專利名稱：試料分析芯片以及使用該試料分析芯片的測(cè)量系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用搭載了無線通信功能和光傳感器功能的傳感器芯片來檢測(cè)或測(cè)定免疫學(xué)反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)的小型裝置(器件)。
背景技術(shù)：
作為以往技術(shù)，已知在免疫學(xué)反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)的檢測(cè)系統(tǒng)中利用顯色反應(yīng)、凝集反應(yīng)，在檢測(cè)中使用了包含光源(LED 發(fā)光二極管)和傳感器(PD 光電二極管)的光學(xué)系統(tǒng)的可以以高靈敏度定量測(cè)量的裝置。此外，檢測(cè)系統(tǒng)中使用了化學(xué)發(fā)光的面板檢查裝置也被制品化。在專利文獻(xiàn)1中，公開了在形成有傳感器、具有無線收發(fā)功能的功能塊的芯片上固定針對(duì)生物體物質(zhì)的探頭(probe)，通過傳感器來檢測(cè)被補(bǔ)充的目標(biāo)(target)，通過無線收發(fā)功能向外部控制設(shè)備傳達(dá)傳感結(jié)果的測(cè)量裝置?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特開2004-0101253號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的課題在作為疾病標(biāo)志物的各種蛋白質(zhì)、病毒/細(xì)菌的檢體檢查中，為了通過省力來減少成本，利用了設(shè)置于大規(guī)模醫(yī)院、檢查中心的集中檢查裝置。另一方面，從當(dāng)場(chǎng)得出結(jié)果的迅速性、操作簡(jiǎn)便性的觀點(diǎn)出發(fā)，在要求迅速性的急診、重癥監(jiān)護(hù)病房中的緊急檢查、醫(yī)院門診的傳染病檢查、或要求簡(jiǎn)便性、小型性的自檢(在自己家中實(shí)施的血糖值等)中，正在普及POCT (即時(shí)檢驗(yàn)，Point of Care "Testing)。隨著應(yīng)用的擴(kuò)大，除了迅速、簡(jiǎn)便性、小型性以外，對(duì)POCT還要求高靈敏度。為了響應(yīng)該要求，提出了由使用了半導(dǎo)體集成電路技術(shù)、MEMS技術(shù)的傳感器的信號(hào)檢測(cè)系統(tǒng)、與用于檢測(cè)的反應(yīng)體系(抗原抗體反應(yīng)、酶反應(yīng)、 核酸雜交反應(yīng))組合而成的POCT器件。這里，問題是POCT器件中的溫度變化。雖然將利用上述半導(dǎo)體集成電路技術(shù)、 MEMS技術(shù)而制成的集成化傳感器芯片應(yīng)用于POCT器件，可以實(shí)現(xiàn)POCT器件的高靈敏度化 (例如，專利文獻(xiàn)1)，但是，為了使集成化傳感器芯片工作而供給的電磁能量會(huì)使集成化傳感器的溫度上升，從而無法避免包含試劑溶液、試料溶液的POCT器件的溫度變化。除了在單個(gè)傳感器元件之上利用集成電路技術(shù)、MEMS技術(shù)而集成了放大器、控制電路的集成化傳感器芯片中的發(fā)熱的問題以外，即使是傳感器元件本身沒有發(fā)熱的POCT器件，在用于檢測(cè)目標(biāo)物質(zhì)的進(jìn)行各種化學(xué)、生物反應(yīng)的反應(yīng)部與傳感器集成在一起的情況下，溶液的添加、 反應(yīng)熱也成為溫度變化的原因。這樣的溫度變化會(huì)給傳感器元件、放大器、控制電路、或化學(xué)、生物反應(yīng)帶來影響，成為測(cè)定靈敏度、測(cè)定精度變差的原因。集成化傳感器芯片的發(fā)熱是由焦耳熱引起的，因而考察由焦耳熱引起的溫度變化。向POCT器件供給電磁能量的方法可以為有線或無線的任一種，在這里提出了無線供給的一個(gè)例子。專利文獻(xiàn)1的器件是從外部讀出器(reader)向集成化傳感器芯片通過無線來供給電磁能量。隨著通過讀出器側(cè)線圈和集成化傳感器芯片側(cè)線圈的感應(yīng)耦合進(jìn)行的電力的供給，傳感器芯片溫度上升。此外，除了上述特性以外，受到外部環(huán)境、外部因素的影響， 傳感器芯片本身的溫度容易變化。將傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的傳感器芯片的溫度變化的研究結(jié)果示于圖9中。圖9的橫軸表示時(shí)間，縱軸表示使用搭載了溫度傳感器的傳感器芯片進(jìn)行測(cè)量后的溫度變化。在開始電力供給的時(shí)刻，室溫為26°C，在傳感器芯片本身的溫度幾乎達(dá)到恒定 (穩(wěn)定狀態(tài))的12分鐘后(Tl)，傳感器芯片溫度上升至57. 60C (3次測(cè)定的平均值)。如果此時(shí)刻添加用于開始化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的發(fā)光底物溶液(T2)，則取決于所添加的溶液溫度， 傳感器芯片本身的溫度急劇地降低至343. 6°C (3次測(cè)定的平均值)。之后的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)中(距開始測(cè)定800秒 1600秒的平均)(T3)的溫度為40. 8°C (3次測(cè)定的平均值)。在添加發(fā)光底物溶液的同時(shí)開始發(fā)光測(cè)量，由于此時(shí)所產(chǎn)生的傳感器芯片的急劇溫度變化而傳感器芯片光電二極管暗電流發(fā)生變化，因此成為測(cè)定偏差的原因。此外，該溫度變化也成為化學(xué)、生物反應(yīng)的不穩(wěn)定化的原因。本發(fā)明所要解決的課題是，由于該傳感器芯片本身的發(fā)熱而產(chǎn)生溫度上升和由于外部因素而產(chǎn)生溫度變化，從而傳感器芯片光電二極管暗電流變得不穩(wěn)定，測(cè)定偏差增大。用于解決課題的方法為了解決上述課題，在本發(fā)明中，利用熱擴(kuò)散介質(zhì)的放熱作用，通過擴(kuò)散傳感器芯片熱來降低溫度變化，將傳感器特性和化學(xué)、生物反應(yīng)穩(wěn)定化。具體而言，通過使熱傳導(dǎo)材料與傳感器芯片和試料保持載體熱接觸，使由傳感器芯片產(chǎn)生的熱介由熱傳導(dǎo)材料來擴(kuò)散，從而抑制傳感器芯片本身的溫度上升和溫度變化。即，試料分析芯片和系統(tǒng)的特征如下。(1) 一種試料分析芯片，其特征在于，具有保持固定化試料的保持載體、檢測(cè)測(cè)定對(duì)象的試料與上述固定化試料的反應(yīng)的傳感器、和擴(kuò)散由上述傳感器產(chǎn)生的熱的熱擴(kuò)散介質(zhì)，上述熱擴(kuò)散介質(zhì)與上述傳感器熱接觸。(2) 一種測(cè)量系統(tǒng)，其特征在于，具備試料分析芯片、和與上述試料分析芯片收發(fā)信號(hào)的外部控制裝置，所述試料分析芯片具有保持固定化試料的保持載體、檢測(cè)測(cè)定對(duì)象的試料與上述固定化試料的反應(yīng)的傳感器、擴(kuò)散由上述傳感器產(chǎn)生的熱并與上述傳感器熱接觸的熱擴(kuò)散介質(zhì)。發(fā)明的效果通過本發(fā)明，通過使由傳感器芯片本身產(chǎn)生的熱擴(kuò)散，可以抑制溫度上升和溫度變化。通過抑制傳感器芯片的溫度上升和溫度變化，從而具有使傳感器特性穩(wěn)定化的效果。 作為第二效果，通過抑制傳感器芯片本身的溫度上升，從而提高光電二極管靈敏度。第三效果是，通過擴(kuò)散傳感器芯片的發(fā)熱，從而可以抑制密合于傳感器芯片的生物試料保持載體上產(chǎn)生的反應(yīng)(蛋白質(zhì)間相互作用、核酸雜交、酶反應(yīng)等)的溫度上升，使反應(yīng)穩(wěn)定化、最佳化。由附圖涉及的以下的本發(fā)明實(shí)施例的記載，明確了本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。


圖1為顯示應(yīng)用了熱擴(kuò)散介質(zhì)的放熱結(jié)構(gòu)的圖。圖2A為顯示放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了集成了信號(hào)電路的傳感器芯片的情況下的結(jié)構(gòu)的圖。圖2B同樣地為顯示放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了集成了信號(hào)電路的傳感器芯片的情況下的結(jié)構(gòu)的圖。圖3A為顯示放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片的情況下的結(jié)構(gòu)的圖。圖;3B同樣地為顯示放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片的情況下的結(jié)構(gòu)的圖。圖3C同樣地為顯示放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片的情況下的結(jié)構(gòu)的圖。圖4A為顯示熱擴(kuò)散介質(zhì)的配置例的圖。圖4B同樣地為顯示熱擴(kuò)散介質(zhì)的配置例的圖。圖5為顯示向放熱結(jié)構(gòu)導(dǎo)入了生物試料保持基板的結(jié)構(gòu)的圖。圖6為顯示在放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了多個(gè)傳感器芯片的結(jié)構(gòu)的圖。圖7為顯示熱擴(kuò)散介質(zhì)和傳感器芯片一體化而成的結(jié)構(gòu)的圖。圖8為顯示生物試料保持載體和傳感器芯片一體化而成的結(jié)構(gòu)的圖。圖9為顯示放熱介質(zhì)的放熱效果的圖。圖IOA為顯示傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的放熱結(jié)構(gòu)的圖。圖IOB同樣地為顯示傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的放熱結(jié)構(gòu)的圖。圖IlA為顯示傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的放熱結(jié)構(gòu)的圖。圖IlB同樣地為顯示傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的放熱結(jié)構(gòu)的圖。圖12A為顯示通過熱擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果(傳感器芯片的溫度變化)的圖。圖12B同樣地為顯示通過擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果(傳感器芯片的溫度變化)的圖。圖12C同樣地為顯示通過熱擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果(傳感器芯片的溫度變化)的圖。圖12D同樣地為顯示通過熱擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果(傳感器芯片的溫度變化)的圖。圖12E同樣地為顯示通過熱擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果(傳感器芯片的溫度變化)的圖。圖13為顯示應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的信號(hào)強(qiáng)度比較結(jié)果的圖。圖14為顯示應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的測(cè)定精度比較結(jié)果的圖。圖15為顯示應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的測(cè)試部的傳感器輸出偏差比較結(jié)果的圖。圖16為顯示應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中的空白部(光電二極管暗電流)的傳感器輸出偏差比較結(jié)果的圖。圖17A為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)構(gòu)的圖。圖17B同樣地為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)構(gòu)的圖。圖18A為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量中的傳感器芯片的溫度變化的圖。圖18B同樣地為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量中的傳感器芯片的溫度變化的圖。圖19A為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)果的圖。圖19B同樣地為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)果的圖。圖20A為顯示通過包裝膜(Wrap Film)得到的促進(jìn)發(fā)光底物溶液擴(kuò)散和提高均勻性的效果的圖。圖20B同樣地為顯示通過包裝膜得到的促進(jìn)發(fā)光底物溶液擴(kuò)散和提高均勻性的效果的圖。圖20C同樣地為顯示通過包裝膜得到的促進(jìn)發(fā)光底物溶液擴(kuò)散和提高均勻性的效果的圖。圖21為顯示在放熱結(jié)構(gòu)中應(yīng)用了高導(dǎo)磁率材料的結(jié)構(gòu)的圖。圖22A為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)構(gòu)的圖。圖22B同樣地為顯示使用了樹脂基板的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量結(jié)構(gòu)的圖。
具體實(shí)施例方式圖1的特征在于，傳感器芯片101、生物試料保持載體102和熱擴(kuò)散介質(zhì)103熱接觸。為了進(jìn)一步提高熱擴(kuò)散效果，優(yōu)選進(jìn)行密合。104為抗體固定部。該圖1中顯示傳感器芯片101不僅與擴(kuò)散由本身產(chǎn)生的熱的熱擴(kuò)散介質(zhì)103密合，而且與作為測(cè)量對(duì)象的生物試料的反應(yīng)場(chǎng)所的生物試料保持載體102密合。在生物試料保持載體102中，針對(duì)作為測(cè)量對(duì)象的生物試料，將例如抗體作為固定化試料固定化。生物試料保持載體102上的抗體固定化部104和傳感器芯片101以密合的方式配置，使熱擴(kuò)散介質(zhì)103密合于傳感器芯片 101。由此，是使生物試料保持載體102、傳感器芯片101、熱擴(kuò)散介質(zhì)103熱接觸，使由傳感器芯片產(chǎn)生的熱通過熱擴(kuò)散介質(zhì)擴(kuò)散的結(jié)構(gòu)?？梢允褂萌鐖D2A、2B所示集成了傳感器部202、和用于信號(hào)處理的傳感器模擬電路107、控制邏輯電路212、接口電路213的傳感器芯片105，或者可以使用如圖3那樣除了傳感器部202和用于信號(hào)處理的傳感器模擬電路107、控制邏輯電路212、接口電路213以夕卜，還集成了 RF電路214、諧振電路215的傳感器芯片108。優(yōu)選使熱擴(kuò)散介質(zhì)103如圖4A所示密合于傳感器芯片101。然而，如圖4B所示，通過使熱擴(kuò)散介質(zhì)103密合于生物試料保持載體102，也具有介由生物試料保持載體102擴(kuò)散傳感器芯片101的發(fā)熱的效果。此外，通過使熱擴(kuò)散介質(zhì)110如圖5所示密合于傳感器芯片101、生物試料保持載體102和支持基板111，可以從支持基板111有效率地?cái)U(kuò)散傳感器芯片熱。在使用多個(gè)傳感器芯片的情況下，如圖6所示為了擴(kuò)散由各個(gè)傳感器芯片101、 112產(chǎn)生的熱，一樣地使熱擴(kuò)散介質(zhì)113熱接觸。通過使用傳感器芯片101如圖7那樣與熱擴(kuò)散介質(zhì)114物理接觸而且在熱擴(kuò)散介質(zhì)114中裝入傳感器芯片101并一體化而成的結(jié)構(gòu)，此外通過使用如圖8那樣由熱擴(kuò)散介質(zhì)114和生物試料保持載體102 —體化而制成放熱型生物試料保持載體115的結(jié)構(gòu)，從而可以實(shí)現(xiàn)放熱效率的提高和均熱化。這里，固定化抗體被固定化于放熱型生物試料保持載體的一部分104。(實(shí)施例1)首先參照?qǐng)D10AU0B對(duì)應(yīng)用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量的基本放熱結(jié)構(gòu)進(jìn)行說明。圖IOA顯示放熱結(jié)構(gòu)的截面圖，圖IOB顯示平面圖。在生物試料保持載體203中固定化有針對(duì)作為測(cè)量對(duì)象的生物試料的抗體。以生物試料保持載體203上的抗體固定化部 204與傳感器芯片傳感器部202 —致的方式配置傳感器芯片201，使熱擴(kuò)散介質(zhì)205密合于傳感器芯片201。(在圖中，為了容易觀察，稍微留有間隔)熱擴(kuò)散介質(zhì)205不僅密合于傳感器芯片201和生物試料保持載體203，而且密合于生物試料保持基板211。由此，使生物試料保持載體203、傳感器芯片201、熱擴(kuò)散介質(zhì)205熱接觸，使由傳感器芯片201產(chǎn)生的熱通過熱擴(kuò)散介質(zhì)擴(kuò)散。由添加部208添加的生物試料和試劑在生物試料保持載體203中擴(kuò)散，通過吸收墊206被吸收。由此，生物試料和試劑與抗體固定化部204上的抗體以取決于生物試料保持載體203特性的流速進(jìn)行反應(yīng)。此外，未反應(yīng)的試劑和生物試料迅速地通過吸收墊206被吸收。接下來，參照?qǐng)D11所示的應(yīng)用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量放熱結(jié)構(gòu)對(duì)實(shí)施例1 進(jìn)行說明。在本發(fā)明中，將作為妊娠標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物而使用的人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotorin ;hCG)作為測(cè)量對(duì)象，應(yīng)用在固定化抗體中利用了抗 hCG-α 亞基抗體(Human Chorionic Gonadtropin Anti-alpha subunit 6601 SPR-5,Medix Biochemica)、在堿性磷酸酶修飾抗體中利用了抗hcg-β亞基抗體(Human Chorionic Gonaftropin Monoclonal Anti hcg-β , 5008SP-5,Medix Biochemica)的夾^、法來實(shí)施免疫層析測(cè)量。在檢測(cè)方法中應(yīng)用使用了 1，2_ 二氧雜環(huán)丁烷(l，2-di0Xetane)系發(fā)光底物 (CDP4tar，Tropix)的化學(xué)發(fā)光。適合用作生物試料保持載體的膜部件301的測(cè)試部302為固定化有針對(duì)作為測(cè)量對(duì)象的生物試料的抗體的區(qū)域，空白部303為未固定化有針對(duì)作為測(cè)量對(duì)象的生物試料的抗體的區(qū)域?？瞻撞?03以從溶液添加部304的擴(kuò)散條件和化學(xué)發(fā)光反應(yīng)條件與在測(cè)試部 302中的條件相同為前提。在圖IlAUlB中，將夾有溶液添加部304并與測(cè)試部302對(duì)稱地設(shè)置的區(qū)域作為空白部303。在圖IlAUlB中，作為生物試料保持載體，應(yīng)用材質(zhì)為PES(聚醚砜， polythersulfone)、孔徑為0. 8 μ m的膜部件301。將膜部件中央部作為溶液添加部304，在膜部件301的兩端配置吸收墊305，吸收從膜部件301滲出的過剩溶液。在膜部件301上配置用于促進(jìn)生物試料、試劑擴(kuò)散、防止生物試料保持載體干燥的包裝膜(材質(zhì)聚丙烯/尼龍，熱導(dǎo)率聚丙烯0. 17 0. 19W/m ·Κ，尼龍0. 24W/m · k) 306，從包裝膜306上以傳感器部 307密合在測(cè)試部302上的方式配置測(cè)試用傳感器芯片308。同樣地，以傳感器部307密合在空白部303上的方式配置空白用傳感器芯片313。在圖11中，為了檢測(cè)通過堿性磷酸酶進(jìn)行的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，應(yīng)用搭載了光傳感器的帶有無線功能的傳感器芯片。在傳感器芯片308、313上配置長(zhǎng)條狀(25X2. 5mm)的熱傳導(dǎo)片(材質(zhì)硅凝膠，熱導(dǎo)率0. 8ff/m · k) 309，使熱傳導(dǎo)片309的一部分密合于保持膜部件 301的基板(材質(zhì)玻璃，熱導(dǎo)率1. OW/m· K) 310上。圖11A、IlB所示的傳感器芯片熱的放熱結(jié)構(gòu)是具有下述特征的結(jié)構(gòu)作為生物試料保持載體的膜部件301、傳感器芯片308、 313、熱傳導(dǎo)片309這3者熱接觸。接下來，參照?qǐng)D12A 12E來說明通過熱擴(kuò)散介質(zhì)得到的傳感器芯片熱的放熱效果(傳感器芯片的溫度變化)。圖12A 12E為使用圖IlAUlB所示的放熱結(jié)構(gòu)來研究使用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量中的傳感器芯片的溫度變化的結(jié)果。橫軸表示時(shí)間，縱軸表示使用搭載了溫度傳感器的傳感器芯片進(jìn)行測(cè)量后的溫度變化。首先，使用(a)熱傳導(dǎo)片 (材質(zhì)硅凝膠，熱導(dǎo)率:0. 81ff/m · K)和(c) α凝膠(材質(zhì)α凝膠，熱導(dǎo)率0. 18ff/m · K) 作為熱擴(kuò)散介質(zhì)，來驗(yàn)證由傳感器芯片產(chǎn)生的熱的放熱效果。接下來，為了在(b)、(d)中進(jìn)一步提高放熱效果，除了(a) (c)以外，驗(yàn)證在使熱擴(kuò)散介質(zhì)的一部分密合于鋁箔(材質(zhì) 鋁，熱導(dǎo)率236W/m*K)的情況下的放熱效果。如圖12(e)所示，在應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片的情況的(a)、(b)中，與未應(yīng)用熱擴(kuò)散介質(zhì)的情況相比，傳感器芯片的溫度穩(wěn)定的12分鐘后(Tl) 的溫度被抑制至24. 9 31. 8°C。此外，伴隨溶液添加的傳感器芯片的溫度變化幅度(T4 = T1-T3)也減小至8. 1 8. 4°C。同樣地在應(yīng)用了 α凝膠的情況的(c)、(d)中，Tl的溫度減小至42. 7 40. 43. 9°C，T4的溫度減小至3. 7°C，無論在哪一情況下，都確認(rèn)了放熱效果。以下，參照?qǐng)D13、圖14、圖15、圖16對(duì)圖11A、IlB所示的放熱結(jié)構(gòu)所具有的效果進(jìn)行說明。首先，參照?qǐng)D13對(duì)信號(hào)強(qiáng)度的效果進(jìn)行說明。圖13顯示由應(yīng)用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量而繪制的hCG抗原的標(biāo)準(zhǔn)曲線(N = 5)。橫軸顯示抗原濃度，縱軸顯示信號(hào)強(qiáng)度(電子數(shù))。這里求得的信號(hào)強(qiáng)度表示從測(cè)試部的發(fā)光強(qiáng)度減去空白部的發(fā)光強(qiáng)度而得的值。與未配置熱傳導(dǎo)片的情況(無熱傳導(dǎo)片)相比，在配置熱傳導(dǎo)片而實(shí)施傳感器芯片熱的放熱對(duì)策的情況下(有熱傳導(dǎo)片)，各抗原濃度下的信號(hào)強(qiáng)度上升，檢測(cè)到0. 5mIUml 作為檢測(cè)下限。參照?qǐng)D14來說明對(duì)測(cè)定精度的傳感器芯片的放熱對(duì)策效果。由圖13中求得的hCG 抗原的標(biāo)準(zhǔn)曲線求出信號(hào)強(qiáng)度的平均值(MEAN)、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、偏差(CV)，將比較測(cè)定精度的圖示于圖14中。在未配置熱傳導(dǎo)片的情況下(無熱傳導(dǎo)片)，0.5 5000mITO000mIU/ ml下的偏差(CV)高達(dá)40 100%，但通過實(shí)施利用熱傳導(dǎo)片進(jìn)行的傳感器芯片的放熱對(duì)策，偏差(CV)降低至30 50%。參照?qǐng)D15、圖16來說明對(duì)測(cè)試部和空白部中的傳感器輸出偏差的傳感器芯片的放熱對(duì)策效果。由圖13中求得的hCG抗原的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)求出測(cè)試部中的發(fā)光強(qiáng)度的平均值(MEAN)、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、偏差(CV)，將比較測(cè)試部中的傳感器輸出偏差的圖示于圖15 中，同樣地將比較空白部中的傳感器輸出偏差的圖示于圖16中。通過在測(cè)試部和空白部都配置熱傳導(dǎo)片，傳感器輸出偏差穩(wěn)定化。這里算出的傳感器輸出是指從測(cè)試部中的傳感器輸出減去空白部中的傳感器輸出(光電二極管暗電流)而得的值。因此，通過降低各部中的傳感器輸出偏差，從而提高測(cè)定精度。此外認(rèn)為，關(guān)于信號(hào)強(qiáng)度的增加，通過應(yīng)用熱傳導(dǎo)片而抑制了溫度上升，從而引起光電二極管靈敏度提高、免疫反應(yīng)中的抗體的失活比例減少和/或抗原的變性比例減少、或者酶反應(yīng)中的酶失活比例減少和/或底物的變性比例減少等。由圖13、圖14、圖15、圖16的結(jié)果表明了，使用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量中的測(cè)定精度的降低與由傳感器芯片的溫度上升而產(chǎn)生的光電二極管暗電流的不穩(wěn)定化相關(guān)。 而且表明了，作為針對(duì)該現(xiàn)象的對(duì)策，通過使用了熱傳導(dǎo)片的傳感器芯片熱的放熱結(jié)構(gòu)來抑制傳感器芯片溫度的變化是有效的。(實(shí)施例2)傳感器和信號(hào)處理電路的集成型將在具有集成型傳感器的POCT器件中應(yīng)用了放熱結(jié)構(gòu)的測(cè)量裝置的實(shí)施例示于圖2A中。測(cè)量裝置120的主要構(gòu)成要素為集成化傳感器芯片105和外部的控制器209、 生物試料保持載體102、形成于生物試料保持載體102中的抗體固定部104、和熱擴(kuò)散介質(zhì) 103。在測(cè)量時(shí)，使用與檢測(cè)對(duì)象物特異性結(jié)合的2種抗體(第1抗體和第2抗體)。如果將包含檢測(cè)對(duì)象物的試料溶液滴加至生物試料保持載體102，則檢測(cè)對(duì)象物被固定化抗體 (第1抗體)捕捉。這里如果滴加經(jīng)催化化學(xué)發(fā)光的酶修飾的第2抗體，則形成包含第1 抗體-檢測(cè)對(duì)象物-第2抗體的夾層結(jié)構(gòu)，在抗體固定部104中根據(jù)檢測(cè)對(duì)象物的濃度而積累酶。這里，如果在生物試料保持載體102中流過該酶發(fā)揮催化作用的化學(xué)發(fā)光底物，則在抗體固定部104中產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光，通過集成化傳感器芯片105上的傳感器(本實(shí)施例中為光電二極管)202來檢測(cè)與檢測(cè)對(duì)象物對(duì)應(yīng)的化學(xué)發(fā)光。在該實(shí)施例中，通過有線106來進(jìn)行對(duì)集成化傳感器芯片105的電力供給和信號(hào)的收發(fā)。圖2B顯示測(cè)量裝置的功能框圖。 通過來自控制器209的控制指令來控制集成化傳感器105。通過接口塊213來解調(diào)控制指令，通過控制邏輯電路塊212進(jìn)行解碼，通過傳感器接口(傳感器IF)來控制傳感器模擬電路塊107。在作為生物試料保持載體102的一部分的抗體固定部104中預(yù)先固定有與檢測(cè)對(duì)象物特異性結(jié)合的抗體。生物試料保持載體102中通過傳感器202檢測(cè)試料、接著發(fā)光底物而得的信號(hào)通過包括AD轉(zhuǎn)換器(ADC)和放大器(amplifier)的傳感器模擬電路塊107 而被放大，然后轉(zhuǎn)換為數(shù)字電信號(hào)。數(shù)字化后的檢測(cè)信號(hào)在控制邏輯電路塊212中被編碼， 在接口塊213中被調(diào)制，發(fā)送至外部控制裝置209中。(實(shí)施例3)具備無線通信的集成型傳感器芯片作為在具有集成型傳感器的POCT器件中應(yīng)用了放熱結(jié)構(gòu)的測(cè)量裝置的實(shí)施例， 將在作為電磁能量的供給和控制指令、測(cè)量數(shù)據(jù)的收發(fā)的方法而使用了無線的POCT器件中應(yīng)用了放熱結(jié)構(gòu)的測(cè)量裝置121示于圖3A中。由集成化傳感器芯片108、生物試料保持載體102、讀出器線圈109、讀出器210、PC217構(gòu)成。這里，讀出器210和PC217承擔(dān)圖2A、 2B中的外部控制器209的傳感器芯片控制功能。圖:3B顯示功能框圖。通過來自隔著讀出器210的PC217的控制指令來控制集成化傳感器芯片108。控制指令從連接于傳感器芯片的芯片線圈216經(jīng)過諧振電路塊215由RF電路塊214解調(diào)，通過控制邏輯電路塊212進(jìn)行解碼，通過傳感器接口(傳感器IF)來控制傳感器模擬電路塊107。在作為生物試料保持載體102的一部分的抗體固定部104中預(yù)先固定有與檢測(cè)對(duì)象物特異性結(jié)合的抗體。在圖 3A中描繪了抗體僅僅固定化于生物試料保持載體102的抗體固定部104的方式，但實(shí)際上除了傳感器芯片108的傳感器部202區(qū)域以外，還可以固定于表面和背面以及側(cè)面的一部分或整個(gè)面。其原因是，圖3A所示的測(cè)量裝置的表面除了傳感器部202以外還形成有保護(hù)膜，固定于保護(hù)膜上的抗體并未對(duì)測(cè)量裝置的工作帶來顯著的影響。在生物試料保持載體 102中通過傳感器202檢測(cè)試料、接著發(fā)光底物而得的信號(hào)通過包含AD轉(zhuǎn)換器(ADC)和放大器的傳感器模擬電路塊107被放大，然后轉(zhuǎn)換為數(shù)字電信號(hào)。被數(shù)字化后的檢測(cè)信號(hào)在控制邏輯電路塊2121中被編碼，在接口塊213中被調(diào)制，發(fā)送至外部控制裝置209。在控制邏輯電路塊212中設(shè)置有用于存儲(chǔ)或生成從多個(gè)傳感器芯片中指定特定的傳感器芯片的識(shí)別碼(UID:unique identifier)的UID電路。各傳感器芯片108具有不同的UID。由此， 可以通過一組PC217、讀出器210來控制多個(gè)傳感器芯片108。圖3C顯示使用一組PC217、 讀出器210同時(shí)測(cè)量多個(gè)傳感器芯片的測(cè)量裝置122。使UID乘載于電磁波、磁場(chǎng)變化或電場(chǎng)變化的任一種，從PC217經(jīng)過讀出器210發(fā)送至各傳感器芯片108。該UID到達(dá)位于線圈109的通信范圍內(nèi)的多個(gè)傳感器芯片108a、108b，被各傳感器芯片108中形成的天線 216接收，經(jīng)過整流檢波、解調(diào)電路與預(yù)先寫入各傳感器芯片108內(nèi)的固有的UID對(duì)照。在各傳感器芯片108的控制邏輯電路塊212內(nèi)的對(duì)照電路中進(jìn)行對(duì)照。傳感器芯片108內(nèi)的各電路塊、傳感器所消耗的電力由直流電源供給，所述直流電源通過裝置上的芯片線圈216 來接收從讀出器210傳送的電磁波、磁場(chǎng)變化或電場(chǎng)變化的任一種，并由RF電路塊214內(nèi)的由整流電路和平滑電路、調(diào)壓器構(gòu)成。(實(shí)施例4)參照?qǐng)DIlAUlB對(duì)實(shí)施例4進(jìn)行說明。搭載了光傳感器的測(cè)試用傳感器芯片308 以光傳感器部307與固定化了的抗原302密合的方式配置。作為生物試料保持載體的膜部件301成為抗原抗體反應(yīng)和利用酶進(jìn)行的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的場(chǎng)所，優(yōu)選為不易受到由傳感器芯片產(chǎn)生的熱的影響的環(huán)境。因此，如圖IlA所示，使熱傳導(dǎo)片309密合于傳感器芯片背面(光傳感器部的相反側(cè))312，使熱傳導(dǎo)片309的一部分與作為生物試料保持基板的載片 (slide glass) 310接觸。由此，由傳感器芯片產(chǎn)生的熱介由熱傳導(dǎo)片309從載片310有效率地放熱，從而抑制向作為生物試料保持載體的生物試料保持載體301側(cè)熱擴(kuò)散。作為使熱擴(kuò)散介質(zhì)309不是密合于傳感器芯片303、313而是密合于生物試料保持載體301的結(jié)構(gòu)，也可以期待由傳感器芯片308、3131產(chǎn)生的熱的擴(kuò)散效果，在生物試料保持載體301上的反應(yīng)的溫度依賴性比較小的情況下是有效的。(實(shí)施例5)參照?qǐng)D11A、1 IB對(duì)實(shí)施例5進(jìn)行說明。在圖IlAUlB中，將生物試料保持載體301 配置在作為支持基板的載片310上，在生物試料保持載體301上配置包裝膜306，在其上配置傳感器芯片308、313。熱傳導(dǎo)片309密合于傳感器芯片308、313和載片310，與生物試料保持載體301熱接觸。由于各熱導(dǎo)率為生物試料保持載體301 (PEQ :0. 18W/m*K、包裝膜 306(主成分聚丙烯/尼龍):0. 17 0. 24W/m*K、傳感器芯片308、313 (主成分硅):168ff/ m· K、載片310(普通玻璃)1.01/111*1(、熱傳導(dǎo)片309(主成分硅凝膠)0. 8W/m · K，因此由傳感器芯片308、3131產(chǎn)生的熱沿著熱傳導(dǎo)片309利用熱導(dǎo)率高的載片310有效率地被擴(kuò)散。這里，應(yīng)用玻璃基板作為支持基板310，但只要是與熱傳導(dǎo)片309相比熱導(dǎo)率高的材質(zhì)，則使用支持基板作為熱擴(kuò)散介質(zhì)可以獲得與熱傳導(dǎo)片309同樣的放熱效果。(實(shí)施例6)多個(gè)傳感器使用參照?qǐng)DIlAUlB對(duì)實(shí)施例6進(jìn)行說明。在圖IlAUlB中，從測(cè)試部(抗體固定部)302和空白部303之間添加測(cè)量對(duì)象樣品(生物試料)和試劑類。在圖IlA中，為了使測(cè)試部302和空白部303中的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)為相同條件，相同地設(shè)計(jì)從添加部304至各部的距離(擴(kuò)散條件)。這里所設(shè)計(jì)的距離取決于所應(yīng)用的化學(xué)發(fā)光底物(⑶Pltar)在薄膜(membrane)中的擴(kuò)散距離。在圖IlAUlB中，在使用將薄膜的多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)的表面疏水化而促進(jìn)發(fā)光底物(CDP-Atar)在薄膜內(nèi)的擴(kuò)散的增強(qiáng)劑(Nitro Block II，Tropiχ)的條件下，從添加部304至測(cè)試部302和從添加部304至空白部303的距離范圍(擴(kuò)散范圍)在 0 5mm以內(nèi)。關(guān)于測(cè)量對(duì)象樣品(生物試料)和試劑類的添加部位置，只要到測(cè)試部302 和空白部303的距離條件相同即可，也可以是測(cè)試部302與空白部303之間以外的位置。(實(shí)施例7)與熱擴(kuò)散介質(zhì)一體化參照?qǐng)D7對(duì)實(shí)施例7進(jìn)行說明。傳感器芯片101為了擴(kuò)散本身的發(fā)熱而需要與熱擴(kuò)散介質(zhì)114進(jìn)行熱接觸。關(guān)于通過熱擴(kuò)散介質(zhì)114得到的效果，與發(fā)熱源間接地接觸相比，直接地接觸的情況更有效果，其接觸面積越大，越有效果。因此，如圖7所示，在熱擴(kuò)散介質(zhì)114中裝入了傳感器芯片101的結(jié)構(gòu)是更有效果的結(jié)構(gòu)。(實(shí)施例8)與生物試料保持載體一體化參照?qǐng)D17A、17B、圖18A、18B、圖19A、19B對(duì)實(shí)施例8進(jìn)行說明。圖17A、17B顯示采用使用了樹脂基板的傳感器芯片的免疫層析測(cè)量結(jié)構(gòu)。圖17A顯示從溶液添加部409觀察到的截面圖，圖17B顯示平面圖。圖17A、17B中應(yīng)用的樹脂基板404的材質(zhì)為環(huán)狀聚烯烴(C0C，熱導(dǎo)率0.21W/m*K)。樹脂原材料由于加工容易，因此應(yīng)用在抗體固定部403正下方未固定化測(cè)試用傳感器芯片401和抗體的區(qū)域，空白用傳感器芯片402埋入了樹脂基板 404的結(jié)構(gòu)。在樹脂基板404上保持有從溶液添加部409添加的生物試料和試劑，并且導(dǎo)入有形成有效反應(yīng)場(chǎng)的流路406。(在圖中，為了易于觀察而留有間隔)流路406形成高度 0. 02mm、寬度5mm、長(zhǎng)度IOmm的流路，在埋入到樹脂基板404中的測(cè)試用傳感器芯片401和空白用傳感器芯片402上形成有流路。在流路406的溶液添加部409側(cè)配置有樣品墊407、 在溶液排出側(cè)配置有吸收墊408。在樣品墊407中可以使用如圖22A所示包含酶標(biāo)記了的二抗的結(jié)合墊(conjugate pad)410。此外，可以如圖22B那樣疊層結(jié)合墊410。配置于溶液排出側(cè)的吸收墊408除了吸收所添加的生物試料和試劑的過剩部分以外，還具有控制溶液流速的作用。通過改變吸收墊408的材質(zhì)、規(guī)格、配置位置，可以獲得控制在流路內(nèi)流動(dòng)的溶液的流速的效果?？梢源嫖諌|408而裝配泵來進(jìn)行溶液的排出和流速的控制。為了使傳感器芯片401、402密合于樹脂基板404，在樹脂基板404下配置有傳感器芯片支持基板410。在圖17A、17B中，在該傳感器芯片支持基板410中應(yīng)用與樹脂基板404相同的COC 樹脂，但如果是熱導(dǎo)率更高的材質(zhì)，則可以獲得更有效率的放熱效果。在圖18A、18B中顯示使用搭載了溫度傳感器的傳感器芯片，應(yīng)用了圖17A、17B所示的樹脂基板的測(cè)量結(jié)構(gòu)中的傳感器芯片本身的溫度變化。如果從讀出器線圈405向傳感器芯片401、402開始供給電力， 則由于傳感器芯片401、402的發(fā)熱，傳感器芯片溫度從室溫逐漸地開始上升。傳感器芯片溫度變?yōu)楹愣?，光電二極管暗電流穩(wěn)定化的溫度(Tl)為33°C。接著，如果添加發(fā)光底物溶液，則取決于溶液溫度而溫度降低，發(fā)光反應(yīng)中(平均1000 1800秒)溫度(T3)降低至30. 4°C。這樣，在樹脂基板404與傳感器芯片401、402熱接觸的狀態(tài)下，傳感器芯片 401,402從室溫的溫度上升被抑制至7°C，由溶液添加導(dǎo)致的溫度變化(T4 = T1-T3)也減小至2. 6°C。以上結(jié)果顯示，樹脂基板404為與熱擴(kuò)散介質(zhì)同樣地具有放熱效果的材質(zhì)。此外，樹脂也是可以通過在樹脂表面進(jìn)行蛋白質(zhì)無吸附處理而適合用作生物試料保持載體的材質(zhì)。圖19顯示將實(shí)施了蛋白質(zhì)無吸附處理的COC樹脂基板505作為生物試料保持載體而應(yīng)用的傳感器芯片免疫層析測(cè)量的實(shí)施例。圖19A為將樹脂基板505的背面切削加工并埋入傳感器芯片501、502的結(jié)構(gòu)。將光傳感器部503、504朝向進(jìn)行了蛋白質(zhì)無吸附處理的表面而埋入到傳感器芯片501、502中。將固定化有針對(duì)測(cè)量對(duì)象的抗體的區(qū)域作為測(cè)試部506，將未固定針對(duì)測(cè)量對(duì)象的抗體的區(qū)域作為空白部507。圖19B顯示使用圖 19A的結(jié)構(gòu)將hCG抗原500mIU/ml作為測(cè)量對(duì)象而實(shí)施了免疫測(cè)定的結(jié)果。橫軸表示時(shí)間， 縱軸表示由光傳感器芯片發(fā)送的光電二極管輸出值。測(cè)試509為將來自測(cè)試部的信號(hào)用傳感器芯片501進(jìn)行測(cè)量得到的結(jié)果，空白510為將空白部的信號(hào)用傳感器芯片502進(jìn)行測(cè)量得到的結(jié)果。添加發(fā)光底物溶液，然后檢測(cè)到測(cè)試509中的大幅度的輸出增加和空白510 中的少量輸出，證實(shí)使用了樹脂基板結(jié)構(gòu)的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量。由以上結(jié)果可知，如樹脂基板那樣具有與熱擴(kuò)散介質(zhì)同樣效果的材質(zhì)的情況下， 可以作為具有放熱效果的生物試料保持載體與傳感器芯片一體化。(實(shí)施例9)參照?qǐng)D20所示的包裝膜的促進(jìn)發(fā)光底物溶液擴(kuò)散和提高均勻性的效果對(duì)實(shí)施例 9進(jìn)行說明。圖20中顯示將在圖11所示的結(jié)構(gòu)中在作為生物試料保持載體的膜部件307 上配置包裝膜312、在包裝膜312上配置傳感器芯片301、304并物理分離的情況與在膜部件 307上直接配置傳感器芯片301、304(未插入包裝膜31 的情況進(jìn)行比較得到的數(shù)據(jù)。在圖20A、20B中，實(shí)施hCG抗原濃度0. 8ng/ml下的傳感器芯片免疫層析測(cè)量，通過CXD攝像機(jī)觀察膜部件上的發(fā)光底物的分布。在未配置包裝膜的情況下的圖20A中，在傳感器芯片的邊緣滯留發(fā)光底物，產(chǎn)生非常高的背景(background)。另一方面，在膜部件上配置了包裝膜的情況下的圖20B中，在傳感器芯片邊緣觀察到的滯留現(xiàn)象消除。此外，在圖20C所示的 hCG抗原濃度0. lng/ml下的傳感器芯片免疫層析測(cè)量數(shù)據(jù)中，顯示通過配置包裝膜而信號(hào)強(qiáng)度增加，由這些結(jié)果確認(rèn)了通過包裝膜得到的促進(jìn)發(fā)光底物擴(kuò)散的效果。通過搭載了光傳感器的傳感器芯片進(jìn)行的化學(xué)發(fā)光測(cè)量的特征在于，光源與光傳感器光學(xué)耦合。因此，只要是不阻礙光學(xué)耦合的材質(zhì)或結(jié)構(gòu)即可，可以是除了包裝膜以外的材質(zhì)。在本發(fā)明中應(yīng)用的傳感器芯片的光傳感器中應(yīng)用了硅光電二極管(SPD ;SilliCOn Photo Diode)，靈敏度波長(zhǎng)范圍(分光靈敏度特性)為190 1100，只要不阻礙該范圍的波長(zhǎng)的材質(zhì)即可，則對(duì)發(fā)光測(cè)量沒有影響。(實(shí)施例10)參照?qǐng)D12A、12B、12C、12D、12E對(duì)實(shí)施例10進(jìn)行說明。在圖12B、12D中，對(duì)將熱擴(kuò)
散介質(zhì)的一部分進(jìn)一步與熱導(dǎo)率高的鋁接觸的情況下的放熱效果進(jìn)行研究。具體而言，圖12B顯示使熱傳導(dǎo)片密合于傳感器芯片和載片，進(jìn)一步將熱傳導(dǎo)片的末端密合于鋁箔的情況下的傳感器芯片的溫度變化的研究結(jié)果。圖12D顯示將熱傳導(dǎo)片變?yōu)棣聊z同樣地研究傳感器芯片的溫度變化的結(jié)果。與僅使用熱傳導(dǎo)片的圖12Α相比，在使熱傳導(dǎo)片的一端密合于鋁箔的情況下的圖12Β中，傳感器芯片的溫度變?yōu)楹愣ǖ臏囟?Tl)降低6. 9°C，傳感器芯片的溫度變化幅度(T3)也降低0.3°C。由該結(jié)果確認(rèn)了，通過使熱擴(kuò)散介質(zhì)的一部分密合于熱導(dǎo)率高的鋁，具有使由傳感器芯片產(chǎn)生的熱更有效率地?cái)U(kuò)散的效果。這里，雖然應(yīng)用了鋁，但是只要是具有比所使用的熱擴(kuò)散介質(zhì)高的熱導(dǎo)率的材質(zhì)(金、銀、銅、鐵、鉬、水晶等)，就可以預(yù)計(jì)有效率的放熱效果。(實(shí)施例11)為了以使傳感器芯片308、313的發(fā)熱盡量不傳導(dǎo)至生物試料保持載體301的方式擴(kuò)散熱，優(yōu)選如圖11所示熱擴(kuò)散介質(zhì)309為具有比生物試料保持載體301大的熱導(dǎo)率的材質(zhì)。在圖11中，作為生物試料保持載體301，應(yīng)用膜部件(PES薄膜)，熱導(dǎo)率為0. 18W/m*K。 因此，作為使用了傳感器芯片308、313的測(cè)量中的熱擴(kuò)散介質(zhì)309，熱導(dǎo)率優(yōu)選為0. 2W/m ·Κ 以上。(實(shí)施例I2)在應(yīng)用了傳感器芯片的免疫層析測(cè)量中算出的信號(hào)強(qiáng)度是指從測(cè)試部中的發(fā)光強(qiáng)度減去空白部中的發(fā)光強(qiáng)度(光電二極管暗電流)而得的值。因此，以測(cè)試部和空白部中的測(cè)量條件相同作為前提。如圖11所示，配置于測(cè)試部302和空白部303的傳感器芯片 308,313的位置配置在距離添加部304相同的距離。關(guān)于配置于傳感器芯片308、313上的熱傳導(dǎo)片309，也可以在傳感器芯片308、313上配置調(diào)制成相同大小(2. 5mmX 25mm)的熱傳導(dǎo)片。以上那樣應(yīng)用了熱傳導(dǎo)片309的放熱結(jié)構(gòu)的特征在于，測(cè)試部302和空白部303中的熱擴(kuò)散效率為相同條件。(實(shí)施例I3)參照?qǐng)DIlAUlB對(duì)實(shí)施例13進(jìn)行說明。對(duì)傳感器芯片308、313的電力供給和通信優(yōu)選為通過設(shè)置于生物試料保持載體下側(cè)的讀出器線圈311與芯片線圈的感應(yīng)耦合而從讀出器供給的形態(tài)。在圖IlAUlB中，應(yīng)用將硅凝膠作為主成分的熱傳導(dǎo)片309。關(guān)于如圖12A、12B、12C、12D、12E 圖16所示的以硅凝膠作為主成分的熱擴(kuò)散介質(zhì)，在圖IlAUlB 所示的結(jié)構(gòu)中，未觀察到對(duì)于向傳感器芯片308、313的電力供給和通信的影響。(實(shí)施例14)對(duì)在實(shí)施例1、實(shí)施例10、實(shí)施例13中作為熱擴(kuò)散介質(zhì)的材料使用了硅凝膠、α 凝膠的傳感器芯片放熱結(jié)構(gòu)進(jìn)行說明。一般而言，金屬等電導(dǎo)率高的材料的熱導(dǎo)率高，但會(huì)阻礙無線通信中的載波的傳播，因此不優(yōu)選。上述硅凝膠的電導(dǎo)率為5.0Χ1012Ω 左右，不阻礙載波的傳播。除了一般作為熱擴(kuò)散介質(zhì)的硅凝膠以外，可以通過使用電導(dǎo)率為 1.0Χ106Ω · cm以下的材料來維持無線通信同時(shí)獲得熱擴(kuò)散的效果。(實(shí)施例15)作為除了實(shí)施例14以外的實(shí)施例，如圖21所示可以使用高導(dǎo)磁率材料705。作為高導(dǎo)磁率材料，可列舉 ^-Μ合金、鐵氧體等。根據(jù)該結(jié)構(gòu)，即使在使用了電導(dǎo)率高的熱擴(kuò)散介質(zhì)704的情況下，也可以使磁力線充分地貫通傳感器芯片701的線圈。(實(shí)施例16)
參照?qǐng)D13對(duì)實(shí)施例16進(jìn)行說明。圖13顯示根據(jù)實(shí)施例1繪制的hCG抗原的標(biāo)準(zhǔn)曲線。圖13中適合用作生物試料保持載體的PES薄膜進(jìn)行了適于通過共價(jià)鍵固定化蛋白質(zhì)的表面修飾。同樣地關(guān)于圖17A、17B所示的樹脂基板404，通過進(jìn)行蛋白質(zhì)無吸附處理而適合用作生物試料保持載體。圖18A、18B顯示作為使用了樹脂基板的實(shí)施例的、通過搭載了溫度傳感器的溫度傳感器芯片進(jìn)行的溫度的測(cè)量例。此外，圖19A、19B顯示使用搭載了光傳感器的光傳感器芯片的免疫測(cè)定結(jié)果。作為測(cè)量對(duì)象，使用hCG抗原(濃度500mIU/ ml)。在圖19A、19B中，將實(shí)施了適于蛋白質(zhì)的固定化的表面修飾的環(huán)狀聚烯烴(COC)樹脂 505用作生物試料保持載體。通過固定抗hCG-α亞基抗體，與實(shí)施例1同樣地通過使用了經(jīng)堿性磷酸酶修飾的抗hCG-β亞基抗體的夾心法來實(shí)施免疫測(cè)定。在樹脂基板修飾面的相反側(cè)設(shè)置凹部，將光傳感器部503、504朝向修飾面而埋入到傳感器芯片501、502中。圖 19Α顯示測(cè)試用傳感器芯片501和空白用傳感器芯片502的樹脂基板配置圖。在樹脂基板上的測(cè)試部506，在與傳感器芯片光傳感器部一致的位置固定化有抗體。為了防止由測(cè)試部產(chǎn)生的發(fā)光的干擾(cross talk)，在測(cè)試部506和空白部507之間設(shè)置有吸收或阻斷光的區(qū)域508。圖19B為使用圖19A所示的結(jié)構(gòu)而實(shí)施了的hCG抗原濃度500mIU/ml下的免疫測(cè)定結(jié)果。橫軸表示時(shí)間，縱軸表示通過光傳感器芯片發(fā)送的光電二極管輸出值。測(cè)試509 顯示將來自測(cè)試部的信號(hào)用傳感器芯片501測(cè)量而得的結(jié)果，可以檢測(cè)測(cè)試部506中的發(fā)光。關(guān)于玻璃基板，還可以通過實(shí)施表面處理來用作生物試料保持載體。關(guān)于DNA芯片等中使用的基板，在表面修飾了的玻璃基板上固定化有作為測(cè)量對(duì)象的核酸等。關(guān)于傳感器芯片(半導(dǎo)體)，還可以通過在傳感器芯片光傳感器部面實(shí)施適于蛋白質(zhì)或核酸的固定化的表面修飾，從而適合用作生物試料保持載體。(實(shí)施例17)在圖12A、12B、12C、12D、12E和圖19A、19B中，實(shí)施了在生物試料保持載體上固定化抗體蛋白質(zhì)、使用了抗原蛋白質(zhì)作為生物試料的免疫層析測(cè)定，但同樣也可以是將血液、 血清等用作生物試料的免疫層析。此外，通過將細(xì)胞、組織的粗提取液、蛋白分級(jí)液用作生物試料，也可以進(jìn)行新的蛋白質(zhì)和功能未知的蛋白質(zhì)的篩選。此外，作為固定化的蛋白質(zhì)， 在使用某些疾病的特異性靶蛋白質(zhì)的情況下，也可以在生物試料中使用低分子化合物進(jìn)行新藥候選先導(dǎo)化合物的篩選。作為將蛋白質(zhì)以外的物質(zhì)作為生物試料固定在生物試料保持載體上的例子，在固定化了核酸(DNA、RNA、寡)的情況下，還可以是與特定的目標(biāo)序列特異性相互作用的蛋白質(zhì)的篩選等。(實(shí)施例18)在實(shí)施例1中說明了通過熱傳導(dǎo)片得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散作用對(duì)于傳感器芯片的光電二極管暗電流的穩(wěn)定化是有效果的。在圖12A、12C、12E中，顯示了通過熱擴(kuò)散介質(zhì)(熱傳導(dǎo)片、α凝膠)得到的傳感器芯片熱的擴(kuò)散效果。如圖12Ε所示，對(duì)由傳感器芯片產(chǎn)生的熱沒有采取任何對(duì)策的情況下(無放熱對(duì)策)，傳感器芯片的溫度變化幅度(Τ4) 為16. 8°C。在未采取該放熱對(duì)策的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中，如圖14所示傳感器芯片的光電二極管暗電流產(chǎn)生偏差。另一方面，如圖12A所示使熱傳導(dǎo)片密合于傳感器芯片而使傳感器芯片熱擴(kuò)散的情況下，傳感器芯片的溫度變化幅度(T4)降低至8. 1 8.4°C，在應(yīng)用了該放熱結(jié)構(gòu)的傳感器芯片免疫層析測(cè)量中，如圖15、圖16所示確認(rèn)了傳感器芯片的光電二極管暗電流的穩(wěn)定化。由以上結(jié)果可知，在應(yīng)用傳感器芯片的測(cè)量中，反應(yīng)前后的溫度變化幅度(T4)優(yōu)選為10°C以下。(實(shí)施例19)如實(shí)施例8所說明的那樣，樹脂可以通過在表面進(jìn)行蛋白質(zhì)無吸附處理而適合用作生物試料保持載體。此外，圖17A、17B 圖19A、19B中應(yīng)用的COC樹脂的熱導(dǎo)率為0. 2 Iff/ πι·Κ，如圖18Α、18Β所示樹脂基板具有與熱擴(kuò)散介質(zhì)同樣的效果。因此，在應(yīng)用了樹脂基板的情況下，成為生物試料保持載體和放熱介質(zhì)一體化而成的結(jié)構(gòu)。產(chǎn)業(yè)可利用性本發(fā)明所記載的傳感器芯片可以用于例如將傳感器、信號(hào)處理電路、無線通信電路集成于2. 5mmX2. 5mm的元件上的非常小型、廉價(jià)的測(cè)量裝置?？梢蕴峁┦乖搨鞲衅餍酒c簡(jiǎn)便的免疫層析技術(shù)融合成的傳感器芯片免疫測(cè)定測(cè)量技術(shù)。該技術(shù)通過在抗原抗體反應(yīng)的檢測(cè)中采用化學(xué)發(fā)光，使用搭載了光傳感器的傳感器芯片進(jìn)行測(cè)量，從而成為能夠進(jìn)行高靈敏度化和定量化的多個(gè)項(xiàng)目同時(shí)測(cè)定的新檢查系統(tǒng)。上述記載雖然提出了實(shí)施例，但本發(fā)明不限于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員明確了，在本發(fā)明的精神和所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種變更和修正。符號(hào)的說明101 傳感器芯片102 生物試料保持載體102a 生物試料保持載體a102b 生物試料保持載體b103 熱擴(kuò)散介質(zhì)103a 熱擴(kuò)散介質(zhì)a103b 熱擴(kuò)散介質(zhì)b104 抗體固定部104a 抗體固定部a104b 抗體固定部b105 集成了信號(hào)電路的傳感器芯片106 配線107 控制/記錄器108 集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片108a 集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片a108b 集成了信號(hào)電路和無線通信電路的傳感器芯片b109 讀出器線圈110 與生物試料保持基板連接的熱擴(kuò)散介質(zhì)111 支持基板112 傳感器芯片2113 與多個(gè)傳感器芯片一樣地連接的熱擴(kuò)散介質(zhì)114 裝入傳感器芯片的形式的熱擴(kuò)散介質(zhì)
115放熱型生物試料保持載體120包含傳感器芯片的測(cè)量裝置121包含傳感器芯片的測(cè)量裝置122包含傳感器芯片的測(cè)量裝置210傳感器芯片202傳感器部203生物試料保持載體204抗體固定部205熱擴(kuò)散介質(zhì)206吸收墊207讀出器線圈208添加部209外部控制器210讀出器211生物試料保持基板214電路塊215諧振電路塊216芯片線圈301生物試料保持載體302抗體固定部(測(cè)試部)303空白部304溶液添加部305吸收墊306包裝膜307光傳感器部308測(cè)試用傳感器芯片309熱擴(kuò)散介質(zhì)310支持基板311讀出器線圈312傳感器芯片背面401測(cè)試用傳感器芯片402空白用傳感器芯片403抗體固定部404樹脂基板405讀出器線圈406流路407樣品墊408吸收墊409溶液添加部
17
410測(cè)試用傳感器芯片光傳感器部411空白用傳感器芯片光傳感器部501測(cè)試用傳感器芯片502空白用傳感器芯片503測(cè)試用傳感器芯片光傳感器504空白用傳感器芯片光傳感器部505樹脂基板506抗體固定部(測(cè)試部)507空白部508干擾防止區(qū)域509傳感器芯片501的輸出值(電子數(shù)/秒)510傳感器芯片502的輸出值(電子數(shù)/秒)601測(cè)試部602空白部603測(cè)試部604空白部701傳感器芯片702生物試料保持載體703抗體固定部704熱擴(kuò)散介質(zhì)705高導(dǎo)磁率材料706讀出器線圈。
權(quán)利要求
1.一種試料分析芯片，其特征在于，具有保持固定化試料的保持載體，檢測(cè)測(cè)定對(duì)象的試料與所述固定化試料的反應(yīng)的傳感器，和擴(kuò)散由所述傳感器產(chǎn)生的熱的熱擴(kuò)散介質(zhì)；所述熱擴(kuò)散介質(zhì)與所述傳感器熱接觸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述傳感器具有信號(hào)檢測(cè)部和信號(hào)處理部。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的試料分析芯片，其特征在于，所述傳感器還具有無線通信部。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)通過與所述保持載體或/和所述傳感器進(jìn)行物理接觸來熱接觸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，具有保持所述保持載體的基板， 所述熱擴(kuò)散介質(zhì)與所述基板接觸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，具備試料測(cè)定用的傳感器和空白用的傳感器作為所述傳感器，在所述試料測(cè)定用的傳感器與所述空白用的傳感器之間具有用于添加所述測(cè)定對(duì)象的試料的槽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述傳感器裝入到所述熱擴(kuò)散介質(zhì)中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述保持載體是擴(kuò)散由所述傳感器產(chǎn)生的熱的所述熱擴(kuò)散介質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析試劑盒，其特征在于，在所述傳感器與所述保持載體之間具有將被添加的所述測(cè)定對(duì)象的試料擴(kuò)散的層。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)包含鋁層。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)具有0.2ff/m -K 以上的熱導(dǎo)率。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)同等地?cái)U(kuò)散由所述傳感器和所述空白用的傳感器產(chǎn)生的熱。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)包含硅凝膠。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述熱擴(kuò)散介質(zhì)為電阻率 100 Ω cm以上的材質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，在所述傳感器與所述熱擴(kuò)散介質(zhì)之間具有高導(dǎo)磁率材料的層。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述保持載體是半導(dǎo)體、多孔質(zhì)膜、玻璃、樹脂中的任一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，所述測(cè)定對(duì)象的試料是生物高分子、低分子化合物中的任一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的試料分析芯片，其特征在于，在所述反應(yīng)的前后，所述保持載體的溫度變化為10°C以下。
19.根據(jù)權(quán)利要求1記載的試料分析芯片，其特征在于，所述保持載體具有0.2ff/m · K 以上的熱導(dǎo)率。
20. 一種測(cè)量系統(tǒng)，其特征在于，具備試料分析芯片、和與所述試料分析芯片收發(fā)信號(hào)的外部控制裝置，所述試料分析芯片具有保持固定化試料的保持載體、檢測(cè)測(cè)定對(duì)象的試料與所述固定化試料的反應(yīng)的傳感器、和擴(kuò)散由所述傳感器產(chǎn)生的熱并與所述傳感器熱接觸的熱擴(kuò)散介質(zhì)。
全文摘要
根據(jù)作為傳感器芯片的基本特性的溫度依賴性，隨著電力的供給，傳感器芯片本身的溫度上升。而且，如果在溫度上升變?yōu)榉€(wěn)定狀態(tài)，傳感器芯片光電二極管暗電流變?yōu)楹愣ǖ臅r(shí)刻，添加化學(xué)發(fā)光反應(yīng)試劑，則依賴于試劑溫度，傳感器芯片溫度發(fā)生急劇的變化。此時(shí)，傳感器芯片光電二極管暗電流發(fā)生顯著的偏差。通過利用熱擴(kuò)散介質(zhì)的放熱作用使傳感器芯片的溫度變化為最低限度，從而使傳感器芯片光電二極管暗電流的偏差(不穩(wěn)定化)降低。
文檔編號(hào)G01N21/75GK102460128SQ201080027830
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者內(nèi)田憲孝, 原田邦男, 白鳥亞希子, 矢澤義昭, 藤田毅 申請(qǐng)人:株式會(huì)社日立制作所