專利名稱：膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膠體果膠鉍及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，具體而言，是提供膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物新增質(zhì)量控制指標(biāo)及其檢測(cè)方法。屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前臨床上應(yīng)用的膠體果膠鉍膠囊及其原料藥膠體果膠鉍原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均由該產(chǎn)品研發(fā)人大同市藥物研究所及大同市維敏制藥有限責(zé)任公司(原大同藥物研究所制藥廠) 于學(xué)敏研究員主持起草。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)先為衛(wèi)生部暫行標(biāo)準(zhǔn)，后轉(zhuǎn)為正式部頒標(biāo)準(zhǔn)，后收載入 2000年、2005年、2010年版《中國(guó)藥典》。該標(biāo)準(zhǔn)從1993年開(kāi)始使用至今已長(zhǎng)達(dá)18年之久， 該標(biāo)準(zhǔn)在控制該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中發(fā)揮了一定作用。隨著膠體果膠鉍及其制劑的生產(chǎn)廠家的不斷增加、產(chǎn)量和銷售量不斷擴(kuò)大和藥品標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的技術(shù)進(jìn)步，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)控制產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量(與臨床療效有關(guān)的指標(biāo))方面存在不準(zhǔn)確、不科學(xué)、水平低、缺項(xiàng)多、可控性差等缺陷。膠體果膠鉍化合物是用生物大分子果膠酸根取代無(wú)機(jī)酸根(次硝酸根、偏鋁酸根)、小分子有機(jī)酸根(次枸櫞酸根)而形成的新的鉍鹽類化合物，其顯著特點(diǎn)和技術(shù)進(jìn)步在于膠體特性及與受損傷胃腸粘膜和胃腸疾病的致病菌幽門螺旋桿菌(Hp)的高選擇性粘附作用。此選擇性粘附作用的強(qiáng)弱與該類化合物對(duì)受損傷胃腸粘膜的保護(hù)作用和殺滅Hp 的作用呈正相關(guān)，即此選擇性粘附作用越強(qiáng)，對(duì)受損傷胃腸粘膜保護(hù)作用和對(duì)Hp殺滅作用越強(qiáng)，越有利于根除Hp，越有利于胃腸潰瘍的愈合和炎癥的消除，越有利于降低胃腸疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。該化合物的高選擇性粘附作用不僅僅取決于鉍離子，而在很大程度上也決定于與其結(jié)合的酸根，鉍離子含量與果膠酸根含量的比例決定其膠體特性和與受損損胃腸粘膜、Hp的高選擇性粘附作用。現(xiàn)有的膠體果膠鉍及其的質(zhì)量檢測(cè)方法中，原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 [含量測(cè)定]項(xiàng)下只進(jìn)行果膠鉍分子中陽(yáng)離子鉍的含量測(cè)定，未對(duì)酸根果膠酸根進(jìn)行含量測(cè)定(參見(jiàn)《中國(guó)藥典》2010年版二部P852-P853)。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有的膠體果膠鉍及其制劑(即藥物組合物)質(zhì)量控制指標(biāo)及檢測(cè)方法的不足，提高質(zhì)量控制方法水平，為產(chǎn)品臨床用藥的安全、有效提供保證，本發(fā)明提供一種更為有效的膠體果膠鉍及其制劑的質(zhì)量控制指標(biāo)及檢測(cè)方法。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了一種膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于包括測(cè)定如下任一或兩者以上特性粘數(shù)、膠凝性、均勻性或半乳糖醛酸含量。其中，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的特性粘數(shù)的測(cè)定方法為將膠體果膠鉍或其藥物組合物研細(xì)，稱取適量置于容器中，加水至定容刻度，搖勻，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄VI G粘度測(cè)定法中的第三法進(jìn)行測(cè)定。
其中，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠凝性的測(cè)定方法為將膠體果膠鉍或其藥物組合物研細(xì)，稱取適量置于容器中， 加水適量混勻，振搖使成膠漿后，加入鹽酸，形成凝膠。其中，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的均勻性的測(cè)定方法為稱取膠體果膠鉍過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn)篩的篩余物和篩下物，分別按照《中國(guó)藥典》2010年版二部膠體果膠鉍[含量測(cè)定]項(xiàng)下方法測(cè)定鉍含量。其中，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的半乳糖醛酸含量的測(cè)定方法為按照《中國(guó)藥典》2010年版二部果膠[含量測(cè)定] 項(xiàng)下方法測(cè)定，測(cè)出V1 (初始滴定值)和V2 (皂化滴定值)的和(總滴定度)，每Iml氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)相當(dāng)于19. 414mg的半乳糖醛酸。優(yōu)選地，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其中所述的藥物組合物選自膠囊、片劑、顆粒劑等。優(yōu)選地，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠體果膠鉍化合物的質(zhì)量檢測(cè)方法包括特性粘數(shù)、膠凝性、均勻性和半乳糖醛酸含量測(cè)定，并且特性粘數(shù)[II]為不低于125 ；膠凝性為在膠漿中加入鹽酸形成不流動(dòng)、不脫水、無(wú)斷裂、無(wú)氣泡的凝膠；均勻性為過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn)篩的篩余物和篩下物的鉍含量均應(yīng)為14-16%，且其的差值不得大于1.0% ；半乳糖醛酸含量不得少于異丙醇洗滌后的干燥樣品的60%。優(yōu)選地，上述所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠體果膠鉍膠囊劑的質(zhì)量檢測(cè)方法包括特性粘數(shù)、膠凝性和半乳糖醛酸含量測(cè)定，并且特性粘數(shù)[η]為不低于125 ；膠凝性為在膠漿中加入鹽酸形成不流動(dòng)、不脫水、無(wú)斷裂、無(wú)氣泡的凝膠；半乳糖醛酸含量為每粒膠囊的半乳糖醛酸含量應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0-110. 0%。作為本發(fā)明具體實(shí)施方案之一，所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述特性粘數(shù)的測(cè)定方法為按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄VI G粘度測(cè)定法中的第三法進(jìn)行測(cè)定，具體為精密稱取通過(guò)200目篩的膠體果膠鉍或膠體果膠鉍膠囊內(nèi)容物50mg置于IOOml容量瓶中，加水定容至刻度，搖勻，用3號(hào)垂熔玻璃漏斗濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液IOml裝入潔凈、干燥的烏氏粘度計(jì)的球B內(nèi)，將粘度計(jì)垂直固定于恒溫水浴 (水浴溫度為75 士 0.05°C)中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管，夾住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，先開(kāi)放管口 3，再開(kāi)放管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面自測(cè)定線Hi1下降至測(cè)定線m2處的流出時(shí)間，重復(fù)測(cè)定兩次，兩次測(cè)定值相差不得超過(guò)0. 1秒，取兩次的平均值為供試品溶液的流出時(shí)間(T)；取經(jīng)3號(hào)垂熔玻璃漏斗濾過(guò)的純化水，同樣操作，重復(fù)測(cè)定2次，兩次測(cè)定值應(yīng)相同，為純化水的流出時(shí)間(Ttl)；計(jì)算特性粘數(shù)([η])
權(quán)利要求
1.一種膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于包括測(cè)定如下任一或兩者以上特性粘數(shù)、膠凝性、均勻性或半乳糖醛酸含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的特性粘數(shù)的測(cè)定方法為將膠體果膠鉍或其藥物組合物研細(xì)，稱取適量置于容器中，加水至定容刻度，搖勻，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄VI G粘度測(cè)定法中的第三法進(jìn)行測(cè)定。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠凝性的測(cè)定方法為將膠體果膠鉍或其藥物組合物研細(xì)，稱取適量置于容器中，加水適量混勻，振搖使成膠漿后，加入鹽酸，形成凝膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的均勻性的測(cè)定方法為稱取膠體果膠鉍過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn)篩的篩余物和篩下物，分別按照《中國(guó)藥典》2010年版二部膠體果膠鉍[含量測(cè)定]項(xiàng)下方法測(cè)定鉍含量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的半乳糖醛酸含量的測(cè)定方法為按照《中國(guó)藥典》2010年版二部果膠[含量測(cè)定]項(xiàng)下方法測(cè)定，測(cè)出V1 (初始滴定值)和V2 (皂化滴定值)的和(總滴定度)，每Iml氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)相當(dāng)于19. 414mg的半乳糖醛酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其中所述的藥物組合物選自膠囊、片劑、顆粒劑等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠體果膠鉍化合物的質(zhì)量檢測(cè)方法包括特性粘數(shù)、膠凝性、均勻性和半乳糖醛酸含量測(cè)定，并且特性粘數(shù)([η])為不低于125;膠凝性為在膠漿中加入鹽酸形成不流動(dòng)、不脫水、無(wú)斷裂、無(wú)氣泡的凝膠均勻性為過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn)篩的篩余物和篩下物的鉍含量均應(yīng)為14 16%，且其的差值不得大于1.0% ；半乳糖醛酸含量不得少于異丙醇洗滌后的干燥樣品的60%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述的膠體果膠鉍膠囊劑的質(zhì)量檢測(cè)方法包括特性粘數(shù)、膠凝性和半乳糖醛酸含量測(cè)定，并且特性粘數(shù)[η]為不低于125;膠凝性為在膠漿中加入鹽酸形成不流動(dòng)、不脫水、無(wú)斷裂、無(wú)氣泡的凝膠；半乳糖醛酸含量為每粒膠囊的半乳糖醛酸含量應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0 110. 0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于所述特性粘數(shù)的測(cè)定方法為按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄VI G粘度測(cè)定法中的第三法進(jìn)行測(cè)定，具體為精密稱取通過(guò)200目篩的膠體果膠鉍或膠體果膠鉍膠囊內(nèi)容物 50mg置于IOOml容量瓶中，加水定容至刻度，搖勻，用3號(hào)垂熔玻璃漏斗濾過(guò)，棄去初濾液， 取續(xù)濾液IOml裝入潔凈、干燥的烏氏粘度計(jì)的球B內(nèi)，將粘度計(jì)垂直固定于恒溫水浴(水浴溫度為75 士 0.05°C)中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管，夾住管口 3的膠管，自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，先開(kāi)放管口 3，再開(kāi)放管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面自測(cè)定線Hi1 下降至測(cè)定線m2處的流出時(shí)間，重復(fù)測(cè)定兩次，兩次測(cè)定值相差不得超過(guò)0. 1秒，取兩次的平均值為供試品溶液的流出時(shí)間(T)；取經(jīng)3號(hào)垂熔玻璃漏斗濾過(guò)的純化水，同樣操作，重復(fù)測(cè)定2次，兩次測(cè)定值應(yīng)相同，為純化水的流出時(shí)間(Ttl)；計(jì)算特性粘數(shù)([η])⑷=J^其中c為供試溶液的濃度，g/ml ；所述膠凝性的測(cè)定方法為將膠體果膠鉍或膠體果膠鉍膠囊內(nèi)容物研細(xì)，稱取0. 75g 置于50ml比色管中，加水適量混勻，加水至定容刻度，振搖使成膠漿后，加入鹽酸(1 — 2)4 滴，強(qiáng)力振搖后靜置，形成不流動(dòng)、不脫水、無(wú)斷裂、無(wú)氣泡的凝膠；所述均勻性的測(cè)定方法為取膠體果膠鉍適量，過(guò)200目標(biāo)準(zhǔn)篩，稱取相同量的篩余物和篩下物，分別按照《中國(guó)藥典》2010年版二部膠體果膠鉍[含量測(cè)定]項(xiàng)下方法測(cè)定鉍含量；所述半乳糖醛酸含量的測(cè)定方法為取膠體果膠鉍或膠體果膠鉍膠囊內(nèi)容物5. 0g，精密稱定，置燒杯中，加5ml濃鹽酸和100ml60%異丙醇，攪拌10分鐘，該混合物通過(guò)一干燥的已知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽濾，其中放入兩層恒重的濾紙(已知重量)，用鹽酸-異丙醇混合液洗滌濾渣6次，每次15ml，繼續(xù)用60%異丙醇洗至濾液無(wú)氯離子為止 (用1 %硝酸銀試液滴至無(wú)白色沉淀)，再加異丙醇20ml洗滌，殘?jiān)?05°C干燥3_4小時(shí)， 放冷，稱重；精密稱取干燥殘?jiān)?/10重量，置250ml錐形瓶中，加乙醇2ml潤(rùn)濕，加脫二氧化碳蒸餾水100m，振搖至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)滴定至微紅色，消耗滴定液體積為V1 (初始滴定值)；再加氫氧化鈉滴定液(0.5mol/L)20.0ml， 劇烈振搖5分鐘后，放置15分鐘，加鹽酸滴定液(0. 5mol/L)20. 0ml，振搖至紅色消失，再加酚酞指示液3滴，繼續(xù)劇烈振搖，用氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)滴定至粉紅色終點(diǎn)，記錄體積為V2 (皂化滴定值)；總滴定度每Iml的氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)(即總滴定度=初始滴定值V1+皂化滴定值V2)相當(dāng)于19. 414mg的半乳糖醛酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及膠體果膠鉍及其藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，具體而言，是提供膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物新增質(zhì)量控制指標(biāo)及其檢測(cè)方法?，F(xiàn)行的膠體果膠鉍及其藥物制劑的質(zhì)量控制方法存在對(duì)與療效有關(guān)的指標(biāo)控制不夠嚴(yán)謹(jǐn)，以致產(chǎn)生對(duì)療效較差的產(chǎn)品質(zhì)量可控性差的問(wèn)題。本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在現(xiàn)行的膠體果膠鉍及其藥物制劑的質(zhì)量控制方法中，增加特性粘數(shù)、膠凝性、均勻性、半乳糖醛酸含量測(cè)定項(xiàng)目及指標(biāo)，能有效地保證產(chǎn)品臨床療效，使產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)、合理、可控，對(duì)于膠體果膠鉍及其藥物制劑的質(zhì)量控制具有顯著進(jìn)步意義。
文檔編號(hào)G01N21/78GK102507381SQ20111030098
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月9日
發(fā)明者于學(xué)敏, 于洋, 馮輝, 韓琴 申請(qǐng)人:于學(xué)敏