專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法。
背景技術(shù)：
替吉奧復(fù)方的活性成分由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)組成。其作用機(jī)制為口服后FT在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶(5-FU)?！鉉DHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶DPD，從而提高來(lái)自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內(nèi)5-FU 濃度升高，腫瘤組織內(nèi)5-FU磷酸化產(chǎn)物-5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。0X0 口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制 5-FU轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反應(yīng)。5-FU的主要作用機(jī)理是通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物FdUMP和dUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，同時(shí)與還原型葉酸形成三聚體，從而抑制DNA的合成。另外，5-FU轉(zhuǎn)化為 FUTP并整合至RNA分子，從而破壞RNA功能。目前，替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物相繼以膠囊、顆粒劑等形式批準(zhǔn)上市或者注冊(cè)申報(bào)，山東新時(shí)代藥業(yè)生產(chǎn)的國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊(維康達(dá))于2008年在國(guó)內(nèi)上市，日本進(jìn)口膠囊(愛(ài)斯萬(wàn))于2010年批準(zhǔn)進(jìn)口，同時(shí)維康達(dá)的顆粒劑正在申報(bào)注冊(cè)過(guò)程中。由于是三種成份的復(fù)方制劑，因此，替吉奧藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法建立較困難。目前還沒(méi)有關(guān)于替吉奧藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于替吉奧藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，本發(fā)明的目的在于提供一種高效液相色譜法分離測(cè)定替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的方法，可用于替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀藥物組合物的制備過(guò)程和最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，梯度洗脫，固定相是以辛烷基或十八烷基鍵和硅膠為填料的色譜柱，流動(dòng)相A是含離子對(duì)試劑的鹽溶液或其與甲醇、乙腈任一種或兩種的混合溶液，流動(dòng)相B是乙腈、甲醇任一種或者兩種的混合液，溶劑是PH為10. 5 11. 5的10% 90%乙腈水溶液。進(jìn)一步，所述的流動(dòng)相A為含離子對(duì)試劑的鹽溶液與甲醇的混合液，流動(dòng)相B為乙腈與甲醇的混合液，溶劑是30%的乙腈水溶液。再進(jìn)一步，所述的流動(dòng)相A中含離子對(duì)試劑的鹽溶液與甲醇的比例為80 20 100 0，流動(dòng)相B中乙腈與甲醇的比例為1 1 1 15;溶劑是pH為11. 2的30%乙腈水溶液。進(jìn)一步，所述的含離子對(duì)試劑的鹽溶液pH范圍為2 7，優(yōu)選PH范圍為2 4。再進(jìn)一步，所述的鹽溶液選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、 磷酸二氫胺、磷酸氫二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；所述的離子對(duì)試劑選用四丁基氫氧化銨、十六烷基三甲基溴化銨、四丁基溴化銨、庚烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉、己烷磺酸鈉或十二烷基磺酸鈉。再進(jìn)一步，所述含離子對(duì)試劑為四丁基氫氧化銨，濃度為0. 01 % 0. 05 %，最佳濃度約為0. 02%.再進(jìn)一步，所述的流動(dòng)相A為含離子對(duì)試劑的鹽溶液甲醇=94 6的混合液，其中含離子對(duì)試劑的鹽溶液按如下方法配置取1. 3g磷酸二氫鉀加水溶解并稀釋至 1800ml，加10%四丁基氫氧化銨溶液細(xì)1，混勻，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.2 ；流動(dòng)相B為甲醇 乙腈=7 1的混合液，以流動(dòng)相體積為100%計(jì)，梯度設(shè)置如下
權(quán)利要求
1.一種含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，梯度洗脫，固定相是以辛烷基或十八烷基鍵和硅膠為填料的色譜柱，流動(dòng)相A是含離子對(duì)試劑的鹽溶液或其與甲醇、乙腈任一種或兩種的混合溶液，流動(dòng)相B是乙腈、甲醇任一種或者兩種的混合液，溶劑是pH為10. 5 11. 5的10% 90%乙腈水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述的流動(dòng)相A為含離子對(duì)試劑的鹽溶液與甲醇的混合液，流動(dòng)相B為乙腈與甲醇的混合液，溶劑為30%的乙腈水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述的流動(dòng)相A中含離子對(duì)試劑的鹽溶液與甲醇的比例為80 20 100 0，流動(dòng)相B中乙腈與甲醇的比例為1 1 1 15;溶劑是PH為11. 2的30%乙腈水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述的含離子對(duì)試劑的鹽溶液PH范圍為2 7，優(yōu)選pH范圍為2 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述的鹽溶液選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫胺、磷酸氫二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；所述的離子對(duì)試劑選用四丁基氫氧化銨、十六烷基三甲基溴化銨、四丁基溴化銨、庚烷磺酸鈉、 辛烷磺酸鈉、己烷磺酸鈉或十二烷基磺酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述含離子對(duì)試劑為四丁基氫氧化銨，濃度為0. 01 % 0. 05 %，最佳濃度約為0.02%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一所述的檢測(cè)方法，其特征在于所述的流動(dòng)相A為含離子對(duì)試劑的鹽溶液甲醇=94 6的混合液，其中含離子對(duì)試劑的鹽溶液按如下方法配置取 1. 3g磷酸二氫鉀加水溶解并稀釋至1800ml，加10%四丁基氫氧化銨溶液細(xì)1，混勻，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3. 2 ；流動(dòng)相B為甲醇乙腈=7 1的混合液，以流動(dòng)相體積為100%計(jì)，梯度設(shè)置如下
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的檢測(cè)方法，其特征在于梯度設(shè)置如下
9.
10.
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀的藥物組合物有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，梯度洗脫，固定相是以辛烷基或十八烷基鍵和硅膠為填料的色譜柱，流動(dòng)相A是含離子對(duì)試劑的鹽溶液或其與甲醇、乙腈任一種或兩種的混合溶液，流動(dòng)相B是乙腈、甲醇任一種或者兩種的混合液，溶劑是pH為10.5～11.5的10％～90％乙腈水溶液。本發(fā)明的方法具有分離效果好、靈敏度高、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，不僅能提高替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀藥用組合物的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)水平，還加強(qiáng)了該組合物的質(zhì)量控制。
文檔編號(hào)G01N30/36GK102368063SQ201110081600
公開(kāi)日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2011年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月26日
發(fā)明者劉阿利, 吳善霞, 趙志全 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司