專利名稱：培美曲塞氧化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞氧化雜質(zhì)即培美曲塞氧化物及其制備和在培美曲塞二鈉質(zhì)量控制中的用途。
背景技術(shù)：
培美曲塞(Pemetrexed)及其鹽(式I化合物，當(dāng)M1+和M2+均為H+時即為培美曲塞)公開作為一種多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)的強(qiáng)有力的抑制劑，如EP334636，EP432677，CN1552713，CN101033227等報道，具有抗癌活性。
權(quán)利要求
1.一種式III所示化合物或其手性異構(gòu)體或其鹽，
2.權(quán)利要求I所述的化合物,手性中心A-3為S型。
3.權(quán)利要求I或2所述的化合物，所說的鹽為二鈉鹽。
4.一種式IV所示化合物或手性異構(gòu)體或其鹽，
5.權(quán)利要求4所述的化合物，手性中心B-3為S型。
6.權(quán)利要求4或5所述的化合物，所說的鹽為二鈉鹽。
7.一種式I所示化合物的組合物，其特征在于式I化合物的含量不小于98% HPLC百分面積，式III化合物或其鹽的總含量不大于O. 5% HPLC百分面積，或/和式IV化合物或其鹽的總含量不大于O. 5% HPLC百分面積。
8.權(quán)利要求7的組合物，所述的一價陽離子選自H+、Li+、Na+、K+，優(yōu)選H+或N+，；所述的二價陽離子選自Ca2+、Mg2+、Zn2+。
9.一種式III所示化合物的制備方法，該方法包括將式V化合物或其鹽在無水條件下用氧化劑氧化而得，
10.權(quán)利要求9所述的方法，所說的氧化劑包括無機(jī)氧化劑和有機(jī)氧化劑，其中無機(jī)氧化劑選自氧氣、過氧化氫、硫酸、硝酸、高氯酸及其鹽、次氯酸及其鹽、和高錳酸鉀；有機(jī)氧化劑選自叔丁基過氧化氫、過氧苯甲酸和間氯過氧苯甲酸，優(yōu)選過氧化氫或氧氣。
11.權(quán)利要求9或10所述的方法，氧化劑的用量一般為式V化合物摩爾量的O.01 100倍，優(yōu)選O. I 50倍，更優(yōu)選I 30倍。
12.—種式IV所示化合物的制備方法，該方法包括將式V化合物或其鹽在含水條件下用氧化劑氧化而得，或?qū)⑹絀II化合物水解而得，
13.權(quán)利要求12所述的方法，所說的氧化劑包括無機(jī)氧化劑和有機(jī)氧化劑，其中，無機(jī)氧化劑選自氧氣、過氧化氫、硫酸、硝酸、高氯酸及其鹽、次氯酸及其鹽、和高錳酸鉀；有機(jī)氧化劑選自叔丁基過氧化氫、過氧苯甲酸和間氯過氧苯甲酸，優(yōu)選過氧化氫或氧氣。
14.權(quán)利要求12或13所述的方法，氧化劑的用量一般為式V化合物摩爾量的O.01 100倍，優(yōu)選O. I 50倍，更優(yōu)選I 30倍。
15.一種測定培美曲塞及其鹽中雜質(zhì)的方法，該方法包括(1)提供一種含已知量的III化合物或其鹽或/和式IV化合物或其鹽的參照樣品； (2)提供一種式I的培美曲塞或其鹽的樣品； (3)用HPLC測定培美曲塞或其鹽的樣品和參照樣品中的III化合物或/和式IV化合物的量。
16.權(quán)利要求15所述的方法，進(jìn)一步包括樣品中式III化合物或其鹽或/和式IV化合物或其鹽的量不大于O. 5% HPLC百分面積。
17.權(quán)利要求15或16所述的方法，所述的式III化合物或其鹽，其手性中心A-3為S型，所述式IV化合物或其鹽，其性中心B-3為S型。
18.權(quán)利要求17所述的方法，所說的鹽為二鈉鹽。
19.一種式V化合物二鈉鹽的儲存方法，該方法可以減少式V 二鈉鹽在儲存過程中轉(zhuǎn)化為式III化合物或/和式IV化合物的二鈉鹽，該方法包括對式V化合物的二鈉鹽進(jìn)行抽真空儲存或?qū)κ絍化合物的二鈉鹽充氮保護(hù)儲存，儲存溫度一般為-40 40°C，優(yōu)選-20 30°C，更優(yōu)選-30 10°C。
20.權(quán)利要求1-6任一所述的化合物在檢測培美曲塞二鈉質(zhì)量中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種培美曲塞或其二鈉鹽的氧化雜質(zhì)化合物，即培美曲塞氧化物A及其二鈉鹽化物和美曲塞氧化物B及其二鈉鹽，以及它們的制備和在培美曲塞二鈉質(zhì)量控制中的用途。
文檔編號G01N30/02GK102838602SQ20111016790
公開日2012年12月26日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者林蒙, 羅杰, 馮浩, 朱正勇, 葉文潤 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司