專利名稱：：手術(shù)后急性腎損傷的預(yù)測和識別的制作方法手術(shù)后急性腎損傷的預(yù)測和識別本發(fā)明涉及診斷方法和工具(means)。特別地，其涉及預(yù)測個體中急性腎損傷(AKI)的風險的方法，所述個體將接受手術(shù)干預(yù)，優(yōu)選心臟干預(yù)，特別是冠狀旁路手術(shù)。同樣地，本發(fā)明涉及預(yù)測已經(jīng)歷手術(shù)干預(yù)，優(yōu)選心臟干預(yù)，特別是冠狀旁路手術(shù)的個體中急性腎損傷的風險的方法，以及診斷已經(jīng)歷手術(shù)干預(yù)，優(yōu)選心臟干預(yù)，特別是冠狀旁路手術(shù)的患者中急性腎損傷的方法。此外，本發(fā)明涉及用于實施所述方法的設(shè)備，試劑盒和決定在手術(shù)干預(yù)后患有AKI的患者中合適療法的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，急性腎損傷代表臨床醫(yī)學中的重大問題。5%的住院患者和多達30%的特護病房中的患者將發(fā)展出急性腎損傷。在AKI中，血清肌酸酐水平緩慢上升并且在腎損傷變得明顯以前可達2-3天，一般由至少O.3mg/dl的肌酸酐增加或高于基線50%的增加指不(Devarajan,ExpertOpinionMedDiagn2008,2:387_398)。此論文的作者指出迫切需要急性腎損傷的早期指示物。若干出版物報導(dǎo)了與AKI相關(guān)的多種肽標記物,例如Liangos等人(Biomarkers200914423-431)已指出早在心肺手術(shù)后2小時，肽KIM-I和NGAL水平增力卩，指示AKI。作者報導(dǎo)KIM-I偏向在AKI組中增加，而NGAL不可區(qū)分AKI患者和沒有AKI的患者。Han等人(ClinJ.AmSocNephrol2009,4873-882)使用相同的生物標記物得到類似的結(jié)果。Portilla等人在兒科人群和心臟手術(shù)4小時后可在發(fā)展出AKI的患者中觀察到L-FABP的增加，但在沒有AKI的患者中未觀察到，見KidneyInternational(2008)73，465-472。手術(shù)后AKI的發(fā)病機理似乎是多因素的，且其與提高的發(fā)病率和長期死亡率的聯(lián)系是廣為接受的(Brown等人AnnThoracSurg2008,86:4-11)。在由于冠狀動脈粥樣硬化的位置或程度而不能實施經(jīng)皮冠狀干預(yù)的患者中偏向?qū)嵤┕跔钆月肥中g(shù)。此干預(yù)與顯著的AKI風險相關(guān)，據(jù)描述此風險范圍在10至20%之間，其中I至5%百分比的這些個體需要透析(Mehta,Circulation20061142208-16)。在本發(fā)明申請人在2009年4月30日提交的，申請?zhí)枮镋P09159234.5的未預(yù)公布的專利申請“Meansandmethodsfordiagnosingaheartfailureassociatedkidneydamageinindividualsinneedofasuitabletherapy，，中顯不，患有心臟衰竭的患者在其尿中具有增加的L-FABP和KMI水平，且這些腎小管損傷/修復(fù)標記物的濃度與NT-PiOBNP(與心臟衰竭明顯相關(guān)的尿鈉排泄的肽)的水平明顯相關(guān)。Kamijo等人(Urinaryliver-typefattyacidbindingproteinasausefulbiomarkerinchronickidneydisease.Mol.CellBiochem.2006;284)報導(dǎo)，L-FABP的尿排泄可反映導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷的多種脅迫，并可作為慢性腎病發(fā)展的有用的臨床標記物。通過在手術(shù)期間小心維持液體平衡，并避免AKI的其他誘發(fā)因素，例如在手術(shù)前中斷ACE抑制劑、NSAID和其他已知導(dǎo)致腎損傷的藥物，和小心使用利尿劑，特別是袢利尿劑，可在已知處于提高的風險的患者中預(yù)防AKI。詳情總結(jié)在BritJ.ofHospitalMedicine,2008，69，450-454(詳見表2和3)中。識別急性腎損傷的早期證據(jù)是重要的，特別是在經(jīng)常早期出院的低風險人群中。盡管如果早期診斷和治療，許多案例是可逆轉(zhuǎn)的，總體存活率仍保持在約50%，因為許多患有AKI的患者具有嚴重的潛在疾病，例如膿毒癥、呼吸衰竭。死亡經(jīng)常是由這些疾病導(dǎo)致的，而不是腎衰竭自身。在約10%的案例中需要透析或移植，由于及時治療或由于腎功能緩慢惡化。如果治療適當和及時，可完全逆轉(zhuǎn)AKI。如上所述，腎功能也可能惡化為慢性腎衰竭。治療可包括肺水腫和高鉀血癥的及時治療；透析；藥物方案的調(diào)整，限制水、鈉和鉀攝取，憐結(jié)合劑和聚橫本乙纟布納。因此，迫切需要預(yù)測在手術(shù)干預(yù)后，優(yōu)選心臟干預(yù)后，更優(yōu)選心血管干預(yù)后，特別是冠狀旁路手術(shù)后個體患上AKI的風險的方法和工具。也需要提供基于在實施手術(shù)干預(yù)前得到的樣品的分析來預(yù)測在手術(shù)治療后個體患上AKI的風險的工具。構(gòu)成本發(fā)明的技術(shù)問題可被視為提供滿足至少一個上述需求的工具和方法。本發(fā)明通過在權(quán)利要求書和下文中表征的實施方案解決此技術(shù)問題。因此，本發(fā)明涉及預(yù)測在受試者中進行手術(shù)干預(yù)后受試者經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的方法，所述方法基于比較在所述受試者的樣品中，優(yōu)選地在受試者的尿樣中測定的肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，又稱尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白的量和至少一個參考量。本發(fā)明的方法包括以下步驟中的至少一個和/或可包括以下步驟a)測定受試者的樣品中，優(yōu)選尿樣中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險。因此，在一個實施方案中本發(fā)明提供了在受試者中預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的方法，包括以下步驟a)測定受試者的樣品中，優(yōu)選尿樣中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在受試者中預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的方法，包括以下步驟a)測定受試者的樣品中，優(yōu)選尿樣中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；和b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；由此預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，除了L-FABP或其變體的量以外，在樣品中，優(yōu)選尿樣中測定脂連蛋白或其變體的量，并基于標記物量與參考量的比較來預(yù)測風險。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，在尿樣中測量選自白蛋白或其變體和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白(NGAL)或其變體的至少一種其他標記物的量，并基于標記物量與參考量的比較來預(yù)測風險。在此實施方案中，將測量除了L-FABP或其變體以外的來自上述組的僅一種額外的標記物的量，優(yōu)選脂連蛋白或其變體的量，或除了L-FABP或其變體以外的兩種額外的標記物的量，優(yōu)選脂連蛋白或其變體的量。優(yōu)選地，在手術(shù)干預(yù)前預(yù)測風險。本發(fā)明也包括在手術(shù)干預(yù)后預(yù)測風險的情況。此外，本發(fā)明涉及決定先前定義的受試者患者中的合適療法的方法，監(jiān)控療法的方法，和用于實施本發(fā)明的方法的設(shè)備和試劑盒。本發(fā)明的方法優(yōu)選地為體外方法。此外，在適當情況下其可包括除了上面明確描述的步驟以外的步驟。例如，另外的步驟可涉及樣品預(yù)處理或評估通過所述方法得到的結(jié)果O優(yōu)選地在各個受試者的尿樣中測定在本發(fā)明上下文中測定的標記物(即L-FABP或其變體和任選地，脂連蛋白或其變體和任選地，白蛋白或其變體，和任選地，NGAL或其變體)的量。視情況而定，也可在各個受試者的血液、血漿或血清樣品中測定(一個或多個)標記物?？膳c術(shù)語“急性腎損傷AKI相關(guān)不良事件”互換使用的術(shù)語“與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件”指本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的在患有AKI的個體中發(fā)生的事件/并發(fā)癥。所述術(shù)語優(yōu)選地包含AKI自身、需要透析和死亡。在經(jīng)歷手術(shù)的患者的情況下，將急性腎損傷定義為在3天內(nèi)至少0.3mg/dl的肌酸酐的增加。因為肌酸酐增加的延遲，經(jīng)常較晚得出此最終診斷。腎功能損傷的早期癥狀是尿量的減少。血管內(nèi)血容量減少可模仿急性腎損傷，在這種情況下應(yīng)用液體導(dǎo)致利尿的快速恢復(fù)。如果少尿發(fā)展為無尿(無或很少的尿排泄)和取決于無尿的持續(xù)時間，出現(xiàn)血管內(nèi)容量超負荷，這可與心臟衰竭的臨床癥狀相關(guān)，特別是在已存在心功能障礙的個體中。如果利尿劑和液體限制無效，則需要透析。對于開始透析沒有明確建議，但是使用超過100mg/dl的血液尿素濃度、高鉀血癥或酸中毒用于開始透析的決定。如果需要，可通過胸部X線、超聲心動圖、超聲和可能的CT掃描支持決策。本文中使用的術(shù)語“預(yù)測”和“預(yù)測風險”指評估概率，根據(jù)所述概率受試者在未來將患上AKI相關(guān)不良事件，優(yōu)選AKI、需要透析和/或死亡。優(yōu)選地所述預(yù)測基于對實施手術(shù)干預(yù)以前的患者樣品的分析。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，此類評估通常不旨在對100%的待診斷受試者正確。但是，所述術(shù)語要求統(tǒng)計顯著部分的受試者可被診斷出患有所述疾病(例如，在同期組群研究中的同期組群)。無需本領(lǐng)域技術(shù)人員再費周折，可使用多種熟知的統(tǒng)計學評估工具確定一部分是否是統(tǒng)計顯著的，例如確定置信區(qū)間，確定P值，Studentt檢驗,Mann-Whitney檢驗等等。詳見Dowdy和Wearden,StatisticsforResearch,Johnffiley&Sons,NewYork1983。優(yōu)選的置信區(qū)間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。P值優(yōu)選地為0.1,0.05,0.01,0.005或0.0001。通常，在本申請別處說明的不良事件在3天內(nèi)發(fā)生，例如I天、2天或3天，優(yōu)選3天，如通過肌酸酐或GFR所確定的。本文中使用的“監(jiān)控”指保持追蹤與AKI相關(guān)事件，特別是AKI自身或需要透析相關(guān)的各個個體的病理生理狀態(tài)，疾病的出現(xiàn)和/或發(fā)展，或特定治療對疾病發(fā)展的影響。本文中使用的診斷指分析和監(jiān)控相關(guān)疾病。特別地，診斷的意思是分析器官的特定部分(例如腎的腎小球、腎小管和亨利袢)的病理學并評估損傷和修復(fù)(例如腎小管的情況)的程度。本文中使用的術(shù)語“受試者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，和更優(yōu)選地，人。但是，本發(fā)明設(shè)想受試者優(yōu)選地應(yīng)為表觀健康的，特別是有關(guān)腎功能(基于腎小球濾過率(GFR)和/或血清肌酸酐)表觀健康的。在本發(fā)明的上下文中，認為彡約60ml/min/l.73m2的GFR(即每I.73m2體表的濾過率)指示表觀健康的受試者。在本發(fā)明的上下文中，認為<I.3，優(yōu)選(I.2mg/dl的血清肌酸酐值指示表觀健康的受試者。上面引用的血清肌酸酐的限制大體上對應(yīng)檢測方法的正常值的上限。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“表觀健康”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，指未顯示明顯的潛在疾病癥狀的受試者。這里的疾病與損傷的腎功能相關(guān)，特別是有關(guān)GFR，例如基于肌酸酐清除率，特別是如上說明的肌酸酐上限。因此，受試者可能患有如下定義的損傷的腎功能，但優(yōu)選地未顯示明顯癥狀使得所述損傷的腎功能可被診斷或評估出而無需內(nèi)科醫(yī)生的詳細的診斷檢查。特別地，在未顯示明顯的疾病癥狀的表觀健康的受試者中診斷損傷的腎功能將需要專家(例如腎病學家)的診斷。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“損傷的腎功能”也可指“腎病”。腎病的一個實例是“腎衰竭”。本文中使用的術(shù)語“腎功能(kidneyfunction)”是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。其可與“腎功能(renalfunction)”互換使用，指腎的尿生產(chǎn)，控制和消除體內(nèi)水分和體液，電解質(zhì)和廢物的體內(nèi)平衡和過濾，和經(jīng)常指促紅細胞生成素合成的能力。在本申請中使用的損傷的腎功能(腎衰竭)的首個暗示之一是在尿中存在蛋白質(zhì)(微量或大量白蛋白尿)。在腎衰竭中，腎功能不足，導(dǎo)致減少的尿產(chǎn)生，體內(nèi)水分累積和體液紊亂，電解質(zhì)和廢物的累積(在健康的腎中通過過濾去除)。此外，經(jīng)常觀察到貧血，這是促紅細胞生成素合成減少的后果。使用基于血檢和尿檢的結(jié)果通過公式計算的值評估腎功能，一般是GFR(每分鐘濾過腎的血容量)和/或肌酸酐清除率。GFR是腎功能的最佳綜合測量，以mL/min表示。在年輕健康成人中的正常GFR為約120至130mL/min/l.73m2并隨年齡而減少，在70歲時為約75mL/min/l.73m2。用GFR<60mL/min/l.73m2超過3個月定義慢性腎病。用于GFR測量的黃金標準是菊粉清除率。菊粉既不被腎小管吸收，也不由腎小管分泌，因此其是用于評估腎功能的理想標記物。但是其測量麻煩，因此大多數(shù)用于研究領(lǐng)域。肌酸酐以恒定速率由肌肉代謝產(chǎn)生并自由濾過腎小球，并且其也由腎小管分泌。因為肌酸酐是被分泌的，在具有正常腎功能的人中肌酸酐清除率(CrCl)高估GFR約10至20%，在具有重度腎衰竭的人中高估達50%。因為血清肌酸酐自身不足以評估腎功能，已經(jīng)設(shè)計了若干公式使用肌酸酐和其他因素評估CrCl?？墒褂肅ockcroft和Gault公式評估CrCl。其使用年齡、瘦體重和血清肌酸酐水平。其基于以下假設(shè)，即每日肌酸酐生產(chǎn)是28mg/kg/天，隨年齡具有O.2mg/年的減少。急性腎損傷(AKI)，以及慢性腎病(CKD)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，被通常認為指腎衰竭，通過GFR或肌酸酐清除率確定。CKD被認為是腎功能的喪失，其可在幾個月或甚至幾年的時間內(nèi)惡化。惡化的腎功能的癥狀不特定。在CKD中，腎小球濾過率顯著降低，導(dǎo)致腎通過水和溶質(zhì)過濾排泄廢產(chǎn)物的能力降低。在CKD早期，肌酸酐水平可能是正常的。CKD是不可逆轉(zhuǎn)的。CKD的嚴重度可分為5個階段，階段I是最輕微的，通常導(dǎo)致很少的癥狀。階段5構(gòu)成包括差的預(yù)期壽命的嚴重疾病，也被稱為末期腎病(ESRD)，慢性腎衰竭(kidneyfailure)(CKF)或慢性腎衰竭(renalfailure)(CRF)。急性腎損傷(AKI)，以前也稱作急性腎衰竭(ARF)，是腎功能的快速喪失，其可源于多種原因，包括休克、低血容量、暴露于腎毒性化合物和尿道梗阻后的尿擁塞。與CKD相反，AKI是可逆轉(zhuǎn)的。基于肌酸酐水平，尿指數(shù)如血尿素氮(BUN)，出現(xiàn)尿沉淀診斷AKI，也基于臨床史診斷AKI。認為血清肌酸酐的進行性每日上升可診斷AKI。AKI的特征在于腎小球濾過率在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)的快速下降，特別是在3天內(nèi)至少O.3mg/dl的下降。AKI就其根本原因而言是異質(zhì)性的，包括在腎灌注不足情況下出現(xiàn)的原因(腎前的)，在腎的主要區(qū)室中出現(xiàn)的原因(內(nèi)在的或腎的)，和與尿路梗阻相關(guān)的原因(腎后的)。AKI的腎前原因是使流到腎的有效血流量減少的原因。其包括全身性原因，例如低血容量、低血壓和心臟衰竭，以及供給腎的血管的局部變化。后者包括腎動脈狹窄(腎動脈變窄)和腎靜脈血栓形成(在腎靜脈中形成血凝塊)。更精確地，腎前原因包括血容量減少例如嚴重的出血，胃腸液損失(例如由腹瀉導(dǎo)致)，腎液損失(例如由利尿劑導(dǎo)致)，血管外隔離(例如由燒傷或嚴重的血白蛋白減少導(dǎo)致)，或攝取減少(例如脫水)。改變的血液動力學也可能是腎前急性腎衰竭的原因，這包括低心輸出量、全身性血管舒張、腎血管收縮、腎自身調(diào)節(jié)應(yīng)答的損傷或肝腎綜合征。AKI的內(nèi)在或腎的原因是在腎自身中出現(xiàn)的原因，包括分別由腎小球腎炎、急性腎小管壞死(ATN)和急性間質(zhì)性腎炎(AIN)導(dǎo)致的腎小球、腎小管或間質(zhì)的損傷。更精確地，內(nèi)在或腎的原因包括腎動脈梗阻，腎小球或脈管系統(tǒng)的疾病，急性腎小管壞死(其包括感染，并且還包括藥物例如造影劑、抗生素和化療)，間質(zhì)性腎炎和腎小管內(nèi)梗阻。AKI的腎后原因包括(輸尿管、尿道和/或膀胱頸的)尿路梗阻。這可與良性前列腺增生、腎結(jié)石或梗阻的尿?qū)Ч芟嚓P(guān)。AKI的早期臨床癥狀是少尿，具有低于400ml/天的減少的尿排出量，并伴隨細胞外液超載。也可發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)和酸/堿異常，隨后最終出現(xiàn)尿素和肌酸酐的增加。盡管可通過成像并特別地通過超聲來診斷急性腎衰竭的腎后原因，急性腎衰竭的腎前和內(nèi)在原因不能使用成像技術(shù)診斷。假定在本發(fā)明的上下文中使用的標記物指示腎或其部分的特定種類的損害或損傷。假定L-FABP和NGAL是腎小管損傷的標記物。假定白蛋白和脂連蛋白是腎小球損傷的標記物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“腎小管損害”指腎小管細胞的上皮損傷。優(yōu)選地，腎小管損害是現(xiàn)有的心功能障礙和/或心血管疾病(包括冠狀動脈疾病和心臟衰竭)的后果或在上述疾病以后出現(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)選地指慢性腎小管損傷。認為在腎小管損害中，腎小管細胞在心臟衰竭后變得局部缺血，但也認為腎小管完全或至少絕大部分或大部分地維持了其在腎內(nèi)的功能。這表明腎功能未受傷害或僅受較低程度的傷害，使得診斷不出CKD或AKL·在腎小管損害中，腎小管細胞可能變得功能異常(一般通過壞死)并死亡。但是，在局部缺血后甚至在壞死后，腎小管上皮再生是可能的，在本發(fā)明的上下文中將其稱為“腎小管修復(fù)”。由于本發(fā)明優(yōu)選地指慢性腎小管損傷，類似地其指慢性腎小管修復(fù)或慢性腎小管損害中的腎小管修復(fù)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“腎小球損害”指腎小球細胞的上皮損傷。優(yōu)選地，腎小球損害是現(xiàn)有的心功能障礙和/或心血管疾病(包括冠狀動脈疾病和心臟衰竭)的后果或在上述疾病以后出現(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)選地指慢性腎小球損傷。認為在腎小球損害中，腎小球細胞在心臟衰竭后局部缺血，但也認為腎小球完全或至少絕大部分或大部分地維持了其在腎內(nèi)的功能。這表明腎功能未受傷害或僅較低程度的傷害，使得診斷不出CKD或AKI。在腎小球損害中，腎小球細胞可能變得功能異常(一般通過壞死)并死亡。但是，在局部缺血后甚至在壞死后，腎小球上皮再生是可能的，在本發(fā)明的上下文中將其稱為“腎小球修復(fù)”。由于本發(fā)明優(yōu)選地指慢性腎小球損傷，類似地其指慢性腎小球修復(fù)或慢性腎小球損害中的腎小球修復(fù)。隨著CKD的進展出現(xiàn)腎衰竭(慢性腎衰竭)。腎衰竭也作為AKI(急性腎衰竭)的后果出現(xiàn)。腎衰竭的嚴重階段需要透析，根據(jù)情況可通過腎移植治療。急性腎衰竭是可逆轉(zhuǎn)的。AKI也可進展為死亡。在此上下文下，認為術(shù)語“腎病”優(yōu)選地指腎的或影響腎的，更具體地影響腎去除廢物和/或超濾能力的任何疾病、損傷或功能障礙。腎病的實例包括先天性疾病和獲得性疾病。術(shù)語“肝型脂肪酸結(jié)合蛋白”(L-FABP，本文中經(jīng)常又稱為FABP1，也稱為肝脂肪酸結(jié)合蛋白)指肝型脂肪酸結(jié)合蛋白多肽及其變體。肝型脂肪酸結(jié)合蛋白是在人腎的近端小管中表達的游離脂肪酸的細胞內(nèi)載體蛋白。有關(guān)人L-FABP的序列，見例如Chan等人HumanliverfattyacidbindingproteincDNAandaminoacidsequence，F(xiàn)unctionalandevolutionaryimplications，J.Biol.Chem.260(5)，2629-2632(1985)或GenBankAcc.NumberM10617.I。由于優(yōu)選地在各個受試者的尿樣中測定L-FABP，在本發(fā)明的上下文中，其也可被稱為“尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白”或“尿”L-FABP0術(shù)語“L-FABP”也涵蓋L-FABP的變體，優(yōu)選人L-FABP的變體。此類變體與L-FABP至少具有相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)，即它們結(jié)合游離的脂肪酸和/或膽固醇和/或類視黃醇，和/或參與細胞內(nèi)脂類運輸。特別地，如果它們能夠由本說明書中提及的相同的特別的測定檢測出(例如通過使用特異性識別L-FABP的多克隆或單克隆抗體的ELISA測定)，則它們共享相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)。此外，應(yīng)當理解，由于至少一個氨基酸的替換、缺失和/或添加，根據(jù)本發(fā)明提及的變體應(yīng)具有不同的氨基酸序列，其中所述變體的氨基酸序列仍優(yōu)選地與人L-FABP的氨基酸序列具有至少50%，60%，70%，80%，85%，90%，92%，95%，97%，98%或99%同一性。在本文別處說明了如何測定同一性程度。變體可為等位基因變體或任意其他種類的特定同系物、旁系同源物或直向同源物。此外，本文提及的變體包括L-FABP或上述類型變體的片段，只要這些片段具有如上提及的基本免疫學和生物學性質(zhì)。此類片段可為，例如L-FABP的降解產(chǎn)物。還包括由于翻譯后修飾(例如磷酸化或十四烷基化)而不同的變體。術(shù)語“L-FABP”優(yōu)選地不包括心臟FABP，腦FABP和腸FABP。脂連蛋白是脂肪細胞分泌的多肽(若干已知的脂肪細胞因子之一)。在本領(lǐng)域中，經(jīng)常將脂連蛋白稱為Acrp30和apMl。最近顯示脂連蛋白具有多種活性，例如抗炎癥、抗動脈粥樣硬化、預(yù)防代謝綜合征和胰島素敏化活性。脂連蛋白由單個基因編碼，具有244個氨基酸，其分子量為約30kDa。成熟的人脂連蛋白蛋白涵蓋全長脂連蛋白的氨基酸19至244。認為球狀結(jié)構(gòu)域涵蓋全長脂連蛋白的氨基酸107-244。脂連蛋白多肽的序列是本領(lǐng)域熟知的，例如在W0/2008/084003中公開。脂連蛋白是脂肪細胞分泌的最豐富的脂肪因子。脂肪細胞是內(nèi)分泌細胞，其釋放游離脂肪酸并生產(chǎn)除脂連蛋白以外的若干細胞因子，例如腫瘤壞死因子(TNF)α、瘦素和白介素。一般猜測脂連蛋白使身體對胰島素敏感。在患有糖尿病和代謝綜合征的患者中觀察到降低的脂連蛋白血液水平，并認為其在胰島素抗性中起關(guān)鍵作用(見例如Han等人JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,Vol.49(5)531-8)。脂連蛋白自身締合為較大的結(jié)構(gòu)。3個脂連蛋白多肽結(jié)合在一起并形成同源三聚體。這些三聚體結(jié)合在一起形成六聚體或十二聚體。已知脂連蛋白在血漿中以多種多聚體復(fù)合物存在，并通過其膠原結(jié)構(gòu)域結(jié)合以產(chǎn)生3種主要的寡聚形式低分子量(LMW)三聚體，中分子量(MMW)六聚體和高分子量(HMW)12-至18-聚體脂連蛋白(Kadowaki等人(2006)Adiponectinandadiponectinreceptorsininsulinresistance,diabetes,andthemetabolicsyndrome.JClinInvest.116(7)1784-1792；RexfordS.Ahima,Obesity2006；14242S-249S)。已報導(dǎo)脂連蛋白具有若干生理作用，例如針對動脈粥樣硬化的保護活性，提高胰島素敏感性和預(yù)防肝纖維化。本文使用的脂連蛋白優(yōu)選地指總脂連蛋白，其涵蓋低分子量脂連蛋白、中分子量脂連蛋白和高分子量脂連蛋白。術(shù)語高分子量脂連蛋白、低和中分子量脂連蛋白和總脂連蛋白是本技術(shù)人員理解的。優(yōu)選地，所述脂連蛋白是人脂連蛋白。測定脂連蛋白的方法公開在例如US2007/0042424A1以及W0/2008/084003中。在尿樣中測定脂連蛋白的量。根據(jù)本發(fā)明提及的脂連蛋白還涵蓋如上所討論的人脂連蛋白的所述特別序列的等位基因變體和其他變體。特別地，設(shè)想變體多肽在氨基酸水平上優(yōu)選地與人脂連蛋白具有至少50%,60%,70%,80%,85%,90%,92%,95%,97%,98%^；99%同一性。2個氨基酸序列之間的同一性程度可通過本領(lǐng)域熟知的算法測定。優(yōu)選地，通過比較在比較窗口中的2個最佳比對序列來測定同一性程度，其中為了最佳比對，較之參考序列(其不包含添加或缺失)，在比較窗口中的氨基酸序列片段可包含添加或缺失(例如，缺口或突出端)。通過測定在2個序列中出現(xiàn)相同氨基酸殘基的位置數(shù)得到匹配的位置數(shù)，用匹配位置數(shù)除以比較窗口中的總位置數(shù)并將結(jié)果乘以100得到序列同一性百分比來計算百分比。用于比較的序列的最佳比對可通過Smith和WatermanAdd.APL.Math.2482(1981)的局部同源性算法，Needleman和WunschJ.Mol.Biol.48443(1970)的同源性比對算法，Pearson和LipmanProc.Natl.Acad.Sci.(USA)85:2444(1988)的尋找相似性的方法，這些算法的計算機實現(xiàn)(WisconsinGenetics軟件包中的GAP，BESTFIT，BLAST，PASTA和TFASTA，GeneticsComputerGroup(GCG),575ScienceDr.,Madison,WI),或目測進行。如果已鑒定了用于比較的2個序列，優(yōu)選使用GAP和BESTFIT測定其最佳比對，并因此測定同一性程度。優(yōu)選地，使用缺口權(quán)重5.00和缺口權(quán)重長度O.3的默認值。上面提及的變體可為等位基因變體或任意其他種類的特定同系物、旁系同源物或直向同源物?；绢愃频夭⒁苍O(shè)想仍然由診斷工具或由針對各個全長肽的配體識別的蛋白水解降解產(chǎn)物。也涵蓋較之人脂連蛋白的氨基酸序列具有氨基酸缺失、替換和/或添加的變體多肽，只要所述多肽具有脂連蛋白性質(zhì)，特別是胰島素敏化性質(zhì)。術(shù)語“白蛋白”指主要在血液中發(fā)現(xiàn)的球狀蛋白質(zhì)。它們達到3.5g/dl至4.5g/dl的濃度并占血漿蛋白質(zhì)的約60%。白蛋白優(yōu)選地為人白蛋白。成熟的人白蛋白包含585個氨基酸并具有約66，470Da的分子量。前蛋白原優(yōu)選地具有由NCBI參考序列NP_000468.I所定義的氨基酸序列。白蛋白在維持血液的膠體滲透壓，運輸游離脂肪酸、甲狀腺激素、未綴合的膽紅素和許多藥物中起重要作用。此外，其緩沖血液pH。術(shù)語“白蛋白”涵蓋白蛋白的變體，優(yōu)選人白蛋白的變體。這些變體至少具有與白蛋白相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)，即它們維持血液的膠體滲透壓，和/或運輸游離脂肪酸，和/或運輸甲狀腺激素，和/或運輸未綴合的膽紅素，和/或緩沖血液pH。特別地，如果它們能夠由本說明書中提及的相同的特別的測定檢出(例如通過使用特異性識別白蛋白的多克隆或單克隆抗體的ELISA測定)，則它們共享相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)。此外，應(yīng)當理解，由于至少一個氨基酸的替換、缺失和/或添加，根據(jù)本發(fā)明提及的變體應(yīng)具有不同的氨基酸序列，其中所述變體的氨基酸序列仍優(yōu)選地與人白蛋白的氨基酸序列具有至少50%，60%，70%，80%，85%，90%，92%，95%，97%，98%或99%同一性。在本文別處說明了如何測定同一性程度。變體可為等位基因變體或任意其他種類的特定同系物、旁系同源物或直向同源物。此外，本文提及的變體包括白蛋白或上述類型變體的片段，只要這些片段具有如上提及的基本免疫學和生物學性質(zhì)。此類片段可為例如白蛋白的降解產(chǎn)物。還包括由于翻譯后修飾(例如磷酸化或十四烷基化)而不同的變體。術(shù)語“中性粒細胞明膠酶相關(guān)蛋白”(NGAL)指下述蛋白質(zhì)，其糖基化形式具有25kDa的分子量，并且其去糖基化形式具有約21kDa的分子量。其包含178個氨基酸并具有如Kjeldsen等人在1993年(JournalofBiologicalChemistry,26810425-10432)中描述的氨基酸序列。有時發(fā)現(xiàn)其與人中性粒細胞明膠酶(基質(zhì)金屬蛋白酶9)形成的異源二聚體。一些證據(jù)指示,NGAL的結(jié)合阻止了基質(zhì)金屬蛋白酶9的降解(Yan等人,2001,JournalofBiologicalChemistry,276=37258-37265)已知NGAL的表達在患有急性腎功能異常的患者中(特別是在腎局部缺血性損傷后)上調(diào)(Wagener等人,2006,Anesthesiology,105485-491)。術(shù)語“NGAL”也涵蓋NGAL的變體，優(yōu)選地，人NGAL的變體。這些變體至少具有與NGAL相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)，即它們阻止基質(zhì)金屬蛋白酶9的降解。特別地，如果它們能夠由本說明書中提及的相同的特別的測定檢出(例如通過使用特異性識別NGAL的多克隆或單克隆抗體的ELISA測定)，則它們共享相同的基本生物學和免疫學性質(zhì)。此外，應(yīng)當理解，由于至少一個氨基酸的替換、缺失和/或添加，根據(jù)本發(fā)明提及的變體應(yīng)具有不同的氨基酸序列，其中所述變體的氨基酸序列仍優(yōu)選地與人NGAL的氨基酸序列具有至少50%，60%，70%，80%，85%，90%，92%，95%，97%，98%或99%同一性。在本文別處說明了如何測定同一性程度。變體可為等位基因變體或任意其他種類的特定同系物、旁系同源物或直向同源物。此外，本文提及的變體包括NGAL或上述類型變體的片段，只要這些片段具有如上提及的基本免疫學和生物學性質(zhì)。此類片段可為例如NGAL的降解產(chǎn)物。還包括由于翻譯后修飾(例如磷酸化或十四烷基化)而不同的變體。測定脂連蛋白或其變體、L-FABP或其變體、白蛋白或其變體、NGAL或其變體或在本說明書中提及的任意其他肽或多肽的量涉及測量量或濃度，優(yōu)選地半定量或定量地測量。測量可直接或間接進行。直接測量涉及基于信號測量肽或多肽的量或濃度，所述信號是從肽或多肽自身得到的，并且所述信號強度與樣品中存在的肽分子的量直接相關(guān)。此類信號——有時在本文中被稱為強度信號——可通過例如測量肽或多肽的特定物理或化學性質(zhì)的強度值得到。間接測量包括測量從第二組分(即不是肽或多肽自身的組分)或生物讀出系統(tǒng)獲得的信號，例如可測量的細胞應(yīng)答、配體、標簽或酶促反應(yīng)產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，可通過用于測定樣品中肽量的所有已知方式實現(xiàn)測定肽或多肽的量。所述方式包括可能以多種夾層、競爭或其他測定形式利用經(jīng)標記的分子的免疫測定設(shè)備和方法。所述測定將產(chǎn)生指示肽或多肽存在或不存在的信號。此外，信號強度優(yōu)選地可與樣品中存在的多肽的量直接或間接(例如成反比)相關(guān)。其他合適的方法包括測量肽或多肽的特異性的物理或化學性質(zhì)，例如其精確的分子量或NMR譜。所述方法優(yōu)選地包括生物傳感器、與免疫測定偶聯(lián)的光學設(shè)備、生物芯片、分析設(shè)備例如質(zhì)譜儀、NMR分析儀或?qū)游鲈O(shè)備。此外，方法包括基于微板ELISA的方法，全自動或機器人免疫測定(例如在Elecsys分析儀上可實現(xiàn))，CBA(酶促鈷結(jié)合測定，例如在Roche-Hitachi分析儀上可實現(xiàn))，和乳膠凝集測定(例如在Roche-Hitachi分析儀上可實現(xiàn))。優(yōu)選地，測定肽或多肽的量包括以下步驟(α)使能夠引發(fā)細胞應(yīng)答的細胞與所述肽或多肽接觸足夠的時間，所述細胞應(yīng)答的強度指示肽或多肽的量，(β)測量細胞應(yīng)答。為了測量細胞應(yīng)答，將樣品或處理的樣品優(yōu)選地加至細胞培養(yǎng)物并測量內(nèi)部或外部細胞應(yīng)答。細胞應(yīng)答可包括可測量的報告基因的表達，或物質(zhì)(例如肽、多肽或小分子)的分泌。表達或物質(zhì)應(yīng)生成與肽或多肽的量相關(guān)聯(lián)的強度信號。也優(yōu)選地，測定肽或多肽的量包括以下步驟，所述步驟測量可從樣品中的肽或多肽得到的特定強度信號。如上所述，此類信號可為在肽或多肽的特異性的質(zhì)譜或NMR譜中觀察到的、在肽或多肽特異性的m/z變量處觀察到的信號強度。測定肽或多肽的量可優(yōu)選地包括以下步驟(α)使肽接觸特定配體，(任選地)去除未結(jié)合的配體，(β)測量結(jié)合的配體量。結(jié)合的配體將生成強度信號。根據(jù)本發(fā)明，結(jié)合包括共價和非共價結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可為與本文描述的肽或多肽結(jié)合的任意化合物，例如肽、多肽、核酸或小分子。優(yōu)選的配體包括抗體，核酸，肽或多肽例如肽或多肽的受體或結(jié)合伙伴(partner)及其包含肽的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的片段,和適配體,例如核酸或肽適配體。制備此類配體的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，合適的抗體或適配體的鑒定和產(chǎn)生也由商業(yè)供應(yīng)方提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉開發(fā)具有更高親和力或特異性的此類配體的衍生物的方法。例如，可在核酸、肽或多肽中引入隨機突變。然后可根據(jù)本領(lǐng)域公知的篩選程序，例如噬菌體展示，檢測這些衍生物的結(jié)合。本文中提及的抗體包括多克隆和單克隆抗體二者，以及其能夠結(jié)合抗原或半抗原的片段，例如Fv，F(xiàn)ab和F(ab)2片段。本發(fā)明也包括單鏈抗體和人源化的雜合抗體，其中將展示出期望的抗原特異性的非人供體抗體的氨基酸序列與人接受體抗體的序列組合。供體序列通常將至少包括供體的抗原結(jié)合氨基酸殘基，但也可包含供體抗體的其他結(jié)構(gòu)和/或功能相關(guān)的氨基酸殘基。此類雜合體可通過本領(lǐng)域熟知的若干方法制備。優(yōu)選地，配體或試劑特異性結(jié)合肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的特異性結(jié)合的意思是，配體或試劑應(yīng)基本不與待分析的樣品中存在的另一種肽、多肽或物質(zhì)結(jié)合(“交叉反應(yīng)”)。優(yōu)選地，應(yīng)當以比任意其他相關(guān)肽或多肽高至少3倍，更優(yōu)選至少10倍和甚至更優(yōu)選至少50倍的親和力結(jié)合特異性結(jié)合的肽或多肽。可以容忍非特異結(jié)合，只要其仍可被明確地區(qū)分和測量，例如根據(jù)其在蛋白質(zhì)印跡上的大小，或通過其在樣品中相對高的豐度。配體的結(jié)合可通過本領(lǐng)域公知的任意方法測量。優(yōu)選地，所述方法是半定量或定量的。合適的方法描述如下。優(yōu)選地，術(shù)語“抗體”指結(jié)合選自肽的抗體，所述肽選自L-FABP或其變體，脂連蛋白或其變體，白蛋白或其變體和NGAL或其變體。首先，可直接測量配體的結(jié)合，例如通過NMR或表面等離子共振。第二，如果配體也充當目的肽或多肽的酶促活性的底物，可測量酶促反應(yīng)產(chǎn)物(例如，可通過測量被切割的底物的量(例如在蛋白質(zhì)印跡上)測量蛋白酶的量)。備選地，配體可自身展示出酶促性質(zhì)，并且“配體/肽或多肽”復(fù)合物或與肽或多肽結(jié)合的配體可分別與合適的底物接觸，通過生成強度信號允許檢測。為了測量酶促反應(yīng)產(chǎn)物，優(yōu)選地底物量是飽和的。也可在反應(yīng)前用可檢測的標記物來標記底物。優(yōu)選地，使樣品與底物接觸足夠的時間。足夠的時間指用于生產(chǎn)可檢測的，優(yōu)選可測量的量的產(chǎn)物所必需的時間。可測量出現(xiàn)給定(例如可檢測的)量的產(chǎn)物所必需的時間而非測量產(chǎn)物的量。第三，配體可與允許檢測和測量配體的標記物共價或非共價連接?？赏ㄟ^直接或間接方法進行標記。直接標記涉及將標記物直接(共價或非共價地)與配體耦合。間接標記涉及第二配體與第一配體的(共價或非共價)結(jié)合。第二配體應(yīng)與第一配體特異性結(jié)合。所述第二配體可與合適的標記物耦合，和/或可作為結(jié)合第二配體的第三配體的靶(受體)。第二、第三或甚至高階配體的用途經(jīng)常用于增加信號。合適的第二和更高階配體可包括抗體、第二抗體和眾所周知的鏈霉抗生物素-生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories,Inc.)。配體或底物也可用本領(lǐng)域公知的一個或多個標簽“標記”。然后此類標簽可作為更高階配體的靶。合適的標簽包括生物素、地高辛、His標簽、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、FLAG、GFP、myc標簽、甲型流感病毒血凝素(HA)、麥芽糖結(jié)合蛋白，等等。在肽或多肽的情況下，標簽優(yōu)選地在N-端和/或C-端。合適的標記物是可通過適當?shù)臋z測方法檢測的任意標記物。典型的標記物包括金顆粒，乳膠珠，9,10-二氫Π丫唳酯(acridanester),魯米諾,釕,酶促活性標記物,放射性標記物,磁性標記物(例如“磁珠”,包括順磁性和超順磁性標記物),和熒光標記物。酶促活性標記物包括例如辣根過氧化物酶，堿性磷酸酶，β-半乳糖苷酶，熒光素酶，及其衍生物。用于檢測的合適底物包括二氨基聯(lián)苯胺(DAB)，3，3'_5，5'-四甲基聯(lián)苯胺，NBT-BCIP(4-氯化硝基四氮唑藍和5-溴_4_氯_3_卩引哚-磷酸鹽,可從RocheDiagnostics獲得預(yù)制的儲液)，CDP-Star(AmershamBiosciences),ECF(AmershamBiosciences)。合適的酶-底物組合可導(dǎo)致有色的反應(yīng)產(chǎn)物，熒光或化學發(fā)光，這可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法測量(例如使用光敏膠片或合適的攝像系統(tǒng))。關(guān)于測量酶促反應(yīng)，類似地應(yīng)用以上給出的標準。典型的熒光標記物包括熒光蛋白(例如GFP及其衍生物)，Cy3，Cy5，TeXaSRed，熒光素,和Alexa染料(例如Alexa568)。其他突光標記物可從例如MolecularProbes(Oregon)獲得。也設(shè)想使用量子點作為熒光標記物。典型的放射性標記物包括35S，125I，32P，33P等等。放射性標記物可通過任意已知和適當?shù)姆椒z測，例如光敏膠片或磷成像儀。根據(jù)本發(fā)明的合適的測量方法也包括沉淀(特別是免疫沉淀)、電化學發(fā)光(生成電的化學發(fā)光)、RIA(放射免疫測定)、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)、夾層酶免疫試驗、電化學發(fā)光夾層免疫測定(ECLIA)、解離增強鑭系元素熒光免疫測定(DELFIA)、鄰近閃爍分析(SPA)、比濁法、濁度法、乳膠增強的比濁法或濁度法、或固相免疫測試。可單獨使用本領(lǐng)域公知的其他方法(例如凝膠電泳、2維凝膠電泳、SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、蛋白質(zhì)印跡和質(zhì)譜)，13或與上述標記或其他檢測方法組合使用。肽或多肽的量也可優(yōu)選地如下測定(α)使包含如上所述的肽或多肽的配體的固相支持物與包含肽或多肽的樣品接觸，和(β)測量結(jié)合至支持物的肽或多肽的量。優(yōu)選地選自核酸、肽、多肽、抗體和適配體的所述配體優(yōu)選地以固定化的形式存在于固體支持物上。制造固體支持物的材料是本領(lǐng)域熟知的，尤其包括可商購的柱材料、聚苯乙烯珠、乳膠珠、磁性珠、膠體金屬顆粒、玻璃和/或娃芯片和表面、硝酸纖維素條、膜、薄片、duracytes、反應(yīng)托盤的孔和壁、塑料管等。配體或試劑可結(jié)合至許多不同的載體。熟知的載體實例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龍、直鏈淀粉、天然和修飾的纖維素、聚丙烯酰胺、瓊脂糖和磁鐵。用于本發(fā)明的目的，載體的本質(zhì)可為可溶或不溶的。用于固定/固定化所述配體的合適方法是眾所周知的，包括但不限于離子相互作用、疏水相互作用、共價相互作用等。也設(shè)想使用“懸浮陣列”作為根據(jù)本發(fā)明的陣列(Nolan2002，TrendsBiotechnol.20(1):9_12)。在此類懸浮陣列中，載體(例如微珠或微球)以懸浮形式存在。陣列由可能被標記的、攜帶不同配體的不同微珠或微球組成。生產(chǎn)此類陣列的方法，例如基于固相化學和光不穩(wěn)定保護性基團的方法是眾所周知的(US5，744，305)。本文中使用的術(shù)語“量”涵蓋多肽或肽的絕對量，所述多肽或肽的相對量或濃度，以及與其相關(guān)或可從其得到的任意數(shù)值或參數(shù)。此類數(shù)值或參數(shù)包含通過直接測量從所述肽得到的來自所有特異性物理或化學性質(zhì)的強度信號值，例如在質(zhì)譜或NMR譜中的強度值。此外，涵蓋通過在本說明書中別處說明的間接測量而得到的所有數(shù)值或參數(shù)，例如，從生物讀出系統(tǒng)測定的應(yīng)答肽的應(yīng)答水平，或從特異性結(jié)合的配體得到的強度信號。應(yīng)當理解，也可通過所有標準數(shù)學運算得到與上述量或參數(shù)相關(guān)的數(shù)值。本文中使用的術(shù)語“比較”涵蓋比較待分析樣品中包含的肽或多肽的量與在本說明書別處說明的合適的參考源的量。應(yīng)當理解，本文中使用的比較指對應(yīng)參數(shù)或數(shù)值的比較，例如，絕對量與絕對參考量比較，而濃度與參考濃度比較，或從檢測樣品得到的強度信號與參考樣品的同類型強度信號比較，或量的比率與參考量的比率比較。在本發(fā)明方法的步驟(C)中提及的比較可人工進行，或通過計算機輔助進行。對于計算機輔助的比較，通過計算機程序可比較測定量的數(shù)值與數(shù)據(jù)庫中儲存的合適參考所對應(yīng)的數(shù)值。計算機程序也可評估比較結(jié)果，即自動提供合適的輸出形式的期望的評估。基于步驟a)中測定的量與合適的參考量的比較，預(yù)測個體患上與AKI相關(guān)的不良事件的風險是可能的。應(yīng)當理解，在步驟(b)中，比較在本發(fā)明方法的步驟(a)中測定的L-FABP或其變體和視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量和在本申請別處說明的L-FABP或其變體和視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的參考量。本文中使用的術(shù)語“參考量”在本發(fā)明的此實施方案中指允許診斷個體是否不具有在手術(shù)后患上AKI相關(guān)不良事件的增加的風險(一般地，此受試者是生理上健康的受試者)，或不健康的受試者是否具有在手術(shù)后患上AKI相關(guān)不良事件的增加的風險的多肽的量。因此，參考量一般將來源于已知生理上健康的受試者，或已知患有腎病的受試者(其可為表觀健康的)，或?qū)⒔?jīng)歷或已經(jīng)歷CABG的受試者，或已知患有腎病且將經(jīng)歷或已經(jīng)歷CABG的受試者。因此，本文中使用的術(shù)語“參考量”也(either)指允許預(yù)測受試者患上與AKI相關(guān)的不良事件，特別是AKI自身，需要血液透析和/或死亡的風險的量，并且其中各個標記物的量可在受試者將要經(jīng)歷的手術(shù)干預(yù)，優(yōu)選冠狀動脈疾病相關(guān)干預(yù)，特別是CABG干預(yù)前測定。與參考量的比較允許預(yù)測或估計在受試者中受試者/個體患上與AKI相關(guān)的不良事件，特別是AKI自身，需要血液透析和/或死亡的風險。優(yōu)選地在測定本發(fā)明的標記物以前已確立個體需要手術(shù)干預(yù)。L-FABP或其變體和視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的參考量可來源于在本發(fā)明上面定義的將經(jīng)歷或已經(jīng)歷手術(shù)干預(yù)，特別是CABG的受試者，并且其中已確定了受試者的結(jié)果，即發(fā)生AKI，需要血液透析和/或死亡?？稍谑中g(shù)干預(yù)前測定用于建立參考量的各個肽的量。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在手術(shù)干預(yù)后一個或多個時間測定標記物，例如在終止干預(yù)后立即測定，或在I，2，3，4，5，6，8，10，12，16，18或24h后測定。在本發(fā)明的所有實施方案中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測定其中使用的各個標記物的一個或多個量(L-FABP或其變體和視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體)。一般地，為了測定根據(jù)本發(fā)明的各個實施方案的允許建立期望診斷的各個量/量或量的比率，在合適的患者組中測定各個肽或多個肽的(“閾值”、“參考量”)、量/量或量的比率。根據(jù)待建立的診斷，患者組可例如僅包含健康個體，或可包含健康個體和患有待測定的病理生理狀態(tài)的個體，或可僅包含患有待測定的病理生理狀態(tài)的個體，或可包含患有待通過各個標記物使用有效的分析方法來辨別的多種病理生理狀態(tài)的個體。收集得到的結(jié)果并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的統(tǒng)計學方法分析。然后根據(jù)期望的患上疾病的概率建立得到的閾值并與特定閾值相聯(lián)系。例如，選擇健康和/或非健康患者集合的中位值，第60位、第70位、第80位、第90位、第95位或甚至第99位百分位來建立閾值、參考值或量的比率可為有用的?？山⒃\斷標志物的參考值，可簡單地比較患者樣品中的標志物的量與參考值。診斷和/或預(yù)后試驗的靈敏度和特異性不只是取決于試驗的分析“質(zhì)量”，它們還取決于構(gòu)成異常結(jié)果的定義。在實踐中，通常通過繪制變量對其在“正?！焙汀凹膊　比后w中的相對頻率來計算接受者操作特征曲線，或“R0C”曲線。對本發(fā)明的任意特別的標志物而言，患有和不患疾病的受試者的標志物量的分布將可能重疊。在此類情況下，試驗不能絕對地以100%準確度區(qū)分正常和疾病，重疊的面積指示試驗不能區(qū)分正常和疾病的區(qū)域。選擇閾值，高于閾值(或低于閾值，取決于標志物如何隨疾病而變化)則認為試驗是異常的，低于閾值則認為試驗是正常的。ROC曲線下的面積是感知的測量將允許正確鑒定病況的概率的度量。甚至在測試結(jié)果不一定給出準確的數(shù)字時，可以使用ROC曲線。只要可以對結(jié)果排序，就可以創(chuàng)造ROC曲線。例如，“疾病”樣品的測試的結(jié)果可根據(jù)程度排序(例如I=低，2=正常，和3=高)。此排序可與在“正?！比后w中的結(jié)果相關(guān)聯(lián)并創(chuàng)造ROC曲線。這些方法是本領(lǐng)域熟知的。見例如Hanley等人Radiology143:29-36(1982)。在某些實施方案中，選擇標志物和/或標志物組以展示至少約70%的靈敏度，更優(yōu)選地至少約80%的靈敏度，甚至更優(yōu)選地至少約85%的靈敏度，仍然更優(yōu)選地至少約90%的靈敏度，和最優(yōu)選地至少約95%的靈敏度，并與至少約70%的特異性，更優(yōu)選地至少約80%的特異性，甚至更優(yōu)選地至少約85%的特異性，仍然更優(yōu)選地至少約90%的特異性，和最優(yōu)選地至少約95%的特異性組合。在特別優(yōu)選的實施方案中，靈敏度和特異性都為至少約75%，更優(yōu)選地至少約80%，甚至更優(yōu)選地至少約85%，仍然更優(yōu)選地至少約90%，和最優(yōu)選地至少約95%。在此上下文中術(shù)語“約”指給定測量的+/_5%。在其他實施方案中，使用陽性似然比、陰性似然比、優(yōu)勢比或風險比作為試驗預(yù)測風險或診斷疾病的能力的量度。在陽性似然比的情況下，數(shù)值I指示陽性結(jié)果在“患病”和“對照”組的受試者中同樣可能；數(shù)值大于I指示陽性結(jié)果更可能在患病組中；數(shù)值小于I指示陽性結(jié)果更可能在對照組中。在陰性似然比的情況下，數(shù)值I指示陰性結(jié)果在“患病”和“對照”組的受試者中同樣可能；數(shù)值大于I指示陰性結(jié)果更可能在測試組中；數(shù)值小于I指示陰性結(jié)果更可能在對照組中。在某些優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選地選擇標志物和/或標志物組以展示至少約I.5或更高或約O.67或更低，更優(yōu)選地至少約2或更高或約O.5或更低，仍然更優(yōu)選地至少約5或更高或約O.2或更低，甚至更優(yōu)選地至少約10或更高或約O.I或更低，和最優(yōu)選地至少約20或更高或約O.05或更低的陽性或陰性似然比。在此上下文中術(shù)語“約”指給定測量的+/_5%。在優(yōu)勢比的情況下，數(shù)值I指示陽性結(jié)果在“患病”和“對照”組的受試者中同樣可能；數(shù)值大于I指示陽性結(jié)果更可能在患病組中；數(shù)值小于I指示陽性結(jié)果更可能在對照組中。在某些優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選地選擇標志物和/或標志物組以展示至少約2或更高或約O.5或更低，更優(yōu)選地至少約3或更高或約O.33或更低，仍然更優(yōu)選地至少約4或更高或約O.25或更低，甚至更優(yōu)選地至少約5或更高或約O.2或更低，和最優(yōu)選地至少約10或更高或約O.I或更低的比值比。在此上下文中術(shù)語“約”指給定測量的+/_5%。在風險比的情況下，數(shù)值I指示終點(例如死亡)的相對風險在“患病”和“對照”組中相等；數(shù)值大于I指示風險在患病組中更高；數(shù)值小于I指示風險在對照組中更高。在某些優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選地選擇標志物和/或標志物組以展示至少約I.I或更高或約O.91或更低，更優(yōu)選地至少約I.25或更高或約O.8或更低，仍然更優(yōu)選地至少約I.5或更高或約O.67或更低，甚至更優(yōu)選地至少約2或更高或約O.5或更低，和最優(yōu)選地至少約2.5或更高或約O.4或更低的風險比。在此上下文中術(shù)語“約”指給定測量的+/_5%。盡管在本文中描述了示例組，可從這些示例組中替換、添加或減少一個或多個標志物而仍然提供臨床有用的結(jié)果。組可包含疾病的特異性標志物(例如，在細菌感染中增加或減少，但在其他疾病狀態(tài)下不增加或減少的標志物)和/或非特異性標志物(例如，由于炎癥增加或減少的標志物，不管原因是什么；由于止血作用中的變化而增加或減少的標志物，不管原因是什么，等等)。盡管某些標志物在本文描述的方法中不能單獨確定，變化的特別的“指紋”圖式可有效充當疾病狀態(tài)的特異性指示物。如上所討論的，變化的圖式可從單個樣品中得到，或可任選地考慮組內(nèi)一個或多個成員中的暫時變化(或組應(yīng)答值的暫時變化)。為了檢驗選擇的參考值是否對患有目的疾病的患者產(chǎn)生足夠安全的診斷，可例如使用以下公式確定對于給定參考值的本發(fā)明的方法的效率(E)E=(TP/TO)X100；其中TP=真陽性并且TO=總測試數(shù)=TP+FP+FN+TN,其中FP=假陽性；FN=假陰性并且TN=真陰性。E具有以下范圍的值0<E<100。優(yōu)選地，產(chǎn)生足夠安全的診斷的測試的參考值提供的E值為至少約50，更優(yōu)選地至少約60，更優(yōu)選地至少約70，更優(yōu)選地至少約80，更優(yōu)選地至少約90，更優(yōu)選地至少約95，更優(yōu)選地至少約98。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的確立的方法進行患者是健康的或患有某些病理生理狀態(tài)的診斷。所述方法根據(jù)個體的病理生理狀態(tài)而不同。在本申請中展示了建立期望的診斷的算法，請參考涉及對應(yīng)實施方案的段落。因此，本發(fā)明也包含確定指示生理和/或病理狀態(tài)和/或某些病理狀態(tài)的閾值量的方法，包括以下步驟在合適的患者組中測定合適的標志物的量，收集數(shù)據(jù)并通過統(tǒng)計學方法分析數(shù)據(jù)，并建立閾值。本文中使用的術(shù)語“約”指給定測量或值的+/_20%，優(yōu)選地+/_10%，優(yōu)選地，+/_5%ο發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)如本發(fā)明所展示的他們的結(jié)果和在現(xiàn)有技術(shù)，即Portilla等人KidneyInternational2008,I.e.中公開的結(jié)果之間的差異，Portilla等人發(fā)現(xiàn)患有AKI的患者較之未患上AKI的患者具有較低水平的L-FABP或其變體，脂連蛋白或其變體和NGAL或其變體。這個驚人的發(fā)現(xiàn)表明，在干預(yù)后立即測定時，這些標志物似乎不能用于預(yù)測AKI(其可通過在3天內(nèi)超過O.3mg/dl的肌酸酐的增加指示)，而用于使用白蛋白或其變體，脂連蛋白和NGAL預(yù)測需要透析。事實上，檢測的大部分患者具有尿中增加的腎損傷標志物的證據(jù)，但此增加令人驚訝地與腎功能的降低無關(guān)。盡管Portilla等人的數(shù)據(jù)(在經(jīng)歷心肺旁路手術(shù)的兒童的研究中建立)似乎顯示，在手術(shù)前測量的L-FABP濃度不能用于預(yù)測AKI，且手術(shù)后L-FABP濃度的增加與AKI相關(guān)，本發(fā)明的發(fā)明人相反地發(fā)現(xiàn)，在成人中，優(yōu)選在患有心血管疾病的患者中，在手術(shù)前測量的L-FABP濃度預(yù)測未來的AKI。在成人中的這個發(fā)現(xiàn)一其與在兒童中的發(fā)現(xiàn)相反一具有臨床重要性，因為這允許在干預(yù)和AKI出現(xiàn)前采取適當?shù)臎Q定。在這方面必須考慮，在AKI出現(xiàn)以后的療法選擇(用于治療的選擇)比識別出患上AKI的風險并可預(yù)防地治療其出現(xiàn)的情況下明顯更少。此類決定包括關(guān)于改善風險利益評估重新考慮手術(shù)需要，中止已知促使AKI的藥物，包括ACE抑制劑，血管緊張素受體阻斷劑和NSIAD，和已知促進AKI的可能的抗生素和其他藥物。此外在手術(shù)期間需要適當和頻繁的液體和血壓平衡。因此本發(fā)明的方法把AKI的預(yù)防作為目標，因此提供了改善的臨床決策。因此，本發(fā)明的方法特別用于成人。在優(yōu)選的實施方案中，風險預(yù)測的方法，推薦或決定合適療法的方法和監(jiān)控療法的方法應(yīng)用于成人；在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些描述的方法不應(yīng)用于兒童。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當在干預(yù)前進行測定時，L-FABP或其變體的量是與AKI相關(guān)的未來事件的良好預(yù)測物。也發(fā)現(xiàn)當在干預(yù)前測定時，脂連蛋白的量可對由L-FABP或其變體提供的信息增加互補信息。通過在干預(yù)前測定白蛋白或其變體和/或NGAL或其變體的量可增加其他信息。大手術(shù)干預(yù)，特別是大心血管手術(shù)干預(yù)與顯著的死亡率和發(fā)病率相關(guān)，包括發(fā)展出急性腎損傷(AKI)。AKI可不經(jīng)透析解決，或如果持續(xù)可能需要透析，或甚至可能與未來的慢性腎病相關(guān)。目前，在具有正常腎功能(通過在檢測的正常范圍內(nèi)的肌酸酐水平或高于60ml/min的GFR評估)的患者中不能預(yù)測發(fā)展出AKI或甚至需要透析的風險。但是，由于本發(fā)明，可使用L-FABP甚至在手術(shù)以前鑒定處于風險的患者。僅在手術(shù)前，優(yōu)選在風險/利益分析過程中的風險評估，允許重新考慮手術(shù)需要，中止促進AKI的藥物(盡管其由于潛在的疾病而需要)和在手術(shù)期間采取適當措施(維持血壓，避免暫時的血容量減少和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他措施)。L-FABP是尿生物標志物，其在局部缺血后的腎的近端小管上皮細胞中表達。由于脂連蛋白似乎是“腎小球健康”的指示物，組合測定這些標志物揭示了腎致病過程的相關(guān)信肩、O在本發(fā)明的其他實施方案中，除了L-FABP和脂連蛋白以外還測定白蛋白和/或NGAL0NGAL是腎小管損傷的標志物，白蛋白是腎小球損傷的標志物，這允許收集補充信息。有利地，如在實例中證明的本發(fā)明方法的高特異性和靈敏度所反映的，已發(fā)現(xiàn)作為生物標志物的L-FABP或其變體的量，特別是在樣品中，優(yōu)選受試者的尿樣中存在的L-FABP或其變體的量以可靠和有效的方式預(yù)測了個體在手術(shù)干預(yù)后患上與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。也已發(fā)現(xiàn)作為生物標志物的脂連蛋白或其變體的量，特別是在受試者的尿樣中存在的脂連蛋白或其變體的量以可靠和有效的方式預(yù)測了個體在手術(shù)干預(yù)后患上與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。L-FABP或其變體和脂連蛋白或其變體給出了有關(guān)個體患有與急性腎損傷相關(guān)的不良事件的風險的互補信息。AKI可進展為需要透析和甚至死亡(在本發(fā)明的上下文中，二者都被考慮為與急性腎損傷相關(guān)的不良事件)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，L-FABP或其變體和/或脂連蛋白或其變體的量，優(yōu)選二者的組合可用于預(yù)測個體在手術(shù)干預(yù)后或由于手術(shù)干預(yù)而發(fā)展出需要透析的風險?！靶枰肝觥卑l(fā)生在患有腎衰竭，在本發(fā)明的上下文中為急性腎衰竭(AKI)的個體中，其中腎衰竭的程度(通過GFR和/或肌酸酐清除率測定)損傷了腎功能，導(dǎo)致尿產(chǎn)生和電解質(zhì)和廢物的去除(在健康身體的腎中通過過濾去除)不符合身體的需要，并可嚴重影響個體健康，特別是導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的健康傷害。一個實例是貧血，通常觀察到是作為促紅細胞生成素合成減少的后果。在本發(fā)明的上下文中術(shù)語“手術(shù)干預(yù)”指在動物，優(yōu)選哺乳動物，特別是人的身體上任意類型的侵入性干預(yù)，優(yōu)選通過手術(shù)方法，優(yōu)選包括大手術(shù)?？赡芤驗檠芗膊?、創(chuàng)傷、出血性病癥、腫瘤例如良性或惡性腫瘤、感染或其他原因而需要手術(shù)干預(yù)。手術(shù)可具有短或長的持續(xù)時間，可與已存在的或手術(shù)程序自身期間的體液或血液損失相關(guān)?？蛇M行或不進行局部或全身麻醉實施手術(shù)程序。所述術(shù)語也可包括微創(chuàng)手術(shù)，盡管在本申請中引用的在手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥較少在微創(chuàng)手術(shù)后觀察到。在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“大手術(shù)”指需要麻醉和/或呼吸輔助的任意手術(shù)。術(shù)語“手術(shù)干預(yù)”也包括例如對四肢(腿、手臂)和頭的干預(yù)。術(shù)語優(yōu)選地包括對內(nèi)部器官(例如肝、腎、腸、胃、肺，等等)的干預(yù)。甚至更優(yōu)選地，所述術(shù)語包括對心(例如對瓣膜或心肌的任意部分)的干預(yù)，又稱心血管手術(shù)。經(jīng)歷心血管手術(shù)的患者經(jīng)?；加行呐K衰竭，這是由于心血管疾病，和最重要地，已存在的腎病的結(jié)果，或在上述疾病之后發(fā)生。特別地，術(shù)語指對心血管的干預(yù)(又稱心血管手術(shù))，特別是旁路移植術(shù)。在冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)中，通常使用動脈作為冠狀動脈左前降支的有蒂的移植物，繞開不適于用支架術(shù)進行血管成形術(shù)的具有重度狹窄或阻塞的先天的冠狀動脈。所述術(shù)語及其含義是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，原則上任何手術(shù)干預(yù)可導(dǎo)致AKI相關(guān)不良事件。認為此現(xiàn)象優(yōu)選地是由于在各個個體中存在未識別出的腎病(意思是所述個體表觀健康)，其誘導(dǎo)患上AKI相關(guān)不良事件的較高的可能性。優(yōu)選地，所述未識別出的腎病在手術(shù)干預(yù)前存在。腎病經(jīng)常是局部缺血和/或壞死過程的結(jié)果，一般地在導(dǎo)致無法滿足腎的代謝需求的損傷的血液供應(yīng)后。局部缺血和壞死過程轉(zhuǎn)而經(jīng)常由心血管疾病，優(yōu)選冠狀動脈疾病(CAD)所導(dǎo)致。因此，沒有顯示明顯的腎病病征和癥狀(如通過GFR和/或肌酸酐值所指示的)，并在本發(fā)明的意義上表觀健康的個體在經(jīng)歷心血管手術(shù)后患上AKI相關(guān)不良事件的概率增加，特別是在CAD和/或心臟衰竭的情況下。在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“心血管疾病”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，涉及在冠狀血管和心臟自身中觀察到的任意功能障礙，并特別包括冠狀動脈疾病CAD。術(shù)語“心血管手術(shù)”指在心血管疾病的情況下實施的手術(shù)。在優(yōu)選的實施方案中，所述術(shù)語涉及在CAD的情況下實施的手術(shù)，其可又稱為“CAD手術(shù)”。在本發(fā)明的上下文中使用的“冠狀動脈疾病”(CAD)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，涉及流經(jīng)冠狀動脈的血流傷害，多數(shù)情況下是由于動脈粥樣硬化過程，一般稱為粥樣化，這可導(dǎo)致局部缺血、心絞痛、急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定的心絞痛、心肌梗死MI)和心源性猝死。治療包括減少局部缺血和恢復(fù)或改善冠狀血流的藥物和方法。通常，CAD是由于在大和中型冠狀動脈中的粥樣化沉積(動脈粥樣硬化)。在較少情況下，CAD是由于冠狀動脈痙攣。極少的原因包括冠狀動脈栓塞、剝離、動脈瘤和血管炎。在本發(fā)明的上下文中，CAD也包括心臟衰竭。根據(jù)本發(fā)明的方法，較之參考量，在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測量的增加的L-FABP或其變體的量指示腎的腎小管損傷。較之參考量，在受試者的樣品中測量的增加的NGAL或其變體的量指示腎的腎小管損傷。較之參考量，增加的脂連蛋白或其變體的量指示腎的腎小球損傷。較之參考量，增加的白蛋白或其變體的量指示腎的腎小球損傷。較之參考量，增加的L-FABP或其變體的量和/或增加的NGAL或其變體的量，和增加的脂連蛋白或其變體的量和/或增加的白蛋白或其變體的量的組合指示進行性的腎的腎小管和腎小球損傷。在本發(fā)明的上下文中，一個實施方案涉及如下情況，即在實施手術(shù)干預(yù)以前，即在手術(shù)干預(yù)前至少或至多約4周，優(yōu)選干涉前至少或至多約2周，或在手術(shù)干預(yù)前至少或至多約7天，或至少或至多約3天，或至少或至多約I天，或至少或至多約20h，或至少或至多約12h，或至少或至多約6h測定標志物的量。如果在標志物的量測定以后出現(xiàn)急性事件，優(yōu)選地應(yīng)再次測定標志物的量。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，使用以下用于標志物的參考量，其中優(yōu)選在手術(shù)干預(yù)前采集的樣品中測定標志物的量。將每種標志物的量關(guān)于肌酸酐標準化(“相對。。。的肌酸酐”)，以消除各個個體的尿量變異導(dǎo)致的不準確性。急性腎損傷和AKI中需要透析是大手術(shù)，特別是心臟手術(shù)后的已知的并發(fā)癥，在手術(shù)后72小時(或3天)內(nèi)發(fā)生。計算這些并發(fā)癥的平均風險是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。(McllroyD.R.等人ClinJ.AmSocNephrol5:211_219，2010)。平均風險特別取決于潛在疾病、并存病和干預(yù)類型，這些構(gòu)成計算平均風險的基礎(chǔ)。在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“高風險”、“更高風險”、“極高風險”涉及如下情況，其中風險相對平均風險增加。在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“低風險”、“更低風險”、“極低風險”涉及如下情況，其中風險相對平均風險降低。L-FABP相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約3.6μg/g,優(yōu)選地彡約3.2μg/g,更優(yōu)選地<約2.9μg/g,指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約10.8μg/g,優(yōu)選地彡約29.5μg/g,更優(yōu)選地>約32.3μg/g，指示個體處于患上AKI的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約4.2μg/g,優(yōu)選地彡約3.2μg/g,更優(yōu)選地<約2.8μg/g，指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約35.4μg/g，優(yōu)選地<約36.2μg/g，更優(yōu)選地>約37.2μg/g，指示個體處于患上需要透析的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。脂連蛋白如果額外測定脂連蛋白或其變體的量，指示患上AKI/需要透析的風險是處于患上AKI/需要透析的低風險和高風險的參考值如下相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量彡約3.6μg/g,優(yōu)選地彡約3.2μg/g,更優(yōu)選地<約2.8μg/g，指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量>約15.6μg/g，優(yōu)選地<約17.6μg/g，更優(yōu)選地彡約30.Oμg/g,指示個體處于患上AKI的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量彡約8.8μg/g,優(yōu)選地彡約3.2μg/g,更優(yōu)選地<約I.2μg/g，指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量>約30.4yg/g，優(yōu)選地<約135.2μg/g，更優(yōu)選地彡約171.6μg/g，指示個體處于患上需要透析的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。脂連蛋白提供了獨立于L-FABP的信息。白蛋白:如果額外測定白蛋白或其變體的量，指示患上AKI/需要透析的風險是處于患上AKI/需要透析的低風險和高風險的參考值如下相對白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約6μg/g，優(yōu)選地<約4μg/g，更優(yōu)選地彡約2μg/g,指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量>約128μg/g，優(yōu)選地彡約142μg/g，更優(yōu)選地>約160μg/g，指示個體處于患上AKI的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。相對白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約8μg/g，優(yōu)選地<約4μg/g，更優(yōu)選地<約2μg/g，指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量>約54μg/g，優(yōu)選地彡約128yg/g，更優(yōu)選地>約142μg/g，指示個體處于患上需要透析的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。白蛋白提供了獨立于L-FABP的信息。NGAL如果額外測定NGAL或其變體的量，指示患上AKI/需要透析的風險是處于患上AKI/需要透析的低風險和高風險的參考值如下相對NGAL或其變體的肌酸酐的參考量<約7.Oμg/g，優(yōu)選地<約5.5μg/g，更優(yōu)選地<約3.5μg/g,指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對NGAL或其變體的肌酸酐的參考量>約12μg/g，優(yōu)選地彡約13μg/g，更優(yōu)選地>約14μg/g，指示個體處于患上AKI的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極聞風險中(包括)。相對NGAL或其變體的肌酸酐的參考量<約9.Oμg/g，優(yōu)選地<約7.5μg/g，更優(yōu)選地<約I.5μg/g，指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。相對NGAL或其變體的肌酸酐的參考量彡約15.0μg/g，優(yōu)選地彡約20.5μg/g，更優(yōu)選地>約26.5μg/g，指示個體處于患上需要透析的高風險，優(yōu)選地處于更高風險，更優(yōu)選地處于極高風險中(包括)。NGAL提供了獨立于L-FABP的信息。在本發(fā)明的一個實施方案中，在手術(shù)終止時或手術(shù)終止后測定標志物L-FABP或其變體，脂連蛋白或其變體，白蛋白或其變體和NGAL或其變體中的一種或多種。借此可測定患上AKI和/或需要透析的風險。在手術(shù)結(jié)束時(即在手術(shù)終止后幾分鐘到至多約I小時內(nèi))，和/或可在其后間隔(例如手術(shù)終止后約2h、4h、5h、6h、10h、12h、16h、24h)測定一種或多種標志物。在手術(shù)終止時或手術(shù)終止后測定的白蛋白或其變體的量當在手術(shù)后立即測定時，允許區(qū)分處于未來出現(xiàn)急性腎損傷的風險中的個體和沒有風險的個體。當在手術(shù)后測定時，白蛋白或其變體的量也允許區(qū)分處于未來需要透析的風險中的個體和沒有風險的個體。盡管白蛋白或其變體的量在手術(shù)終止后迅速降低，在手術(shù)終止后約6至24h，優(yōu)選地約6至12h測定白蛋白或其變體的量仍然能夠區(qū)分處于AKI和透析二者風險中的患者和沒有風險的患者。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約6h時測定時，白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量彡約8μg/g,優(yōu)選地彡約5μg/g,更優(yōu)選地彡約4μg/g,指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約12h時測定時，白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約84g/g,優(yōu)選地<約4μg/g,更優(yōu)選地<約24g/g,指示個體處于患上AKI的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約6h時測定時，白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約8μg/g,優(yōu)選地<約6μg/g,更優(yōu)選地<約4μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約12h時測定時，白蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約10μg/g,優(yōu)選地<約4μg/g,更優(yōu)選地<約2μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。在手術(shù)終止時或手術(shù)終止后測定的脂連蛋白或其變體的量當在手術(shù)后測定時，脂連蛋白或其變體的量允許區(qū)分處于未來需要透析的風險中的個體和沒有風險的個體。盡管脂連蛋白或其變體的量在手術(shù)終止后迅速增加，在手術(shù)終止后約6至24h，優(yōu)選地約6至12h測定脂連蛋白的量仍然能夠區(qū)分處于透析風險中的患者和沒有風險的患者。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約6h時測定時，脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約65μg/g,優(yōu)選地<約48μg/g,更優(yōu)選地<約24μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險，甚至更優(yōu)選地處于甚至更低的風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約12h時測定時，脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約72μg/g,優(yōu)選地<約62μg/g,更優(yōu)選地<約47μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險，甚至更優(yōu)選地處于甚至更低的風險中(排除)。在手術(shù)終止時或手術(shù)終止后測定的L-FABP或其變體的量在發(fā)展出AKI的患者中比在未發(fā)展出AKI的患者中的低，可能是因為已經(jīng)存在的腎病。不立即在手術(shù)終止后，而是在手術(shù)終止后約6至24h，優(yōu)選地約6至12h測定脂連蛋白或其變體的量能夠區(qū)分處于需要透析的風險中的患者和沒有風險的患者。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約6h時測定時，L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量<約10μg/g,優(yōu)選地<約5μg/g,更優(yōu)選地<約Oμg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約12h時測定時，L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量<約10μg/g,優(yōu)選地<約5μg/g,更優(yōu)選地<約2μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。在手術(shù)終止時或手術(shù)終止后測定的NGAL或其變體的量允許區(qū)分處于未來需要透析的風險中的個體和沒有風險的個體。在手術(shù)終止后約6至24h，優(yōu)選地約6至12h測定NGAL的量或其變體的量能夠區(qū)分處于需要透析的風險中的患者和沒有風險的患者。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約6h時測定時，NGAL或其變體的肌酸酐的參考量<約20μg/g,優(yōu)選地<約15μg/g,更優(yōu)選地<約10μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。當在手術(shù)后，優(yōu)選在手術(shù)終止后約12h時測定時，NGAL或其變體的肌酸酐的參考量<約30μg/g,優(yōu)選地<約20μg/g,更優(yōu)選地<約10μg/g,指示個體處于患上需要透析的低風險，優(yōu)選地處于更低風險，更優(yōu)選地處于極低風險中(排除)。本發(fā)明也涉及在處于受試者的手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險下的受試者中推薦或決定受試者中的合適療法的方法，所述受試者處于受試者中的手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法基于通過比較在所述受試者的樣品中測定的肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量與至少一個參考量來預(yù)測與AKI相關(guān)的不良事件的風險。本發(fā)明的此方法至少包括以下步驟之一和/或可包括以下步驟a)在樣品中，優(yōu)選受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險；d)基于在步驟c)中得到的信息，推薦或決定開始合適療法或避免合適療法。本發(fā)明也提供了推薦或決定受試者中的合適療法的方法，所述受試者處于受試者中的手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法包括以下步驟a)在受試者的樣品中，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選地尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險。d)基于在步驟c)中得到的信息，推薦或決定開始合適療法或避免合適療法。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明也提供了推薦或決定受試者中的合適療法的方法，所述受試者處于受試者中的手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法包括以下步驟a)在受試者的樣品中，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體，優(yōu)選尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；和b)比較在步驟a)中測定的量與參考量；由此預(yù)測受試者經(jīng)歷手術(shù)干預(yù)后與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，并基于預(yù)測推薦開始或避免合適療法。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，除了L-FABP或其變體的量以外，在尿樣中測定脂連蛋白或其變體的量，并基于標志物的量與參考量的比較建立推薦。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，在尿樣中測量選自白蛋白或其變體和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白(NGAL)或其變體中至少一種另外的標志物的量，并基于標志物的量與參考量的比較建立推薦。在此實施方案中，將測量除了L-FABP或其變體之外的上述組中的僅一種另外的標志物，和優(yōu)選地脂連蛋白或其變體的量，或測量除了L-FABP或其變體之外的兩種另外的標志物，和優(yōu)選地，脂連蛋白或其變體的量。在前面公開的推薦或決定合適療法的方法中，優(yōu)選地在手術(shù)前測定各個標志物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在手術(shù)干預(yù)已經(jīng)終止后測定標志物，例如在終止干預(yù)后立即測定，或在1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、18或24h后測定。在本發(fā)明的其他實施方案中，合適的療法是施用藥物和/或生活方式的推薦，所述藥物和/或生活方式可有效抑制腎病的進一步發(fā)展。有利地，本發(fā)明的方法允許在手術(shù)干預(yù)前和/或手術(shù)干預(yù)后鑒定具有增加的AKI風險的患者。通過測定患者中增加的AKI風險，可在具有增加的在手術(shù)程序后患上AKI的風險的患者中控制促進AKI的已知風險因素。這些風險因素的控制包括在手術(shù)期間和手術(shù)后的小心的液體平衡。如果在手術(shù)期間使用心肺旁路，必須避免低輸注溫度。也必須避免腎毒性藥物(例如非留體抗炎藥物和磺胺類藥)。此外，可能需要施用促紅細胞生成素(Song等人，2009,AmericanJournalofNephrology,253-260)。在干預(yù)前和/或干預(yù)后預(yù)測患者在所述手術(shù)干預(yù)后的急性腎損傷的風險的概率對決定考慮中的患者是否適于考慮中的手術(shù)程序有影響。本文中使用的術(shù)語“敏感的(susceptible)”的意思是，對受試者應(yīng)用的療法將抑制或減輕糖尿病或其伴隨癥狀的發(fā)展。應(yīng)當理解，療法敏感性的評估不會對所有(100%)研究的受試者正確。但是，設(shè)想可至少確定統(tǒng)計上顯著的部分，所述部分可成功應(yīng)用所述療法。可通過本文別處說明的技術(shù)測定一部分是否是統(tǒng)計上顯著的。此外，本發(fā)明涉及在受試者中監(jiān)控療法的方法，所述受試者處于由于受試者中的手術(shù)干預(yù)所導(dǎo)致的急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法基于通過比較在多個時點(至少2個不同的時點)在所述受試者的樣品中測定的肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)，優(yōu)選地尿L-FABP或其變體的量與至少一個參考量，來預(yù)測與AKI相關(guān)的不良事件的風險。本發(fā)明的此方法至少包括以下步驟之一和/或可包括以下步驟a)在多個時點(至少2個不同的時點)在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險；d)基于在步驟c)中得到的信息監(jiān)視療法。本發(fā)明也提供了在受試者中監(jiān)控療法的方法，所述受試者處于由于受試者中的手術(shù)干預(yù)所導(dǎo)致的急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法包括以下步驟a)在多個時點(至少2個不同的時點)在受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險。d)基于在步驟c)中得到的信息，推薦或決定開始合適療法或避免合適療法。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在受試者中監(jiān)控療法的方法，所述受試者處于由于受試者中的手術(shù)干預(yù)所導(dǎo)致的急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中，所述方法包括以下步驟a)在多個時點(至少2個不同的時點)在受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；由此預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，并基于預(yù)測推薦開始或避免合適療法。24在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，除了L-FABP或其變體的量以外，在尿樣中測定脂連蛋白或其變體的量，并基于標志物的量與參考量的比較進行監(jiān)視。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，在尿樣中測量選自白蛋白或其變體和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白(NGAL)或其變體的至少一種另外的標志物的量，并基于標志物的量與參考量的比較建立推薦。在此實施方案中，將測量除了L-FABP或其變體之外的上述組中的僅一種額外的標志物和優(yōu)選地脂連蛋白或其變體的量，或測量除了L-FABP或其變體之外的兩種額外的標志物和優(yōu)選地脂連蛋白或其變體的量。本文中使用的“監(jiān)控”涉及保持追蹤與AKI相關(guān)事件，特別是AKI自身或需要透析相關(guān)的各個個體的病理生理狀態(tài)，疾病的出現(xiàn)和/或發(fā)展，或特定治療對疾病發(fā)展的影響。監(jiān)視的意思是優(yōu)選地在約I天、約2天、約3天、約5天、約7天、約10天、約12天、約14天后控制。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了診斷受試者中急性腎損傷AKI的方法，包括以下步驟a)測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量，優(yōu)選地測定受試者的尿樣；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和c)基于在步驟b)中進行的步驟診斷AKI。本發(fā)明也提供了在受試者中診斷急性腎損傷AKI的方法，包括以下步驟a)測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量，優(yōu)選地測定受試者的尿樣；和b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；其中基于在步驟b)中進行的步驟診斷AKI。此外，本發(fā)明也設(shè)想了適于實施本發(fā)明的方法的試劑盒和設(shè)備。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的設(shè)備，包含a)用于在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白，優(yōu)選地尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量的工具；b)用于比較在步驟a)中測定的量和參考量的工具；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險，和由此所述設(shè)備適于診斷腎損傷。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的試劑盒，包含a)用于在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白，優(yōu)選地尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體)的量的工具；b)用于比較在步驟a)中測定的量和參考量的工具；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險，和由此所述試劑盒適于診斷腎損傷。本文中使用的術(shù)語“設(shè)備”指至少包含彼此有效連接的上述工具的工具系統(tǒng)，從而允許預(yù)測受試者中由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，和/或基于受試者中與AKI相關(guān)的不良事件的風險的預(yù)測，在處于由受試者的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法，和/或在處于由受試者的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中監(jiān)控療法。用于測定(L-FABP)以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量的優(yōu)選的工具，并且上文中公開了用于進行比較的工具和本發(fā)明的方法。如何以有效的方式連接工具將取決于設(shè)備包括的工具類型。例如，當應(yīng)用自動測定肽量的工具時，可通過例如計算機程序處理由所述自動操作工具得到的數(shù)據(jù)以得到期望的結(jié)果。優(yōu)選地，在此類情況下工具由單個設(shè)備構(gòu)成。所述設(shè)備可相應(yīng)地包括用于測量應(yīng)用的樣品中的肽或多肽的量的分析單元，和用于處理用于評估的得到的數(shù)據(jù)的計算機單元。備選地，當使用例如檢測條的工具用于測定肽或多肽的量時，用于比較的工具可包含分配測定量與參考量的對照條或表。檢測條優(yōu)選地與本文提及的特異性結(jié)合肽或多肽的配體連接。條或設(shè)備優(yōu)選地包含檢測所述肽或多肽與所述配體結(jié)合的工具。公開了用于檢測的優(yōu)選工具和涉及以上本發(fā)明方法的實施方案。在此類情況下，工具是這樣有效連接的，即系統(tǒng)用戶匯集量的測定結(jié)果并根據(jù)手冊中提供的說明和解釋匯集其診斷或預(yù)后值。在此類實施方案中所述工具可為單獨的工具，并優(yōu)選地作為試劑盒包裝在一起。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何連接工具，無需再費周折。優(yōu)選的設(shè)備是不需要?？婆R床醫(yī)生的特定知識就可應(yīng)用的設(shè)備，例如僅需要加載樣品的檢測條或電子設(shè)備。結(jié)果可以以需要臨床醫(yī)生解釋的原始數(shù)據(jù)輸出給出。然而優(yōu)選地，設(shè)備的輸出是經(jīng)過處理，即評估的原始數(shù)據(jù)，其解釋不需要臨床醫(yī)生。更優(yōu)選的設(shè)備包含依照本發(fā)明的方法在上文提及的分析單元/設(shè)備(例如與配體偶聯(lián)的生物傳感器、陣列、固相支持物，所述配體特異性識別L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體，等離子表面共振設(shè)備，NMR光譜分析儀，質(zhì)譜儀等)或評估單元/設(shè)備。本文中使用的術(shù)語“試劑盒”指上述工具的集合，優(yōu)選地，單獨提供或在單個容器內(nèi)提供。任選地，如本發(fā)明定義的，試劑盒可額外包含用于解釋任意測量的結(jié)果的用戶手冊，所述結(jié)果涉及預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，和/或基于受試者與AKI相關(guān)的不良事件的風險的預(yù)測，在處于由受試者的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法，和/或在處于由受試者的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險下的受試者中監(jiān)控療法。特別地，此類手冊可包含有關(guān)哪種測定量對應(yīng)哪類診斷的信息。這在本說明書的別處詳細概述。另外，此類用戶手冊可提供有關(guān)正確使用試劑盒的組分用于測定各個生物標志物的量的說明。本發(fā)明也涉及試劑盒或設(shè)備用于測定受試者樣品中的L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的用途，和/或工具用于測定L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的用途，和/或工具用于比較L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體與至少一種參考量的用途，用于預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中監(jiān)控療法，其中所有用途都基于受試者中與AKI相關(guān)的不良事件的風險的預(yù)測。優(yōu)選地，基于在手術(shù)干預(yù)前采集的樣品預(yù)測由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。本發(fā)明也涉及L-FABP或其變體的抗體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體的抗體和/或NGAL或其變體的抗體和/或白蛋白或其變體的抗體，和/或用于測定L-FABP或其變體的量的工具以及視情況而定，用于測定脂連蛋白或其變體的量的工具和/或用于測定NGAL或其變體的量的工具和/或用于測定白蛋白或其變體的量的工具，和/或用于比較L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量與至少一種參考量的工具用于制造診斷組合物的用途，所述診斷組合物用于預(yù)測受試者中由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中監(jiān)控療法，其中所有用途都基于受試者中與AKI相關(guān)的不良事件的風險的預(yù)測。優(yōu)選地，基于在手術(shù)干預(yù)前采集的樣品預(yù)測由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。本發(fā)明也涉及L-FABP或其變體的抗體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體的抗體和/或NGAL或其變體的抗體和/或白蛋白或其變體的抗體，和/或用于測定L-FABP或其變體的量的工具以及視情況而定，用于測定脂連蛋白或其變體的量的工具和/或用于測定NGAL或其變體的量的工具和/或用于測定白蛋白或其變體的量的工具，和/或用于比較L-FABP或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體與至少一種參考量的工具用于預(yù)測受試者中由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法，和/或在處于由受試者中的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中監(jiān)控療法的用途，其中所有用途都基于受試者中與AKI相關(guān)的不良事件的風險的預(yù)測。優(yōu)選地，基于在手術(shù)干預(yù)前采集的樣品預(yù)測由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。在本說明書中引用的所有參考以其全部公開內(nèi)容和在本說明書中特別提及的公開內(nèi)容一并引入作為參考。以下實施例僅舉例說明本發(fā)明。其無論如何不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍。圖圖I:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的尿LFABP的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖2:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的尿LFABP的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖3:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的脂連蛋白的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖4:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的脂連蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖5:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖6:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖7:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的NGAL的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖8:在手術(shù)前從實施例I中描述的患者中得到的樣品的NGAL的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖9:在手術(shù)終止后約6h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖10:在手術(shù)終止后約12h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于臨床終點急性腎損傷的分析(是或否)。圖11:在手術(shù)終止后約6h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖12:在手術(shù)終止后約12h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的白蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖13:在手術(shù)終止后約6h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的脂連蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖14:在手術(shù)終止后約12h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的脂連蛋白的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖15:在手術(shù)終止后約6h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的尿L-FABP的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖16:在手術(shù)終止后約12h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的尿L-FABP的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖17:在手術(shù)終止后約6h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的NGAL的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。圖18:在手術(shù)終止后約12h時從實施例I中描述的患者中得到的樣品的NGAL的ROC分析，進行關(guān)于需要透析的分析(是或否)。實施例在以下實施例中，使用以下檢測測定各個肽的量使用CMICCo.,Ltd,日本的L-FABPELISA-試劑盒測定L-FABP。檢測是基于ELISA兩步測定。首先用檢測試劑盒提供的預(yù)處理溶液處理L-FABP標準物或尿樣，并轉(zhuǎn)移至含有測定緩沖液的L-FABP抗體包被的微量板中并孵育。在此孵育中，反應(yīng)溶液中的L-FABP與固定化的抗體結(jié)合。洗滌后，加入第二抗體-POD綴合物作為第二抗體并孵育，由此在固定化的抗體和綴合物抗體之間形成L-FABP抗原夾層。孵育后，洗板并加入酶反應(yīng)的底物，根據(jù)L-FABP抗原量顯色?；诠饷芏葴y定L-FABP濃度。測定具有從3ng/ml至400ng/ml的測量范圍。使用ALPCOdiagnostics(美國)的EIA檢測測定脂連蛋白(多聚體)，基于“夾層”形式ELISA的原理進行。在試劑盒中使用的特異性抗體是針對2個獨立表位的抗人脂連蛋白單克隆抗體(MoAb)。如下所述預(yù)處理樣本，直接或間接地選擇性測定總脂連蛋白和脂連蛋白的各個多聚體。此試劑盒將脂連蛋白多聚體分為4部分I)總脂連蛋白部分“總-Ad”-直接在板上測定2)高分子脂連蛋白部分(相當于12聚體-18聚體)“HMW-Ad直接在板上測定3)中等分子脂連蛋白部分(相當于6聚體)通過從MMW-Ad+HMW-Ad的組合的濃度中減去HMW-Ad的濃度得到“MMW-Ad”的推斷值4)低分子脂連蛋白部分(相當于包括結(jié)合白蛋白的脂連蛋白的三聚體)通過從總Ad濃度中減去MMW-Ad+HMW-Ad的組合濃度得到“LMWAd”的推斷值。微滴定板的孔已用抗人脂連蛋白單克隆抗體包被。在首次孵育中在標準物和預(yù)處理的樣本中的脂連蛋白被抗體捕獲。隨后，洗滌步驟去除所有未結(jié)合的物質(zhì)。之后加入已用生物素標記的抗人脂連蛋白抗體并與孔中固定的脂連蛋白結(jié)合。之后加入已用生物素標記的抗人脂連蛋白抗體并與孔中固定化的脂連蛋白結(jié)合。在第二次孵育和之后的洗滌步驟后，加入HRP標記的鏈霉抗生物素。在第三次孵育和之后的洗滌步驟后，加入底物溶液。最后，在允許顯色后加入終止試劑。通過微量板閱讀器閱讀顯色強度。板閱讀器讀出的吸光度值與樣品中的脂連蛋白濃度成比例。檢測試劑盒在O.075ng/ml至4.8ng/ml的范圍內(nèi)有效。通過Bioporto⑧Diagnostics,Denmark的NGAL快速ELISA試劑盒測定NGAL。測定是在用針對人NGAL的單克隆抗體包被的微孔中進行的ELISA。用辣根過氧化物酶(HRP)綴合的單克隆抗體檢測結(jié)合的NGAL，通過與形成顏色的底物孵育使測定顯色。測定使用快速的兩步程序第一步.在包被的微孔中用HRP綴合的檢測抗體孵育等分試樣的校準物、稀釋樣品和任意對照。只有NGAL將結(jié)合包被抗體和檢測抗體二者，而未結(jié)合的物質(zhì)通過洗滌去除。第二步·對每個檢測孔加入含有四甲基聯(lián)苯胺(TMB)的生色的過氧化物酶底物。與結(jié)合的檢測抗體連接的HRP與底物反應(yīng)生成有色產(chǎn)物?；瘜W終止酶促反應(yīng)，在ELISA閱讀器中閱讀450nm處的顏色強度。顏色強度(吸光度)是最初加入各個孔的NGAL濃度的函數(shù)。校準物的結(jié)果用于構(gòu)建校準曲線，通過校準曲線讀出檢測樣本中的NGAL濃度。使用CobasTina-quant白蛋白檢測(RocheDiagnostics)通過免疫比池法測定白蛋白。檢測原理是特異性抗白蛋白抗體識別白蛋白與白蛋白形成復(fù)合物，在凝集后測定所述復(fù)合物。測定在尿中具有3ng/ml至400ng/ml的測量范圍。指定的檢測也優(yōu)選地在本發(fā)明的一般上下文中使用，用于測定各個肽。為了優(yōu)化預(yù)測并發(fā)癥出現(xiàn)或不出現(xiàn)的可能性的參考值，構(gòu)建接受者操作曲線(R0C曲線)。在本發(fā)明的上下文中并發(fā)癥是定義的急性腎損傷或需要透析。測定并發(fā)癥出現(xiàn)或不出現(xiàn)的可能性的時點優(yōu)選地是在手術(shù)前。此時點允許采取所有合適的措施以避免此類并發(fā)癥，包括不進行手術(shù)的可能性，如在本發(fā)明中已概述的。手術(shù)后或甚至更晚的用于避免或減輕此類并發(fā)癥的措施受更多限制，但是考慮到透析風險，此類信息將提供合適的時間用于準備此類并發(fā)癥，例如透析設(shè)備的可用性、運輸至合適的單元、更密集的監(jiān)視等等。實施例I:在干預(yù)前、后和干預(yù)后6、12和24小時，評估了共126位肌酸酐在正常范圍內(nèi)、經(jīng)歷選擇性冠狀旁路手術(shù)的患者(中位數(shù)年齡63歲)的腎損傷標志物的存在。89位患者沒有發(fā)展出AKI，在37位患者中識別出AKI(通過至少0，3mg/dl的肌酸酐的增加指示)，12位患者發(fā)展出需要透析并且9位在手術(shù)后30天內(nèi)死亡。測量以下尿腎標志物白蛋白、脂連蛋白L-FABP和NGAL。結(jié)果顯示在ROC曲線1-18中(見上)。在手術(shù)前采集的樣品中的L-FABP量良好預(yù)測了手術(shù)后需要透析(見圖2)?？蛇_到約60%的敏感性同時保持約80%的選擇性。因此，對超過一半最后需要透析的所有患者正確地預(yù)測了手術(shù)后需要透析。重要的是要理解急性腎損傷，特別是之后透析的急性腎損傷可能是由于干預(yù)以前的疾病或干預(yù)自身的并發(fā)癥引起的。在本研究中，尿L-FABP鑒定出處于增加的急性腎損傷和透析風險中的患者亞組，所述亞組不能被其他腎功能檢測(例如基于肌酸酐測定)識別。此鑒定能在干預(yù)前進行。在干預(yù)前的風險評估允許采取預(yù)防措施，所述措施如果在導(dǎo)致急性腎損傷的事件出現(xiàn)后將是無效或低效的。此類措施特別包括小心的體液平衡，避免腎毒性藥物和如果使用心肺旁路的話，避免低輸注溫度。實施例2患者計劃接受心血管旁路移植術(shù)。手術(shù)前患者的尿L-FABP量為36.Oμg/g肌酸酐。因此，小心監(jiān)控患者的體液平衡并避免心肺旁路的低輸注溫度。患者從手術(shù)中恢復(fù)，沒有腎損傷的病征或癥狀。實施例3患者計劃接受心血管旁路移植術(shù)。手術(shù)前患者的尿L-FABP量為3.Iμg/g肌酸酐。盡管沒有采取預(yù)防措施，患者從手術(shù)中恢復(fù)，沒有腎損傷的病征或癥狀。權(quán)利要求1.預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷(AKI)相關(guān)的不良事件的風險的方法，包括以下步驟a)在手術(shù)干預(yù)前得到的受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；和b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和由此預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險。2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中還在樣品中測量脂連蛋白或其變體的量并基于標記物的量與各個參考量的比較預(yù)測所述風險。3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中在樣品中測量選自白蛋白或其變體和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白(NGAL)或其變體的至少一種其他標記物的量，并基于標記物的量與各個參考量的比較預(yù)測所述風險。4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項的方法，其中當在實施手術(shù)干預(yù)前測定時，相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約3.6μg/g指示個體處于患上AKI的低風險，相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量彡約10.8μg/g指示個體處于患上AKI的高風險。5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項的方法，其中當在實施手術(shù)干預(yù)前測定時，相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量<約4.2μg/g指示個體處于患上需要透析的低風險，相對L-FABP或其變體的肌酸酐的參考量>約35.4μg/g指示個體處于患上需要透析的高風險。6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項的方法，其中當在實施手術(shù)干預(yù)前測定時，相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量彡約3.6μg/g指示個體處于患上AKI的低風險,相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量彡約15.6μg/g指示個體處于患上AKI的高風險。7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項的方法，其中當在實施手術(shù)干預(yù)前測定時，相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量<約8.8μg/g指示個體處于患上需要透析的低風險,相對脂連蛋白或其變體的肌酸酐的參考量>約30.4μg/g指示個體處于患上需要透析的高風險。8.在受試者中診斷急性腎損傷AKI的方法，包括以下步驟a)優(yōu)選地在受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；和b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；其中基于步驟b)的比較診斷AKI。9.在處于手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦合適療法的方法，包括以下步驟a)在受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和由此預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，并基于所述預(yù)測推薦開始或避免合適療法。10.在處于與由受試者的手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中監(jiān)控療法的方法，包括以下步驟a)在多個時點(至少2個不同的時點)在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體的量；和b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和由此預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險，并基于所述預(yù)測推薦開始或避免合適療法。11.抗L-FABP抗體用于預(yù)測受試者在手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷(AKI)相關(guān)的不良事件的風險的用途。12.抗L-FABP抗體用于在處于手術(shù)干預(yù)后經(jīng)歷與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險中的受試者中推薦或決定合適療法的用途。13.用于預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的設(shè)備，所述設(shè)備包含a)用于在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量的工亙.N9b)用于比較在步驟a)中測定的量和參考量的工具；和c)用于基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險的工具，和由此所述設(shè)備適于診斷腎損傷。14.用于預(yù)測受試者由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的試劑盒，所述試劑盒包含a)用于在受試者的樣品，優(yōu)選尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)或其變體以及視情況而定，脂連蛋白或其變體和/或NGAL或其變體和/或白蛋白或其變體的量的工具b)用于比較在步驟a)中測定的量和參考量的工具；和c)用于基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險的工具，和由此所述設(shè)備適于診斷腎損傷。全文摘要本發(fā)明涉及在受試者中預(yù)測由手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的與急性腎損傷AKI相關(guān)的不良事件的風險的方法，包括以下步驟a)在受試者的尿樣中測定肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)的量；b)比較在步驟a)中測定的量和參考量；和c)基于在步驟b)中進行的比較預(yù)測風險。此外，本發(fā)明涉及用于實施所述方法的設(shè)備和試劑盒。文檔編號G01N33/68GK102939541SQ201180029358公開日2013年2月20日申請日期2011年6月15日優(yōu)先權(quán)日2010年6月15日發(fā)明者G·海斯,A·霍施,D·茲度耐克申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司