專利名稱：改進(jìn)的溶解測試設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用來測試各種劑型中活性物質(zhì)的溶解速率的設(shè)備和方法。所述設(shè)備包括過濾隔間(filtration cell)，該過濾隔間設(shè)計(jì)成用來模擬人體功能，連續(xù)操作并便于各種劑型的測試，所述各種劑型包括但不限于片劑，膠囊以及包含非崩解基料的那些劑型。
背景技術(shù)：
藥物活性化合物在胃腸液中的溶解速率對(duì)于口服給藥的藥物的設(shè)計(jì)和應(yīng)用是至關(guān)重要的?；钚曰衔锉仨毷紫热芙?，然后才能被人體吸收。在本領(lǐng)域中，將活性物質(zhì)進(jìn)入溶液的速率稱作溶解速率，體外溶解速率的測定被稱作溶解測試。使用體外數(shù)據(jù)預(yù)測或模擬體內(nèi)行為的原理被稱作體外-體內(nèi)相關(guān)，或IVIVC，對(duì)于藥物領(lǐng)域來說是非常重要的。有良好的IVIVC的測試方法能夠更加好地檢測現(xiàn)有制劑的問題以及開發(fā)新的制劑。與體內(nèi)獲得的溶解數(shù)據(jù)和吸收數(shù)據(jù)緊密相關(guān)的系統(tǒng)可以用于開發(fā)劑型，以及用于生產(chǎn)、規(guī)模放大、測定各批次之間的可變性，測試新劑量強(qiáng)度，測試較小制劑變化，在生產(chǎn)場所變化之后的測試以及測定生物等效性。用于溶解測試的各種方法和設(shè)備是本領(lǐng)域眾所周知的，在本領(lǐng)域進(jìn)行了描述。美國食品與藥品管理局(US FDA)發(fā)布了體外測試中或多或少希望有的相關(guān)性等級(jí)的指南(工業(yè)指南，延長釋放口服劑型體外/體內(nèi)相關(guān)的應(yīng)用(Guidance forIndustry, Extended Release Oral Dosage Forms !Application of In vitro/In vivoC0rrelati0ns)，1997年9月)。A級(jí)相關(guān)是可以由體外數(shù)據(jù)完全預(yù)測體內(nèi)時(shí)間歷程的。B級(jí)相關(guān)是使用統(tǒng)計(jì)瞬時(shí)分析的。平均溶解時(shí)間與平均停留時(shí)間類似，或者與平均體內(nèi)溶解時(shí)間類似。C級(jí)相關(guān)在溶解參數(shù)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間建立單點(diǎn)關(guān)系。B級(jí)相關(guān)和C級(jí)相關(guān)不反映血漿濃度-時(shí)間曲線的完整形狀。多重C級(jí)相關(guān)表示一些時(shí)間點(diǎn)的體外數(shù)據(jù)與一些藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)。通常認(rèn)為如果多重C級(jí)相關(guān)是可能的，則A級(jí)相關(guān)也是可能的。等級(jí)次序相關(guān)表示在體外和體內(nèi)之間僅僅存在定性關(guān)系。A級(jí)相關(guān)被看作是信息最多的，在任何可能的情況下，USFDA都推薦A級(jí)相關(guān)。多重C級(jí)相關(guān)與A級(jí)一樣有用，但是優(yōu)選A級(jí)。對(duì)于新的制劑，有了高級(jí)相關(guān)，例如A級(jí)相關(guān)可以減少所需的體內(nèi)測試的量，因此對(duì)于藥物公司來說是非常有價(jià)值的。已知在胃腸系統(tǒng)內(nèi)影響溶解的條件會(huì)隨著在胃腸系統(tǒng)內(nèi)的位置的變化而改變。這些變化會(huì)影響活性物質(zhì)的溶解速率。人們已試圖在體外測試中模擬這些變化。主要集中在胃和上GI之間的很大的pH值變化上。該變化大到足以對(duì)一些活性物質(zhì)的溶解度造成非常嚴(yán)重的影響。例如，雙氯酚酸鈉在胃里的低PH條件下基本不溶，但是在上GI的接近中性的條件下是可溶的。在現(xiàn)有技術(shù)中，人們通過兩種方式解決該P(yáng)H值的變化。第一種方式是改變?nèi)芙鉁y試中使用的流體，例如開始的時(shí)候使用胃液，然后改變?yōu)槟c液。第二種方式是通過加入較高PH值的溶液，逐漸改變pH值。這些方法均無法令人滿意地模擬體內(nèi)的pH值變化，這是因?yàn)樵谶@兩種方法中，所有的制劑都同時(shí)經(jīng)歷PH值的變化，而在體內(nèi)的時(shí)候，pH值的變化受到胃排空的控制，胃排空使崩解的制劑逐漸轉(zhuǎn)移，因此制劑的不同部分在不同的時(shí)間經(jīng)歷PH值變化。在US 5，807，115中，Hu表示難以使已經(jīng)崩解的固體樣品移動(dòng)。Hu采用此結(jié)論證明上文所述的使pH值逐漸變化的做法是正確的。人們用來解決與USP固定體積和流通法相關(guān)的問題的方法是連續(xù)流動(dòng)隔間，在此隔間中對(duì)隔間內(nèi)的物料進(jìn)行攪拌，或者將一部分流出物再循環(huán)到該隔間中。這樣使平衡作用可被評(píng)價(jià)。Huynh-Ngoc 和 Sirois 描述的設(shè)備(J Pharm Belg, 1976,31,589-598 ；ibidl977,32,67-75)是一種連續(xù)流動(dòng)設(shè)備。該設(shè)備設(shè)計(jì)成便于用腸液代替胃液，以模擬測試物料通過胃腸系統(tǒng)的轉(zhuǎn)變。該作者僅僅建立了等級(jí)次序IVIVC。Takenaka, Kawashima和Lin(J.Pharm Sci, 69 1388-1392,1980)描述了與 Huynh-Ngoc 和 Sirois 所述形式類似的設(shè)備。這些作者并沒有將它們的數(shù)據(jù)與體內(nèi)特性相聯(lián)系，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚地看到，其局限性與Huynh-Ngoc和Sirois的設(shè)備的局限性相同。Pernarowski，Woo和karl (J. PharmSci,57,1419-1421,1968)也報(bào)道了采用連續(xù)流動(dòng)法。作者沒有將其結(jié)果與體內(nèi)特性相比較，而是僅僅為等級(jí)次序相關(guān)。在上文所述的所有的流通系統(tǒng)中，每次測試僅使用一個(gè)隔間。沒有商業(yè)可得的多隔間系統(tǒng)，但是這些系統(tǒng)包括并聯(lián)的多個(gè)隔間，這樣每個(gè)隔間與其它的隔間無關(guān)，因此它們是多個(gè)單隔間系統(tǒng)。通過溶解測試，能夠更好地了解在不同的時(shí)間，在特定吸收位點(diǎn)處，可利用的藥物活性化合物的量。另外，還可以在劑型以及藥物活性化合物在某些吸收位點(diǎn)的可利用性以及所述活性化合物的系統(tǒng)血液含量之間建立關(guān)系，有助于開發(fā)專門化的遞藥技術(shù)。在美國專利申請(qǐng)公開第2007/009M04號(hào)以及第2007/0160497號(hào)中揭示了與美國專利第6，799，123號(hào)所述類似的改進(jìn)的連續(xù)流動(dòng)溶解測試設(shè)備，以及其使用方法。具體來說，美國專利申請(qǐng)公開第2007/009M04號(hào)描述了使用第二隔間的室內(nèi)的過濾器支承件，該支承件位于過濾器和室的底部(內(nèi)部底表面)之間，以防過濾器在將未溶解的固體收集在其上的時(shí)候發(fā)生扭曲。另一方面，美國專利申請(qǐng)公開第2007/0160497號(hào)揭示了一種樣品架器件，該樣品架器件用隔間的蓋子的樣品加入口進(jìn)行操作，以便在對(duì)多個(gè)流通隔間溶解測試系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)操作的過程中，能夠向同一隔間內(nèi)的室添加和移出劑型，同時(shí)不需要中斷介質(zhì)流或者不需要使室內(nèi)的物料接觸外界環(huán)境。人們還需要可以使用相同活性組分的不同劑型進(jìn)行體外測試，在無需對(duì)每種劑型采用不同測試條件的情況下獲得其它劑型的A級(jí)IVIVC。附圖簡要說明參照附圖，通過以下討論的實(shí)施方式可以更完全地理解本發(fā)明，附圖中

圖1是本發(fā)明的包括三個(gè)隔間的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖；圖2是包括攪拌器和架上濾網(wǎng)(shelf screen)的過濾隔間的立面?zhèn)纫暿疽鈭D；圖3是圖2的過濾隔間的俯視平面示意圖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用來進(jìn)行溶解測試的設(shè)備，該設(shè)備包括a)第一室，其包括底部和架上濾網(wǎng)，能夠?qū)⒐腆w顆粒轉(zhuǎn)移到所述第二室；
b)第二室，其與所述第一室串聯(lián)連接，能夠保留固體；c)至少一種可以連續(xù)通入所述室中的一個(gè)或多個(gè)室內(nèi)的介質(zhì)供應(yīng)；d)用來分析所述室的流出物中在該測試中所關(guān)心的物質(zhì)的工具；e)用來控制所述各個(gè)室中的介質(zhì)的溫度的工具；其中，所述各個(gè)室具有加入樣品的工具以及用來混合樣品和介質(zhì)的工具；所述第一室的混合工具與所述底部緊鄰，所述架上濾網(wǎng)用固定器固定，設(shè)置在所述混合工具上方，所述架上濾網(wǎng)和所述底部位于所述混合工具的相反的兩側(cè)。所述樣品可以是包含以下組分的劑型一種或多種活性組分，一種或多種非活性組分，以及一種或多種基料。另外，所述劑型可以是非崩解劑型，其中所述基料的至少一部分不會(huì)溶解在所述介質(zhì)中。所述架上濾網(wǎng)應(yīng)當(dāng)是與所述介質(zhì)相適應(yīng)的網(wǎng)篩，網(wǎng)眼尺寸為200目至10目。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述設(shè)備還包括與所述第二室串聯(lián)連接的第三室。在此實(shí)施方式中，所述設(shè)備還可以包括至少一種可以連續(xù)通入所述第三室中的介質(zhì)供應(yīng)；用來對(duì)第三室中的介質(zhì)進(jìn)行混合的工具；用來分析第三室的流出物中所關(guān)心的物質(zhì)的工具。本發(fā)明還提供了使用上述設(shè)備的溶解測試法，該方法包括以下步驟a)使一種或多種介質(zhì)至少通過所述第一和第二室；b)將測試樣品加入所述第一室中；c)使介質(zhì)通過各個(gè)室，使得樣品中的任何未溶解部分從第一室轉(zhuǎn)移到第二室中；d)使介質(zhì)通過所述室，使得樣品中的任意未溶解部分保留在所述第二室中；e)在整個(gè)測試期間，將室內(nèi)的介質(zhì)的溫度保持在所需的溫度；以及f)分析各個(gè)室內(nèi)的流出物，以測定從測試樣品溶解的物質(zhì)的濃度。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種用來進(jìn)行溶解測試的設(shè)備，其中樣品(或劑型)無需在過濾隔間內(nèi)完全崩解或溶解便可以連續(xù)而精確地進(jìn)行測試。所述設(shè)備包括a)至少一個(gè)第一室(過濾隔間)，其包括底部和架上濾網(wǎng)，能夠?qū)⒐腆w顆粒轉(zhuǎn)移到所述第二室；b)第二室(過濾隔間)，其與所述第一室串聯(lián)連接，能夠保留固體；c)至少一種可以連續(xù)通入所述室中的一個(gè)或多個(gè)室內(nèi)的介質(zhì)供應(yīng)；d)用來分析所述室的流出物中該測試中所關(guān)心的物質(zhì)的工具；以及e)控制所述各個(gè)室中的介質(zhì)的溫度的工具。各個(gè)室/過濾隔間具有加入樣品的工具以及用來混合樣品和介質(zhì)的工具(即攪拌器)。另外，根據(jù)本發(fā)明，如下文更詳細(xì)描述，第一室的混合工具與第一室的底部緊鄰，所述架上濾網(wǎng)被固定器固定，設(shè)置在所述混合工具的上方，在所述混合工具離開底部的相反側(cè)上。本文中的以下術(shù)語具有以下含義本文使用的術(shù)語“介質(zhì)”、“媒介”或“釋放介質(zhì)”表示使活性物質(zhì)釋放到其中的液體介質(zhì)。釋放介質(zhì)的例子可以是水、模擬腸液、模擬胃液、模擬唾液、或者這些液體的真實(shí)的生理形式、水、以及各種緩沖溶液。本文使用的術(shù)語"停留時(shí)間"是眾所周知的應(yīng)用于連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)的工程概念，通過以下方式計(jì)算用容器中的液體的體積除以使得液體的體積保持恒定的流入和流出容器的流速。例如，如果包含10毫升液體的容器的流入和流出速率為5毫升/分鐘，則液體的停留時(shí)間為2分鐘。
本文使用的術(shù)語〃劑型〃、“樣品〃、“組合物〃、“試劑〃、“化合物”或〃物質(zhì)"表示能夠至少部分溶解在釋放介質(zhì)中，從而釋放活性試劑的化學(xué)物質(zhì)、材料、組合物、材料或組分的摻混物或混合物。在本文中，術(shù)語特性、參數(shù)和規(guī)格可以互換使用，用來表示組合物或劑型的一些性質(zhì)、組分、數(shù)量、質(zhì)量等。本文使用的術(shù)語“Ce±”表示體內(nèi)數(shù)據(jù)的血漿濃度-時(shí)間曲線中觀察到的最大濃度，或者體外數(shù)據(jù)的隔間流出物濃度-時(shí)間曲線中觀察到的最大濃度。本文使用的術(shù)語“ t 表示在體內(nèi)或體外給藥之后，達(dá)到C 所需的時(shí)間。本文使用的術(shù)語“胃室”表示本發(fā)明的三個(gè)室或隔間中的第一個(gè)，其設(shè)計(jì)和功能見下文所述。本文使用的術(shù)語“腸室”表示本發(fā)明的三個(gè)室或隔間中的第二個(gè)，其設(shè)計(jì)和功能見下文所述。本文使用的術(shù)語“循環(huán)室”表示本發(fā)明的三個(gè)室或隔間中的第三個(gè)，其設(shè)計(jì)和功能見下文所述。本文使用的術(shù)語“釋放曲線”和“溶解曲線”表示被測物質(zhì)的濃度隨時(shí)間的變化。圖1用示意圖說明本發(fā)明溶解設(shè)備的一個(gè)實(shí)施方式。將儲(chǔ)器(21)，泵(1)和過濾隔間( 相連接，使得通過泵(1)將儲(chǔ)器內(nèi)的液體物料轉(zhuǎn)移到過濾隔間( 中。所述過濾隔間( 裝有緊配合的蓋子(M)，入口( )，架上濾網(wǎng)(3)，攪拌器G)，設(shè)置用來移出過濾后的液體的出口(27)，以及物料移出組件(7)。所述出口 (XT)與流通uv隔間(5)和泵(6)相連，使得濾液被泵送通過uv隔間(5)，返回到過濾隔間(2)的入口。所述過濾隔間(2)還可以包括樣品加入口(8)，用來向所述過濾隔間( 提供包含一種或多種活性組分的劑型。參見圖2和圖3，根據(jù)本發(fā)明，用攪拌器支承件(37)將攪拌器(4)固定在隔間(2)內(nèi)，攪拌器(4)包括設(shè)置在與隔間( 的底部(36)緊鄰的旋轉(zhuǎn)部分Ga)。所述旋轉(zhuǎn)部分(4a)在平行于底部(36)的平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)。攪拌器(4)對(duì)隔間O)內(nèi)的物料進(jìn)行混合，從而促進(jìn)樣品(未顯示)的各種組分(即活性組分、基料、非活性組分等)的崩解和溶解。已發(fā)現(xiàn)隨著樣品的組分崩解和溶解，有時(shí)候會(huì)形成較大的固體顆粒，漂流到隔間(2)的底部(36)。因?yàn)閿嚢杵鞯男D(zhuǎn)部分Ga)與隔間O)的底部(36)或內(nèi)壁(35)的表面之間的距離很小，因此有時(shí)候所述大的固體顆粒會(huì)大到足以影響攪拌器的運(yùn)轉(zhuǎn)和操作。這樣又會(huì)對(duì)隔間內(nèi)物料的適當(dāng)混合造成阻礙，需要中斷溶解測試過程，甚至需要停止，使用新的樣品和新鮮的流體全部再重來。當(dāng)然，這種情況會(huì)對(duì)資源和時(shí)間造成浪費(fèi)。在類似的形式中，在不使用保留籃子或線圈的情況下將片劑或膠囊加入所述隔間O)內(nèi)，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致所述片劑或膠囊影響攪拌器，使得攪拌器停止。為了解決以上所述的由于整個(gè)劑型單元和來自樣品(未顯示的)固體顆粒阻礙攪拌器(4)操作從而引起中斷的問題，對(duì)架上濾網(wǎng)(3)的尺寸和形狀進(jìn)行設(shè)計(jì)以填充過濾隔間O)的整個(gè)截面，如圖3所示。架上濾網(wǎng)( 懸掛在過濾隔間O)內(nèi)，設(shè)置在攪拌器(4)的旋轉(zhuǎn)部分Ga)上方，用來捕集和保留樣品崩解和溶解過程中可能形成的固體。在圖2和圖3所示的實(shí)施方式中，架上濾網(wǎng)(3)的圓周邊緣與隔間O)的壁(35)的內(nèi)表面上形成的凹槽(圖中未顯示)緊配合，使得架上濾網(wǎng)( 在不使用其他固定器件的情況下牢固固定就位。當(dāng)所述架上濾網(wǎng)C3)與圖2所示設(shè)計(jì)的攪拌器(4) 一起使用的時(shí)候，所述濾網(wǎng)的中心有一個(gè)孔，用來容納攪拌器(4)的軸。在不影響攪拌器(4)的工作的前提下，所述架上濾網(wǎng)(3)和攪拌器軸之間的間隙盡可能小。我們認(rèn)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地設(shè)計(jì)出其它的保持方法，將架上濾網(wǎng)C3)懸掛在過濾隔間( 中，位于攪拌器(4)的旋轉(zhuǎn)部分Ga)的上方。例如，可以在隔間O)的內(nèi)壁上固定向內(nèi)突出的小突出部(圖中未顯示)，或者所述小突出部可以與隔間的壁整體形成。另外，可以在隔間(2)的壁上的凹槽(未顯示)內(nèi)安裝緊配合的0-形環(huán)，0-形環(huán)的一部分延伸入槽內(nèi)，用來將架上濾網(wǎng)的圓周邊緣支承在其上。另外，有時(shí)候待測樣品具有被負(fù)載在不崩解或者不完全崩解的基料上，或者嵌入該基料內(nèi)的一種或多種活性組分。這樣的樣品被稱作“非崩解劑型”，是常見的。非崩解劑型總會(huì)產(chǎn)生大的固體顆粒，如果允許這些大的固體顆粒沉到過濾隔間( 的底部(36)，會(huì)影響攪拌器的操作。因此，包括架上濾網(wǎng)(3)的過濾隔間是特別好地適合于進(jìn)行非崩解劑型的溶解測試?？梢杂糜趯?shí)施本發(fā)明的架上濾網(wǎng)(3)可以是例如任何具有以下性質(zhì)的市售網(wǎng)篩適合于防止大的固體顆粒影響攪拌器，同時(shí)允許釋放介質(zhì)自由通過，使得由攪拌器(4)提供的混合在架上濾網(wǎng)(3)之上的隔間(2)部分中仍然是有效的。因此，合適的濾網(wǎng)的網(wǎng)眼尺寸為200目至10目。例如但不限于，已發(fā)現(xiàn)濾網(wǎng)的網(wǎng)眼尺寸為50-16目的篩網(wǎng)是特別有效的。用于構(gòu)成用于架上濾網(wǎng)的濾網(wǎng)材料可以是與釋放介質(zhì)相適應(yīng)的任何材料，但是必須具有足夠的剛性，在操作過程中不會(huì)發(fā)生下垂或移動(dòng)。一種特別適合構(gòu)成濾網(wǎng)的材料是不銹鋼，其與常規(guī)的釋放介質(zhì)相適應(yīng)，并且具有足夠的剛性。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以明顯地看出，可以將剛性較小的濾網(wǎng)與合適的支承件結(jié)合使用。可以用于實(shí)施本發(fā)明的架上濾網(wǎng)(3)可以是，例如任何具有以下性質(zhì)的市售網(wǎng)篩適合于防止大的固體顆粒影響攪拌器，同時(shí)允許釋放介質(zhì)和溶解的樣品自由通過，使得由攪拌器(4)提供的混合在架上濾網(wǎng)( 之上的隔間( 部分中仍然是有效的。所述物料移出組件(7)被構(gòu)造成將液體和小尺寸顆粒固體從過濾隔間( 移出，與來自儲(chǔ)器0 的液體一起輸送到第二過濾隔間(10)。所述儲(chǔ)器0 與泵(9)聯(lián)接，使得來自儲(chǔ)器0 的液體通過物料移出組件(7)加到第二過濾隔間(10)的入口 09)。所述過濾隔間(10)裝有緊配合的蓋子(25)，pH傳感器(13)，攪拌器(11)，兩個(gè)入口( 和30)，以及設(shè)置用來移出過濾的液體的出口(32)。所述第二過濾隔間(10)也可以包括架上濾網(wǎng)(圖中未顯示)，或者不包括架上濾網(wǎng)，該架上濾網(wǎng)可以按照上文關(guān)于第一過濾隔間(2)所述的架上濾網(wǎng)(3)類似的方式進(jìn)行構(gòu)造和操作。如果第二過濾隔間(10)確實(shí)有架上濾網(wǎng)，仍然需要在攪拌器的旋轉(zhuǎn)部分Ga)下方設(shè)置過濾膜(12)，如圖1所示。另一個(gè)儲(chǔ)器03)與泵(15)以及過濾隔間(10)的入口之一(30)連接，使得來自儲(chǔ)器的液體轉(zhuǎn)移到過濾隔間(10)中。出口(3 與流通uv隔間(16)相連。所述uv隔間(16)的出口與第三隔間(17)的入口 (31)相連。pH傳感器(13)與pH控制器(14)電連接。泵(15)的電源與ρ H控制器(14)的輸出繼電器相連，使得當(dāng)通過pH傳感器(13)測得PH值低于目標(biāo)值的時(shí)候，開動(dòng)泵(15)，當(dāng)所述pH值高于目標(biāo)值的時(shí)候，關(guān)停泵(15)。所述第三隔間(17)裝有緊配合的蓋子(沈)，攪拌器(18)，浸沒管(19)和出口(33)。出口 (33)與流通uv隔間(20)的入口相連。uv隔間(20)的出口通向廢料處或者任意合適的儲(chǔ)器(34)。還可以提供用于溫度控制的工具，對(duì)第三隔間(17)及其物料的溫度進(jìn)行監(jiān)控，但是這并不是必需的。在此實(shí)施方式中，過濾隔間(2)以及緊密相關(guān)的設(shè)備代表人的胃腔，即胃；第二過濾隔間(10)以及緊密相關(guān)的設(shè)備表示人的腸道；第三隔間(17)以及緊密相關(guān)的設(shè)備表示人的循環(huán)腔，即血液。各個(gè)流通式uv隔間(5，16和20)放在合適的uv分光光度計(jì)中，能在所需的波長下測量隔間內(nèi)物料的吸光度。當(dāng)需要進(jìn)行溫度控制的時(shí)候，可以將三個(gè)隔間中的任一個(gè)或全部放入合適的加熱的外殼之內(nèi)，例如放入烘箱或加熱浴中，這在工業(yè)中是眾所周知的。在一個(gè)實(shí)施方式中，在儲(chǔ)器中裝滿模擬胃液，在儲(chǔ)器0 中裝滿模擬腸液，在儲(chǔ)器中裝滿0.8M的氫氧化鈉水溶液。為了開始測試，使泵進(jìn)行操作，將各個(gè)室填充至所需的體積，然后操作足夠的時(shí)間，使得各個(gè)泵的流速達(dá)到所需水平，隔間(10)的pH值保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。對(duì)UV隔間進(jìn)行檢查，確保其不含氣泡。在一個(gè)實(shí)施方式中，過濾隔間(2)的樣品加入口(8)是具有橡皮塞的孔(圖中未顯示)。對(duì)于該實(shí)施方式，短暫地關(guān)停泵，取下橡皮塞，將待測樣品加入過濾隔間( 中。立刻放回橡皮塞，重新啟動(dòng)泵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，樣品加入口⑶可以是過濾隔間⑵的蓋子04)中的開口(圖中未顯示)，一個(gè)器件密封地連接于該開口，所述器件包括柱塞和籃子組件，或者柱塞和線圈組件(圖中未顯示，但是在美國專利申請(qǐng)公開第US2007/0160497號(hào)中進(jìn)行了描述)。所述器件的籃子通常由網(wǎng)狀物制成，對(duì)尺寸和形狀進(jìn)行設(shè)計(jì)以保持樣品，同時(shí)樣品通過蓋子04)中的開口，與隔間O)中的液體介質(zhì)接觸從而溶解。非崩解劑型在與液體介質(zhì)接觸的過程中經(jīng)常會(huì)發(fā)生溶脹，因此要使用上述柱塞和籃子組件輸送非崩解型劑型是不實(shí)際的。所述器件的線圈通常由一段以線圈形狀設(shè)置的鋼絲制成，以將樣品保持在其中。雖然線圈便于非崩解劑型溶脹，但是仍然有可能在樣品崩解過程中形成大的固體顆粒，落在隔間的底部，影響攪拌器(4)的旋轉(zhuǎn)部分Ga)的操作。本發(fā)明的架上濾網(wǎng)( 通過在溶解過程中將劑型(樣品)放置在架上濾網(wǎng)(3)上，因此避免了使用柱塞和籃子，或者柱塞和線圈組件，避免了由于未溶解的或者部分溶解的固體對(duì)攪拌器(4)的旋轉(zhuǎn)部分Ga)的操作造成影響，由此可以在過濾隔間⑵中對(duì)非崩解劑型進(jìn)行測試。通過接觸胃室內(nèi)的流體，使得樣品部分或完全崩解，以及/或者分散，以及/或者溶解。溶解的部分與未溶解的藥物和/或賦形劑的小顆粒一起，通過物料移出組件(7)離開胃室。溶解的藥物和/或溶解的賦形劑通過出口 (XT)離開胃室。通過出口 (XT)離開的液體通過Uv隔間(5)，在該隔間中在任意所需的波長下對(duì)其uv吸光度進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)控。通過入口 08)將所述液體連續(xù)返回到胃室中。通過物料移出組件(7)離開隔間O)的物料與通過泵(9)從儲(chǔ)器0 引入的模擬腸液混合。然后所述混合物通過入口 09)進(jìn)入腸室(10)。在腸室(10)中，進(jìn)入的混合物和從泵(1 進(jìn)入的氫氧化鈉溶液一起與所述室內(nèi)的物料混合。因?yàn)闅溲趸c流受到隔間(10)的物料的pH值控制，其結(jié)果是，進(jìn)入的混合物中的胃液部分中存在的酸被中和。在腸室(10)中，進(jìn)入的混合物中的未溶解部分還有機(jī)會(huì)溶解。溶解的藥物和/或溶解的賦形劑通過出口(3 離開腸室。過濾膜(1 防止任何未溶解的藥物和/或未溶解的賦形劑從所述室離開。通過出口(32)離開的液體通過uv隔間(16)，在該隔間中在任意所需的波長下對(duì)其uv吸光度進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)控。然后使離開uv隔間(16)的液體通過入口(31)進(jìn)入循環(huán)室。在循環(huán)室中，進(jìn)入的介質(zhì)與該室中已經(jīng)存在的介質(zhì)混合。所得的混合物通過浸沒管(19)和出口(33)連續(xù)離開該室。通過出口(33)離開的液體通過uv隔間(20)，在該隔間中在任意所需的波長下對(duì)其uv吸光度進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)控?？梢杂梅止夤舛扔?jì)收集的數(shù)據(jù)計(jì)算活性物質(zhì)的瞬時(shí)濃度?？梢杂迷摂?shù)據(jù)來表征釋放的活性物質(zhì)的釋放速率以及總量。通過測量收集儲(chǔ)器(34)中收集的流出物中活性物質(zhì)的濃度，可以計(jì)算釋放的活性物質(zhì)的總量。盡管以上描述和實(shí)施例舉例說明的本發(fā)明實(shí)施方式在每次試驗(yàn)中使用恒定組成的釋放流體，但是顯然，組成可以隨時(shí)間變化，例如，如Waaler所述(J Pharm Sci,82,764-766，1993)，從而模擬人體內(nèi)變化的條件。測試方法變量是釋放介質(zhì)的組成、在三個(gè)室內(nèi)各自的停留時(shí)間、被測樣品的量，以及溫度。通過調(diào)節(jié)這些變量，可以獲得與體內(nèi)觀察到的血漿濃度曲線相符的釋放速率曲線。在藥物工業(yè)中實(shí)施的時(shí)候，優(yōu)選的溫度是37°C，釋放介質(zhì)優(yōu)選的組成是模擬胃液和模擬腸液，此二者的推薦組成都可以在美國藥典的最新版本中找到。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可清楚地表明，在需要的時(shí)候，可以包含其它的添加劑，例如酶、膽汁酸和表面活性劑。USFDA推薦的溶解條件是生理相關(guān)的。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯地看出，本發(fā)明可以適用于非生理相關(guān)的條件。當(dāng)注意到如操作速度、非常規(guī)溶解性、或者非常規(guī)劑型之類的考慮因素的時(shí)候，可能希望有這樣的條件。例如，在一些情況下，申請(qǐng)人確定了通過成比例地縮短停留時(shí)間，可以顯著縮短測試的時(shí)間，同時(shí)不會(huì)損失有用的信息。本發(fā)明可以用來測試許多不同種類的制劑。這些制劑可以包括但不限于片劑、粉末、丸劑、糖漿、速溶片劑、硬膠囊和軟膠囊。介質(zhì)分析器件包括但不限于本領(lǐng)域已知的能夠產(chǎn)生藥物或活性測試試劑的物理和/或化學(xué)數(shù)據(jù)的任意檢測器，例如使用UV分光光度計(jì)作為分析方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，檢測器能夠通過選自下組的方法獲得特定試劑特有的數(shù)據(jù)紫外輻射，紅外輻射，核磁共振，拉曼光譜法，電化學(xué)，生物傳感器，折光測定法，光活性，以及它們的組合。本領(lǐng)域已知的任何適于活性物質(zhì)和釋放介質(zhì)的在線檢測器也均可使用。較佳的是，所述介質(zhì)溶解分析器件是具有與其通信連接的傳感器的檢測器。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每個(gè)溶解室有至少一種介質(zhì)溶解分析器件。例如，對(duì)于待分析的各種樣品，有能夠連續(xù)產(chǎn)生該待分析試劑特有的物理和/或化學(xué)數(shù)據(jù)的相應(yīng)的介質(zhì)溶解分析器件。所述介質(zhì)分析器件優(yōu)選包括檢測器，該檢測器與溶解介質(zhì)操作結(jié)合至少一段時(shí)間，所述一段時(shí)間是劑型釋放藥物活性劑的最大可釋放量所需的時(shí)間；和數(shù)據(jù)處理器，用來對(duì)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)連續(xù)處理至少一段時(shí)間，所述一段時(shí)間是劑型釋放藥物活性劑的最大可釋放量所需的時(shí)間，從而獲得劑型的溶解曲線。所述數(shù)據(jù)處理器可以是任何能夠?qū)z測器產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)處理的任意器件。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述數(shù)據(jù)處理器是計(jì)算機(jī)。優(yōu)選用計(jì)算機(jī)對(duì)檢測器產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行儲(chǔ)存和/或分析。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)收集器是具有數(shù)據(jù)處理軟件的計(jì)算機(jī)。數(shù)據(jù)優(yōu)選在從檢測器接收的同時(shí)用所述軟件連續(xù)處理。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，檢測器測量在圍繞著劑型的介質(zhì)(例如模擬胃液或腸液)中的治療活性劑的濃度。通過測量周圍的介質(zhì)中的試劑的濃度，可以計(jì)算劑型釋放的試劑的量。作為在線分析的替代或補(bǔ)充，本發(fā)明還可以通過以下方式進(jìn)行使用直接從室中取樣，或者從室的流出排放物取樣。在此實(shí)施方式中，所述分析方法可以是本領(lǐng)域已知的任意方法，包括但不限于氣相色譜法、液相色譜法、高效液相色譜法(HPLC)、比色法、uv光譜法、IR光譜法、拉曼光譜法、近紅外光譜、生物傳感器、電化學(xué)法、質(zhì)譜法以及核磁譜法。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用uv光譜法進(jìn)行在線介質(zhì)分析。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚地看出，對(duì)于所需的數(shù)據(jù)，適當(dāng)時(shí)可以使用介質(zhì)分析器件的任何組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過不返回到胃室來模擬胃內(nèi)的活性物質(zhì)的吸收，全部或部分的介質(zhì)通過第二出口離開胃室?？梢詫?duì)所述介質(zhì)的流速進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使得移出速率等于體內(nèi)胃吸收。過濾隔間O和10)可以具有任意的設(shè)計(jì)，提供所需的攪拌、所需的體積、過濾速度、過濾效率、以及與活性物質(zhì)和釋放介質(zhì)的相容性。優(yōu)選的過濾隔間是連續(xù)的、攪拌的過濾隔間，例如可以購自微孔公司(Millipore Corporation)的AMICON攪拌超過濾隔間8003，8010，8050，8200和8400型?？梢詫?duì)這些隔間的蓋子和高度進(jìn)行改良，以滿足上文所述的要求。第三隔間(17)可以具有任意的設(shè)計(jì)，提供攪拌、所需的體積、以及與活性物質(zhì)和釋放介質(zhì)的相容性的技術(shù)要求?？梢杂脕韺?shí)施本發(fā)明的泵可以是任何能夠獲得所需流速并在整個(gè)測試過程中保持所述流速恒定的泵。這些泵包括，但不限于通用容積泵，蠕動(dòng)泵，隔膜泵，HPLC質(zhì)量的容積泵以及離心泵?？梢杂糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的泵是蠕動(dòng)泵，隔膜泵，以及HPLC質(zhì)量的容積泵。最優(yōu)選的是蠕動(dòng)泵和HPLC質(zhì)量的容積泵?？梢杂脕韺?shí)施本發(fā)明的加熱器件可以是本領(lǐng)域已知的任意能夠進(jìn)行充分均勻和精確的溫度控制的加熱器件。優(yōu)選的加熱器件能夠?qū)囟瓤刂圃谒铚囟鹊?/_2°C以內(nèi)。更優(yōu)選的加熱器件能夠?qū)囟瓤刂圃谒铚囟鹊?/-1 °C以內(nèi)。最優(yōu)選的加熱器件能夠?qū)囟瓤刂圃谂c美國藥典等資料來源最推薦的溫度相符。用于物料移出組件(7)的管子可以是任意的與釋放介質(zhì)和測試樣品相容的管子。對(duì)所述管子的長度進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得管子的下端在過濾隔間O)中液體表面以下。對(duì)管子的截面直徑進(jìn)行選擇，以使得小顆粒被釋放介質(zhì)流攜帶著沿管子向上流動(dòng)，這樣顆粒不會(huì)堵塞管子。實(shí)際上，本發(fā)明人確定了當(dāng)管子的內(nèi)徑為0. 5-3.0毫米的時(shí)候，能夠滿足流到隔間(2)的流速為0. 5-2. 5毫升/分鐘的要求。對(duì)于其它的流速，可能需要其它的內(nèi)徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明顯地看出，可以通過不斷嘗試摸索對(duì)所述管子的合適的內(nèi)徑進(jìn)行選擇，或者通過使用合適的動(dòng)力學(xué)考慮計(jì)算而獲得。用于腸室的介質(zhì)分析傳感器和控制器可以是傳感器和控制器的組合，可以測量并允許控制物理特性，例如但不限于PH值，摩爾滲透壓濃度，電導(dǎo)率，以及特定離子的濃度。優(yōu)選的介質(zhì)分析傳感器和控制器是本領(lǐng)域可得到的任意pH傳感器和pH控制器，只要其能夠?qū)⒛c室內(nèi)的PH值控制在目標(biāo)范圍內(nèi)即可。最優(yōu)選的介質(zhì)分析傳感器和控制器是精度為+/-0. 02pH單位的本領(lǐng)域可得到的任意pH傳感器和pH控制器。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將第二隔間(10)中的PH值控制在與模擬腸液相同的數(shù)值。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明顯地看出，所述隔間的PH可以是通過儲(chǔ)器(23)、泵(1 和入口(30)構(gòu)成的輸送系統(tǒng)加入酸或堿而獲得的任意pH值，不限于儲(chǔ)器02)中的流體的pH值。用來調(diào)節(jié)第二隔間的PH值的溶液可以是酸性或堿性的。所述溶液中的酸或堿的優(yōu)選濃度要求所述溶液的流速不超過其他釋放介質(zhì)總流速的10 %。所述溶液中的酸或堿的最優(yōu)選濃度要求所述溶液的流速不超過其他釋放介質(zhì)總流速的2%。根據(jù)所需的信息，設(shè)備使用的隔間的數(shù)量可以變化。如以上一個(gè)實(shí)施方式所述，當(dāng)需要與血漿濃度數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)的時(shí)候，三個(gè)隔間是優(yōu)選的數(shù)量。當(dāng)需要藥物吸收速率數(shù)據(jù)的時(shí)候，只需要操作胃室和腸室的組合。還有可能在胃室之前添加口腔溶解隔間，使得口腔溶解室的流出物進(jìn)入胃室的入口。所述添加可以用于藥物吸收或者血漿濃度數(shù)據(jù)?；诟鱾€(gè)室所需的停留時(shí)間計(jì)算三個(gè)室的體積以及各種介質(zhì)的流速。該計(jì)算是本領(lǐng)域眾所周知的，在上文中進(jìn)行描述?？梢杂脕韺?shí)施本發(fā)明的各個(gè)室內(nèi)的停留時(shí)間可以是獲得A級(jí)IVIVC所需的任意值。優(yōu)選的停留時(shí)間與生理相關(guān)。申請(qǐng)人通過試驗(yàn)確定，可以采用以下停留時(shí)間范圍胃室，5-60分鐘；腸室，1-90分鐘；循環(huán)室，大于30分鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，安全而有效地使用壓力進(jìn)料系統(tǒng)和泵之類的流量控制器件需要包括各種其它的機(jī)械設(shè)備、電氣設(shè)備和電子設(shè)備。所述設(shè)備包括但不限于，減壓閥，止回閥，減壓管，壓力控制系統(tǒng)，壓力波動(dòng)抑制器，緩沖罐，除氣器，電子流量控制系統(tǒng)，比例控制系統(tǒng)，壓力表，以及流量計(jì)。通過對(duì)測試方法變量進(jìn)行控制，獲得所述數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，所述測試方法變量包括所述室的數(shù)量、介質(zhì)的數(shù)量、各個(gè)室內(nèi)的釋放介質(zhì)的體積、釋放介質(zhì)到所述各個(gè)室的流速、被測樣品的量、介質(zhì)的PH值、介質(zhì)的組成以及溫度。
實(shí)施例比較例1 (柱塞和籃子組件，無架上濾網(wǎng))如US20070160497 (Al)所述，使用以下條件設(shè)定溶解設(shè)備，采用20目網(wǎng)籃。根據(jù)美國藥典30制備模擬胃液(SGF)和模擬腸液(SIF，pH 6. 8)。
權(quán)利要求
1.一種用來進(jìn)行溶解測試的設(shè)備，其包括a)第一室，其包括底部和架上濾網(wǎng)，能夠?qū)⒐腆w顆粒轉(zhuǎn)移到所述第二室；b)第二室，其與所述第一室串聯(lián)連接，能夠保留固體；c)至少一種可以連續(xù)通入所述室中的一個(gè)或多個(gè)室內(nèi)的介質(zhì)供應(yīng)；d)用來分析所述室的流出物中在該測試中所關(guān)心的物質(zhì)的工具；e)用來控制所述各個(gè)室中的介質(zhì)的溫度的工具；其中，所述各個(gè)室具有用來加入樣品的工具以及用來混合樣品和介質(zhì)的工具；所述第一室的所述混合工具與所述底部緊鄰，所述架上濾網(wǎng)設(shè)置在所述第一室內(nèi)，在所述混合工具上方，在所述混合工具離開所述底部的相反側(cè)上。
2.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述樣品是包含以下組分的劑型一種或多種活性組分，一種或多種非活性組分，以及一種或多種基料。
3.如權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其特征在于，所述劑型是非崩解劑型，其中所述基料的至少一部分不溶于所述介質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述架上濾網(wǎng)是與所述介質(zhì)相適應(yīng)的網(wǎng)篩，網(wǎng)眼尺寸為200目至10目。
5.如權(quán)利要求4所述的設(shè)備，其特征在于，所述架上濾網(wǎng)的網(wǎng)眼尺寸為50-16目。
6.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，該設(shè)備還包括與所述第二室串聯(lián)連接的第三室。
7.如權(quán)利要求6所述的設(shè)備，該設(shè)備還包括至少一種可以連續(xù)通入所述第三室中的介質(zhì)供應(yīng)；用來對(duì)第三室中的介質(zhì)進(jìn)行混合的工具；用來分析第三室的流出物中所關(guān)心的物質(zhì)的工具。
8.使用權(quán)利要求1所述的設(shè)備的溶解測試方法，所述方法包括以下步驟a)使一種或多種介質(zhì)至少通過所述第一和第二室；b)將測試樣品加入所述第一室中；c)使介質(zhì)通過各個(gè)室，使得樣品中的任何未溶解部分從第一室轉(zhuǎn)移到第二室中；d)使介質(zhì)通過所述室，使得樣品中的任何未溶解部分保留在所述第二室中；e)在整個(gè)測試期間，將所述室內(nèi)的介質(zhì)的溫度保持在所需的溫度；以及f)分析各個(gè)室的流出物，以測定從測試樣品溶解的物質(zhì)的濃度。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于各種劑型中活性物質(zhì)的溶解測試的設(shè)備和方法。所述設(shè)備包括過濾隔間，該過濾隔間裝配和構(gòu)造成模擬人體功能，連續(xù)操作并便于各種劑型的測試，所述各種劑型包括但不限于片劑，膠囊以及包含非崩解基輔料的那些劑型。
文檔編號(hào)G01N33/15GK102384964SQ20111022902
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者D·F·賴特, L·休斯 申請(qǐng)人:羅門哈斯公司