬、L-多巴、甲基多巴、水楊酸鹽、四環(huán)素、妥拉磺脲、 甲苯磺丁脲、甘油三酯、尿素和尿酸。與目標(biāo)分析物物質(zhì)相比，干擾層可較少地滲透一種或多種干擾物質(zhì)。在實(shí)施方式中，干擾層由一種或多種纖維素衍生物組成。一方面，可使用混合酯纖維素衍生物，例如，乙酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素及其與其他纖維素或非纖維素單體的共聚物和三聚物，包括以上的交聯(lián)變體。其他與纖維素衍生物具有相似性質(zhì)的聚合物如聚合多糖可用作干擾物或與上述纖維素衍生物組合用作干擾物。其他的纖維素酯可與混合型纖維素衍生物酯摻合。—方面，干擾層由乙酸丁酸纖維素組成。乙酸丁酸纖維素是既具有乙?；志哂卸』⒕哂辛u基的纖維素聚合物?？墒褂镁哂屑s35%或以下乙酰基、約10%至約25%丁酰基、其余由羥基補(bǔ)足的乙酸丁酸纖維素。也可使用具有約25%至約34%乙?；?、約15至約 20%丁?；囊宜岫∷崂w維素，但也可使用其他乙酰基和丁?；?。優(yōu)選的乙酸丁酸纖維素包含約至約30%乙酰基和約16至約18% 丁酰基。優(yōu)選分子量約10，000道爾頓至約75，000道爾頓的乙酸丁酸纖維素，優(yōu)選使用約 15，000,20, 000 或 25，000 道爾頓至約 50，000,55, 000,60, 000,65, 000 或 70，000 道爾頓，更
優(yōu)選使用約65，000道爾頓的乙酸丁酸纖維素。然而在某些實(shí)施方式中，可使用高或低分子量的乙酸丁酸纖維素，或者可使用兩種或更多種具有不同分子量的乙酸丁酸纖維素的混合物。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)乙酸丁酸纖維素層可組合形成干擾層，例如，可應(yīng)用兩層或更多層?？深A(yù)期以單一的溶液施用具有不同分子量的乙酸丁酸纖維素混合物，或由含有不同分子量、不同濃度和/或不同化學(xué)性質(zhì)(例如，官能團(tuán))的乙酸丁酸纖維素的不同溶液沉積多個(gè)乙酸丁酸纖維素層。可應(yīng)用澆鑄液(casting solution)或分散液中的其他物質(zhì)，例如，澆鑄助劑、消泡劑、表面張力改性劑、功能化劑、交聯(lián)劑、其他聚合物、能改性生成的層的親水性/疏水性的物質(zhì)以及類似物。干擾物可被直接噴射、澆鑄、涂布或浸蘸到傳感器的電活性表面(一個(gè)或多個(gè)) 上?？蓱?yīng)用任何已知的薄膜技術(shù)對(duì)干擾物質(zhì)進(jìn)行分散。通過依次的澆鑄液施用以及固化和 /或干燥，可形成兩層、三層或更多層干擾物質(zhì)。
可調(diào)節(jié)澆鑄液中固體的濃度，從而在電極上沉積一層(例如，一層浸蘸或噴射)足量的固體或膜，以形成足以阻止干擾物的層，該干擾物帶有氧化或還原電勢，另外還與傳感器測量的所測物質(zhì)(例如,H2O2)的電勢重疊。例如，可調(diào)節(jié)澆鑄液的固體百分比，從而僅需要一層沉積足量，形成基本上阻止或減少傳感器所測的干擾物同等葡萄糖信號(hào)的功能性干擾層。足量干擾物質(zhì)將會(huì)是基本阻止或減少約30、20或10mg/dl以下的干擾物同等葡萄糖信號(hào)的量。作為實(shí)例，干擾層優(yōu)選被配置為基本阻止約30mg/dl的同等葡萄糖信號(hào)反應(yīng)，另外地該同等葡萄糖信號(hào)反應(yīng)將通過沒有干擾層的傳感器由乙酰氨基苯酚產(chǎn)生。這種由乙酰氨基苯酚產(chǎn)生的同等葡萄糖信號(hào)反應(yīng)會(huì)包括治療劑量的乙酰氨基苯酚。以任何順序形成的任何數(shù)量的涂層或?qū)涌蛇m于形成本文所公開傳感器的干擾層。一方面，干擾層直接沉積在傳感器電活性表面上，或沉積在與電極表面直接接觸的材料或?qū)由?。?yōu)選地，干擾層直接沉積在傳感器電活性表面上，而基本無居間材料或居間層與電極表面直接接觸。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含直接沉積在傳感器電活性表面上的干擾層的構(gòu)造基本消除了居間層在電活性表面與干擾層之間的需要，而仍然提供快速準(zhǔn)確的表示分析物的信號(hào)。干擾層可用于提供約0. 05微米或以下至約20微米或以上，更優(yōu)選約0. 05,0. 1、 0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至約 4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 19. 5 微米，還更優(yōu)選約 1、1· 5 或 2 微米至約 2. 5 或 3
微米的厚度。在某些實(shí)施方式中也可需要較厚的膜，但較薄的膜一般可優(yōu)選，因?yàn)槠渫ǔ?duì)過氧化氫從酶膜擴(kuò)散至電極的速率影響較小。酶層本文公開的傳感器或傳感器組件包含酶層。酶層可由親水聚合物-酶組合物形成。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，酶層直接沉積在至少部分干擾層上的構(gòu)造可基本消除居間層在干擾層與酶層之間的需要，而仍然提供快速準(zhǔn)確的表示分析物的信號(hào)。一方面，酶層包含酶，其直接沉積在至少部分干擾層上。一方面，酶層包含酶和親水聚合物，該親水聚合物選自聚-N-乙烯基吡咯烷酮 (PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-比咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、帶有可電離側(cè)基的聚合物(聚電解質(zhì))及其共聚物。優(yōu)選地，酶層包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮。最優(yōu)選地，酶層包含葡萄糖氧化酶、 聚-N-乙烯基吡咯烷酮和使酶固定的足量交聯(lián)劑。酶層可如2009年8月27日名為“Analyte Sensor"的共同待審美國申請(qǐng)?zhí)?2/199，782所述，在此將其引入作為參考。酶層親水聚合物的分子量優(yōu)選在初始布置傳感器時(shí)使短效物質(zhì)被阻止或基本抑制脫離傳感器環(huán)境，更具體地，短效物質(zhì)被阻止或基本抑制脫離酶環(huán)境。酶層的親水聚合物可進(jìn)一步包含至少一種蛋白質(zhì)和/或天然或合成物質(zhì)。例如， 酶層的親水聚合物-酶組合物可進(jìn)一步包含例如，血清白蛋白、聚烯丙基胺、聚胺及類似物以及其組合。優(yōu)選將酶層的酶固定在傳感器中。酶可被包埋在親水聚合物中，并可交聯(lián)或固定在其中。酶可任選地與至少一種蛋白質(zhì)和/或天然或合成物質(zhì)一起交聯(lián)或固定化。一方面， 親水聚合物-酶組合物包含葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白和聚-N-乙烯基吡咯烷酮。該組合物可進(jìn)一步包含交聯(lián)劑，例如，二醛如戊二醛，從而交聯(lián)或固定組合物的組分。
一方面，酶層的親水聚合物-酶組合物可基本上排除其他蛋白質(zhì)或天然或合成物質(zhì)。例如，親水聚合物-酶組合物可基本不包含牛血清白蛋白?？尚枰缓０椎鞍椎慕M合物以符合不同的政府規(guī)定要求。因此，一方面，酶層包含葡萄糖氧化酶和足量交聯(lián)劑，例如，二醛如戊二醛，從而交聯(lián)或固定酶。另一方面，酶層包含葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足量交聯(lián)劑，從而交聯(lián)或固定酶。酶層厚度可以為約0. 05微米或以下至約20微米或以上，更優(yōu)選為約0. 05,0. 1、 0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至約 4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19. 5微米。優(yōu)選地，酶層通過噴射或浸蘸涂布沉積，但
也可以應(yīng)用其他形成酶層的方法。酶層可通過如下形成以預(yù)定的涂布液濃度、插入速率、 停留時(shí)間、排除速率和/或所需厚度，浸蘸涂布和/或噴射涂布一個(gè)或多個(gè)層。通量限制層傳感器或傳感器組件包括覆蓋上述后續(xù)層的通量限制層，其中通量限制層更改或改變了一種或多種目標(biāo)分析物的擴(kuò)散。雖然以下涉及的是電化學(xué)葡萄糖傳感器的通量限制層，但通量限制層可經(jīng)修飾從而同樣用于其他分析物和共反應(yīng)物。一方面，通量限制層包含半滲透物質(zhì)，該半滲透物質(zhì)控制氧和/或葡萄糖到達(dá)下層酶層的通量，優(yōu)選以無限速過量提供氧。因此，葡萄糖測量的線性上限擴(kuò)展至遠(yuǎn)高于無通量限制層所達(dá)到的值。在一個(gè)實(shí)施方式中，通量限制層顯示氧-葡萄糖滲透比為約50 1 或以下至約400 1或以上，優(yōu)選約200 1?？衫没蚪M合其他通量限制膜，如兼具親水性和疏水性聚合區(qū)的膜，以控制分析物和任選地控制共分析物擴(kuò)散至分析物傳感器。例如， 適當(dāng)?shù)哪た砂杷跃酆衔锘|(zhì)組分，如聚氨酯或聚醚聚氨酯脲。一方面，形成膜疏水性基質(zhì)基礎(chǔ)的材料可以是任何本領(lǐng)域已知的這樣的材料適于用作傳感器裝置的膜，并具有的足夠的滲透性使相關(guān)化合物經(jīng)其通過，例如，使氧分子在檢測下由樣本經(jīng)過膜，從而到達(dá)活性酶或電化學(xué)電極。例如，可使用非聚氨酯型的膜，如乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、無機(jī)聚合物——如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷、天然聚合物——如纖維素和蛋白質(zhì)基材料、 及其混合物或組合物。優(yōu)選地，通量限制層是介電(非傳導(dǎo)性)材料。一方面，通量限制膜選自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯或其共聚物或混合物。一方面，通量限制層包含聚環(huán)氧乙烷組分。例如，含聚環(huán)氧乙烷的疏水-親水共聚物是含約20%親水聚環(huán)氧乙烷的聚氨酯聚合物。該共聚物的聚環(huán)氧乙烷部分經(jīng)熱動(dòng)力驅(qū)使從共聚物和疏水性聚合物組分的疏水性部分(例如，聚氨酯(氨基甲酸乙酯)部分)分離。 用于形成最終混合物的共聚物20%的聚環(huán)氧乙烷基軟段部分對(duì)水提取(pick-up)產(chǎn)生影響，隨后對(duì)膜的葡萄糖透性產(chǎn)生影響。一方面，通量限制膜基本上排除縮合聚合物，如硅氧烷和聚氨酯聚合物和/或其共聚物或混合物。這些被排除的縮合聚合物一般包含殘留的重金屬催化材料，該材料若滲出可另外具有毒性，和/或難以完全去除，因此使得其在這種傳感器中的應(yīng)用在安全性和/ 或成本方面不可取。另一方面，構(gòu)成通量限制層的材料可以是適于用于傳感器裝置的乙烯基聚合物， 其具有足夠的滲透性，以使相關(guān)化合物經(jīng)其通過，例如，使氧分子經(jīng)過，從而到達(dá)活性酶或電化學(xué)電極。可用于制備通量限制層的材料實(shí)例包括具有乙烯基酯單體單元的乙烯基聚合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通量限制膜包含聚乙酸乙烯乙烯酯(EVA聚合物)。其他方面，通量限制膜包含聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物)，其與EVA聚合物混合。EVA 聚合物或其混合物可例如與二縮水甘油醚交聯(lián)。EVA膜非常具有彈性，其可為傳感器提供彈性以穿過曲折的路徑，例如，進(jìn)入靜脈解剖結(jié)構(gòu)。EVA聚合物可由具有組成為約40wt%乙酸乙烯酯(EVA-40)的來源提供。EVA聚合物優(yōu)選溶于溶劑，以分散在傳感器或傳感器組件上。應(yīng)當(dāng)由其溶解EVA聚合物的能力選擇該溶劑，從而促進(jìn)對(duì)傳感器基底和酶電極的粘合并形成可有效應(yīng)用的溶液(例如噴涂或浸涂)。溶劑如環(huán)己酮、對(duì)二甲苯和四氫呋喃可適于該目的。該溶液可包含約0.5wt%至約 6. 的EVA聚合物。此外，該溶劑應(yīng)足夠可揮發(fā)，以無需過度攪拌地蒸發(fā)，從而防止下層酶發(fā)生問題，但不應(yīng)如此可揮發(fā)以至在噴射過程發(fā)生問題。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通量限制膜的乙酸乙烯酯組分包含約20%乙酸乙烯酯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通量限制膜沉積在酶層上，得到約0. 05微米或以下至約20微米或以上，更優(yōu)選約0. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25、 0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至約 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或19. 5微米，還更優(yōu)選約5、5. 5或6微米至約6. 5、7、7. 5或8微米的層厚度。通量限制膜可通過噴涂或浸涂沉積在酶層上。一方面，通量限制膜通過浸涂約Iwt. % 至約5wt. % EVA聚合物和約95wt. %至約99wt. %溶劑的溶液沉積在酶層上。—方面，提供電化學(xué)分析物傳感器，其包括覆蓋酶層、干擾層和至少部分電活性表面的通量限制膜。因此，該傳感器包括至少一個(gè)電活性表面；干擾層，其包括含纖維素衍生物的干擾層，其接觸并至少部分覆蓋至少部分電活性表面；酶層，其包含親水聚合物-酶組合物，至少部分酶層接觸并至少部分覆蓋干擾層；和通量限制膜，其覆蓋酶層、干擾層和至少部分電活性表面。親水聚合物膜電化學(xué)傳感器包括親水聚合物膜，該膜鄰近通量限制層。親水聚合物膜可由如下形成聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4， 5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、 帶有可電離側(cè)基的聚合物(聚電解質(zhì))及其共聚物。因此，一方面，“親水聚合物膜”可包含與上述“親水層”相同的材料或不同的材料。一方面，“親水聚合物膜”包含與“親水層”相同的材料。一方面，親水聚合物膜本質(zhì)上是水不溶性的。如本文所用，短語“水不溶性”指親水聚合物膜在暴露于過量水時(shí)可膨脹或吸水至平衡體積，但并不溶于水溶液。因此，水不溶性材料一般在吸水過程中保持其原始物理結(jié)構(gòu)，并從而必然具有足夠的物理完整性，以抵抗流動(dòng)和擴(kuò)散離開其環(huán)境，或隨其環(huán)境流動(dòng)和擴(kuò)散。如本文所用，在其基本沒有在過量水中溶解形成溶液和/或喪失其原始膜形式，并且沒有基本上以分子形式分散在整個(gè)水溶液中時(shí)，將認(rèn)為材料具有水不溶性。因此，一方面，親水聚合物膜不會(huì)在使用過程中一例如，在體內(nèi)使用過程中一降解或從通量限制層擴(kuò)散掉。一方面，親水聚合物膜鄰近傳感器的通量限制層。一般，通量限制層是傳感器的最外層，而其他化學(xué)品或材料可存在于通量限制層和親水聚合物膜上。一方面，利用常規(guī)的涂布和/或浸蘸和/或噴射技術(shù)將親水聚合物膜涂布在通量限制層上?？衫贸Ｒ?guī)實(shí)驗(yàn)方法選擇親水聚合物膜的厚度，以使EMF或RF中斷最佳化減少或消除，條件是親水膜的厚度本質(zhì)上不影響傳感器的其他性能要求和/或本質(zhì)上不影響將傳感器導(dǎo)入宿主或其他裝置的能力。一方面，親水聚合物膜是聚電解質(zhì)。聚電解質(zhì)是具有可電離側(cè)基的高分子量物質(zhì)。 作為電解質(zhì)，聚電解質(zhì)呈現(xiàn)傳感器穩(wěn)定運(yùn)行所需的有利的離子特性，如電荷中和能力和電荷轉(zhuǎn)移能力。由于其大的尺寸，聚電解質(zhì)基本減少或消除了電解物質(zhì)擴(kuò)散至周圍介質(zhì)。因此，聚電解質(zhì)可在傳感器周圍基本保持電中性和/或在暴露于外部EMF或RF源時(shí)減少或消除輸出信號(hào)中斷。一方面，聚電解質(zhì)可由聚酸組成，而其他方面可將聚堿或聚兩性電解質(zhì)用作聚電解質(zhì)。進(jìn)一步的方面可利用包括聚電解質(zhì)鹽或聚鹽的聚電解質(zhì)。一方面，聚電解質(zhì)包含藥學(xué)上可接受的聚鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是對(duì)人類應(yīng)用安全且有效的鹽。例如，藥學(xué)上可接受的鹽可包括帶有反離子的聚陽離子，包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、碳酸(氫)鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、 丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、 苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、 鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽；或帶有正反離子的聚陰離子，該正反離子來自如下元素鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅，或來自如下有機(jī)化合物芐烷銨、吡啶、季烷基銨或芳基銨或其他有機(jī)陽離子等。一般，聚電解質(zhì)具有多個(gè)可電離基團(tuán)，因此可能具有高電荷。一方面，聚電解質(zhì)可由帶有多個(gè)可電離基團(tuán)的聚電解質(zhì)組成。另一方面，聚電解質(zhì)層可由無末端可電離基團(tuán)的高電荷聚電解質(zhì)組成(例如，Nafion)。一方面，聚電解質(zhì)可由包含磺酸鹽官能團(tuán)的聚電解質(zhì)組成。聚電解質(zhì)與磺酸鹽官能團(tuán)的結(jié)合可有利于分析物傳感器，因?yàn)榛撬猁}基團(tuán)是強(qiáng)酸的鹽，因此幾乎對(duì)局部PH沒有影響。例如，可使用聚苯乙烯磺酸鹽，如聚(鈉-4-苯乙烯磺酸鹽)；或聚苯乙烯磺酸鹽與馬來酸的共聚物，如聚(4-苯乙烯磺酸-馬來酸共聚物)Na鹽；或其混合物。在進(jìn)一步方面，聚電解質(zhì)可由肝素組成。肝素，天然存在的具有磺酸鹽官能團(tuán)的多糖聚電解質(zhì)。一方面，將芐烷銨肝素用作聚電解質(zhì)。可使用其他肝素鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的肝素鹽。芐烷銨肝素常被用作醫(yī)療裝置上的抗凝劑，或被用于抑制患者血液凝固。因此， 肝素聚電解質(zhì)如芐烷銨肝素的一個(gè)優(yōu)勢在于任何從傳感器釋放的肝素聚電解質(zhì)可不引起對(duì)象的毒性反應(yīng)。另一方面，聚電解質(zhì)可包含羧酸的官能團(tuán)。具有羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)聚電解質(zhì)的實(shí)例包括聚丙烯酸和聚烷基丙烯酸，其中烷基是C1-Cp —方面，具有羧酸官能團(tuán)的聚電解質(zhì)包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物或混合物。任何另外的非毒性聚電解質(zhì)鹽可被用作親水聚合物膜。聚合物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解，聚離子與相關(guān)反離子的可能組合具有非常廣泛的多樣性(包含正電荷或負(fù)電荷重復(fù)鍵的聚合物)，并且會(huì)知道以上列舉絕非窮盡性的，其他可能的組合也被認(rèn)為包括在內(nèi)，包括一種或多種聚陰離子與一種或多種聚陽離子的可能性組合，以形成相對(duì)不溶性聚電解質(zhì)作為親水聚合物膜。一方面，將親水膜偶聯(lián)到傳感器的通量限制層。例如，親水膜可以共價(jià)鍵或離子鍵結(jié)合到傳感器的通量限制層。作為實(shí)例，通量限制層的官能團(tuán)可以共價(jià)鍵或離子鍵偶聯(lián)全部或部分親水膜?；蛘?，通量限制層可經(jīng)化學(xué)修飾，以共價(jià)鍵或離子鍵偶聯(lián)全部或部分親水膜。通量限制層的化學(xué)修飾可包括氣體等離子體處理或化學(xué)還原/氧化法。與親水膜共價(jià)偶聯(lián)可使用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)劑，如1-乙基-3 (3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) 或N-羥基琥珀酰亞胺或其他水溶性碳二亞胺，并且可與促進(jìn)劑如N-羥基磺基琥珀酰亞胺 (磺基-NHS) —起使用，盡管其他適當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)劑如N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)可被替換使用。親水膜在布置于生物傳感器的通量限制層上時(shí)減少或消除傳感器生成輸出信號(hào)的中斷。一般，電化學(xué)傳感器輸出信號(hào)是與在測目標(biāo)分析物的濃度成比例的電流。在體內(nèi)環(huán)境中，這種目標(biāo)分析物可以是葡萄糖。在傳感器使用過程中，輸出信號(hào)由控制裝置接收，該控制裝置將信號(hào)轉(zhuǎn)化為分析物濃度值。在傳感器附近的外部EMF或RF源強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間足夠的情況下，在通量限制層上沒有布置親水膜時(shí)，輸出信號(hào)可形成尖峰信號(hào)和/或平線或者不能準(zhǔn)確表示目標(biāo)分析物濃度。因此，使用親水聚合物膜可減少傳感器輸出的尖峰形成和/或平線形成，并且可進(jìn)一步提供輸出信號(hào)以重新或恢復(fù)準(zhǔn)確表示目標(biāo)分析物濃度。生物活性劑在一些可供選擇的實(shí)施方式中，可任選將生物活性劑結(jié)合到上述傳感器系統(tǒng)中， 以使生物活性成分?jǐn)U散出來進(jìn)入傳感器鄰近的生物環(huán)境。另外，或取而代之，可在出口位置或植入位置局部給予生物活性劑。適當(dāng)?shù)纳锘钚詣┌ㄐ揎棇?duì)任何傳感器或其組分的對(duì)象組織反應(yīng)的生物活性劑。例如，生物活性劑可選自抗炎劑、抗感染劑、麻醉劑、炎性劑、生長因子、免疫抑制劑、抗血小板劑、抗凝劑、抗增殖劑、ACE抑制劑、細(xì)胞毒性劑、抗屏障細(xì)胞化合物、血管形成誘導(dǎo)化合物、反義分子或其混合物。適用于靜脈插入的彈性基底傳感器組件—方面，電化學(xué)分析物傳感器組件可配置用于靜脈插入對(duì)象血管系統(tǒng)。為在適于靜脈插入的裝置的限定空間內(nèi)容納傳感器，傳感器組件可包含彈性基底，如撓性電路。例如，撓性電路的彈性基底配置作為薄傳導(dǎo)電極，該薄傳導(dǎo)電極被涂布在非傳導(dǎo)性材料如熱塑性或熱固性材料上。傳導(dǎo)軌跡可形成在非傳導(dǎo)性材料上，并且電偶聯(lián)于該薄傳導(dǎo)性電極。 撓性電路的電極可如上所述。撓性電路可包含至少一個(gè)參比電極和至少一個(gè)工作電極，至少一個(gè)工作電極具有電活性表面，該電活性表面在與電化學(xué)可測的物質(zhì)發(fā)生相互作用時(shí)能提供可測的電輸出。 撓性電路可進(jìn)一步包含至少一個(gè)反電極。一方面，撓性電路包含兩個(gè)或更多個(gè)工作電極以及兩個(gè)或更多個(gè)反電極。一方面，撓性電路包含兩個(gè)或更多個(gè)工作電極、兩個(gè)或更多個(gè)空白電極以及兩個(gè)或更多個(gè)反電極?？刹贾煤w維素衍生物的干擾層直接與撓性電路的工作電極的部分電活性表面接觸并至少部分覆蓋之?？刹贾煤H水聚合物-酶組合物的酶層，以使其至少部分直接接觸和至少部分覆蓋干擾層，該親水聚合物-酶組合物能與分析物發(fā)生酶相互作用，從而提供電化學(xué)可測的物質(zhì)?？刹贾媚ぃ绺淖兡繕?biāo)分析物通量的膜，以使其覆蓋親水聚合物層、干擾層和撓性電路的至少部分電活性表面。優(yōu)選將撓性電路配置為電可配置于控制裝置。撓性電路電極及其構(gòu)造的實(shí)例發(fā)現(xiàn)存在于共同歸屬的美國申請(qǐng)?zhí)?007/02(^672和2007/0200254中，在此引入其全部作為參考。適用于上述傳感器組件的醫(yī)療裝置包括但不限于中心靜脈導(dǎo)管(CVC)、肺動(dòng)脈導(dǎo)管(PAC)、穿過CVC或PAC或穿過外周IV導(dǎo)管插入的探針、外周插入導(dǎo)管(PICC) ,Swan-Ganz 導(dǎo)管、靜脈動(dòng)脈血液管理保護(hù)(VAMP)系統(tǒng)的插管器或附著器。任何尺寸/類型的中心靜脈導(dǎo)管(CVC)或靜脈內(nèi)裝置都可用于或適用于傳感器組件。對(duì)于以上所述，公開了傳感器或傳感器組件的實(shí)施位于導(dǎo)管內(nèi)，但上述其他裝置也被設(shè)想和并入本文公開的實(shí)施方式方面。傳感器組件將優(yōu)選被用于導(dǎo)管，從而與導(dǎo)管管材的OD沖洗(flush)。這可通過如下實(shí)現(xiàn)例如，通過使管材OD熱變形以為傳感器提供凹槽。傳感器組件可在適當(dāng)位置被結(jié)合，并以抗彎曲/剝離的粘合劑(即，聚氨酯、2-部分環(huán)氧樹脂、丙烯酸粘合劑等)密封，并且粘合至聚氨酯CVC管材和傳感器材料。小直徑電線可通過焊接、電阻焊接或傳導(dǎo)性環(huán)氧樹脂連接于傳感器組件。這些電線可從傳感器近端經(jīng)過其中一個(gè)導(dǎo)管腔然后到達(dá)導(dǎo)管近端。在這點(diǎn)上，可將電線焊接于電連接器。本文所公開的傳感器組件可以多種方式添加于導(dǎo)管。例如，可在導(dǎo)管管體上提供開口，將傳感器或傳感器組件在該開口處置于腔內(nèi)，以使傳感器將與血液直接接觸。一方面，傳感器或傳感器組件可位于接近導(dǎo)管所有的輸液口。以該構(gòu)造，傳感器將防止或最小化測量另外可測的輸入物濃度而不是分析物血液濃度的。另一方面，連接方法可以是導(dǎo)管管體外的凹陷，使傳感器扣緊在凹陷里。這可具有額外的優(yōu)勢——使傳感器部分地脫離所添加輸入物的溫度的影響。凹槽各末端可具有車削開口，從而1)使傳感器遠(yuǎn)端扣緊和2)使腔承載傳感器線到達(dá)導(dǎo)管近端的連接器。優(yōu)選地，傳感器組件在導(dǎo)管中的位置將接近任意輸液口(上游)，以防止或最小化 IV溶液影響分析物測量。一方面，傳感器組件可以靠近任意導(dǎo)管輸注口約2. Omm或以上。另一方面，可配置傳感器組件，以使導(dǎo)管沖洗(flushing)(即鹽溶液)可用于使傳感器組件的可干擾其功能的任何物質(zhì)被清除。傳感器或傳感器組件的滅菌一般，傳感器或傳感器組件及傳感器適用的裝置在例如對(duì)象中使用前進(jìn)行滅菌。 滅菌可利用輻射(例如，電子束或Y輻射)、環(huán)氧乙烷或閃UV滅菌、或者其他本領(lǐng)域已知的手段實(shí)現(xiàn)。如果有，優(yōu)選將對(duì)傳感器、傳感器組件或適于接收或載有傳感器的裝置的一次性部分進(jìn)行滅菌，例如利用e束或γ輻射或其他已知方法?？蓪⒔?jīng)過完全組裝的裝置或任何一次性部件裝入密封的非透氣性容器或袋中。中心線導(dǎo)管可在本領(lǐng)域已知，并一般用于醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室(I⑶)/急診室，以通過一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管腔向患者輸送藥品(不同的腔用于不同的藥物)。中心線導(dǎo)管一般連接至一端上的輸注裝置(例如輸注泵、IV點(diǎn)滴或注射器端口)，另一端插入患者心臟附近的主要?jiǎng)用}或靜脈，從而輸送藥物。輸注裝置輸送藥物如但不限于患者所需的鹽水、藥物 (drug)、維生素、治療藥物(medication)、蛋白質(zhì)、肽、胰島素、神經(jīng)遞質(zhì)或類似物。在可供選擇的實(shí)施方式中，中心線導(dǎo)管可用于任何機(jī)體空間或脈管，如腹膜內(nèi)區(qū)域、淋巴腺、皮下、 肺、消化道或類似位置，并可確定體液中而非血液中的分析物或療法。中心線導(dǎo)管可以是雙腔導(dǎo)管。一方面，分析物傳感器被構(gòu)建于中心線導(dǎo)管的一個(gè)腔中，并用于測定使用者血液和 /或體液的特征水平。但要知道的是，另外的實(shí)施方式可用于測定其他藥劑的水平、特性或組成，如激素、膽固醇、藥物、濃度、病毒負(fù)載(例如，HIV)或類似物。因此，雖然在用于治療糖尿病/糖尿病癥狀的葡萄糖傳感器的上下文中初步說明了本文公開的方面，但是所公開的方面可用于許多種患者治療程序，其中生理學(xué)特征在ICU中進(jìn)行監(jiān)測，包括但不限于血管系統(tǒng)中的血?dú)狻H、溫度和其他目標(biāo)分析物。另一方面，提供了靜脈內(nèi)測量對(duì)象體內(nèi)分析物的方法。該方法包括提供包含本文所述傳感器組件的導(dǎo)管，和引導(dǎo)該導(dǎo)管進(jìn)入對(duì)象的血管系統(tǒng)。該方法進(jìn)一步包括測量分析物。因此，已公開和描述了在EMF或RF源如ESU存在的情況下使用時(shí)減少或消除電化學(xué)傳感器輸出信號(hào)中斷的傳感器和方法?，F(xiàn)參考附圖，圖1是電流傳感器11，其為撓性電路形式，該撓性電路結(jié)合本發(fā)明的傳感器實(shí)施方式。一個(gè)或多個(gè)傳感器11可在基底13(例如，彈性基底，如以聚酰亞胺層壓的銅箔)上形成。一個(gè)或多個(gè)電極15、17和19可連接(附著)或鍵合于基底13的表面。 顯示傳感器11帶有參比電極15、反電極17和工作電極19。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)另外的工作電極可包括在基底13上。電線210可向電極輸送能量，以維持氧化或還原反應(yīng)，并可將信號(hào)電流運(yùn)至指示在測參數(shù)的檢測電路(未顯示)。在測參數(shù)可以是存在于血液化學(xué)或可得自血液化學(xué)的任何目標(biāo)分析物。在一個(gè)實(shí)施方式中，目標(biāo)分析物可以是葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應(yīng)所生成、由此具有與血液葡萄糖濃度成比例的濃度的過氧化氫。圖2顯示本發(fā)明實(shí)施方式的工作電極19鄰近的部分基底13的側(cè)截面視圖。工作電極19可至少部分涂有親水層35。親水層35可至少部分涂有干擾層50。干擾層50可至少部分涂有酶層23，該酶層經(jīng)選擇在傳感器暴露于某些反應(yīng)物——例如血流中發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)物——時(shí)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。例如，在葡萄糖傳感器的實(shí)施方式中，酶層23可包含葡萄糖氧化酶，如可得自 II 型或 VII 型黑曲霉(Aspergillus niger) (EC 1.1.3.4)。圖3顯示傳感器基底13上工作電極位點(diǎn)的側(cè)截面視圖，傳感器基底13進(jìn)一步包括通量限制層25，覆蓋酶層23、干擾層50、親水層35和至少部分電極19。通量限制層25 可選擇性地允許與酶反應(yīng)的血液組分從血液擴(kuò)散至酶層23。在葡萄糖傳感器的實(shí)施方式中，膜25使大量氧通過，并選擇性地限制葡萄糖到達(dá)酶層23。此外，通量限制層25可具有粘性特性，該粘性特性可機(jī)械地密封酶層23至下層和/或工作電極19，并也可密封工作電極19至傳感器基底13。本文公開了通量限制層25可用作通量限制物，但也可用作酶/電極邊界和電極/基底邊界的密封劑或包封劑。親水聚合物膜99經(jīng)顯示覆蓋通量限制層，以在外部EMF或RF場存在的情況下使用傳感器時(shí)提供信號(hào)輸出中斷的減少?，F(xiàn)參考圖4-5，作為示例性實(shí)施方式述及傳感器方面，該傳感器適用于帶有傳感器或傳感器組件的中心線導(dǎo)管，不限于任何具體靜脈內(nèi)裝置。圖4顯示多腔導(dǎo)管中的傳感器組件。導(dǎo)管組件10可包含多個(gè)輸注口 lla、llb、llc、lld和其最近端的一個(gè)或多個(gè)電連接器 130。腔15a、15b、15c或15d可將各輸注口 lla、llb、llc或Ild分別連接至接合點(diǎn)190。同樣，導(dǎo)管170可將電連接器130連接至接合點(diǎn)190，并可終止于接合點(diǎn)190或腔其中之一(如所示)。雖然圖4所示的具體實(shí)施方式
是具有四個(gè)腔和一個(gè)電連接器的多腔導(dǎo)管，但具有其他腔與連接器組合的其他實(shí)施方式也可能在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括單腔導(dǎo)管、 具有多個(gè)電連接器的導(dǎo)管等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，其中一個(gè)腔和電連接器可為探針或其他傳感器安裝裝置備用，或者其中一個(gè)腔可在其近端開放，并被指定用于插入探針或傳感器安裝裝置。導(dǎo)管組件10的遠(yuǎn)端更詳細(xì)地顯示在圖5。在沿遠(yuǎn)端的一個(gè)或多個(gè)中間位置上，管 21可限定一個(gè)或多個(gè)穿過其外壁形成的端口。這些端口可包括中間端口 2如、2恥和25c和末端端口 25d，該末端端口可在管21的遠(yuǎn)端上形成。每一個(gè)端口 2fe-25d可分別相應(yīng)于腔 l^i-15d其中之一。即每一個(gè)腔可確定從輸注口 Ila-Ild其中之一延伸至管端口 2^i-25d 其中之一的獨(dú)立通道。傳感器組件可通過放置在一個(gè)或多個(gè)端口以提供與待分析介質(zhì)接觸而檢測環(huán)境。一方面，可將親水聚合物膜涂布在導(dǎo)管的外表面上。另一方面，提供了靜脈內(nèi)測量對(duì)象體內(nèi)分析物的方法。該方法包括提供包含本文所述傳感器組件的導(dǎo)管和引導(dǎo)該導(dǎo)管進(jìn)入對(duì)象的血管系統(tǒng)。該方法進(jìn)一步包括測量分析物。本文引用的全部參考，包括但不限于公開和未公開的申請(qǐng)、專利和文獻(xiàn)參考，在此引入其全部作為參考，并因此作為本說明書的一部分。在通過參考引入的出版物和專利或?qū)＠暾?qǐng)與本說明書所含的公開內(nèi)容沖突的情況下，本說明書意欲取代和/或優(yōu)先于任何這種沖突材料。本說明書中所用的所有表示成分量、反應(yīng)條件等的數(shù)字可被理解為在所有實(shí)例中經(jīng)由術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反地表示，否則本文提出的數(shù)字參數(shù)可以是近似值，其可取決于所要得到的預(yù)期性質(zhì)而改變。以上描述公開了若干方法和材料。這些描述允許方法和材料的修改以及制備方法和設(shè)備的改變。這種修改通過考慮本公開或本公開的實(shí)踐將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。因此，其并不意味本公開被受限于本文公開的具體實(shí)施方式
，而是涵蓋落入權(quán)利要求實(shí)際范圍和精神內(nèi)的所有修改和替換。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括提供體內(nèi)電化學(xué)生物傳感器，所述生物傳感器包括電極表面；覆蓋至少部分所述電極表面的通量限制層；用親水聚合物膜覆蓋至少部分所述通量限制層；和在體內(nèi)應(yīng)用所述生物傳感器期間，減少由外部EMF或外部RF源造成的所述電化學(xué)生物傳感器的輸出信號(hào)中斷。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述外部EMF或外部RF源通過電手術(shù)裝置(ESU)產(chǎn)生，其中所述電手術(shù)裝置以約350KHz至約4MHz之間的頻率單極或雙極運(yùn)行。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中在其體內(nèi)應(yīng)用期間所述親水聚合物膜促進(jìn)包含帶電物質(zhì)的邊界層在所述電化學(xué)生物傳感器的所述通量限制層周圍重新形成。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述親水聚合物膜以共價(jià)鍵或離子鍵與所述通量限制層偶聯(lián)。
5.權(quán)利要求1、3-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述親水聚合物膜包含選自如下的物質(zhì)聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚電解質(zhì)及其共聚物。
6.權(quán)利要求1、3-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述親水聚合物膜基本不溶于水。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通量限制膜選自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通量限制膜是聚乙酸乙烯乙烯酯。
9.權(quán)利要求1所述的方法，所述電化學(xué)傳感器進(jìn)一步包括如下至少一個(gè)至少部分覆蓋所述電極表面的親水層；或至少部分覆蓋所述電極表面的干擾層；或至少部分覆蓋所述干擾層的酶層。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述干擾層包含纖維素衍生物，優(yōu)選乙酸丁酸纖維素，并且其中所述酶層包含酶和選自如下的物質(zhì)聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、 聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚電解質(zhì)及其共聚物。
11.一種電化學(xué)分析物傳感器，包括能檢測血液中的分析物水平和輸出相應(yīng)于所述分析物濃度的信號(hào)的體內(nèi)生物傳感器， 所述體內(nèi)生物傳感器包括電極表面；覆蓋至少部分所述電極表面的酶層；覆蓋至少部分所述酶層和至少部分所述電極表面的通量限制層；和覆蓋至少部分所述通量限制層的親水聚合物膜；其中在體內(nèi)應(yīng)用期間，在外部EMF或外部RF源存在的情況下運(yùn)行時(shí)，減少、防止或消除所述分析物傳感器的輸出信號(hào)中斷。
12.權(quán)利要求11所述的電化學(xué)分析物傳感器，其中所述親水聚合物膜包含選自如下的物質(zhì)聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚電解質(zhì)及其共聚物。
13.
14.權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的電化學(xué)分析物傳感器，其中所述親水聚合物膜以共價(jià)鍵或離子鍵與所述通量限制層偶聯(lián)。
15.權(quán)利要求11所述的電化學(xué)分析物傳感器，其中所述通量限制膜選自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物。
16.權(quán)利要求11所述的電化學(xué)分析物傳感器，其中所述通量限制膜是聚(乙酸乙烯乙烯酯)。
17.權(quán)利要求11所述的電化學(xué)分析物傳感器，進(jìn)一步包括如下至少一個(gè)至少部分覆蓋所述電極表面的親水層；或至少部分覆蓋所述電極表面的干擾層，優(yōu)選為纖維素衍生物或乙酸丁酸纖維素；或至少部分覆蓋所述干擾層的酶層。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種方法，其包括提供體內(nèi)電化學(xué)生物傳感器，該生物傳感器包括電極表面、覆蓋至少部分電極表面的通量限制層；用親水聚合物膜覆蓋至少部分通量限制層；在對(duì)象體內(nèi)應(yīng)用生物傳感器期間，防止或消除由外部EMF或外部RF源造成的電化學(xué)生物傳感器的輸出信號(hào)中斷。
文檔編號(hào)G01N35/00GK102301232SQ200980155803
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者H·W·奧維亞特, J·R·佩提賽 申請(qǐng)人:愛德華茲生命科學(xué)公司