專利名稱：一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，終末期腎病患者普遍存在高磷血癥，而且高磷血癥可引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨營養(yǎng)不良。近來研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥尚可誘發(fā)軟組織和血管鈣化，是終末期腎病患者死亡率及心血管疾病發(fā)生率增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成為降低終末期腎病患者死亡率和心血管疾病發(fā)生率的重要舉措。目前高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、透析治療、磷結(jié)合劑的應(yīng)用及必要時甲狀旁腺的切除。首先應(yīng)該限制飲食中磷的攝入，但是過于嚴(yán)格的限制又會造成營養(yǎng)不良，對于透析患者則尤為明顯。充分的透析治療可以清除體內(nèi)多余的磷，然而當(dāng)前廣泛推行的每周3次，每次4h的血液透析方式常常不足以清除體內(nèi)多余的磷。有90% 95%的終末期腎病患者需要服用磷結(jié)合劑治療高磷血癥。 較早的時候，鹽酸司維拉姆就被用來治療行血液透析的晚期腎病患者的高血磷癥。但是在臨床中發(fā)現(xiàn)，如果長期服用鹽酸司維拉姆，由于其中含有大量的氯離子，服用患者常常會出現(xiàn)酸毒癥傾向，而碳酸司維拉姆能夠很好的解決這個問題。研究表明，碳酸司維拉姆治療高血磷癥有如下優(yōu)點(I)大大降低終末期腎病患者血清磷水平；(2)與含鈣、含鋁磷結(jié)合劑相比，鹽酸司維拉姆不會引起高鈣血癥或鋁中毒，從而可給予患者較高劑量的鈣三醇以便更好地控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；(3)還可以作為膽汁酸螯合劑，降低低密度脂蛋白膽固醇；(4)可避免使用患者出現(xiàn)血液酸毒癥傾向。碳酸司維拉姆是一種交聯(lián)的聚烯丙胺碳酸鹽，化學(xué)名為聚(烯丙基胺基-共-N，N’ - 二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥基丙烷)碳酸鹽，其分子結(jié)構(gòu)類似于網(wǎng)狀樹脂結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)式如下
H2N^^ CI-^A JnnLJn
O
xHO 入 OH由于它具高度親水性，可以在胃腸道內(nèi)水合膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠，生理pH下其攜帶的多個胺基可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根與膽汁酸結(jié)合。由于其顆粒直徑較大，在胃腸道不被吸收，隨糞便排出體外，無全身性吸收，安全性高。碳酸司維拉姆的穩(wěn)定性較差，特別是其中的碳酸易分解釋放二氧化碳而降解，因此碳酸司維拉姆中碳酸含量的控制是其質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。而碳酸司維拉姆化合物的物性特征卻限制了其碳酸含量的測定。本品是具有立體構(gòu)造的超大型分子，以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在，內(nèi)部布滿了大大小小且深淺不一的孔道和孔隙；不溶于水、醇等常見的溶劑分子，但具有很強親水性，且遇水后溶脹度很大，吸收的水分主要存在于其內(nèi)部的孔道和孔隙中；碳酸司維拉姆的這些特點給準(zhǔn)確測定其中的碳酸含量造成了很大的困難。通常的碳酸根檢測方法是首先將碳酸離子化，使碳酸根溶于溶液中，然后再對溶液中的碳酸根進(jìn)行定量。據(jù)此，找到本品的適用溶劑，形成碳酸司維拉姆溶液，從而測定其中離子化的碳酸含量，是一種比較容易想到的方法。但是，我們這方面的嘗試遭遇了一個又一個的失敗，到目前為止尚沒能發(fā)現(xiàn)本品的適用溶劑；另一個方面，我們也曾經(jīng)探索在碳酸司維拉姆的水懸浮液中加入電解質(zhì)，比如氯化鈉、硫酸鈉、磷酸鈉等，使其中的陰離子將碳酸司維拉姆中的碳酸交換至水溶液中，然后測定其中的碳酸根含量，但研究發(fā)現(xiàn)即使交換的時間很長，其測試回收率仍然無法達(dá)到要求，這可能和離子交換平衡限制及樣品溶脹后內(nèi)部孔道物質(zhì)傳遞困難有關(guān)；這方面的努力也沒有得到好的結(jié)果。
而且，碳酸司維拉姆中碳酸含量測定方法目前尚少有研究成果發(fā)表。文獻(xiàn)《CHMPASSESSMENT REPORT FOR Renvela Procedure No. EMEA/H/C/000993》顯示碳酸司維拉姆中碳酸含量可以使用近紅外光譜(NIR)和熱重分析儀(TGA)進(jìn)行檢測，但其并沒有公開詳細(xì)的檢測方法。而且，由于這兩種方法各有其缺點，也并不適合作為嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法，應(yīng)用于碳酸司維拉姆中碳酸含量的控制。首先，NIR方法操作比較簡便，但它只是一種間接的測定方法，必須依賴于另外一種能夠準(zhǔn)確定量的檢測方法(基礎(chǔ)方法)，通過在基礎(chǔ)方法下的大量檢測數(shù)據(jù)來建立數(shù)學(xué)模型，才能達(dá)到碳酸定量的目的。它的缺點在于①它不是直接的測定方法，其測定依賴于基礎(chǔ)方法，準(zhǔn)確度依賴于基礎(chǔ)方法，方法精密度也比較差，通常多次測量的RSD只能達(dá)到10%左右。②檢測設(shè)備成本高，通用性不強，設(shè)備難以普及。其次，TGA方法是通過計算在不同溫度和時間內(nèi)測試樣品的失重率，來推斷碳酸司維拉姆中碳酸的含量。但是由于TGA過程中樣品分解過程比較復(fù)雜，不同溫度下降解段和失重段很容易相互疊加，所以該方法專屬性較差，無法區(qū)分碳酸根和其他與之同時分解的物質(zhì)對失重率的貢獻(xiàn)，而且就目前的設(shè)備水平，其準(zhǔn)確度和精密度也差，通常不能作為準(zhǔn)確定量的手段，還有其檢測設(shè)備成本也較高，難以普及。除此，目前尚無其他碳酸司維拉姆中碳酸含量測定方法的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對目前尚無準(zhǔn)確測定碳酸司維拉姆中碳酸含量的檢測方法的問題，提供了一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，該方法簡單、準(zhǔn)確、成本低廉且易于實施。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，該方法包括以下步驟a)將碳酸司維拉姆與過量酸混合的條件下使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳；或者將碳酸司維拉姆直接加熱使其中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳；或者將碳酸司維拉姆與過量酸混合后再加熱，使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳；b)使用載氣將二氧化碳全部輸送至堿性溶液中；其中，堿性溶液的pH的范圍為12 14. 5 ;
c)通過測定堿性溶液中二氧化碳的吸收量計算得到碳酸司維拉姆中的碳酸含量。其中，向碳酸司維拉姆中加入使所得混合體系的H+濃度達(dá)到0. 2mol/L以上的酸，使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳。將碳酸司維拉姆直接加熱至110°C 300°C可使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳。若向碳酸司維拉姆中加入使所得混合體系中0. 01mol/L ( H+的濃度< 0. 2mol/L的酸，碳酸司維拉姆和酸混合后再加熱至35 105°C使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳。所述方法所使用的載氣可以選擇惰性氣體,優(yōu)選氮氣或氦氣。載氣流速范圍為2 100ml/min,優(yōu)選10 50ml/min。通氣時間優(yōu)選大于20分鐘。 本發(fā)明所述的過量酸即為所加的酸中H+的用量摩爾數(shù)應(yīng)不小于碳酸司維拉姆樣品重量(以克計)除于30的商。所加的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸，優(yōu)選加入的酸為鹽酸。所述的方法中，堿性溶液優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液，優(yōu)選0. 05 lmol/L的氫氧化鈉溶液。所述的碳酸司維拉姆可為其原料藥或碳酸司維拉姆片劑等常規(guī)制劑或碳酸司維拉姆水懸浮液。上述碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法所采用的測量裝置包括樣品容器、一級或多級氣體吸收池，樣品容器的一端連接載氣源及流量控制閥，另一端通過氣體管道連接一級或多級氣體吸收池。將載氣流量測量儀設(shè)置于樣品容器和載氣源及流量控制閥的中間。在一級或多級氣體吸收池中氣體管道的末端連接氣體分布分散器，該氣體分布分散器為0. 1-10微米孔徑的過濾器，材質(zhì)選自不銹鋼、銅及其合金、鈦、玻璃或塑料。在樣品容器下方可設(shè)有加熱攪拌裝置，在樣品容器的密閉封頭處可設(shè)置加液裝置。該測量裝置除載氣源及流量控制閥的通氣口和裝置的排氣口外都是密封的。本發(fā)明選擇將碳酸司維拉姆進(jìn)行有限降解的方法，限制性使其中的碳酸全部分解生成二氧化碳?xì)怏w，并由轉(zhuǎn)移介質(zhì)全部轉(zhuǎn)移，吸收物質(zhì)全部吸收，從而得到碳酸司維拉姆中碳酸的含量。要準(zhǔn)確實現(xiàn)這個過程，根據(jù)本發(fā)明掌握的碳酸司維拉姆化合物特性，優(yōu)化選擇實驗參數(shù)尤其重要。本發(fā)明通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，加熱情況下碳酸司維拉姆會將其含有的碳酸釋放，但是釋放程度與加熱的溫度有關(guān)。如果加熱溫度不夠，并不能保證其中碳酸的全部釋放；而溫度過高則可能出現(xiàn)物質(zhì)結(jié)構(gòu)主鏈破壞或胺基脫落的情況，這都會影響測定的準(zhǔn)確度；或者將碳酸司維拉姆與酸混合，比如鹽酸，碳酸司維拉姆會將其含有的碳酸釋放，但是釋放程度由加入酸液后混合體系中的H+濃度決定。當(dāng)混合體系中初始的H+濃度為
0.2mol/L以上時,碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳；但是如果混合體系中初始的H+濃度在0. 01mol/L 0. 2mol/L之間，混合體系須加熱至35 105°C才能使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳。更低的H+的濃度則無法碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成二氧化碳。本發(fā)明通過大量實驗研究選定的碳酸司維拉姆碳酸釋放手段，是保證本發(fā)明測試方法獲得較高準(zhǔn)確度的條件。而若欲準(zhǔn)確測定其中的碳酸含量，單單使其中的碳酸完全釋放并不充分，必須通過適當(dāng)?shù)姆椒▽⑦@些釋放的全部二氧化碳輸送至和吸收池，和吸收物質(zhì)充分接觸、吸收完全，并準(zhǔn)確測定，才能確保測定的準(zhǔn)確度和精密度。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，吸收堿液的PH是影響本發(fā)明碳酸測試方法精密度的敏感性因素，吸收堿液PH較低或較高時，本發(fā)明方法的測試精密度均不能達(dá)到含量分析方法的要求。研究發(fā)現(xiàn)在測定裝置中通入惰性氣體為載氣，能夠?qū)a(chǎn)生的二氧化碳全部運送至吸收池，而載氣的適當(dāng)流速是二氧化碳吸收效率重要條件。在二氧化碳吸收端的設(shè)置上，我們也設(shè)置了氣體分布分散器來保證吸收的效果。優(yōu)選氣體分布分散器為孔徑在0. I 10微米的過濾器，不但可以將載氣氣泡大大變小，增加了吸收效率，而且該孔徑范圍的過濾器，還有吸收液無法進(jìn)入其內(nèi)部的優(yōu)點，以采用金屬燒結(jié)方式得到過濾器為首選。本發(fā)明所述的技術(shù)方案是在以上大量研究的基礎(chǔ)上建立的。本發(fā)明的有益效果與現(xiàn)有并沒有公開具體測試方法的近紅外光譜(NIR)和熱重分析儀(TGA)方法相比，本發(fā)明所述的方法能夠有效控制碳酸司維拉姆的質(zhì)量，且具有方法原理清晰，專屬性強，準(zhǔn)確度高，精密度好、檢測設(shè)備簡單易得、成本低廉、可操作性強等特點。本測定方法的加樣回收率能夠達(dá)到98% 102%的理想范圍，多次測定結(jié)果的相對 標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2%。本發(fā)明公開的碳酸司維拉姆碳酸含量測定方法，若其碳酸含量以二氧化碳計，則將含量計算公式中的碳酸分子量60更換為二氧化碳分子量44，并不影響本發(fā)明的實施效果。本發(fā)明碳酸司維拉姆中碳酸含量測定方法學(xué)研究I 材料儀器和材料瑞士萬通877電位滴定儀；上海BOC高純氮；玻璃轉(zhuǎn)子流量計(10 100ml);可加熱磁力攪拌器；如說明書所示裝置。無水碳酸鈉天津大茂化學(xué)試劑廠，批號2008年10月15日，基準(zhǔn)試劑；鹽酸南京化學(xué)試劑廠，批號1007123521，分析純；氫氧化鈉南京化學(xué)試劑廠，批號1007123521，分析純；除二氧化碳水將純化水煮沸后放至室溫，下文中的“水”系指本液；供試品碳酸司維拉姆原料，批號101001，南京生命能科技開發(fā)有限公司提供。2線性試驗取270°C干燥至恒重的基準(zhǔn)無水碳酸鈉約0. Ig, 0. 2g,0. 3g,0. 4g,0. 5g,0. 6g,精密稱定，分別置50ml錐形瓶內(nèi)，加水20ml ;分別加入0. lmol/L的NaOH溶液50ml (pH值13)于三個吸收管中；采用如附圖
所示測試裝置，除通氣口和排氣口，密封其余各接口 ；通入高純氮氣，控制流速10 50ml/min。攪拌狀態(tài)下,使用注射器向錐形瓶中注入6ml 4mol/L的HCl溶液，持續(xù)通氣約30分鐘后，合并吸收液。照電位滴定法，用0. 5mol/L的鹽酸滴定液對合并的吸收液進(jìn)行滴定。同時進(jìn)行空白試驗，按以下公式計算樣品中碳酸含量。XV0= (V 樣-V 空)*C*60/w*100%(I)其中，V樣為樣品第二突躍點體積減去第一突躍點體積，V空為空白試驗第二突躍點體積減去第一突躍點體積，C為滴定液濃度，60為碳酸分子量，W為供試品重量。試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，其特征在于該方法包括以下步驟 a)將碳酸司維拉姆與過量酸混合，使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳；或者將碳酸司維拉姆直接加熱使其中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳；或者將碳酸司維拉姆與過量酸混合后再加熱，使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳； b)使用載氣將ニ氧化碳全部輸送至堿性溶液中；其中，堿性溶液的pH范圍為12 14. 5 ； c)通過測定堿性溶液中二氧化碳的吸收量計算得到碳酸司維拉姆中的碳酸含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，其特征在于向碳酸司維拉姆中加入使所得混合體系的H+濃度達(dá)到O. 2mol/L以上的酸，使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，其特征在于將碳酸司維拉姆直接加熱至110°C 300°C使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，其特征在于向碳酸司維拉姆中加入使所得混合體系中O. Olmol/L ( H+的濃度< O. 2mol/L的酸，碳酸司維拉姆和酸混合后再加熱至35 105°C使得碳酸司維拉姆中的碳酸全部轉(zhuǎn)化成ニ氧化碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所使用的載氣為惰性氣體，優(yōu)選氮氣或氦氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于載氣流速范圍為2 100ml/min,優(yōu)選流速范圍為10 50ml/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，所述的碳酸司維拉姆為其原料藥或碳酸司維拉姆片齊 。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所加的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于堿性溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的氫氧化鈉溶液的濃度為O.05 lmol/L。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種碳酸司維拉姆中碳酸含量的測定方法，該方法是將碳酸司維拉姆中的碳酸在加熱和/或加入過量酸的條件下轉(zhuǎn)化成二氧化碳，使用載氣將二氧化碳輸送至堿性溶液中，通過測定堿性溶液中二氧化碳的吸收量計算得到碳酸司維拉姆中的碳酸含量。本發(fā)明所述的方法能夠有效控制碳酸司維拉姆的質(zhì)量，且具有方法原理清晰，專屬性強，準(zhǔn)確度高，精密度好、檢測設(shè)備簡單易得、成本低廉、可操作性強等特點。本測定方法的加樣回收率能夠達(dá)到98％-102％的理想范圍，多次測定的結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2％。
文檔編號G01N1/44GK102680309SQ20111005886
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者方文, 湯傳飛, 胡俊, 胡良明 申請人:南京生命能科技開發(fā)有限公司