專利名稱：可溶性icam-1作為生物標(biāo)志物用于預(yù)測治療性應(yīng)答的制作方法
可溶性ICAM-1作為生物標(biāo)志物用于預(yù)測治療性應(yīng)答本發(fā)明涉及免疫學(xué)領(lǐng)域，并且特別地涉及針對例如因感染或癌癥所致疾病對患者進(jìn)行的免疫治療。更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)測受試者在這種免疫治療后是否易于或不易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地免疫應(yīng)答的方法。本發(fā)明涉及用于改善免疫應(yīng)答的方法和組合物，其中所述的免疫應(yīng)答通過免疫原性組合物、尤其疫苗而體內(nèi)產(chǎn)生。常規(guī)接種技術(shù)已經(jīng)已知多年，其涉及向動物系統(tǒng)導(dǎo)入可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答并因而例如保護(hù)該動物免遭感染的抗原(例如，肽、蛋白質(zhì))。這些技術(shù)已經(jīng)進(jìn)一步包括開發(fā)活疫苗和滅活疫苗?；钜呙缫话闶菧p毒非致病形式的傳染性物質(zhì)，其能夠引發(fā)針對該傳染性物質(zhì)致病形式的免疫應(yīng)答。近年來，已經(jīng)在開發(fā)從載體中編碼和表達(dá)外來目的抗原的重組疫苗、尤其重組活疫苗方面取得進(jìn)展。在它們當(dāng)中，基于重組病毒的載體已經(jīng)顯示巨大前景并且在新疫苗的開發(fā)中扮演重要角色。已經(jīng)對許多病毒研究了它們表達(dá)源自外來病原體或腫瘤組織的蛋白質(zhì)的能力和在體內(nèi)誘導(dǎo)針對這些抗原的特異性免疫學(xué)應(yīng)答的能力。一般而言，這些基于基因的疫苗能夠刺激強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且病毒載體可以是用于遞送編碼抗原的基因和促進(jìn)并增強(qiáng)抗原呈遞的有效策略。為了作為疫苗載體使用，理想的病毒載體應(yīng)當(dāng)是安全的并且能夠有效呈遞所需要的病原體特異性抗原至免疫系統(tǒng)。另外，該載體系統(tǒng)必須滿足能夠基于大規(guī)模產(chǎn)生它的標(biāo)準(zhǔn)。幾種病毒疫苗載體因而迄今已經(jīng)出現(xiàn)，根據(jù)提出的用途，它們均具有相對的優(yōu)勢和局限(對于重組病毒疫苗的綜述，例如見Harrop和 Carroll, 2006, Front Biosci.，11，804-817 ;Yokoyama 等人，1997，J Vet Med Sci. ,59, 311-322)。在20世紀(jì)90年代早期觀察到質(zhì)粒DNA載體可以直接在體內(nèi)轉(zhuǎn)染動物細(xì)胞后， 也已經(jīng)投入明顯的研究力量以開發(fā)基于使用DNA質(zhì)粒的接種技術(shù)，旨在通過將編碼抗原的DNA直接導(dǎo)入動物來誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。廣泛稱作DNA接種的此類技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)用來在大量疾病模型中引發(fā)保護(hù)性免疫應(yīng)答。對于DNA疫苗的綜述，見Reyes-Sandoval和Ertl， 2001 (CurrentMolecular Medicine,1，217-243)。然而，疫苗領(lǐng)域的常見問題是確定在所接種個體中誘導(dǎo)足夠強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答以保護(hù)免受感染和疾病的手段。因此，例如近年進(jìn)行了大量努力來發(fā)現(xiàn)通過刺激免疫系統(tǒng)的某些關(guān)鍵方面而起效的新藥物化合物，這將用于提高疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。稱作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)物(IRMs)或佐劑的大部分的這些化合物似乎通過基本免疫系統(tǒng)機(jī)制借助Toll樣受體(TLR)起效以誘導(dǎo)多種重要的細(xì)胞因子生物合成(例如，干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，例如見 khiller等人，2006，Exp Dermatol.，15，331_；341)。此類化合物已經(jīng)顯示可刺激某些樹狀細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子迅速釋放并且也能夠刺激B細(xì)胞分泌在IRM化合物的抗病毒和抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用的抗體。備選地，已經(jīng)提出了接種策略，它們中的大部分基于引發(fā)-強(qiáng)化接種方案。根據(jù)這些“引發(fā)-加強(qiáng)(prime-boost)，，接種方案，免疫系統(tǒng)首先通過施用弓I發(fā)組合物至患者被誘導(dǎo)并且隨后通過施用加強(qiáng)性第二組合物進(jìn)行加強(qiáng)(例如見EP1411974或US20030191076)。
另外，一個群體的每個成員可能不同等地應(yīng)答于特定療法。例如，新化合物經(jīng)常在后期臨床試驗(yàn)中失敗，原因是在受檢群體中缺乏效力。盡管此類化合物可能在整個群體中不是有效的，但是可能存在對那些失敗化合物敏感的亞群體，這歸咎于多種原因，包括基因表達(dá)的先天差異。通過鑒定對某化合物敏感的患者亞群體，因此可能定義可以用來挽救失敗化合物的方法。限于敏感患者亞群體的后續(xù)臨床試驗(yàn)隨后可以在這個特定患者亞群體中顯示先前失敗化合物的效力，從而推進(jìn)批準(zhǔn)該化合物用于這個亞群體中。因此，另一種改善免疫治療效力的方式可以是確定對該治療敏感的患者群體。胞內(nèi)黏附分子1 (ICAM-1或CD54)是屬于免疫球蛋白超家族的黏附相關(guān)分子。此分子存在于內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上。當(dāng)活化時，ICAM-I弓丨起白細(xì)胞穩(wěn)定黏附于內(nèi)皮表面。起初，已經(jīng)顯示ICAM-I的一級結(jié)構(gòu)具有典型的疏水性跨膜節(jié)段并且ICAM-I是不溶性分子，其通過在非離子型去污劑中裂解細(xì)胞而自細(xì)胞膜溶解(見EP0289949)。后續(xù)研究已經(jīng)鑒定到 ICAM-I的命名為sICAM-l(或sCM4)的備選性分子種類，它在不添加去垢劑情況下是可溶的(見US5821341)?？扇苄园g黏附分子-l(sICAM-l)代表了組成型表達(dá)或在不同細(xì)胞系的細(xì)胞表面上可誘導(dǎo)的循環(huán)形式的ICAM-1。已經(jīng)在此類體液如血清、腦脊液、滑液、痰、尿和支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)了可溶性ICAM-I?？扇苄訧CAM-I的釋放受幾種細(xì)胞因子和多種因子(TNF α、白細(xì)胞介素、干擾素等)調(diào)節(jié)。雖然仍未徹底闡明可溶性ICAM-I的作用和功能，證據(jù)顯示它參與某些疾病進(jìn)展(例如動脈粥樣硬化和炎癥，Hulthe等人，2002，Clin Sci(Lond). ,103,123-9).已經(jīng)提出至少其升高的水平可以告知臨床醫(yī)生關(guān)于病理過程的 fn息ο見例如US20060199239公開了通過測量炎癥風(fēng)險(xiǎn)因子(包括ICAM-I的水平)(疾病水平定義為高于觀5. 2ng/ml)評估患者中心臟健康的方法
Molla 等人(1989，J Biol Chem.，264，10589-94)提出 siCAM-I 的水平用作動脈粥樣硬化臨床表現(xiàn)的指征。Dong Soon Kim 等人(1999, Chest, 115，1059-1065)提出使用可溶性 ICAM-I 水平的值作為結(jié)節(jié)病中活動性的標(biāo)志物，因?yàn)樵诨加谢顒蛹膊〉幕颊咧校逯械膕ICAM-1水平(575士221ng/mL)高于患有非活動性疾病的患者的那些sICAM-1水平。Demerath 等人 Q001，Ann Hum Biol.，28，664-78)已經(jīng)顯示可溶性 sICAM-1 和 sESEL的濃度還反映了表觀健康的男性和女性中建立的CVD風(fēng)險(xiǎn)因子的水平，進(jìn)一步作為這些因子借助對血管內(nèi)皮的炎癥作用而促進(jìn)CVD的證據(jù)。還見Witkowska 等人，2004，Eur Cytokine Netw.，15，91-98，其提供多種疾病中 sICAM-1在體液中的濃度。研究已經(jīng)顯示可溶性ICAM和VCAM的升高水平與患有多種急性和慢性炎性疾病的患者中的疾病活動性相關(guān)(Ilic等人，2007，Med Pregl.，第60卷，增刊2，128-32)。Dowlati 等人，2008，Clin. Cancer Res.，14，1407-1412 最近已經(jīng)證實(shí) ICAM水平預(yù)示存活并且預(yù)測對化療法(即，卡鉬+紫杉醇)的應(yīng)答。本申請人現(xiàn)在已經(jīng)鑒定了新的工具和接種策略。根據(jù)第一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通過施用包含至少一種抗原的免疫原性組合物針對人類疾病治療患者的方法，其中在由具有低水平sICAM-1 (也叫做KM4或可溶性ICAM-I或可溶性⑶54)的患者組成的患者群體中選出所述患者。本發(fā)明因而涉及通過施用包含至少一種抗原的免疫原性組合物而針對人類疾病治療患者的方法，所述的方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，
施用該免疫原性組合物至所述的選出患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答(raised immune response))以治療人類疾病的方法，其中在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出所述患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動針對至少一種抗原的免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，其中在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出所述患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，其中在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出所述患者并且其中所述發(fā)動的免疫應(yīng)答是先天免疫應(yīng)答。先天免疫應(yīng)答是身體針對病原體的初始免疫防御并且由包括抗原呈遞細(xì)胞或“APC”在內(nèi)的多種細(xì)胞引發(fā)。這些細(xì)胞表達(dá)識別外部來源分子(例如，細(xì)菌和病毒的核酸、蛋白質(zhì)、糖)的表面受體和胞漿受體。當(dāng)檢測到這些信號時，樹狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞引發(fā)防御性應(yīng)答，其包括釋放吸引細(xì)胞如不成熟性樹狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和粒細(xì)胞至攻擊部位的細(xì)胞因子(包括干擾素、TNF-α和IL-U)和趨化因子。先天免疫應(yīng)答因而賦予非特異性保護(hù)，而身體產(chǎn)生適應(yīng)性應(yīng)答。本發(fā)明因而涉及了用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答(S卩，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，所述的方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，施用該免疫原性組合物至所述的選出患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動針對至少一種抗原的免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，所述的方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，施用該免疫原性組合物至所述的選出患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，其中所述發(fā)動的免疫應(yīng)答是先天免疫應(yīng)答，所述的方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，施用該免疫原性組合物至所述的選出患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，所述的方法包括以下步驟-測量該患者中sICAM-1的水平，和-如果所述患者具有低水平的sICAM-1，施用所述的免疫原性組合物至該患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中誘導(dǎo)針對至少一種抗原的免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，所述的方法包括以下步驟-測量該患者中sICAM-1的水平，和-如果所述患者具有低水平的sICAM-1，施用所述的免疫原性組合物至該患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物在患者中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療人類疾病的方法，其中所述發(fā)動的免疫應(yīng)答是先天免疫應(yīng)答，所述的方法包括以下步驟-測量該患者中sICAM-1的水平，和-如果所述患者具有低水平的sICAM-1，施用所述的免疫原性組合物至該患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物來預(yù)測受試者是否易于或不易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的方法，所述的方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM_l的低水平表示該受試者預(yù)測具有增加的發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的易感性。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于通過施用免疫原性組合物來選擇易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的受試者的方法，所述的方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM_l的低水平表示該受試者具有增加的發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的易感性。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于預(yù)測受試者是否易于或不易于對包括施用免疫原性組合物的療法積極應(yīng)答的方法，所述的方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM-1的低水平表示該受試者預(yù)測具有增加的發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的易感性。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于選擇易于對包括施用免疫原性組合物的療法積極應(yīng)答的受試者的方法，所述的方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM_l的低水平表示該受試者具有增加的發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的易感性。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于測試受試者是否會對包括施用免疫原性組合物的治療方法治療性應(yīng)答的離體(ex-vivo)方法，其中該測試方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM_l的低水平表示受試者會發(fā)展針對該免疫原性組合物的預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及用于測試受試者是否會對通過施用免疫原性組合物而治療癌癥的方法治療性應(yīng)答的離體方法，其中該測試方法包括步驟從受試者獲得血樣；和
測量sICAM-1的水平，其中sICAM-1的低水平表示受試者會針對治療癌癥的方法治療性應(yīng)答。如整個申請書范圍內(nèi)通篇所用，術(shù)語“一”和“一個”以如下含義使用，它們意指“至少一個”、“至少頭一個”、“一個或多個”或“多個”所提及的化合物或步驟，除非上下文清楚地另外申明。例如，術(shù)語“一個細(xì)胞”包括多個細(xì)胞，包括其混合物。更具體地，“至少一個” 和“一個或多個”意指是1或大于1的數(shù)字，特別優(yōu)選1、2或3。無論在本文中何處使用，術(shù)語“和/或”包括“和”、“或”和“由該術(shù)語連接的所述
要素的全部或任一其他組合”的意思。如本文中所用的術(shù)語“約”或“大約”意指在20%范圍內(nèi)，優(yōu)選10%范圍內(nèi)并且更優(yōu)選5%范圍內(nèi)。術(shù)語“患者”、“受試者”指脊椎動物，特別指哺乳動物物種的成員，并且包括，但不限于家養(yǎng)動物、體育動物、包括人在內(nèi)的靈長類。術(shù)語“在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出的患者”應(yīng)當(dāng)理解為意指已經(jīng)如本文中公開那樣測量其sICAM-1水平和具有本發(fā)明的sICAM-1低水平的患者。當(dāng)受檢患者的數(shù)目高于1時，所述患者們形成一個患者群體。根據(jù)具體實(shí)施方案，術(shù)語“患者會或是易于治療性應(yīng)答”意指在該患者中，施用本發(fā)明的免疫原性組合物后，免疫應(yīng)答被發(fā)動(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案， 術(shù)語“患者會或是易于治療性應(yīng)答”意指該患者具有增加的存活率(見實(shí)施例部分)。根據(jù)本發(fā)明，通過比較本發(fā)明療法與參比療法，參比療法即在沒有基于sICAM-1 水平選擇患者的情況下的療法，本發(fā)明療法觀察到存活率的增加。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)治療的患者在根據(jù)本發(fā)明治療后5年、2年、12個月、8個月、6個月、1個月仍活著時，觀察到存活率的增加。如本文中所用，術(shù)語“治療”或“正在治療”包括預(yù)防和/或治療。因此，本發(fā)明的免疫原性組合或方法不限于治療性應(yīng)用并且可以在預(yù)防應(yīng)用中使用。這由本文中的術(shù)語 “產(chǎn)生預(yù)防性或治療應(yīng)答、優(yōu)選地免疫應(yīng)答”涵蓋?！邦A(yù)防”不限于防止急性疾病(例如傳染病)，它還包括防止這些感染的長期后果如硬化或癌癥。活性化合物的“有效量”或“足夠量”是足以實(shí)現(xiàn)有益或想要的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的量。有效量可以以一次或多次施用進(jìn)行施用?！爸委熡行Я俊笔菍?shí)現(xiàn)有益臨床結(jié)果的量，所述的有益臨床結(jié)果包括，但不限于緩解一種或多種與腫瘤進(jìn)展、病毒感染有關(guān)的癥狀以及防止疾病(例如防止癌癥或感染的一種或多種癥狀)、刺激/誘導(dǎo)/增強(qiáng)受試者的免疫系統(tǒng)以改進(jìn)現(xiàn)有病狀或保護(hù)免遭或減少目前或未來傷害或感染(包括病毒性、細(xì)菌性、寄生蟲感染)，例如，減少的腫瘤細(xì)胞增生或存活、受試者中減少的病原體復(fù)制或散播或可檢測地減少的與病狀相關(guān)的不利癥狀、延長患者存活。如本文中所用，術(shù)語“sICAM-1”或《DM意指可溶性胞間黏附分子_1并且代表循環(huán)形式的ICAM-I。sICAM-1或sCM4可以互換地使用。根據(jù)本發(fā)明，可以通過本領(lǐng)域已知的任意方法確定sICAM-1的水平，例如，本發(fā)明的材料和方法可以隨Luminex技術(shù)(Luminex Corporation, Austin, Tex.)或酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA，眾多ELISA試劑盒是市售的，例如由ClinKcience，Diaclone, Biosource 市售)一起使用。
根據(jù)本發(fā)明，可以對全血樣或?qū)ρ獫{或血清確定sICAM-1的水平。因此，如果不得不測量血漿或血清中的sICAM-1水平，則“從受試者獲得血樣”應(yīng)當(dāng)理解為包括進(jìn)一步處理所述血樣。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，通過使用抗體確定sICAM-1的水平。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案，所述抗體是單克隆抗體。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案，所述的抗體是標(biāo)記的，例如被熒光素、放射標(biāo)記物、酶、生物素或通過設(shè)計(jì)旨在使得以所述抗體標(biāo)記的sICAM-1可檢測到的任何其他方法標(biāo)記。這些技術(shù)被廣泛使用并且是本領(lǐng)域已知的。抗CM4抗體、尤其單克隆抗體是商業(yè)上廣泛可獲得的。參見例如來自 Anticorps-enligne. fr 的抗體 3H1547、抗體 5540-P (Biocytex)。根據(jù)具體實(shí)施方案，術(shù)語“sICAM-1的低水平”意指低于約300ng/ml、優(yōu)選地低于約250ng/ml、更優(yōu)選地低于約22^g/ml并且甚至優(yōu)選地低于約200ng/ml的水平。可以通過使用Luminex 系統(tǒng)(例如Luminex xMAP 技術(shù)，R&D Systems)的多分析物血漿蛋白特征記錄分析法(Multi-analyte plasma protein profiling)測量所述的水平。如本文中所用，術(shù)語“免疫原性組合物”、“疫苗組合物”、“疫苗”或相似術(shù)語可以互換地使用并且意指一種藥劑，其適用于刺激/誘導(dǎo)/增強(qiáng)受試者的免疫系統(tǒng)以改善現(xiàn)有病狀或保護(hù)免遭或減少目前或未來的傷害或感染(包括病毒性、細(xì)菌性、寄生蟲感染)，例如， 減少的腫瘤細(xì)胞增生或存活、受試者中減少的病原體復(fù)制或散播或可檢測地減少的與病狀相關(guān)的不利癥狀、延長患者存活。所述的免疫原性組合物可以含有(i)至少一種被靶向抗原的全部或部分和/或(ii)至少一種重組載體，該重組載體在體內(nèi)表達(dá)至少一個異源核苷酸序列的全部或部分、尤其是編碼至少一種被靶向抗原的全部或部分的異源核苷酸序列的全部或部分。根據(jù)一個備選實(shí)施方案，本發(fā)明的免疫原性組合物包含單獨(dú)的或與(i)和/ 或(ii)組合的(iii)至少一種免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)物。此類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)物(IRMs)的實(shí)例包括 CpG 寡核苷酸(例如，見 US 6，194，388 ；US2006094683 ；WO 2004039829)、脂多糖、聚肌胞苷酸復(fù)合物(Kadowaki等人，2001，J. Immunol. 166,2291-2295)和已知誘導(dǎo)細(xì)胞因子從樹狀細(xì)胞和/或單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽和蛋白質(zhì)。此類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)物(IRMs)的其他實(shí)例是有機(jī)小分子如咪唑并喹啉胺類、咪唑并吡啶胺類、6，7稠合的環(huán)烷基咪唑并吡啶胺類、咪唑并萘啶胺類、f唑并喹啉胺類、噻唑并喹啉胺類和1，2-橋接的咪唑并喹啉胺類(見例如 US 4，689，338 ；US 5，389，640 ；US 6，110，929 ；禾口 US 6，331，539)。如本文中所用，術(shù)語“抗原”指能夠作為免疫應(yīng)答的靶的任意物質(zhì)，包括復(fù)雜抗原 (例如腫瘤細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞等)?？乖梢允抢缬苫颊弋a(chǎn)生的細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答和 /或體液免疫應(yīng)答的靶。術(shù)語“抗原”包括例如病毒抗原、腫瘤特異性或腫瘤相關(guān)抗原、細(xì)菌抗原、寄生蟲抗原、變應(yīng)原等的全部或部分。病毒抗原包括例如來自肝炎病毒A、B、C、D和E、HIV、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、乳頭瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、小RNA病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞體病毒、痘病毒、鼻病毒、風(fēng)疹病毒、乳多空病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒的抗原；已知病毒抗原的一些非限制性實(shí)例包括以下抗原從HIV-I衍生的抗原如 tat、nef、gpl20 或 gpl60、gp40、p24、gag、env、vif> vpr、vpu、rev 或其部分禾口 / 或組合； 從人皰疹病毒衍生的抗原如gH、gL、gM、gB、gC、gK、gE或gD或其部分和/或組合或立即早期蛋白如來自HSVl或HSV2的ICP27、ICP47、ICP4、ICP36 ；從巨細(xì)胞病毒衍生的抗原、尤其從人巨細(xì)胞病毒衍生的如gB或其衍生物；從E-B病毒衍生的抗原如gp350或其衍生物；從水痘帶狀皰疹病毒衍生的抗原如gpl、ll、lll和IE63 ；從肝炎病毒衍生的抗原如乙型肝炎、 丙型肝炎或戊型肝炎病毒抗原(例如HCV的env蛋白El或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、 NS4b,NS5a,NS5b,p7或其部分和/或組合)；從人乳頭瘤病毒衍生的抗原(例如HPV6、11、 16、18、例如Li、L2、El、E2、E3、E4、E5、E6、E7或其部分和/或組合)；從其他病毒病原體如呼吸道合胞體病毒(例如F和G蛋白或其衍生物)、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、黃病毒(例如黃熱病病毒、登革病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒)或流感病毒感染細(xì)胞衍生的抗原(例如HA、NP、NA或M蛋白或其部分和/或組合)；腫瘤特異性或相關(guān)抗原包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病。此類癌的更具體實(shí)例包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腸胃癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤和多種類型的頭頸癌、腎癌、惡性黑素瘤、喉癌、前列腺癌。癌抗原是可以潛在地明顯刺激腫瘤特異性免疫應(yīng)答的抗原。這些抗原中的某些由正常細(xì)胞編碼，雖然不是必需表達(dá)。這些抗原可以表征為正常細(xì)胞中通常沉默(即不表達(dá))的那些抗原、僅以低水平或在某些分化期表達(dá)的那些抗原和時序性表達(dá)的那些抗原如胚抗原和胎兒抗原。其他癌抗原由突變的細(xì)胞基因編碼，如癌基因(例如，活化的ras癌基因)、阻抑基因(例如，突變的p53)、因內(nèi)部缺失或染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白。另外，其他癌抗原可以由病毒基因(如RNA和DNA腫瘤病毒上攜帶的那些病毒基因) 編碼。腫瘤特異性或相關(guān)抗原的一些非限制性實(shí)例包括MART-1/Melan-A、gpl00、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、親環(huán)蛋白b、結(jié)直腸相關(guān)抗原(CRC)-CO17-IA/ GA733、癌胚抗原(CEA)和其免疫原性表位CAP-I和CAP-2、etv6、amll、前列腺特異性抗原 (PSA)和其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、T細(xì)胞受體 /CD3- ζ 鏈、腫瘤抗原 MAGE-家族(例如，MAGE-AU MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、 MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、 MAGE-Xp3 (MAGE-B3)、MAGE_Xp4 (MAGE-B4)、MAGE-C 1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、 MAGE-C5)、腫瘤抗原 GAGE-家族(例如，GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、 GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE, RAGE、LAGE-U NAG、GnT-V, MUM-U CDK4、酪氨酸酶、p53、 MUC家族(例如MUC-1)、HER2/neu、p21ras、RCASl、甲胎蛋白、E-鈣黏著蛋白、α -聯(lián)蛋白、 β-聯(lián)蛋白和 Y-聯(lián)蛋白、pl20ctn、gplOO. sup. Pmel 117、PRAME、NY-ESO-l、cdc27、腺瘤性結(jié)腸息肉蛋白(APC)、胞襯蛋白、連接蛋白37、Ig-獨(dú)特型、pl5、gp75、GM2和⑶2神經(jīng)節(jié)苷脂、病毒產(chǎn)物如人乳頭瘤病毒蛋白、腫瘤抗原Smad家族、Imp-U P1A、EBV-編碼的核抗原(EBNA) -1、腦糖原磷酸化酶、SSX-I、SSX-2 (H0M-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-I 和 CTU c-ertB-2 ；細(xì)菌性抗原包括例如來自造成TB和麻風(fēng)的分枝桿菌(Mycobacteria)、肺炎球菌、 需氧性革蘭氏陰性桿菌、支原體、葡萄球菌感染、鏈球菌感染、沙門氏菌(salmonellae)、衣原體、奈瑟氏菌的抗原；其他抗原包括例如來自瘧疾、利什曼病、錐蟲病、弓形體病、血吸蟲病、絲蟲病的抗原。
變應(yīng)原指可以在易感受試者中誘導(dǎo)變態(tài)或哮喘反應(yīng)的物質(zhì)。變應(yīng)原的名錄是眾多的并且可以包括花粉、昆蟲毒液、動物毛皮塵、真菌孢子和藥物(例如青霉素)。天然的動物和植物變應(yīng)原的實(shí)例包括，但不限于以下屬特有的蛋白質(zhì)犬屬(Canine)(家犬(Canis familiaris))；塵螨屬(Dermatophagoides)(例如塵螨(Dermatophagoides farinae))； 貓屬(Felis)(家貓(Felis domesticus))；豚草屬(Ambrosia)(豚草(Ambrosia artemiisfolia))；黑麥草屬(Lolium)(例如宿根黑麥草(Lolium perenne)或多花黑麥草 (Loliummultiflorum)；柳杉屬(Cryptomeria)(日本柳杉(Cryptomeria japonica))；鏈格 31M (Alternaria) ((Alternaria alternata) ；Aider ；|q7KM (Alnus) ( H^yifl (Alnus gultinoasa))；樺木屬(Betula)(垂枝樺(Betula verrucosa))；櫟屬(Quercus) (白櫟(Quercus alba))；木犀欖屬(Olea)(油橄欖(Olea europa))；蒿屬(Artemisia) (艾嵩(Artemisia vulgaris))；車前草屬(Plantago)(例如長葉車前草(Plantago Ianceolata))；墻草屬(Parietaria)(例如墻草(Parietariaofficinalis)或歐蓍草 (Parietaria judaica))；小爐屬(Blattella)(例如德國小爐(Blattella germanica)； Apis (例如 Apis multiflorum)；柏木屬(Cupressus)(例如地中海柏木(Cupressus sempervirens)、綠干柏(Cupressus arizonica)禾口大果柏木(Cupressus macrocarpa))； 朿 1J柏屬(Juniperus)(例如 Juniperussabinoides、鉛筆柏(Juniperus virginiana)、普通柏(Juniperus communis)和阿希刺柏(Juniperus ashei))；側(cè)柏屬(Thuya)(例如側(cè)柏 (Thuyaorientalis))；扁柏屬(Chamaecyparis)(例如臼本扁柏(Chamaecyparisobtusa))； 大蠊屬(Periplaneta)(例如美洲大蠊(Periplaneta americana))；冰草屬(Agropyron) (例如匍匐冰草(Agropyron repens))；黑麥屬(Secale)(例如黑麥(Secale cereale))； 小麥屬CTriticum)(例如普通小麥(Triticumaestivum))；鴨茅屬(Dactylis)(例如鴨茅(Dactylis glomerata))；羊茅屬(Festuca)(例如牛尾草(Festuca elatior))；早熟禾屬(Poa)(例如草地早熟禾(Poa pratensis)或加拿大早熟禾(Poa compressa))；燕麥屬(Avena)(例如燕麥(Avena sativa))；絨毛草屬(Holcus)(例如絨毛草(Holcus lanatus))；黃花茅屬(Anthoxanthum)(例如黃花茅(Anthoxanthum odoratum))；燕麥草屬(Arrhenatherum)(例如燕麥草(Arrhenatherum elatius))；剪股穎屬(Agrostis)(例如小糠草(Agrostis alba))；梯牧草屬(Phleum)(例如梯牧草(Phleum pratense))；薦草屬(Phalaris)(例如薦草(Phalaris arundinacea))；雀稗草(Paspalum)(例如百喜草 (Paspalum notatum))；蜀黍?qū)?Sorghum)(例如石茅高粱(Sorghum halepensis))；和雀麥屬(Bromus)(例如無芒雀麥(Bromus inermis))。根據(jù)一個具體實(shí)施方案，所述抗原由異源核苷酸序列編碼并且由重組載體在體內(nèi)表達(dá)。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的異源核苷酸序列編碼一種或多種以下抗原的全部或部分=HBV-PreSl PreS2和表面env蛋白、核心蛋白和polHIV_gpl20 gp40、 gpl60、p24、gag、pol、env、vif > vpr、vpu、tat、rev、nef ;HPV_E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、 L1、L2(見例如 WO 90/10459、WO 98/04705、WO 99/03885) ；HCV env 蛋白 El 或 E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7(見例如W02004111082、W02005051420) ；Muc-I (見例如 US 5，861，381 ；US6, 054，438 ；W098/04727 ；W098/37095)。根據(jù)本發(fā)明的變例，免疫原性組合物含有至少兩種抗原或編碼至少兩種抗原的異源核苷酸序列或編碼至少兩種抗原的至少兩種異源核苷酸序列，或其任意組合。根據(jù)另一個具體實(shí)施方案，所述的本發(fā)明異源核苷酸序列編碼HPV抗原的全部或部分，其中在由HPV的E6早期編碼區(qū)、HPV的E7早期編碼區(qū)及其衍生物或組合組成的組中選出所述的HPV抗原。在由HPV E6多肽、HPV E7多肽或HPV E6多肽及HPV E7多肽二者組成的組中選出由本發(fā)明重組載體編碼的HPV抗原。本發(fā)明包括了與p53的結(jié)合作用被改變或至少明顯減少的任意HPV E6多肽的用途和/或與Rb的結(jié)合作用被改變或至少明顯減少的任意 HPV E7 多肽的用途(Munger 等人，1989，EMBO J. 8，4099-4105 ;Crook 等人，1991，Cell 67， 547-556 ；Heck 等人，1992，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89，4442-4446 ；Phelps 等人，1992， J. Virol. 66,2148-2427)。適用于本發(fā)明目的的非致癌性HPV-16E6變體缺失了從大約第 118位置至大約第122位置(+1代表天然HPV-16 E6多肽的第一甲硫氨酸殘基)存在的一個或多個氨基酸殘基，特別優(yōu)選完全缺失第118至第122位殘基(CPEEK)。適用于本發(fā)明目的的非致癌性HPV-16E7變體缺失了從大約第21位置至大約第沈位置(+1代表天然 HPV-16 E7多肽的第一氨基酸殘基)存在的一個或多個氨基酸殘基，特別優(yōu)選完全缺失第 21至第立殘基(DLYCYE)。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，進(jìn)一步修飾用于本發(fā)明中的一種或多種HPV-16早期多肽，從而改善I類MHC和/或II類MHC呈遞作用和/或刺激抗HPV 免疫。HPV E6和E7多肽是核蛋白并且先前已經(jīng)顯示膜呈遞作用允許改善它們的治療效力 (見例如W099/03885)。因而，可以建議的是修飾至少一種HPV早期多肽，從而被錨定至細(xì)胞膜上。可以通過在HPV早期多肽中摻入膜錨定序列并且如果該天然多肽缺少分泌序列， 則摻入分泌序列(即，信號肽)來輕易實(shí)現(xiàn)膜錨定作用。膜錨定序列和分泌序列是本領(lǐng)域已知的。簡而言之，分泌序列存在于膜呈遞或分泌的多肽的氨基端并且啟動它們進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)。它們通常包含15至35個實(shí)質(zhì)上疏水的氨基酸，所述氨基酸隨后由位于ER的特異性內(nèi)肽酶去除以產(chǎn)生成熟的多肽。膜錨定序列通常是本質(zhì)上高度疏水的并且起到將多肽錨定于細(xì)胞膜中的作用(見例如Branden和iTooze, 1991，在化廿0(111(^丨011 to Protein Structure 中，第 202-214 頁，NY Garland)?？梢栽诒景l(fā)明上下文中使用的膜錨定序列和分泌序列的選擇項(xiàng)是繁多的。它們可以從包含該序列任意的膜錨定或分泌多肽(例如細(xì)胞多肽或病毒多肽)如狂犬病病毒糖蛋白、HIV病毒包膜糖蛋白或麻疹病毒F蛋白獲得，或者可以是合成的。在根據(jù)本發(fā)明使用的每一早期HPV-16多肽中插入的膜錨定序列和/或分泌序列可以具有共同或不同起源。插入分泌序列的優(yōu)選位點(diǎn)是用于翻譯起始的密碼子的氨基端下游并且插入膜錨定序列的優(yōu)選位點(diǎn)是羧基端，例如緊鄰終止密碼子的上游。用于本發(fā)明中的HPV E6多肽優(yōu)選地通過插入麻疹病毒F蛋白的分泌信號和膜錨定信號進(jìn)行修飾。任選地或組合地，用于本發(fā)明中的HPV E7多肽優(yōu)選地通過插入狂犬病病毒糖蛋白的分泌信號和膜錨定信號進(jìn)行修飾。也可以通過使用一種或多種編碼免疫增效多肽的核酸改善該重組載體的治療效力。例如，可能有利的是將HPV早期多肽與多肽如肌鈣網(wǎng)蛋白(Cheng等人，2001， J.Clin. Invest. 108,669-678)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)熱休克蛋白 70 (HSP70) (Chen 等人，2000，Cancer Res. 60，1035-1042)、遍在蛋白(Rodriguez 等人，1997，J. Virol. 71，8497-8503)或細(xì)菌毒素的轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域如銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)夕卜毒素 A (ETA(dill))(Hung 等人，2001Cancer Res. 61, 3698-3703)連接。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明的重組載體包含了編碼一種或多種如上文定義的早期多肽并且更具體地編碼HPV-16和/或HPV-18早期E6和/或E7多肽的核酸。根據(jù)另一個特定且優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的本發(fā)明異源核苷酸序列編碼MUC 1抗原或其衍生物的全部或部分。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述的本發(fā)明異源核苷酸序列編碼一種或多種以下抗原的全部或部分:HCV env蛋白El或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、 p7或其衍生物。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述的本發(fā)明異源核苷酸序列編碼一種或多種融合蛋白，其中構(gòu)型就以下意義而言不是天然的所述NS多肽至少之一以不同于天然構(gòu)型的順序出現(xiàn)。因而，如果融合蛋白包含NS3多肽、NS4A多肽和NS5B多肽，則天然構(gòu)型將是NS3-NS4A-NS5B，其中NS3位于N端并且NS5B位于C端。相反，非天然構(gòu)型可以是 NS5B-NS3-NS4A、NS5B-NS4A-NS3、NS4A-NS3-NS5B、NS4A-NS5B-NS3 或 NS3-NS5B-NS4A。尤其， 本發(fā)明的融合蛋白包含以下多肽中至少之一直接或通過接頭與NS3多肽N端融合的NS4A多肽；直接或通過接頭與NS5B多肽N端融合的NS3多肽；直接或通過接頭與NS5B多肽N端融合的NS4B多肽；直接或通過接頭與NS3多肽N端融合的NS4A多肽，其中所述的NS3多肽直接或通過接頭與NS4B多肽的N端融合；和/或直接或通過接頭與NS4B多肽N端融合的NS3多肽，其中所述的NS4B多肽直接或通過接頭與NS5B多肽的N端融合。在本發(fā)明融合蛋白的此類特定部分中，每種NS多肽可以獨(dú)立地是天然或修飾的。 例如，NS4A-NS3部分中所包含的NS4A多肽可以是天然的，而NS3多肽包含至少一種下文所述的修飾。根據(jù)需要，可以優(yōu)化用于本發(fā)明中的核酸分子以使被靶向抗原(例如HPV早期多肽)在特定宿主細(xì)胞或生物(例如人類宿主細(xì)胞或生物)中高水平表達(dá)。一般而言，通過將一個或多個與哺乳動物宿主細(xì)胞中不頻繁使用的密碼子相對應(yīng)的“天然”(例如HPV)密碼子替換為一個或多個更頻繁使用的編碼相同氨基酸的密碼子進(jìn)行密碼子優(yōu)化。這可以通過常規(guī)誘變或通過化學(xué)合成技術(shù)(例如產(chǎn)生合成性核酸)實(shí)現(xiàn)。無需替換與不頻繁使用的密碼子相對應(yīng)的全部天然密碼子，因?yàn)樯踔量梢杂貌糠痔鎿Q實(shí)現(xiàn)增加的表達(dá)。更進(jìn)一步地， 可以對嚴(yán)格遵循優(yōu)化的密碼子使用進(jìn)行某些偏離以容許導(dǎo)入限制性位點(diǎn)。如本文中所用，術(shù)語“重組載體”指病毒載體以及非病毒載體，包括染色體外載體(例如附加體)、多拷貝載體和整合型載體(即，用于整合入宿主染色體)。在本發(fā)明上下文中特別重要的是用于基因治療中的載體(即，其是能夠遞送核酸至宿主生物)以及用于多種表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)的表達(dá)載體。合適的非病毒載體包括質(zhì)粒如PREP4、 pCEP4 (Invitrogene)、pCI (Promega)、pCDM8 (Seed, 1987，Nature 329,840)、pVAX 禾口 pgffiz(Gene TherapySystem Inc ；Himoudi 等人，2002，J. Virol. 76，12735-12746)。合適的病毒載體可以從多種不同的病毒(例如逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、AAV、痘病毒、皰疹病毒、麻疹病毒和泡沫病毒等)衍生。如本文中所用，術(shù)語“病毒載體”包括載體DNA/RNA以及從其產(chǎn)生的病毒粒子。病毒載體可以是有復(fù)制能力的或可以在遺傳上失能從而是復(fù)制缺陷的或復(fù)制受損的。如本文中所用的術(shù)語“有復(fù)制能力”包括選擇復(fù)制型和條件復(fù)制型病毒載體，其中所述病毒載體被工程化以在特定宿主細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)中更好或選擇性地復(fù)制。在一個方面，用于本發(fā)明中的重組載體是重組腺病毒載體(對于綜述，見“《用于基因治療的腺病毒載體〉〉(Adenoviral vectors for gene therapy)，，2002，D. Curiel 禾口 J. Douglas編著，Academic Press)。它可以從多種人或動物來源衍生，并且可以使用從腺病毒血清型1直至51的任意血清型。特別優(yōu)選的是人腺病毒2 (Ad2)、5(Ad5)、6(Ad6)、 Il(Adll), 24 (Ad24) ^P 35 (Ad35) 0此類腺病毒從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type CultureCollection(ATCC，Rockville, Md.))可獲得并且已經(jīng)是描述其序列、組織結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生方法的眾多出版物的主題，從而允許技術(shù)人員應(yīng)用它們(見例如US 6，133，028 ； US 6，110，735 ；WO 02/40665 ；WO 00/50573 ；EP 1016711 ；Vogels 等人，2003，J. Virol. 77, 8263-8271)。用于本發(fā)明中的腺病毒載體可以是有復(fù)制能力的。有復(fù)制能力的腺病毒載體的眾多實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易可獲得的(見例如Hernandez-Alcoceki等人，2000，Human Gene Ther. 11,2009-2024 ；Nemunaitis ^A, 2001, Gene Ther. 8, 746-759 ；Alemany ^A, 2000, NatureBiotechnology 18,723-727) 例如，它們可以通過 ElA CR2 結(jié)構(gòu)域中缺失 (見例如W000/M408)和/或通過用組織、腫瘤或細(xì)胞狀態(tài)特異性啟動子替換天然El和/ 或E4啟動子從野生型腺病毒基因組中工程化而來(見例如US5，998，205、W099/25860、US 5，698，443、W000/46355, W000/15820 和 W001/36650)。備選地，用于本發(fā)明中的腺病毒載體是復(fù)制缺陷的(見例如W09V28152 ；Lusky等人，1998，J.Virol 72，2022-2032)。優(yōu)選的復(fù)制缺陷型腺病毒載體是El缺陷的(例如見US 6，136，594和US 6，013，638)，其中El缺失從大約第459位置延伸至第33 位置或從大約第459位置延伸至第3510位置(通過參考在GeneBank中以登錄號M73260并在Chroboczek 等人，1992，Virol. 186,280-285中披露的人腺病毒5型的序列)?？梢酝ㄟ^缺失腺病毒基因組的額外部分(非必需E3區(qū)或其他必需E2、E4區(qū)域的全部或部分)進(jìn)一步改善克隆容量。可以如Chartier等人(1996，J.Virol. 70,4805-4810)中所述通過同源重組進(jìn)行核酸在腺病毒載體的任意位置中的插入。例如，可以插入編碼HPV-16E6多肽的核酸替代El區(qū)并且可以插入編碼HPV-16E7多肽的核酸替代E3區(qū)，或反之亦然。在另一個和優(yōu)選的方面，用于本發(fā)明中的載體是痘病毒載體(例如見Cox等人在 “人類基因治療中的病毒(Viruses in Human Gene Therapy) ” 中，J. Μ· Hos 編著，Carolina Academic Press) 0根據(jù)另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，該痘病毒載體在痘苗病毒組成的組中選出，合適的痘苗病毒包括但不限于哥本哈根株(Goebel等人，1990，Virol. 179，247-266和 517-563 Johnson等人，1993，Virol. 196,381-401)、Wyeth株及其衍生的高度致弱的減毒病毒，包括MVA)(對于綜述，見Mayr等人，1975，Infection 3,6-16)及其衍生物(如MVA 痘苗株 575(ECACC V00120707-US 6，913，752)、NYVAC(見 WO 92/15672-Tartaglia 等人， 1992，Virology，188，217-232)。MVA基因組完整序列的測定和與哥本哈根(Copenhagen) W基因組的比較已經(jīng)允許精確鑒定在MVA基因組中出現(xiàn)的7個缺失(I至VII) (Antoine等人，1998，Virology 244，365-396)，它們中的任一者均可以用來插入編碼抗原的核酸。該載體也可以從痘病毒科(Poxviridae)的任何其他成員，特別從禽痘病毒(例如，TR0VAC,見 Paoletti 等人，1995，Dev. Biol. Stand. 84，159-163)；金絲雀痘病毒(例如，ALVAC, WO 95/27780，Paoletti 等人，1995，Dev. Biol. Stand. 84，159-163)；鴿痘病毒；豬痘病毒等獲得。通過舉例方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考(通過引用方式并入的)WO 9215672，其描述了產(chǎn)生基于痘病毒的能夠表達(dá)此類異源核苷酸序列、尤其編碼抗原的核苷酸序列的表達(dá)載體。在本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的眾多文獻(xiàn)中描述了用于插入所述核酸和相關(guān)調(diào)節(jié)元件的基礎(chǔ)技術(shù)，其中所述的相關(guān)調(diào)節(jié)元件是在痘病毒基因組中表達(dá)所需要的(Paul等人， 2002, Cancer gene Ther. 9,470-477 ；Piccini ^A, 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563 ；US 4，769，330 ；US 4，772，848 ；US 4，603，112 ；US 5，100，587 和 US 5，179，993)。 通常，通過在病毒基因組和攜帶待插入核酸的質(zhì)粒中均存在的重疊序列(即，目的插入位點(diǎn))之間的同源重組實(shí)施。編碼本發(fā)明抗原的核酸優(yōu)選地插入痘病毒基因組的非必需基因座中，旨在重組痘病毒仍保持活力和感染性。非必需區(qū)是非編碼的基因間區(qū)或其失活或缺失不明顯損害病毒生長、復(fù)制或感染的任意基因。也可以構(gòu)思插入必需病毒基因座中，條件是在病毒粒子的產(chǎn)生期間反式地提供缺損的功能，例如通過使用攜帶與痘病毒基因組中那些缺失序列相對應(yīng)的互補(bǔ)序列的輔助細(xì)胞系。當(dāng)使用哥本哈根痘苗病毒時，編碼抗原的核酸優(yōu)選地插入胸苷激酶基因(tk) 中(Hruby 等人，1983，Proc. Natl. Acad, ki USA 80，3411-3415 ;Weir 等人，1983， J. Virol. 46,530-537)。然而，其他的插入位點(diǎn)也是適宜的，例如在血凝素基因(Guo等人， 1989，J. Virol. 63,4189-4198)中、在 KlL 基因座中、在 u 基因中(Zhou 等人，1990，J. Gen. Virol. 71,2185-2190)或在痘苗病毒基因組的左末端，在此處多種自發(fā)的或工程化的缺失已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道(Altenburger 等人，1989，Archives Virol. 105，15-27 ;Moss 等人 1981，J. Virol. 40,387-395 ；Panicali 等人，1981，J. Virol. 37,1000-1010 ；Perkus 等人， 1989，J. Virol. 63,3829-3836 ；Perkus 等人，1990, Virol. 179,276-286 ；Perkus 等人，1991， Virol. 180,406-410)。當(dāng)使用MVA時，可以在鑒定的缺失I至VII任一者中以及在D4R基因座中插入編碼抗原的核酸，但是優(yōu)選在缺失II或III中的插入(Meyer等人，1991，J. Gen. Virol. 72， 1031-1038 ；Sutter 等人，1994，Vaccine 12，1032-1040)。當(dāng)使用禽痘病毒時，雖然可以考慮在胸苷激酶基因內(nèi)部的插入，但是編碼抗原的核酸優(yōu)選地導(dǎo)入位于0RF7和9之間的基因間區(qū)中(例如見EP314569和US 5，180，675)。根據(jù)一個特定實(shí)施方案，該重組載體是重組質(zhì)粒DNA或重組病毒載體。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述重組病毒載體是重組腺病毒載體。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述重組病毒載體是重組痘苗載體。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，所述重組痘苗載體是重組MVA載體。優(yōu)選地，用于本發(fā)明中的編碼抗原的核酸處在適于其在宿主細(xì)胞或生物中表達(dá)的形式，這意指編碼抗原的核酸被置于對其在宿主細(xì)胞或生物中表達(dá)必需的一個或多個調(diào)節(jié)序列的控制下。如本文中所用，術(shù)語“調(diào)節(jié)序列”指允許、有助于或調(diào)節(jié)核酸在給定宿主細(xì)胞中表達(dá)(包括該核酸或其衍生物之一(即，mRNA)的復(fù)制、重復(fù)、轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、穩(wěn)定性和/或運(yùn)輸至此宿主細(xì)胞)的任意序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，調(diào)節(jié)序列的選擇可以取決于諸多因素，如宿主細(xì)胞、載體和想要的表達(dá)水平。編碼抗原的核酸與指導(dǎo)該抗原核酸在真核細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)的基因表達(dá)序列有效連接。基因表達(dá)序列是任一調(diào)節(jié)性核苷酸序列，如啟動子序列或啟動子-增強(qiáng)子組合，其促進(jìn)與它有效連接的抗原核酸的有效轉(zhuǎn)錄和翻譯。例如，基因表達(dá)序列可以是哺乳動物或病毒啟動子，如組成型或誘導(dǎo)型啟動子。組成型哺乳動物啟動子包括，但不限于以下基因次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HPRT)、腺苷脫氨酶、丙酮酸激酶的啟動子、b_肌動蛋白啟動子和其他組成型啟動子。在真核細(xì)胞中組成型地發(fā)揮作用的示例性病毒啟動子包括，例如，來自巨細(xì)胞病毒(CMV)、猴病毒(例如，SV40)、乳頭瘤病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、羅氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、莫洛尼氏白血病病毒和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的長末端重復(fù)序列(LTR)的啟動子和單純皰疹病毒胸苷激酶啟動子。其他組成型啟動子是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。用作本發(fā)明基因表達(dá)序列的啟動子也包括誘導(dǎo)型啟動子。誘導(dǎo)型啟動子在誘導(dǎo)劑存在下表達(dá)。例如，金屬硫蛋白啟動子在某些金屬離子存在下被誘導(dǎo)以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和翻譯。其他誘導(dǎo)型啟動子是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。通常， 基因表達(dá)序列應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要包括分別參與轉(zhuǎn)錄起始和翻譯起始的5'非轉(zhuǎn)錄和5'非翻譯序列，如TATA框、加帽序列、CAAT序列等。尤其地，此類5'非轉(zhuǎn)錄序列會包括啟動子區(qū)， 所述啟動子區(qū)包括用于轉(zhuǎn)錄性控制有效連接的抗原核酸的啟動子序列。根據(jù)需要，基因表達(dá)序列任選地包括增強(qiáng)子序列或上游激活蛋白序列。用于痘病毒載體中的優(yōu)選啟動子(見下文)不限制地包括痘苗病毒啟動子7. 5K、H5R、TK、p28、pll和K1L、早期與晚期痘病毒啟動子之間的嵌合啟動子以及合成性啟動子如在Chakrabarti等人(1997，Biotechniques 23，1094-1097)、Hammond 等人(1997，J. VirologicalMethods 66，135-138)禾Π Kumar 與 Boyle (1990, Virology 179,151-158)中描述的那些合成啟動子。啟動子是特別重要的，并且本發(fā)明包括使用指導(dǎo)核酸在許多類型宿主細(xì)胞中表達(dá)的組成型啟動子和指導(dǎo)僅在某些宿主細(xì)胞中或應(yīng)答于特定事件或外源因素時(例如， 因溫度、營養(yǎng)添加物、激素或其他配體)表達(dá)的那些啟動子。在文獻(xiàn)中廣泛地描述了合適的啟動子，并且可以援引更具體的病毒啟動子如RSV、SV40、CMV和MLP啟動子。用于痘病毒載體中的優(yōu)選啟動子不限制地包括痘苗病毒啟動子7. 5K、H5R、TK、p28、pll和K1L、 早期與晚期痘病毒啟動子之間的嵌合啟動子以及合成性啟動子，如在Chakrabarti等人 (1997，Biotechniques 23，1094-1097)、Hammond 等人(1997，J. Virological Methods 66， 135-138)和 Kumar 與 Boyle (1990，Virology 179,151-158)中描述的那些啟動子。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，控制本發(fā)明核酸分子的表達(dá)的調(diào)節(jié)元件可以還包括用于在宿主細(xì)胞或生物中正確起始、調(diào)節(jié)和/或終止轉(zhuǎn)錄(例如，聚腺苷酸轉(zhuǎn)錄中止序列)、 mRNA運(yùn)輸(例如，核定位信號序列)、加工(例如，剪接信號)和穩(wěn)定性(例如，內(nèi)含子和非編碼性5'和3'序列)、翻譯(例如，肽信號、前肽、三重體前導(dǎo)序列、核糖體結(jié)合位點(diǎn)、SD 序列等)的額外元件。備選地，用于本發(fā)明中的重組載體可以還包含編碼至少一種細(xì)胞因子的至少一種核酸。合適的細(xì)胞因子不限制地包括白細(xì)胞介素(例如IL-2、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21) 和干擾素(例如IFNY、INFa)，特別優(yōu)選白細(xì)胞介素IL-2。當(dāng)本發(fā)明的重組疫苗包含了表達(dá)細(xì)胞因子的核酸時，該核酸可以由編碼一種或多種抗原的重組載體或由具有相同或不同起源的獨(dú)立重組載體攜帶。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，用于本發(fā)明中的重組載體編碼MUCl抗原的全部或部分和上文所列的至少一種細(xì)胞因子并且優(yōu)選地編碼白細(xì)胞介素，尤其IL-2?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法產(chǎn)生包含上文所述重組病毒載體的感染性病毒粒子。示例性方法包括步驟a.將該病毒載體導(dǎo)入合適的細(xì)胞系，b.在合適條件下培養(yǎng)所述的細(xì)胞系，以允許所述感染性病毒粒子的產(chǎn)生，c.從所述細(xì)胞系的培養(yǎng)物回收產(chǎn)生的感染性病毒粒子，和d.任選地純化所述的回收的感染性病毒粒子。適用于增殖腺病毒載體的細(xì)胞例如是293細(xì)胞、PERC6細(xì)胞、HER96細(xì)胞或如WO 94/28152, WO 97/00326、US 6，127，175 中公開的細(xì)胞。適于增殖痘病毒載體的細(xì)胞是禽細(xì)胞，并且最優(yōu)選地是從雞胚制備的原代雞胚成纖維細(xì)胞(CEF)，其中從受精卵獲得所述雞胚。可以從培養(yǎng)上清液或從裂解后的細(xì)胞回收感染性病毒粒子(例如通過化學(xué)手段、 凍/融、滲透壓休克、機(jī)械沖擊、超聲破碎等)。病毒粒子可以通過連續(xù)輪次的蝕斑純化進(jìn)行分離并且隨后使用現(xiàn)有技術(shù)(層析方法、在氯化銫或蔗糖梯度上超速離心)予以純化。根據(jù)需要，可以在選出的患者中與一個或多個常規(guī)治療方式(例如放療、化療和 /或外科手術(shù))聯(lián)合的情況下實(shí)施根據(jù)本發(fā)明(即，通過施用包含至少一種抗原的免疫原性組合物)針對人類疾病來治療患者的方法或用途。多種治療手段的使用為選出的患者提供了更廣闊的介入法。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明針對人類疾病來治療患者的方法或用途可以先于或后續(xù)于外科手術(shù)介入。在另一個實(shí)施方案中，它可以先于或后續(xù)于放療法(例如，Y放療法)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以輕易地配置可以使用的適宜放療方案和參數(shù)(例如，見Perez和Brady，1992，放射腫瘤學(xué)原理與實(shí)踐(Principles andpractice of radiation oncology).第2版JB Lippincott Co ；使用適宜的改進(jìn)和調(diào)整，如本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易地顯而易見)。又在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法或用途與使用一種或多種藥物(例如常規(guī)用于治療或預(yù)防病毒感染、病毒相關(guān)性病理狀況、癌癥等的藥物)的化療法有關(guān)。本發(fā)明因而涉及用于改善癌癥患者治療的方法，所述的癌癥患者正在經(jīng)歷采用化療藥的化療治療，所述方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，施用本發(fā)明的免疫原性組合物和化療藥至所述選出的患者。根據(jù)一個實(shí)施方案，所述化療藥的施用先于所述免疫原性組合物的施用。根據(jù)另一個實(shí)施方案，所述化療藥的施用后于所述免疫原性組合物的施用。根據(jù)另一個實(shí)施方案，所述化療藥的施用與所述免疫原性組合物的施用同時進(jìn)行。本發(fā)明還涉及改善細(xì)胞毒性藥物或放療法的細(xì)胞毒性有效性的方法，該方法包括用本發(fā)明的免疫原性組合物協(xié)助治療(co-treating)在具有低水平sICAM_l的患者組成的患者群體中選出的患者。優(yōu)選的化療藥或細(xì)胞毒性藥物包括例如長春新堿、順鉬、氮鳥嘌呤、依托泊苷、阿霉素、阿柔比星、米托蒽醌、絲裂霉素、紫杉醇、吉西他濱、泰索帝、地塞米松、Ara-C、甲潑尼松(Methylpredrdsolone)、氨甲蝶呤、博來霉素、甲基GAG、卡鉬、5_FU(5_氟尿嘧啶)、MABTHERA (利妥昔單抗)、放療法、組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑和5-氮-2'-脫氧胞苷(地西他濱)。示例性放射性化療藥包括了含有α輻射體如砹-211、鉍_212、鉍-213、鉛-212、 鐳-223、錒-225和釷-227、β輻射體如氚、鍶-90、銫-137、碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、 鐵-52、鈷-55、鈷-60、銅-61、銅-62、銅-64、鋅-62、鋅-63、砷-70、砷-71、砷-74、溴-76、 溴-79、銣-82、釔-86、鋯-89、銦-110、碘-120、碘-124、碘-129、碘-131、碘-125、氙-122、 锝-Mm、锝-94、锝-99m和锝-99或γ輻射體如鈷-60、銫-137和锝_99m的化合物。示例性化療藥也包括抗體，如阿侖珠單抗、達(dá)昔單抗、利妥昔單抗(MABTHERA )、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN )、吉妥珠單抗、替依莫單抗、依決洛單抗、托西莫單抗、CeaVac、依帕珠單抗、米妥莫單抗、貝伐單抗、西妥西單抗、依決洛單抗、林妥珠單抗、MDX-210、IGN-10U MDX-010, MAb、AMEABX-EGF、EMD 72000、阿泊珠單抗、拉貝珠單抗、ior-tl、MDX-220、MRA、H-11 scFv、 奧伐伏單抗、huJ591 MAb, BZL Visilizumab、TriGem, TriAb, R3、MT-201、G-250、非綴合的、 ACA-125、0nyvax-105、CDP-860、BrevaRex MAb AR54、IMC-IC11、GlioMAb-H、ING-I、抗 LCG MAbs, MT-103, KSB-303, Therex, Kff-2871,HMI. 24、抗 PTHrP、2C4 抗體、SGN-30、TRAIL-RI MAb CAT、前列腺癌抗體、H22xKi-4, ABX-MAl, Imuteran 和 Monopharm-C。示例性化療藥也包括阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜胺(Altretarnine)；安波霉素；醋酸阿美蒽醌； Arnmoglutethimide ；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素(Anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C ；卡魯睪酮；喜樹堿；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉬；卡莫司??；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉬；克拉屈濱；康普瑞汀A-4 ；甲磺酸克立那托(Grisnatol Mesylate)；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；DACA(N-[2_(二甲基-氨基)乙基]吖啶_4_甲酰胺)；放線菌素D ；鹽酸柔紅霉素；道諾霉素；地西他濱；右奧馬鉬；地扎瓜寧；甲磺酸地扎瓜寧；地吖醌；多西他賽；海兔毒素；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達(dá)佐霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；玫瑰樹堿；依沙蘆星；恩洛鉬； 恩普安酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；乙碘油1131 ；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；5-FdUMP ；氟西他濱；磷喹酮；氟司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；Gold Au 198;高喜樹堿；羥脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺； 依莫福新；干擾素α -2a ；干擾素α -2b ；干擾素α -nl ；干擾素α -η3 ；干擾素B-Ia ；干擾素Y-Ib ；異丙鉬；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙立德；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦生；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法倉；美諾立爾；巰基嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；奧馬鉬；奧昔舒侖；紫杉醇；陪門冬酶；培利霉素；奈莫司汀；磷酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦； 卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴胼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利索新；利索新D ；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉬；鏈黑霉素；鏈佐星；氯化銫Sr 89 ；磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；紫杉烷類化合物；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬； 替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；二鹽酸諾拉曲塞；噻唑呋林； 替拉扎明；拓優(yōu)得；T0P53 ；鹽酸拓?fù)涮婵?；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱； 曲美沙特；葡醛酸曲美沙特；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；長春堿；磷酸長春堿；長春新堿；磷酸長春新堿；長春地辛；磷酸長春地辛；磷酸長春匹定；磷酸長春甘酯；磷酸長春羅辛；酒石酸長春瑞濱；磷酸長春羅定；長春立定磷酸； 伏氯唑；折尼鉬；凈司他汀；鹽酸佐柔比星；2-氯脫氧腺苷；2'脫氧間型霉素；9-氨基喜樹堿；雷替曲塞；N-炔丙基-5，8-二脫氮葉酸；2-氯-2'-阿拉伯糖-氟-2'-脫氧腺苷； 2-氯-2'-脫氧腺苷；茴香霉素；曲古柳菌素A ；hPRL-G129R ；CEP-751 ；利諾胺；硫芥；氮芥(二氯甲基二乙胺)；環(huán)磷酰胺；美法倉；苯丁酸氮芥；異環(huán)磷酰胺；白消安；N-甲基-N 亞硝基脲(MNU) ；N,N' -二(2-氯乙基)-N-亞硝基脲(BCNU) ；N-(2-氯乙基)-N'-環(huán)己基-N-亞硝基脲(CCNU) ；N- (2-氯乙基)-N'-(反-4-甲基環(huán)己基-N-亞硝基脲(MeCCNU)； N-(2-氯乙基)-N' -( 二乙基)乙基膦酸酯-N-亞硝基脲(福莫司汀)；鏈佐星；達(dá)卡巴嗪(diacarbazine) (DTIC)；米托唑胺；替莫唑胺；塞替派(tbiotepa)；絲裂霉素C ；AZQ ；阿多來新；順鉬；卡鉬；奧馬鉬；奧沙利鉬；C1-973 ；DffA 2114R JM216 JM335 ；雙(鉬)；拓優(yōu)得；阿扎胞苷；阿糖胞苷；吉西他濱；6-巰基嘌呤；6-硫鳥嘌呤；次黃嘌呤；替尼泊苷9-氨基喜樹堿；拓?fù)涮婵担籆PT-Il ；多柔比星；道諾霉素；表柔比星；依達(dá)比星(darubicin)； 米托蒽醌；洛索蒽醌；D放線菌素(放線菌素D)；安吖啶；吡唑啉吖啶；全反式視黃醇； 14-羥-反-視黃醇；全反式維甲酸；N-(4-羥苯基)維甲酰胺；13-順維甲酸；3-甲基 TTNEB ；9-順維甲酸；氟達(dá)拉濱O-F-阿糖-AMP)；或2-氯脫氧腺苷(2_Cda)。
其他化療藥包括，但不限于20-表-1，25 二羥維生素D3 ；5_乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌?；腺環(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺； 氨莫司汀；amidox ；安磷?。话被阴１?；安柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗物D ；拮抗物G ；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1 ；前列腺癌抗雄激素藥；抗雌激素藥；抗瘤酮；反義寡核苷酸；氨基乙酸阿非迪霉素；凋亡基因調(diào)節(jié)物；凋亡調(diào)節(jié)蛋白；脫嘌呤核酸；阿糖-CDP-DL-PTBA ；精氨酸脫氨酶； asulacrine ；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin 1 ；axinastatin 2 ；axinastatin 3 ；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴丁卡DI衍生物；巴覽醇(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗物；苯并二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine) ； β內(nèi)酰胺衍生物；β -alethine ；倍他克拉霉素B (betaclamycin B)；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A ；比折來新；breflate ；博來霉素 A2 ；博來霉素B2 ；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸-亞砜亞胺(buthionine sulfoximine)；骨化三醇；卡弗他丁 C(calph0Stin C)；喜樹堿衍生物(例如，10-羥-喜樹堿)；canarypox HL-2 ；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRestM3 ；CARN 700 ；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺；天蠶素B ；西曲瑞克；二氫卟吩類； 氯喹Wf啉磺胺；西卡前列素；順-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；碰撞霉素 A(collismycin Α)；碰撞霉素B(collismycinB)；康普瑞汀A4 ；康普瑞汀類似物；康進(jìn)寧 (conagenin) ；crambescidin 816 ；克立那托；隱藻素8 ；隱藻素A衍生物；庫拉素A ；環(huán)戊蒽醌；cycloplatam;希培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽；溶細(xì)胞因子； cytostatin;達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B;2'脫氧考福霉素(DCF)；地格瑞林； 右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B ；didox ；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉醇(dihydr0taX0l，9-) ；二氧黃溶霉素(dioxamycin) ； 二苯基螺莫司??；淅皮海綿內(nèi)酯；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SAWuocarmycin SA)；依布硒；依考莫司?。灰赖馗Ｐ?；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟(ernitefur)；表柔比星；埃坡霉素(A, R = H ；B R = Me) ；epithilones ； 依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗物；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷4'-磷酸酯(凡畢復(fù)(etopofos))；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡多；氟卓司??；fluasterone ；氟達(dá)拉濱；fIuorodaunorunicin hydrochloride ；福酚美克(forfenimex)；福美坦；氟司曲星；福莫司??；釓替沙林；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；1，7-庚二醇雙氨基磺酸酯(h印sulfam)；調(diào)蛋白；六亞甲基雙乙酰胺；高三尖杉酯堿(HHT)；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；依決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫德；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細(xì)胞介素； 碘芐胍；碘多柔比星(iododoxorubicin) ；4-依波米醇；伊立替康；伊羅普拉；伊索拉定； isobengazole ；異高軟海綿素B ；伊他司瓊；jasplakinolide ；海蛞蝓提取物F ；三醋酸層狀素"N ；蘭瑞肽；雷那霉素(Ieinamycin)；來格司亭；硫酸香菇多糖；Ieptolstatin ；來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙立德+雌激素黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑； 利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉬化合物；IissocKnamide 7 ；洛鉬；蟲丘蚓磷脂(Iombricine)；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅髁I；勒托替康；镥替沙林；利索茶堿(Iysofylline)；裂解肽；美坦生；抑甘露糖苷酶素A(marmostatin A)； 馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白；基質(zhì)溶解α抑制劑(matrilysi α inhibitors)； 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone ；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；IvHF 抑制劑；米非司酮(if印ristone)；米替福新；米立司亭；錯配雙鏈RNA ；光輝霉素；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂原毒素成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素 (mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米^6 酉昆；莫法羅?。荒?立司亭；AM 毛膜促性腺激素單克隆抗體；單磷酸類脂A+分枝桿菌(myobacteriurn)細(xì)胞壁骨架；莫哌達(dá)醇；多藥耐藥性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制劑1的療法；氮芥抗癌藥；mycaperoxide B ；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；多足酮(myriaporone) ；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；nagrestip ；納洛酮+噴他佐辛；napavin ；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭；奈達(dá)鉬；奈莫柔比星；奈立膦酸沖性內(nèi)肽酶；尼魯米特；二左霉素(nisamycin)；氧化一氮節(jié)物；氮氧化物(nitroxide)抗氧化劑；nitruUyn ；06-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；沖蒽酮 (okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin ； 口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑； 奧馬鉬；奧沙特??；奧沙利鉬；奧沙霉素(oxaunomycin)；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕勞胺(palauamine)；棕櫚酰利索新；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬Tarabactin ；帕折普??；陪門冬酶；培得星；戊聚硫鈉；噴司他丁 ；pentrozole ；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血性鏈球菌制劑；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克星；普拉色汀A(placetin Α)；普拉色汀B(placetin B)；纖溶酶原激活物抑制劑；鉬絡(luò)合物；鉬化合物；鉬-三胺絡(luò)合物；鬼白毒素；卟吩姆鈉；泊非霉素；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2 ；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)物；蛋白激酶 C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑； 紅紫素；吡唑啉吖啶；吡哆化(pyridoxylated)血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗物；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸錸Re 186 ；利索新；核酶；RII維甲酰胺；羅谷亞胺^oMtukine ；羅莫肽；羅喹美克；魯比津酮(rubiginone Bi) ；ruboxyl ；沙芬戈；沙因托品(saintopin)； SarCNU ；肉芝軟珊瑚A(SarcophytolA)；沙莫司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；老化衍生抑制劑1 ；有義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)物；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol ；生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸；斯匹卡霉 *D(spicamycin D)；螺莫司?。黄⑴K五肽(splenopentin)；海綿素1 ；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；斯替匹酰胺(stipiamide)；基質(zhì)溶素抑制劑；sulfinosine ；效力超常血管活性腸肽拮抗物；suradista ；蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司?。患椎饣舴?；牛碘莫司??；他扎羅??；替可加蘭鈉；替加氟；碲吡鹽(tellurapyrylium)； 端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮明(tetrazomine)；唐松草堿(thaliblastine)；沙立度胺；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；胸腺刺激激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂鈦；拓?fù)涮婵担籺opsentin ；托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗物；伐普肽；variolin B ；紅細(xì)胞基因治療載體系統(tǒng)；維拉雷瑣；藜蘆明；verdins ；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine ；抗整聯(lián)蛋白α νβ 3人源化單抗 (vitaxin)；伏氯唑；扎諾特?。徽勰徙f；亞芐維C ；和凈司他汀斯酯。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法或用途根據(jù)包括依次施用一種或多種引發(fā)組合物和一種或多種加強(qiáng)組合物的引發(fā)加強(qiáng)治療方式實(shí)施。一般地，引發(fā)組合物和加強(qiáng)組合物使用了包含或編碼至少一種共同抗原結(jié)構(gòu)域的不同運(yùn)載體。起初施用引發(fā)組合物至宿主生物并且在1日至12個月變化的時間之后順序施用加強(qiáng)組合物至相同的宿主生物。本發(fā)明的方法可以包括引發(fā)組合物的1至10個依次施用，后續(xù)加強(qiáng)組合物的1至10個依次施用。希望的是，注射間隔期是1周至6個月。另外，可以在相同部位或在備選部位通過相同的途徑或通過不同的施用途徑施用弓I發(fā)組合物和加強(qiáng)組合物。根據(jù)一個具體實(shí)施方案，本發(fā)明涉及如上所述的方法，其中所述的人類疾病是癌癥。根據(jù)一個具體實(shí)施方案，所述癌癥例如是乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、腎癌、直腸癌、肺癌、頭頸癌、腎癌、惡性黑素瘤、喉癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、血液癌、胃癌、骨髓瘤。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。根據(jù)一個具體實(shí)施方案，本發(fā)明涉及如上所述的方法，其中所述的人類疾病是傳染病。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的傳染病是病毒誘導(dǎo)的疾病，如由HIV、HCV、HBV,HPV等誘導(dǎo)的疾病。在又一個實(shí)施方案中，提供了免疫原性組合物用于制造在特定患者群體中針對人類疾病治療患者的藥物的用途，所述的免疫原性組合物包含被靶向抗原的全部或部分，其中所述群體的患者具有低水平的sICAM-1。在又一個實(shí)施方案中，提供了免疫原性組合物用于制造在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答 (即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療特定患者群體中人類疾病的藥物的用途，其中所述群體的患者具有低水平的sICAM-1。在另一個實(shí)施方案中，提供了免疫原性組合物用于制造在患者中發(fā)動針對至少一種抗原的免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療特定患者群體中人類疾病的藥物的用途， 其中所述群體的患者具有低水平的sICAM-1。在另一個實(shí)施方案中，提供了免疫原性組合物用于制造在患者中發(fā)動針對被靶向抗原的免疫應(yīng)答(即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療特定患者群體中人類疾病的藥物的用途，其中所述群體的患者具有低水平的sICAM-1。在另一個實(shí)施方案中，提供了免疫原性組合物用于制造在患者中發(fā)動免疫應(yīng)答 (即，發(fā)動的免疫應(yīng)答)以治療特定患者群體中人類疾病的藥物的用途，其中所述群體的患者具有低水平的sICAM-1并且其中所述發(fā)動的免疫應(yīng)答是先天免疫應(yīng)答。根據(jù)一個特定實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”針對腫瘤特異性或腫瘤相關(guān)的抗原和/或病毒抗原。根據(jù)一個實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”針對不同的抗原。根據(jù)一個特定實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”針對MUCl抗原。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”是T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且優(yōu)選地是CD8+(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)免疫應(yīng)答。根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”是非特異性免疫應(yīng)答。 根據(jù)另一個特定實(shí)施方案，所述的在所述患者群體中“發(fā)動的免疫應(yīng)答”是刺激先天免疫應(yīng)答。使用本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的多種測定法，可以體外或體內(nèi)地評價在動物或人類生物中施用時誘導(dǎo)或刺激免疫應(yīng)答的能力。對于可用于評價免疫應(yīng)答啟動和活化的技術(shù)的一般描述，例如見 Coligan 等人(1992 禾口 1994 年，CurrentProtocols in Immunology ;J Wiley & Sons Inc編著，National Institute ofHealth)。對細(xì)胞免疫的度量可以通過測量由活化效應(yīng)細(xì)胞(包括從CD4+和CD8+T細(xì)胞衍生的那些效應(yīng)細(xì)胞)分泌的細(xì)胞因子譜(例如通過ELIspot對產(chǎn)生IL-IO或IFN γ的細(xì)胞定量)、通過確定免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活狀態(tài)(例如通過經(jīng)典[3H]胸苷攝取的T細(xì)胞增殖測定法)、通過分析致敏受試者中的抗原特異性T淋巴細(xì)胞(例如在細(xì)胞毒性測定法中的肽特異性裂解)或通過借助熒光MHC和/或肽多聚體 (例如四聚體)檢測抗原特異性T細(xì)胞來進(jìn)行?？梢酝ㄟ^抗體結(jié)合作用和/或結(jié)合競爭測定刺激體液應(yīng)答的能力(見例如 Harlow，1989，Antibodies，Cold Spring Harbor Press)。 本發(fā)明的方法也可以進(jìn)一步在用合適的腫瘤誘導(dǎo)劑(例如表達(dá)MUCl的TCl細(xì)胞)攻擊的動物模型中驗(yàn)證以確定抗腫瘤活性，從而反映抗-抗原免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)或增強(qiáng)。因而，本發(fā)明還涉及用于通過施用免疫原性組合物延長針對人類疾病進(jìn)行治療的患者存活的方法，所述的方法包括以下步驟在由具有低水平sICAM-1的患者組成的患者群體中選出患者，
施用該免疫原性組合物至所述的選出患者。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及sICAM-1作為生物標(biāo)志物用于通過施用免疫原性組合物來預(yù)測受試者是否易于或不易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的用途。更具體地，本發(fā)明涉及sICAM-1水平作為生物標(biāo)志物用于通過施用免疫原性組合物來預(yù)測受試者是否易于或不易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的用途，其中sICAM-1的低水平表示該受試者預(yù)測具有增加的發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地預(yù)防性或治療性免疫應(yīng)答的易感性。換句話說，本發(fā)明涉及sICAM-1水平作為生物標(biāo)志物用于預(yù)測受試者在施用免疫原性組合物后是否易于或不易于存活更長的用途，其中sICAM-1的低水平表示與具有較高水平sICAM-1的受治療患者相比，該受試者預(yù)測具有更長的存活率。本發(fā)明也提供了試劑盒，其包括用于實(shí)施本文中所述方法的組成部分并且會從本文所提供的實(shí)例中顯而易見。多組分包(kit of parts)或試劑盒可以包括用于收集或測量sICAM-1的全血水平、血漿水平或血清水平的試劑。此類試劑可以包括抗體。試劑盒還可以包括用于收集和/或加工生物學(xué)樣品的設(shè)備。試劑盒也可能含有用途、截止值的說明書和/或用于其測定的說明書和用于解讀因使用所述試劑盒所獲得的數(shù)據(jù)的說明書。根據(jù)一個具體實(shí)施方案，所述的組合部分試劑盒或試劑盒還可以包括如上文公開和/或如下文實(shí)施例部分中公開的免疫原性組合物。本發(fā)明還提供了用于監(jiān)測臨床試驗(yàn)和sICAM-1水平、確定此類水平是否高于或低于閾水平和/或推薦調(diào)整治療方案以改善患者對免疫療法治療應(yīng)答的計(jì)算機(jī)程序和/或算法。所述計(jì)算機(jī)程序或算法可以連同必要的硬件(例如以試劑盒或裝置的形式)一起提供， 其也可以接受生物學(xué)樣品并測量其中存在的sICAM-1的相對水平。上述的計(jì)算機(jī)程序和/ 或裝置可能隨適宜的說明書和試劑(包括抗體)一起提供給內(nèi)科醫(yī)師或臨床實(shí)驗(yàn)室。本發(fā)明已經(jīng)以說明性方式進(jìn)行了描述，并且應(yīng)當(dāng)理解已經(jīng)使用的術(shù)語意圖在本質(zhì)而言為描述性而非限制性的。顯然，本發(fā)明的眾多修改和變體在上述教授內(nèi)容的影響下是可能的。因此應(yīng)當(dāng)理解在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以按照不同于本文中具體描述的方式實(shí)施。以上所提及的專利、出版物和數(shù)據(jù)庫條目的全部公開內(nèi)容出版物特別地通過引用的方式以相同的程度完整并入本文，如同專門且個別地說明通過引用的方式并入每個這種單獨(dú)的專利、出版物和條目。
實(shí)施例附圖

圖1 描述在肺癌中疫苗免疫療法的存活曲線具有小于等于或大于22^g/ml sOTM的患者-第1組在具有低水平《M4的患者中疫苗(即，免疫原性組合物)+化療。低水平定義為外周血血漿中小于等于22^g/ml s⑶Μ。32位患者。-第2組在具有高水平《Μ4的患者中疫苗(即，免疫原性組合物)+化療。高水平定義為外周血血漿中大于22^g/ml s⑶Μ。四位患者。
顯著性差異，對數(shù)秩檢驗(yàn)p = 0. 00006ο全部的+經(jīng)審查過的圖2 描述在肺癌中化療法的存活曲線具有小于等于或大于的患者-第1組在具有低水平《M4的患者中僅化療(無疫苗)。低水平定義為外周血血漿中小于等于22^g/ml sCD540 32位患者。—第2組在具有高水平sOTM的患者中僅化療(無疫苗)。高水平定義為外周血血漿中大于22^g/ml sCM4。36位患者。顯著性差異，對數(shù)秩檢驗(yàn)p = 0. 064(無統(tǒng)計(jì)顯著性)ο全部的+經(jīng)審查過的實(shí)施例1:名為疫苗TG4010的免疫原性組合物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療法用來治療非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。TG4010是表達(dá)IL2和腫瘤相關(guān)抗原MUCl的重組修飾病毒Ankara (MVA)。將148位患者隨機(jī)化以接受僅化療(在第1日順鉬75mg/m2并且在第1日和第8日吉西他濱1250mg/m2，每3 周實(shí)施，直至6個周期)(研究組2)或化療聯(lián)合TG4010 (研究組1)。每隔六周對腫瘤進(jìn)行評價(WHO標(biāo)準(zhǔn))。終點(diǎn)是在6月時無進(jìn)展存活(PFS)和總存活，意圖進(jìn)行治療分析。血樣在治療之前取得并立即運(yùn)輸至中心免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，在那里將血漿樣品等分并冷凍。冷凍的等份血漿分批地在干冰上運(yùn)輸至第二中心實(shí)驗(yàn)室，在那里評估《M4水平。通過使用Luminex 系統(tǒng)的多分析物血漿蛋白特征記錄分析法，評估血漿樣品的sraM(sICAM-l)含量。限值22^g/ml是所分析的全部1 位患者基線血漿樣品的中位數(shù)值。圖1顯示用TG4010疫苗和化療法治療時，在基線處具有小于等于2Mng/ml sCD54 (ICAMl)的患者[組1 (TG4010+化療)](中位數(shù)存活=24. 5個月)比具有大于224ng/ ml s⑶M (ICAMl)的患者(中位數(shù)存活8. 4個月)存活得更長。圖2中的數(shù)據(jù)表明基于sraM(sICAM-l)血漿含量選擇患者的效果被限于接受所述疫苗的患者。描述僅使用常規(guī)化療(在第1日順鉬75mg/m2并且在第1日和第8日吉西他濱1250mg/m2，每3周實(shí)施，直至6個周期)的圖2顯示在基線處具有小于等于或大于 224ng/ml s⑶M(ICAMl)的患者不具有顯著不同的存活預(yù)期。對于小于等于和大于22^g/ ml s⑶M (ICAMl)，分別觀察到12. 2個月和8. 5個月的中位數(shù)存活。
權(quán)利要求
1.一種用于測試受試者是否對包括施用免疫原性組合物的治療方法會治療性應(yīng)答的離體方法，其中該測試方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量SlCAM-I的水平，其中SlCAM-I的低水平表示受試者會發(fā)展針對該免疫原性組合物的預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地免疫應(yīng)答。
2.一種用于測試患者是否對通過施用免疫原性組合物治療癌癥的方法會治療性應(yīng)答的離體方法，其中該測試方法包括步驟從受試者獲得血樣；和測量sICAM-1的水平，其中sICAM-1的低水平表示受試者針對治療癌癥的方法會治療性應(yīng)答。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中施用至所述患者的所述免疫原性組合物包含(i) 全部或部分的所述抗原和/或(ii)至少一種編碼所述抗原的重組載體和/或(iii)至少一種免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)物。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的人類疾病是癌癥。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的癌癥是非小細(xì)胞肺癌或腎癌。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的被靶向抗原是腫瘤特異性抗原。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的腫瘤特異性抗原是MUCl。
全文摘要
本發(fā)明涉及免疫學(xué)領(lǐng)域，并且特別地涉及用于針對例如因感染或癌癥所致疾病治療患者的接種方法。更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)測受試者在這種接種后是否易于或不易于發(fā)展預(yù)防性或治療性應(yīng)答、優(yōu)選地免疫應(yīng)答的方法。本發(fā)明涉及用于選擇患者的方法和組合物，其中所述患者能夠最佳地通過免疫原性組合物、尤其疫苗而產(chǎn)生體內(nèi)治療性免疫應(yīng)答。
文檔編號G01N33/574GK102292638SQ201080004940
公開日2011年12月21日 申請日期2010年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日
發(fā)明者B·阿克爾, B·馬利爾-巴斯蒂恩 申請人:特朗斯吉有限公司