專利名稱：一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物療效技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及藥物新療效發(fā)現(xiàn)技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法及應(yīng)用，對(duì)已有藥物的功能重新評(píng)估，從而發(fā)現(xiàn)新的治療功能或者潛在的副作用，指導(dǎo)臨床用藥以及新藥開發(fā)。
背景技術(shù)：
新藥開發(fā)是一個(gè)極其耗時(shí)耗力的高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程。從一個(gè)活性小分子到其批準(zhǔn)上市， 平均需要8億美元，周期為15年，近90%的活性小分子可能在1期臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)就會(huì)遭到淘汰。一般來(lái)說(shuō)，藥物淘汰的最主要原因是由于療效差和毒副作用。有些藥物是在批準(zhǔn)上市之后，市場(chǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期療效低，或嚴(yán)重的毒副作用，從而需要修改說(shuō)明書甚至撤市；也可能會(huì)在臨床中發(fā)現(xiàn)藥物新的治療作用。盡管對(duì)新藥開發(fā)的投入是逐年增加，許多高通量的新技術(shù)應(yīng)用到該領(lǐng)域中，但新藥的產(chǎn)出率除上世紀(jì)90年代中期達(dá)以一個(gè)高峰以來(lái)，一直都呈下降趨勢(shì)。因而，尋找高效的藥物開發(fā)新策略或新資源，成為當(dāng)務(wù)之急。藥物重定位(drug repositioning)被廣泛認(rèn)可為一種解決新藥開發(fā)高投入低產(chǎn)出這一困境的有效方法之一。它基于已有藥物開發(fā)新的治療功能，充分利用“舊”藥已經(jīng)有較為完備的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)信息，能快速的對(duì)新功能進(jìn)行二期臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)試，從而縮短開發(fā)周期，降低風(fēng)險(xiǎn)。目前常見的藥物重定位的方法主要是基于藥物-藥物關(guān)系的層面來(lái)預(yù)測(cè)新的功能，比較典型的方法有4種一，根據(jù)藥物小分子結(jié)構(gòu)相似性，結(jié)合藥物已有的靶點(diǎn)信息，推測(cè)新的革巴點(diǎn)(Keiser MJ, Setola V, Irwin JJ, Laggner C, Abbas Al, Hufeisen SJ, Jensen NH,Kuijer MB,Matos RC,Tran TB et al Predicting new molecular targets for known drugs. Nature 2009,462(7270) :175-181)。二，基于副作用相似性，確定潛在的藥物-藥物關(guān)系，進(jìn)而預(yù)測(cè)新革巴點(diǎn)(Campillos M，Kuhn M, Gavin AC, Jensen LJ, Bork P =Drug target identification using side-effect similarity. Science 2008,321 (5886) :263-266)。 三，通過(guò)藥物刺激下基因表達(dá)譜的相關(guān)性，結(jié)合藥物的已有功能，推測(cè)新功能(Iorio F， Bosotti R,Scacheri E,Belcastro V,Mithbaokar P,Ferriero R,Murino L,Tagliaferri R,Brunetti-Pierri N,Isacchi A et al :Discovery of drug mode of action and drug repositioning from transcriptional responses. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107(33) :14621-14626) 四，最近 Heng Luo 等(He L, Luo H, Chen J, Shi LM, Mikailov Μ, Zhu H, Wang KJ, Yang L DRAR-CPI :a server for identifying drug repositioning potential and adverse drug reactions via the chemical-protein interactome. Nucleic Acids Research 2011，39 :W492_W498)提出一種新的方法，是利用分子對(duì)接技術(shù)構(gòu)建功能已知的藥物分子與藥物副反應(yīng)蛋白的CPI (chemical-protein interactome)，比較query的藥物與上述藥物分子的CPI的相關(guān)性，預(yù)測(cè)潛在的新功能。上述方法基于不同角度提出藥物新療效預(yù)測(cè)的策略，有的甚至有了成功的應(yīng)用案例，但是這些方法所發(fā)現(xiàn)的“新療效”往往限制在現(xiàn)有藥物已有的功能空間里，不適用于現(xiàn)有藥物未能治療的疾病。此外，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的這些新的療效，不能做出藥物-治療功能關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱的定量化排序。因此，如何基于現(xiàn)有的靶點(diǎn)信息，尋找新的方法來(lái)達(dá)到較為全面的評(píng)估藥物-疾病的關(guān)系的目的，對(duì)于尋找疾病新的治療藥物，發(fā)現(xiàn)藥物潛在毒副作用，擴(kuò)展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服了上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法及應(yīng)用，該基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法設(shè)計(jì)巧妙，可以較為全面的評(píng)估藥物-疾病的關(guān)系，對(duì)于尋找疾病新的治療藥物，藥物潛在毒副作用發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。生物過(guò)程是人工注釋的最基本的生物功能單位，由一組蛋白或基因相互作用共同行使一個(gè)最基本的功能。生物過(guò)程包括代謝通路，信號(hào)通路等。具體的如血管平滑肌收縮與擴(kuò)張、細(xì)胞周期等生物過(guò)程。本發(fā)明的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法基于如下3個(gè)基本假設(shè)，確定一個(gè)新的藥物治療疾病模型(如

圖1所示)1、藥物分子通常通過(guò)作用體內(nèi)的特定的蛋白或核酸而產(chǎn)生對(duì)疾病的治療效果。2、蛋白在人體內(nèi)并非孤立發(fā)揮作用的，往往是通過(guò)與其它體內(nèi)組分形成蛋白復(fù)合物或生物過(guò)程而行使其功能。3、疾病作為一個(gè)復(fù)雜的表型，往往涉及到人體系統(tǒng)內(nèi)的多個(gè)生物過(guò)程的異常。藥靶可能不是疾病相關(guān)蛋白，但是與疾病相關(guān)蛋白處于同一生物過(guò)程上，藥物可以通過(guò)影響與疾病相關(guān)的生物過(guò)程來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)該疾病狀態(tài)的目的。該方法能充分利用現(xiàn)有的藥靶信息，全面評(píng)估藥物新的功能(包括副作用)，具有準(zhǔn)確、高效的特點(diǎn)，能為臨床用藥提供指導(dǎo)，同時(shí)作為一種藥物重定位的方法，可以大大加快，加速開發(fā)新藥物。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過(guò)程譜以及藥物生物過(guò)程譜；(2)在生物過(guò)程譜層面上計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對(duì)藥物的功能進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)論證。藥物的生物過(guò)程譜，是指藥物的靶點(diǎn)對(duì)各個(gè)生物過(guò)程的影響程度。如生物過(guò)程A 中有4個(gè)蛋白，3個(gè)是該藥的藥靶；而生物過(guò)程B有8個(gè)蛋白，其中1個(gè)是該藥的藥靶，那么可能通過(guò)統(tǒng)計(jì)計(jì)算出藥物對(duì)這兩個(gè)生物過(guò)程的影響程度。這里的生物過(guò)程譜是指對(duì)所有收集的生物過(guò)程作個(gè)評(píng)價(jià)。較佳地，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)構(gòu)建生物過(guò)程數(shù)據(jù)集；也就是收集或整合現(xiàn)有關(guān)于生物過(guò)程數(shù)據(jù)。(12)構(gòu)建疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集；也就是收集或整合現(xiàn)有關(guān)于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)。(13)基于藥物的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)和生物過(guò)程數(shù)據(jù)集，計(jì)算藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度，得到藥物的生物過(guò)程譜；基于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集和生物過(guò)程數(shù)據(jù)集，計(jì)算疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度，得到疾病的生物過(guò)程譜。更佳地，在所述步驟(1 中，采用Fisher’ s exact test計(jì)算藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度以及疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度。較佳地，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)選取藥物、疾病均顯著影響的生物過(guò)程，在生物過(guò)程譜層面上計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分。更佳地，在所述步驟中，采用藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度和疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度的乘積加和來(lái)計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分，見下式(I)
權(quán)利要求
1.一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過(guò)程譜以及藥物生物過(guò)程譜；(2)在生物過(guò)程譜層面上計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對(duì)藥物的功能進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)論證。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)構(gòu)建生物過(guò)程數(shù)據(jù)集；(12)構(gòu)建疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集；(13)基于藥物的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)和生物過(guò)程數(shù)據(jù)集，計(jì)算藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度，得到藥物的生物過(guò)程譜；基于疾病與疾病相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)集和生物過(guò)程數(shù)據(jù)集，計(jì)算疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度，得到疾病生物過(guò)程譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟(1 中，采用Fisher's exact test計(jì)算藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度以及疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)選取藥物、疾病均顯著影響的生物過(guò)程，在生物過(guò)程譜層面上計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟中，采用藥物對(duì)生物過(guò)程的影響程度和疾病對(duì)生物過(guò)程的影響程度的乘積加和來(lái)計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分，見下式(I)Sdrug,disease i ^^^Pdrug,k X Pdisease i,k ⑴，其中Sdrag,disease i 藥物-疾病i的關(guān)聯(lián)性得分；Pdrag,k 藥物在生物過(guò)程k上的富集的ρ 值；Pdisease i,k 疾病i在生物過(guò)程k上的富集的ρ值；k 疾病i和藥物都顯著影響的生物過(guò)程。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，所述步驟C3)具體包括以下步驟(31)構(gòu)建藥物隨機(jī)生物過(guò)程譜；(32)計(jì)算藥物隨機(jī)生物過(guò)程譜與疾病的關(guān)聯(lián)性得分的分布情況，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分是否顯著高于隨機(jī)分布。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，其特征在于，在所述步驟(3 中，通過(guò)計(jì)算Z-score衡量藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分是否具有顯著性S druo, ,disease i ^^^random,diseaseζ - score, Α· ■=---drug ,disease ι7 ^、random,disease i,其中Sdrag, disease i 藥物-疾病i的關(guān)聯(lián)性得分；average (Srandoffl, disease 藥物隨機(jī)生物過(guò)程譜與疾病i的關(guān)聯(lián)性均值；std(Srand。m,dis_》藥物隨機(jī)生物過(guò)程譜與疾病i的關(guān)聯(lián)性標(biāo)準(zhǔn)差。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法在預(yù)測(cè)藥物新療效中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于生物過(guò)程預(yù)測(cè)藥物新療效的方法，以疾病為導(dǎo)向，基于生物過(guò)程譜的藥物-疾病關(guān)聯(lián)性來(lái)預(yù)測(cè)藥物的潛在的新治療功能，包括以下步驟(1)構(gòu)建疾病生物過(guò)程譜以及藥物生物過(guò)程譜；(2)在生物過(guò)程譜層面上計(jì)算藥物-疾病的關(guān)聯(lián)性得分；(3)衡量關(guān)聯(lián)性得分的顯著性；(4)篩選有顯著性的藥物-疾病關(guān)系，用戶可根據(jù)關(guān)聯(lián)性得分排序結(jié)果，對(duì)藥物的功能進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)論證。還涉及上述方法在預(yù)測(cè)藥物新療效中的應(yīng)用。本發(fā)明的預(yù)測(cè)方法設(shè)計(jì)巧妙，可以較為全面的評(píng)估藥物-疾病的關(guān)系，對(duì)于尋找疾病新的治療藥物，藥物潛在毒副作用發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展現(xiàn)有藥物的治療功能空間以及“舊”藥新用等有著重要的意義，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)G01N33/15GK102507883SQ201110364010
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者葉浩, 唐凱臨, 曹志偉, 李亦學(xué) 申請(qǐng)人:上海生物信息技術(shù)研究中心