經(jīng)皮取樣及分析裝置制造方法
經(jīng)皮取樣及分析裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于從個體非侵害性地且經(jīng)皮地獲取生物樣本且確定所獲得的生物樣本的分析物的水平的經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)可引起皮膚細胞的分裂以產(chǎn)生毛細血管狀通道，生物樣本可從所述毛細血管狀通道流動到所述經(jīng)皮取樣及分析裝置。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)可將所述生物樣本收集于儲液器中，在所述儲液器中，所述生物樣本可與生物反應(yīng)性元件進行化學(xué)反應(yīng)。傳感器可將所產(chǎn)生的電子(離子)轉(zhuǎn)換成經(jīng)測量的電信號。可測量所述經(jīng)轉(zhuǎn)換的信號且可基于所述經(jīng)測量的信號確定分析物的水平。
【專利說明】經(jīng)皮取樣及分析裝置
[0001]相關(guān)申請案
[0002]本申請案主張2010年12月10日申請的標(biāo)題為“經(jīng)皮取樣及分析裝置(Transdermal Sampling and Analysis Device) ” 的第 61/421，982 號美國臨時專利申請案的優(yōu)選權(quán)，且主張2011年11月11日申請的標(biāo)題為“經(jīng)皮取樣及分析裝置(TransdermalSampling and Analysis Device) ”的第13/294，368號美國專利申請案的優(yōu)先權(quán),所述兩個專利申請案的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
【背景技術(shù)】
[0003]對疾病的有效診斷及治療取決于對個體的當(dāng)前生理狀態(tài)的精確監(jiān)視。監(jiān)視身體中的分子的濃度為用于確定生理狀態(tài)的方法的實例。舉例來說，糖尿病患者必須積極地監(jiān)視其身體的葡萄糖水平以治療且防止?jié)撛诘赝{生命的狀況，例如低血糖或高血糖。
[0004]對個體的內(nèi)部生理狀態(tài)的監(jiān)視需要兩個步驟過程。第一，必須從所述個體的身體獲取生物樣本。第二，必須使用各種方法及系統(tǒng)中的任一者分析所述樣本?？捎糜诜治鰪膫€體獲得的樣本的一些常見方法及系統(tǒng)包括使用化驗、傳感器及/或生物傳感器。
[0005]生物傳感器組合生物組件與生化檢測器組件以允許檢測生物樣本中的分析物。分析物為在分析性程序中確定的物質(zhì)或化學(xué)成分。舉例來說，葡萄糖為血糖生物傳感器中使用的過程中的分析物。生物傳感器可用于檢測或確定可通過生物方法分析的任何種類的分析物的特性。
[0006]典型的生物傳感器可包括單個主要部件:i)生物反應(yīng)性元件，例如生物材料(例如，組織、微生物、細胞器、細胞受體、酶、抗體及核酸等等)、生物衍生材料或仿生材料。可通過生物工程來產(chǎn)生敏感生物元件；ii)變換器或檢測器元件，其以生化方式起作用(例如，光學(xué)的、壓電的、電化學(xué)的等等)，所述變換器或檢測器元件可將由分析物與生物元件的相互作用產(chǎn)生的信號變換成可更容易地測量及量化的另一信號；及迅)相關(guān)聯(lián)的電子裝置或信號處理器，其主要負責(zé)以用戶友好方式顯示結(jié)果。
[0007]常見的商業(yè)生物傳感器為血糖生物傳感器。血糖生物傳感器可測量由葡萄糖在電化電池中的酶性氧化作用產(chǎn)生的電流。所產(chǎn)生的電流可與葡萄糖的濃度成比例，這是考慮到所述葡萄糖為限制反應(yīng)物。由于此原因，葡萄糖氧化酶將葡萄糖轉(zhuǎn)換成葡萄糖內(nèi)酯，從而在所述過程中釋放電子。這些電子通過電子介體(例如鐵氰化物)轉(zhuǎn)移到電化電池的陽極，從而產(chǎn)生與葡萄糖濃度成比例的可測量電流。所產(chǎn)生的電流通過安培計，接著通過電化電池的陰極返回。可使用不同方法獲得生物樣本，例如通過擦拭或以經(jīng)皮方式。
[0008]擦拭為用于從上皮的表面收集生物樣本的非侵害性方法。此方法用于收集可用于測試遺傳特性、監(jiān)視癌癥及檢測細菌的存在的細胞或有機體。
[0009]用于獲取生物樣本的常規(guī)方法通常是疼痛且侵害性的。舉例來說，為確定血糖水平，糖尿病患者必須通過使用尖銳儀器刺穿或割裂其皮膚來抽取血液。此過程可為不舒服的、疼痛的且特別惱人的(當(dāng)在糖尿病患者的情形下必須一天多次執(zhí)行此過程時)。除了疼痛與不適之外，還存在與這些侵害性組織提取技術(shù)相關(guān)聯(lián)的其它不合意的副作用。舉例來說，還患有血友病的糖尿病患者在每次必須使用侵害性過程測試其血糖水平時面臨嚴重出血的危險。在另一實例中，這些侵害性過程使免疫系統(tǒng)減弱的糖尿病患者暴露于增加的局部感染或系統(tǒng)感染的可能性。
[0010]還以需要相對大的樣本的方式來設(shè)計當(dāng)前可用的生物傳感器以精確地確定分析物濃度。舉例來說，當(dāng)前可用的血糖生物傳感器需要至少300nl的血液以分析血糖水平。為獲得這些較大的生物樣本，必須使用疼痛且侵害性的過程，這是不合意的。
[0011]因此，可能需要額外的研究來提供需要小樣本來執(zhí)行精確分析的非侵害性、無痛過程。需要允許從上皮面表面Epithelial surface)下方非侵害性地獲取樣本的生物樣本的經(jīng)皮收集。為以經(jīng)皮方式獲取樣本，可在不割裂或刺穿皮膚的情況下分裂上皮。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]各種實施例方法及設(shè)備允許生物樣本的安全且非侵害性經(jīng)皮提取，其使用分裂器單元產(chǎn)生改變角質(zhì)層的滲透性而不損傷所述角質(zhì)層的局部化熱。角質(zhì)層的經(jīng)改變的滲透性允許組織液流動且經(jīng)收集以供分析。各種實施例方法及設(shè)備可實施各種分裂器配置，此類配置包括用于形成所述分裂器的大小、形狀及材料方面的變化。進一步的實施例可實施通道及儲液器配置，所述配置輔助將經(jīng)收集樣本遞送到生物反應(yīng)性元件以用于感測經(jīng)收集樣本的某些性質(zhì)。在進一步實施例中，揭示一種施加器單元，所述施加器單元使用各自具有提供在其上的分裂器單元的用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元。所述施加器單元可包括電力供應(yīng)器以將電壓(或電流)施加到分裂器單元，以便產(chǎn)生局部化熱。所述施加器單元還可包括顯示器，所述顯示器向用戶顯示所感測到的生物樣本的性質(zhì)值。
[0013]可將用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元預(yù)加載在施加器單元內(nèi)且在預(yù)定數(shù)目的加熱循環(huán)之后將其丟棄掉。在替代實施例中，可個別地加載用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元，在每次用戶試圖更換所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時加載。在另一實施例中，所述施加器單元可將所感測到的生物樣本的性質(zhì)值傳送到遠程計算機/服務(wù)器以供遠程分析及監(jiān)視。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]并入在本文中且構(gòu)成本說明書的一部分的【專利附圖】
【附圖說明】本發(fā)明的示范性方面且與上文給出的一般描述及下文給出的詳細描述一起用于解釋本發(fā)明的特征。
[0015]圖1說明人類皮膚的上皮層的橫截面圖。
[0016]圖2說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0017]圖3說明具有正方形儲液器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0018]圖4說明具有梯形儲液器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0019]圖5A到說明具有不同的分裂器及儲液器配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0020]圖6A到6D說明具有不同配置的實施例分裂器的俯視圖。
[0021]圖7說明彎曲分裂器的寬高比的測量。[0022]圖8說明放置在皮膚上的具有彎曲配置的實施例分裂器的橫截面圖。
[0023]圖9說明包括兩個分裂器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的一部分的俯視圖。
[0024]圖1OA到IOE說明具有變化的分裂器及儲液器配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0025]圖1lA和IlB說明具有變化的通道支撐物配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0026]圖12A到12C說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的通道支撐物的橫截面圖。
[0027]圖13說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的分裂器、儲液器及通道支撐物之間的關(guān)系的橫截面圖。
[0028]圖14A說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的儲液器、傳感器及分裂器的俯視圖。
[0029]圖14B說明根據(jù)一實施例的具有蓋的經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0030]圖15A說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0031]圖15B及15C說明圖15A的經(jīng)皮取樣及分析裝置的不同層的關(guān)系的橫截面圖。
[0032]圖16說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的升高分裂器的透視圖。
[0033]圖17為用于施加經(jīng)皮取樣及分析裝置的實施例施加器裝置的組件框圖。
[0034]圖18為根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)的系統(tǒng)組件圖。
[0035]圖19A到19C說明用于使用不同工具箱以經(jīng)皮取樣及分析裝置加載實施例施加器裝置的實施例方法。
[0036]圖20說明將經(jīng)加載施加器裝置施加到個體的皮膚的實施例方法。
[0037]圖21為適于用于各種實施例中的服務(wù)器的組件框圖。
[0038]圖22為適于用于各種實施例中的計算機裝置的組件框圖。
【具體實施方式】
[0039]將參考附圖詳細描述各種實施例。在可能的情況下，相同的參考數(shù)字將在所有圖式中用于指代相同或相似部件。對特定實例及實施方案的參考是出于說明目的，且不希望限制本發(fā)明或權(quán)利要求書的范圍。
[0040]用于從個體獲取生物樣本的常規(guī)方法是侵害性的、不舒服的且疼痛的。舉例來說，常規(guī)葡萄糖生物傳感器要求糖尿病患者通過使用尖銳的刀片或針刺穿或割裂其皮膚來獲取血液樣本。接著，可收集所述血液樣本且將其遞送到檢測所述血液樣本的葡萄糖水平的生物傳感器。雖然此類生物傳感器通常標(biāo)記為“無痛的”，但用戶在重復(fù)取樣期間經(jīng)常體驗到他們可能對其感到習(xí)慣的某種程度的不適。不管怎樣，常規(guī)生物傳感器可引起不適、疼痛且可增加感染或出血的可能性。
[0041]常規(guī)生物傳感器的另一缺點為其在可分析生物樣本之前需要若干步驟。常規(guī)生物傳感器需要使皮膚分裂、收集生物樣本(例如，血液)及將所獲得的樣本從收集地點遞送到分析裝置。此多步驟過程是耗時的且在收集及/或遞送期間可引起生物樣本的污染或丟失。此外，如果用于使上皮分裂的尖銳儀器處理不當(dāng)，那么當(dāng)其他人與被污染的尖銳儀器接觸時可能出現(xiàn)疾病(例如，肝炎)的交叉污染。當(dāng)前生物傳感器的進一步缺點為其需要相對大的樣本體積來提供精確結(jié)果。
[0042]因此，揭示各種實施例方法及設(shè)備，其提供安全且非侵害性的經(jīng)皮取樣，及對生物樣本的分析。所述各種實施例方法及設(shè)備獲取且分析在損傷或感覺最小的情況下以經(jīng)皮方式提取的生物樣本。此外，所述各種實施例在單個步驟中獲取生物樣本且將所述樣本遞送到生物傳感器。因此，可使?jié)撛诘奈廴撅L(fēng)險最小化。在一實施例中，可將電壓(或電流)施加到分裂器單元，從而產(chǎn)生可被施加到個體的上皮(即，皮膚)的局部熱。已發(fā)現(xiàn)所施加的局部熱改變上皮的角質(zhì)層中的分裂位置處的細胞的滲透性，使得產(chǎn)生用于流體流動的通道。
[0043]組織液可從這些毛細血管狀通道滲透且可被收集?？赏ㄟ^使收集到的流體與生物反應(yīng)性元件(例如，酶)進行反應(yīng)來對所收集到的流體進行分析物(例如，葡萄糖)測試?？梢噪娀瘜W(xué)方式分析生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的生化反應(yīng)的產(chǎn)物以根據(jù)電勢或電流推斷出反應(yīng)物的濃度?？捎成錂z測到的電勢或電流量來確定分析物水平或生物樣本特性。一旦從皮膚移除分裂器單元，角質(zhì)層細胞即通過返回到其原始構(gòu)造且關(guān)閉毛細血管狀通道而再次變得不可滲透。
[0044]所述各種實施例方法及設(shè)備進一步允許對非常少量的生物樣本的精確實時分析。在一實施例中，從角質(zhì)層的毛細血管狀通道收集的極少量的組織液可用于確定各種分析物水平。
[0045]所述各種實施例方法及設(shè)備進一步使得分析生物樣本的整個過程成為可能，所述過程包括在單一裝置中使皮膚細胞分裂、收集生物樣本、使所述生物樣本與生物反應(yīng)性元件反應(yīng)及感測由所述反應(yīng)產(chǎn)生的信號。通過將取樣裝置及分析裝置并入在單一封裝中，可需要較小的生物樣本且可極大地減小生物樣本的污染的可能性。還可減少獲取樣本及執(zhí)行樣本分析的所需的時間。
[0046]生物樣本的經(jīng)皮提取可需要接近可位于完整的皮膚表面下方的體液。所述皮膚為動物(尤其是脊椎動物)的軟外蓋。在哺乳動物中，所述皮膚為由多層外胚層組織組成的皮膚系統(tǒng)的最大器官，且保衛(wèi)下方的肌肉、骨骼、韌帶及內(nèi)臟器官。皮膚執(zhí)行以下功能:保護、感覺、熱管理、蒸發(fā)控制、存儲及合成、吸收及抗水性。
[0047]哺乳動物的皮膚由三個主要層組成:表皮，其提供防水性且用作防止感染的屏障；真皮，其用作用于皮膚的附器的位置；及下皮(皮下脂肪層)。
[0048]表皮為皮膚的最外層。表皮形成身體表面上的防水的、保護性的外套且由具有下方的基膜的分層鱗狀上皮組成。表皮分成若干層，其中細胞通過有絲分裂形成在最內(nèi)層處。所述細胞在組織層中向上移動，隨著其分化且以角蛋白填充而改變形狀及成分。所述細胞最終到達稱為角質(zhì)層的頂層且蛻皮或脫落。表皮的厚度為約0.5mm到1.5mm。
[0049]如圖1中說明，表皮分成以下五個子層或組織層:角質(zhì)層102，其由25到30層死細胞構(gòu)成且具有10微米與50微米之間的厚度；透明層103、顆粒層104、棘層105及生發(fā)層106 (也稱為“基底層”)。
[0050]可與皮膚100直接接觸而放置各種實施例的設(shè)備且通過壓力或粘著劑將其保持在適當(dāng)位置中。可將一系列精確確定且受控的電脈沖施加到安置在所述設(shè)備中或所述設(shè)備上的一個或一個以上分裂器單元，以便產(chǎn)生使皮膚100的角質(zhì)層102的細胞分裂而不損傷皮膚細胞的局部熱及電場。施加精確度受控的熱改變角質(zhì)層的滲透特性且在皮膚中產(chǎn)生允許組織液流出個體的身體的毛細血管狀通道。可收集所述組織液且引導(dǎo)其通過設(shè)備的表面。在設(shè)備的表面上，所述組織液可與傳感器接觸以確定某一分析物(某些分析物)的成分或存在。一個此傳感器可使用生物反應(yīng)性元件，例如酶。在組織液與生物反應(yīng)性元件反應(yīng)之后，可以某一方式定位一對或一對以上電化學(xué)電極以測量組織液樣本的一個或一個以上生化分析物或物理化學(xué)性質(zhì)。出于論述的目的，歸因于局部熱施加的角質(zhì)層滲透性的劇增可稱為分裂過程。產(chǎn)生局部熱的元件可稱為分裂器202。在分裂過程期間，皮膚細胞保持完整。
[0051]圖2說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性組件。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括分裂器202，所述分裂器202連接到信號產(chǎn)生器204a、204b的正電桿及負電桿。在一實施例中，分裂器202可用作電阻性元件。在歸因于局部熱施加的滲透性升高的簡短時期之后，細胞返回到其正常功能。在一實施例中，當(dāng)電流通過分裂器202時，分裂器202產(chǎn)生熱。當(dāng)放置在皮膚上時，由分裂器元件產(chǎn)生的局部熱可引起對皮膚細胞的分裂，從而促進組織液流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的表面上。分裂器202可由展現(xiàn)適當(dāng)加熱及控制性質(zhì)的各種材料制成，以提供使皮膚細胞分裂而不損傷皮膚細胞所需的精確加熱控制性質(zhì)。此外，可出于制造的相對容易性以及成本考慮來選擇用于產(chǎn)生分裂器202的材料。例如鈦、鎢、不銹鋼、鉬及金等等的材料可優(yōu)選地用于形成分裂器202。在優(yōu)選實施例中，金可用于形成分裂器202。
[0052]經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括由反電極208及工作電極201組成的感測元件。電極208、210可涂覆有生物反應(yīng)性元件且耦合到導(dǎo)電路徑206a、206b。在一實施例中，反電極208及工作電極210形成電解池的陽極及陰極。反電極208可涂覆有生物反應(yīng)性元件以促進由生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的信號到電信號的轉(zhuǎn)換。
[0053]可將許多不同分析技術(shù)并入到經(jīng)皮取樣及分析單元中以確定生物樣本中的各種分析物的水平及濃度。舉例來說，安培計技術(shù)、庫倫滴定技術(shù)、電勢測定技術(shù)可各自為可并入到經(jīng)皮取樣及分析裝置中以確定生物樣本中的分析物水平或濃度的替代技術(shù)。此外，可并入電化學(xué)阻抗分析技術(shù)以檢測生物樣本中特定抗體的存在。
[0054]作為說明，可使用安培計技術(shù)來檢測流體樣本中的葡萄糖的水平或濃度。兩個電極可為分離的且彼此絕緣，且具有跨越電極施加的電勢。因為電極物理地去耦合，所以沒有電流從一個電極流到另一個電極。可使用在存在特定分析物的情況下通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生離子的反應(yīng)劑處理所述電極。當(dāng)可允許含有分析物的生物樣本在兩個電極的表面上流動時，所產(chǎn)生的離子促進電流在所述電極之間的流動。在反應(yīng)中產(chǎn)生的離子的相對數(shù)目可確定電流可流動的相對容易性。換句話說，當(dāng)在生物樣本中存在較高濃度的檢測到的分析物時，在所述電極之間流動的相對電流將增加。因此，可基于在兩個電極之間檢測到的電流或電壓降的量值來計算特定分析物的相對濃度。
[0055]類似地，庫倫滴定方法使用分析性化學(xué)技術(shù)來通過測量所傳導(dǎo)或產(chǎn)生的電量(以庫倫計)來確定在電解反應(yīng)期間變換的物質(zhì)量。并入電勢測定方法的經(jīng)皮取樣及分析裝置在無電流或低電流流動條件下測量電勢。接著，可使用測得的電勢來確定所關(guān)注的分析物的分析量。并入電化學(xué)阻抗方法的經(jīng)皮取樣及分析裝置測量隨著頻率而變的介質(zhì)的介電性質(zhì)。
[0056]在示范性實施例中，當(dāng)分析生物樣本中的葡萄糖的濃度時，葡萄糖到葡萄糖內(nèi)酯的酶促轉(zhuǎn)換可產(chǎn)生電子，可捕獲所述電子以在感測電極208、210(也稱為反電極208及工作電極210)之間產(chǎn)生陽極電流。電阻抗感測電極208、210可經(jīng)配置以確定跨越感測電極208,210的電阻抗光譜。由于化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生的電流的量值可與所獲得的生物樣本中含有的葡萄糖的量或濃度成比例。在一實施例中，可使用發(fā)電機(未展示)將電勢施加到反電極208及工作電極210。一旦生物樣本與涂覆電極208、210的反應(yīng)性生物元件反應(yīng)，可從葡萄糖到葡萄糖內(nèi)酯的轉(zhuǎn)換釋放的離子即促進跨越工作電極與反電極的電流的產(chǎn)生。在此場景中，工作電極可用作陽極且反電極可用作陰極或反之亦然。電流的水平可取決于位于生物樣本中且經(jīng)轉(zhuǎn)換成葡萄糖內(nèi)酯的葡萄糖量。可通過安培計測量可產(chǎn)生的電流，所述電流的測量可與在所收集的生物樣本中的葡萄糖水平直接相關(guān)。
[0057]反電極及工作電極208、210可由展現(xiàn)滿意的導(dǎo)電特性且適于所使用的特定測量的各種材料中的任一者制成。此外，可出于制造的相對容易性以及成本考慮來選擇用于產(chǎn)生電極的材料。展現(xiàn)用作反電極及工作電極208、210的滿意導(dǎo)電特性的材料的實例可包括鉬、銀、金、碳或其它材料。
[0058]經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括儲液器212，所述儲液器212用于收集及含有生物樣本，例如從被分裂的角質(zhì)層中的毛細血管狀通道流出的組織液。當(dāng)組織液可被釋放且開始在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上流動時，儲液器212提供用于在其中收集組織液的體積。通過在儲液器212內(nèi)進行收集，可含有所述組織液，同時由感測電極進行的樣本的分析繼續(xù)進行。儲液器212可在分裂器202及感測電極208、210的下方形成。當(dāng)將經(jīng)皮取樣及分析裝置200放置在個體的皮膚上時(其中分裂器202與皮膚接觸)，可有效地將所述儲液器定位在分裂器202及電極208、210上方以含有所釋放的流體樣本。儲液器212可包括蓋子或蓋以更有效地包含流體。下文相對于圖13A及13B更詳細地論述蓋子或蓋?？墒褂么隧椉夹g(shù)中已知的常規(guī)方法來產(chǎn)生儲液器212。舉例來說，可通過在非儲液器區(qū)域中的支撐基部(例如，襯底214)的第一側(cè)上借助加成法或借助減成法(例如，光刻)來堆積材料(例如，陶瓷或聚合物211)來產(chǎn)生儲液器212。替代地，可將間隔物材料(下文更詳細地論述)安置在蓋與襯底214之間以產(chǎn)生用于收集流體的腔。
[0059]襯底214可形成可在其上定位或附接其它經(jīng)皮取樣及分析裝置200組件的支撐物。所述襯底可由柔性材料形成，使得建置在其上的襯底及組件可變形以與用戶皮膚的輪廓共形。替代地，所述襯底可由剛性材料形成，使得可迫使用戶的皮膚變形以與所述襯底的形狀共形。襯底214可包括第一側(cè)或頂側(cè)及第二側(cè)或背側(cè)。經(jīng)皮取樣及分析組件可附接到襯底214的第一側(cè)。襯底214可包括某些特性以容納各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的所有功能。舉例來說，襯底214可必須經(jīng)受各種蝕刻及或光刻過程，所述過程沉積材料以在不損壞分裂器202及電極208、210的情況下形成分裂器202及電極208、210。此外，襯底214的第一側(cè)可經(jīng)歷蝕刻過程以產(chǎn)生儲液器212。此外，可能需要襯底214展現(xiàn)某些熱傳導(dǎo)性質(zhì)。舉例來說，可能需要由分裂器單元202產(chǎn)生的熱保持局部化且集中。因此，可能需要所述襯底具有高熱阻率以使得由分裂器產(chǎn)生的熱不被襯底214傳導(dǎo)到不同于與分裂器單元202直接接觸的區(qū)域的區(qū)域。此外，可能需要所述襯底擁有對熱膨脹的抵抗性。
[0060]不同的襯底214可用作經(jīng)皮取樣及分析裝置200中的基部。當(dāng)將電壓(或電流)施加到分裂器202且產(chǎn)生熱時，具有高熱膨脹系數(shù)的襯底214可撓曲或彎曲。撓曲或彎曲動作可使分裂器單元202從皮膚100的表面移位，從而導(dǎo)致對角質(zhì)層的不充分加熱。因此，角質(zhì)層的滲透性可未被充分改變以允許組織液的流動。最終結(jié)果為所獲得的生物樣本的體積不足以進行充分分析?？尚枰至哑?02連續(xù)地與皮膚100接觸以在角質(zhì)層中產(chǎn)生毛細血管狀通道，所述毛細血管狀通道可允許組織液從個體的身體流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200上。因此，可選擇不使分裂器202從皮膚100移位的低熱模數(shù)襯底214。
[0061]此外，對襯底214的重復(fù)加熱及冷卻可損壞可附接到襯底214的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件。舉例來說，用于分裂器202的材料與用于襯底214的材料之間的熱膨脹特性的差異可導(dǎo)致分裂器202與襯底214的分離。換句話說，在重復(fù)的加熱及冷卻循環(huán)之后，分裂器可開始從襯底剝離。因此，在優(yōu)選實施例中，所述襯底可展現(xiàn)高熱阻率(低導(dǎo)熱率)性質(zhì)，同時反映分裂器202材料的低熱膨脹特性。不同的襯底214可具有不同的熱膨脹性質(zhì)。舉例來說，大多數(shù)金屬襯底214具有約5ppm/°C到10ppm/°C的熱膨脹系數(shù)；玻璃具有約8ppm/degF的熱膨脹系數(shù)；通用塑料具有20ppm/°C到30ppm/°C的熱膨脹系數(shù)。
[0062]然而，在一些替代實施例中，可操縱用于襯底214中的材料的熱膨脹特性以有利地產(chǎn)生所述襯底的機械移動。襯底214的此機械移動可引起脂質(zhì)屏障膜中的結(jié)合的破裂、分裂或錯位，從而進一步實現(xiàn)或輔助生物流體從間質(zhì)區(qū)、在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上及通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200的移位。舉例來說，當(dāng)施加電流通過分裂器202時，可產(chǎn)生熱。對分裂器202的加熱致使容納分裂器202的襯底214也加熱。此加熱導(dǎo)致襯底214材料根據(jù)熱膨脹系數(shù)膨脹。當(dāng)解除施加到分裂器202的電流時，分裂器202及周圍的襯底214兩者都將冷卻。此冷卻導(dǎo)致襯底214材料的收縮。如下文更詳細地論述，可使到分裂器202的電流脈沖化。所施加的電流的脈沖接通及脈沖斷開可引起襯底214的有節(jié)奏膨脹及收縮循環(huán)以導(dǎo)致襯底垂直于其平面的機械移動，以增強生物流體從間質(zhì)區(qū)的流動。具有充分的熱膨脹系數(shù)的材料可導(dǎo)致襯底214垂直于其平面的在0.05微米與3.0微米之間的平移。在優(yōu)選實施例中，選擇具有熱膨脹系數(shù)的材料以導(dǎo)致襯底214垂直于其平面的在0.1微米與0.6微米之間的平移。
[0063]在一實施例中，襯底214可包括物理及/或化學(xué)性質(zhì)以適應(yīng)某些溫度而不被損壞或引起對經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件的損壞。在一實施例中，可將產(chǎn)生高達200°C的溫度的分裂器202附接到襯底214。因此，襯底214可必須經(jīng)受此類高溫而不會熔化、永久地變形或?qū)醾鲗?dǎo)到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件。
[0064]即使襯底214不在高溫下熔化或永久地變形，襯底214也可歸因于變化的溫度而膨脹或收縮。因為經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件可固定地附接到襯底214，所以襯底214的膨脹及收縮可引起附接組件分離且引起對經(jīng)皮取樣及分析裝置200的配置的損壞。
[0065]為減少或消除襯底214在變化溫度下的尺寸變化，可考慮不同的襯底214。在一實施例中，由具有約10ppm/degF到20ppm/degF的熱膨脹系數(shù)的材料制成的襯底214可用于減少當(dāng)襯底214暴露于約100°C到200°C的高熱時的膨脹/收縮效應(yīng)。在進一步實施例中，可使用由具有約10ppm/degF到12ppm/degF的熱膨脹系數(shù)的材料制成的襯底214。在進一步實施例中，襯底214可具有可在與分裂器202材料的CTE的20%的偏差之內(nèi)的熱膨脹系數(shù)。
[0066]為減少或消除從附接到襯底214的分裂器202到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件的熱傳導(dǎo)，可考慮用于襯底214的替代材料。在一實施例中，襯底214可由具有約0.lW/m*K到1.lW/m*K的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料形成，以減少從分裂器202到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件或到超過與分裂器202直接接觸的部分的個體的皮膚的其它非計劃中區(qū)域的熱傳導(dǎo)。在進一步實施例中，襯底214可由具有約0.lW/m*K到0.2W/m*K的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料制成。在進一步實施例中，襯底214可由具有約0.13W/m*K或更低的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料制成。
[0067]在一實施例中，為經(jīng)皮取樣及分析裝置200選擇襯底214可取決于用于制造經(jīng)皮取樣及分析裝置200的分裂器202的材料的熱膨脹系數(shù)及熱導(dǎo)率系數(shù)。舉例來說，襯底214可由具有與用于分裂器202的材料的CTE偏差小于50%且優(yōu)選地小于20%的熱膨脹系數(shù)的材料制成。在進一步實施例中，襯底214可由具有小于0.5W/(m.K)的熱導(dǎo)率系數(shù)(CTC)的材料制成。
[0068]在一實施例中，適于用于各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的襯底214可由各種材料制成，例如玻璃、塑料、金屬或硅。
[0069]在一實施例中，襯底214可由塑料制成。當(dāng)將熱施加到塑料時，塑料材料的尺寸通常在膨脹之前收縮。因為塑料的此獨特特性，將熱施加到由塑料制成的襯底214可引起對附接到塑料襯底214的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件的損壞。為防止初始收縮，用于制造襯底214的塑料材料可為退火塑料(即，已在先前被加熱以移除或防止由初始收縮引起的內(nèi)應(yīng)力的塑料)。退火塑料在此項技術(shù)中是已知的且可通過使塑料材料退火以引起其性質(zhì)的變化來生產(chǎn)退火塑料。
[0070]在進一步示范性實施例中，襯底214可由聚亞酰胺(例如，Kapton?)制成。Kapton?為DuPont?開發(fā)的聚亞酰胺薄膜，其可在較寬的溫度范圍(_273°C到+400°C (O到673K))中保持穩(wěn)定。
[0071]可將生物反應(yīng)性元件(例如，酶)涂覆到襯底的第一側(cè)。舉例來說，可將所述生物反應(yīng)性元件涂覆到工作電極210、反電極208或兩者。當(dāng)角質(zhì)層被分裂且組織液開始通過結(jié)構(gòu)的毛細血管作用流經(jīng)角質(zhì)層進入到儲液器212時?？梢龑?dǎo)所述組織液流動到儲液器212中且具體來說在反電極及工作電極208、210的表面上流動。所獲得的流體可與反電極及工作電極208、210的表面上的生物反應(yīng)性元件接觸，從而引起以電子形式釋放能量的化學(xué)反應(yīng)。反電極208及工作電極210可形成電解池的陽極及陰極，從而使得電流能夠流經(jīng)可以可控電勢測量所述電流的裝置。因此，可將從生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的化學(xué)反應(yīng)釋放的電子(離子)轉(zhuǎn)換成電信號。可測量由所述化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的電信號以確定所獲得的生物樣本中的目標(biāo)分析物的量。
[0072]襯底的第一側(cè)上的生物反應(yīng)性元件的過厚可在制造過程期間或在裝置的操作期間引起某些問題。舉例來說，較大厚度的生物活性層需要較大深度的通道以給予供生物樣本在電極上流動的空間。如果所涂覆的生物反應(yīng)性元件層過厚(舉例來說，大于10微米，例如在商業(yè)葡萄糖經(jīng)皮取樣及分析裝置中常見)，那么其可阻塞或填充可經(jīng)配置以在電極上引導(dǎo)生物樣本的通道222，從而致使經(jīng)皮取樣及分析裝置200發(fā)生功能故障或引起需要以增加的成本為代價的增加的通道厚度。下文更詳細地論述通道222。在示范性實施例中，為避免阻塞通道222且阻礙生物樣本在電極上的移動，可以例如產(chǎn)生小于5微米且優(yōu)選地小于I微米的厚度的方式涂覆生物反應(yīng)性元件。這可通過使用例如由Eugenii Katz,生物化學(xué)及生物能學(xué)-42(1997)95-104描述的系統(tǒng)或薄傳感器層沉積的其它已知方法來實現(xiàn)。通過減小生物反應(yīng)性元件的厚度，可在沒有增加的通道深度的額外成本的情況下防止對經(jīng)皮取樣及分析裝置200中的通道222的可能阻塞。
[0073]通常使用的生物反應(yīng)性元件的一個實例可為葡萄糖氧化酶(G0D)。通常使用的生物反應(yīng)性元件的另一實例可為葡萄糖脫氫酶。在示范性實施例中，可涂覆GOD以覆蓋工作電極210的表面。為確定個體的葡萄糖水平，可與皮膚細胞直接接觸而施加具有分裂器202的經(jīng)皮取樣及分析裝置200。通過跨越分裂器202的端子施加電壓(或電流)，可產(chǎn)生精確度受控的熱且將所述熱局部化到分裂器202位置?？蓪χつw施加局部化的熱以改變皮膚細胞的滲透性且最終產(chǎn)生毛細血管狀通道。組織液可從毛細血管狀通道流出而進入儲液器212且在反電極及工作電極208、210上流動。組織液中的葡萄糖分子可與覆蓋工作電極210的表面的GOD反應(yīng)。葡萄糖氧化酶催化組織液中的葡萄糖分解成葡萄糖內(nèi)酯，從而將電子釋放到介體，例如K3Fe[CN]6。電子介體(或電子穿梭)可將電子轉(zhuǎn)移到工作電極210，在工作電極210處已施加陽極電勢以使得可氧化所述介體。接著，經(jīng)氧化的介體可能夠接受來自葡萄糖轉(zhuǎn)換反應(yīng)的另一電子以重復(fù)所述過程。在此氧化反應(yīng)中釋放的電子可行進通過工作電極210而朝向反電極208，從而產(chǎn)生電流。由此反應(yīng)產(chǎn)生的所感測到的電流的量值可與組織液中的葡萄糖的濃度水平成比例地相關(guān)。因此，通過確定跨越工作電極及反電極產(chǎn)生的電流的量值，我們可確定所獲得的樣本中的葡萄糖的相對量。
[0074]圖3說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，其展示經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性組件的實施例定向及配置。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括連接到兩個導(dǎo)電路徑204a、204b的分裂器202。導(dǎo)電路徑204a、204b可耦合到電源(未展示)的正節(jié)點及負節(jié)點?？舌徑诠ぷ麟姌O210及反電極208而放置分裂器202。反電極及工作電極208、210可分別連接到導(dǎo)電路徑206a、206b。
[0075]可使用支撐結(jié)構(gòu)220圖案化反電極208及工作電極210的表面，支撐結(jié)構(gòu)220使電極208、210從個體的周圍皮膚移位。因為可對著個體皮膚按壓經(jīng)皮取樣及分析裝置200，所以可能有必要使電極208、210從周圍皮膚移位以便允許所獲得的組織液在電極208、210的表面上自由流動。周圍皮膚100可在電極208、210的表面上變形，從而有效地防止生物樣本與電極表面接觸。通過將支持結(jié)構(gòu)220放置在電極上，可有效地提升所述周圍皮膚使其遠離所述電極的表面。支撐結(jié)構(gòu)220的各種圖案還可產(chǎn)生通道222，通道222歸因于毛細血管作用而在工作及反電極208、210的整個表面上引導(dǎo)生物樣本。這些圖案可具有任何形狀或布置。舉例來說，反電極及工作電極208、210可經(jīng)配置以包括星形通道支撐物220以操縱生物樣本在反電極及工作電極208、210的整個表面上的移動。
[0076]因為所需的生物樣本量是微小的且反電極208及工作電極210的表面積可為相對小的，所以生物樣本對反電極及工作電極208、210的均勻覆蓋可增強分析物的最終分析的精確度。從經(jīng)皮取樣及分析裝置200 (其中反電極及工作電極208、210的整個表面被覆蓋)獲得的結(jié)果需要較少的用于分析的時間及較小的用于分析的生物樣本體積且可為更精確的。
[0077]圖4說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性元件可安置在襯底214的表面上且可經(jīng)配置以包括可為相互指狀突起的反電極及工作電極208、210。在此配置中，一個以上反電極及工作電極208、210可用于產(chǎn)生相互指狀突起配置。舉例來說，總共三個電極可用于產(chǎn)生相互指狀突起；兩個反電極208a及208b以及一個工作電極210。反電極208及工作電極210可經(jīng)由導(dǎo)電路徑206a、206b耦合到電流或感測單元?？墒褂瞄L通道支撐物220來形成細長通道222。通道222可覆蓋反電極及工作電極208a、208b、210的整個表面。以彎曲形狀配置的分裂器202可鄰近反電極及工作電極208a、208b、210而定位?？僧a(chǎn)生儲液器212而圍繞分裂器202及反電極及工作電極208a、208b、210。分裂器202可連接到信號產(chǎn)生器204a、204b的正電桿及負電桿。
[0078]生物樣本(例如，組織液)可從由分裂器202產(chǎn)生的毛細血管狀通道通過毛細血管作用流動到儲液器212中。當(dāng)生物樣本流動到儲液器212中時，通道222及通道支撐物220可輔助所述生物樣本在儲液器212中的移動及方向，以在反電極及工作電極208a、208b,210的整個表面上通過由所選擇的通道支撐物220材料的相對親水性質(zhì)引起的進一步毛細血管作用來分散所述生物樣本，如下文更詳細描述。
[0079]排氣口或出口 224可存在于生物樣本材料可朝向其移動的儲液器212的側(cè)上。排氣口 /出口 224可減輕原本將由在儲液器212內(nèi)捕獲的空氣引起的任何空氣壓力，且防止生物樣本朝向儲液器212的遠側(cè)移動。在圖4中展示的實施例中，儲液器212可呈梯形形狀以允許生物樣本使用通道222及通道支撐物220從分裂器202流動而在工作電極及反電極208、210上流動。在替代實施例中，排氣口 224可經(jīng)配置以引導(dǎo)排出的氣體返回朝向分裂器202，使得所述氣體可通過蓋1302(見圖13B及下文關(guān)于蓋的論述)中的孔返回而再循環(huán)。使用排氣口 224的實施例可稱為排氣實施例，而不使用排氣口的實施例可稱為未排氣或非排氣實施例。
[0080]圖5A到說明各自具有功能性組件的不同配置的各種實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置421到424的俯視圖。圖5A到中的每一者中展示的實施例擁有不同的分裂器202 (5A)到202(5D)配置，但出于此論述的目的而假設(shè)分裂器202 (5A)到202 (5D)可由相同材料形成。此外，出于此論述的目的，可假設(shè)可跨越分裂器202(5A)到202(5D)中的每一者施加相同的電壓(或電流)。
[0081]與圖4中展示的經(jīng)皮取樣及分析裝置類似，圖5A說明包括交叉指狀的反電極及工作電極208a、208b、210及具有彎曲配置的分裂器202(5A)的經(jīng)皮取樣及分析裝置421。在圖5A中展示的實施例中，分裂器202(5A)的橫截面具有相對小的線規(guī)(即，較大的橫截面直徑)。較小的線規(guī)可產(chǎn)生具有相對較低的電阻值且因此具有較低的局部熱(在可施加相同的電壓的情況下，與具有較高的電阻值的分裂器202相比)的分裂器202 (5A)。
[0082]圖5B說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置422的俯視圖。圖5B中展示的實施例的功能性組件與圖5A中展示的功能性組件類似。特定來說，圖5B中展示的分裂器202 (5B)的總長度可與圖5A展示的分裂器202(5A)相同。此外，由圖5B中展示的分裂器202 (5B)覆蓋的總面積可與圖5A中展示的分裂器202 (5A)相同。然而，圖5B中展示的分裂器202 (5B)的彎曲線圈的量規(guī)可展示為比圖5A中展示的分裂器202(5A)大(即，較小的橫截面尺寸)。因此，當(dāng)可將施加到圖5A中的分裂器202(5A)的相同電壓(或電流)施加到圖5B中的分裂器202(5B)時，可由于增加的電阻值而產(chǎn)生較高溫度的局部化熱。因為由圖5B中展示的分裂器202 (5B)產(chǎn)生的較高溫度可在與由圖5A中展示的分裂器202 (5A)產(chǎn)生的相對面積相同的相對面積上分布，所以相對于圖5A中展不的分裂器202(5A),圖5B的實施例中展不的分裂器202 (5B)的功率密度可高得多。
[0083]圖5C說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置423的俯視圖。與圖5A中展示的分裂器202(5A)對照，圖5C中展示的分裂器202(5C)具有大于分裂器202 (5A)的量規(guī)，但與分裂器202 (5A)及/或202 (5B)相比具有較少的繞組且覆蓋較小的總面積。與分裂器202 (5A)相比，因為分裂器202(5C)具有比分裂器202(5A)小的量規(guī)，所以分裂器202 (5C)通常將具有比分裂器202 (5A)高的電阻值。然而，因為分裂器202(5C)也具有比分裂器202 (5A)少的繞組，所以分裂器202(5C)的總長度可比分裂器202 (5A)短。因此，可有效地否定分裂器202(5C)的電阻值歸因于較大的量規(guī)而相對于分裂器202 (5A)增加，且分裂器202 (5C)的電阻值可與分裂器202 (5A)相同。然而，因為與分裂器202 (5A)相比，分裂器202 (5C)覆蓋顯著較小的總面積，所以相對于分裂器202(5A)的功率密度，分裂器202 (5C)的功率密度可顯著較大。與分裂器202 (5B)相比，分裂器202(5C)具有與分裂器202 (5B)相同的量規(guī)值但具有較少的繞組。因此，分裂器202(5C)的總長度可小于分裂器202 (5B)。因此，相對于分裂器202(5B)的電阻值，分裂器202 (5C)將具有較低的電阻值。然而，因為分裂器202 (5C)與分裂器202(5B)相比覆蓋顯著較小的總面積，所以相對于分裂器202(5B)的功率密度，分裂器202(5C)的功率密度可有效地為相同的。
[0084]圖說明包括具有較大光滑表面的反電極及工作電極208、210的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置424。與圖5A到5C中展示的配置對照，與彎曲形相比，儲液器212及分裂器202 (5D)的形狀可為矩形的。此外，電極208、210可展示為不相互指狀突出的矩形電極。分裂器202(?)的相對電阻值可比分裂器202 (5A)到202 (5C)的相對電阻值低得多，這是因為分裂器202 (5D)的量規(guī)可幾乎為分裂器202 (5A)的量規(guī)但總長度可幾乎為202 (5C)的總長度。此外，因為分裂器202 (5D)覆蓋約與分裂器202(5C)相同的總面積，所以相對于分裂器202 (5A)、分裂器202 (5B)及分裂器202 (5C)的功率密度，分裂器202 (5D)的功率密度可為較小的。各種實施例可經(jīng)設(shè)計以使用每平方毫米I到10瓦的功率密度將熱遞送到個體的皮膚。在優(yōu)選實施例中，分裂器以每平方毫米2到5瓦的功率密度將熱遞送到個體的皮膚。
[0085]如圖5A到中展示，可使用多種不同的分裂器202 (5A)到202 (5D)配置來制造各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置421到424。如上文論述，分裂器的大小及形狀可影響其電阻特性且因此影響其產(chǎn)生局部化熱的能力。此外，被選擇用于形成分裂器的材料也可影響其電阻特性且因此影響其產(chǎn)生局部化熱的能力。如同電極材料選擇，可從展現(xiàn)滿意的導(dǎo)電/電阻性質(zhì)的各種各樣的材料中選擇分裂器材料，使得當(dāng)將特定電壓施加到分裂器引線時可產(chǎn)生充分的熱。此外，應(yīng)在最優(yōu)分裂器材料中觀察到熱傳導(dǎo)及電阻特性。最后，制造處理的容易性及成本可確定分裂器材料的最終選擇。舉例來說，分裂器202可由鎳鉻合金、鈦、鎢或金制成。在優(yōu)選實施例中，分裂器202可由金制成。
[0086]如上文相對于圖5A到論述，可以多種配置形成分裂器202。圖6A到6E說明可形成分裂器202的額外形狀。舉例來說，分裂器202可以彎曲形、圓形、新月形、半圓形、線性、正方形、矩形、梯形、六邊形及三角形形狀形成。每一獨特形狀可影響可局部化所產(chǎn)生的熱的方式。研究顯示由變化的分裂器形狀引致的個體體驗到的所產(chǎn)生的感覺也變化。通過改變分裂器202的形狀，可增加或減少個體體驗到的感覺或不適。
[0087]圖6A說明具有線性形狀的實施例分裂器202的俯視圖。圖6B說明以希臘字母歐米伽的形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。圖6C說明以彎曲形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。圖6D說明以矩形形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。分裂器形狀配置可影響可從其抽取生物樣本的個體所體驗到的相對感覺或不適。在優(yōu)選實施例中，可形成分裂器單元以使得分裂器的外圍優(yōu)選地形成矩形。此類優(yōu)選分裂器單元可由實心分裂器202 (例如，圖6D中展示的實心分裂器202)形成或以替代彎曲配置(例如圖6C中展示)形成。所述彎曲配置具有一些優(yōu)勢。舉例來說，因為彎曲分裂器可由細長線圈(與實心矩形相比)形成，所以分裂器的電阻特性可大得多(假設(shè)類似或相同的材料)。此外，每一線圈的較細橫截面也對分裂器單元的較高的總電阻值做出貢獻。以此方式，彎曲形分裂器可占據(jù)大體上矩形的面積，同時提供充分高的電阻以產(chǎn)生所要求的局部加熱水平而以對個體造成的最小感覺及不適獲得經(jīng)皮生物樣本。
[0088]在一實施例中，由圍繞分裂器202的外圍確定的面積可影響可收集的生物樣本量或個體可體驗到的感覺量或感覺。除絕對面積之外，分裂器202的寬高比也可影響感覺對流體產(chǎn)生水平。寬高比為分裂器202可覆蓋的皮膚100的面積相比于分裂器202的參數(shù)(例如，所述分裂器的長度及橫截面面積)的比率。不同的寬高比可不同地影響皮膚細胞的分裂的過程及感覺水平。舉例來說，如果分裂器202可覆蓋的皮膚面積具有過度的寬高比(例如，例如圖6A中展示的長且細的分裂器)，那么使用分裂器202可引起較高水平的感覺而無法獲得充分量的生物樣本。已發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的寬高比為約2:1。更優(yōu)選的寬高比可為1:1(即，正方形或圓形)+/-50%。以此類優(yōu)選的寬高比，個體已展現(xiàn)最少的感覺或不適，同時獲得充分量的生物樣本。
[0089]在一實施例中(此處，寬高比可為約2:1)，分裂器202可覆蓋具有約150微米到400微米的長度及50微米到200微米的寬度的矩形區(qū)域。在進一步實施例中，分裂器202可具有約200微米到400微米的長度及100微米到200微米的寬度。圖7說明具有200微米的長度及100微米的寬度的示范性彎曲分裂器202。在優(yōu)選實施例中，分裂器202的大小可包括120微米的長度及60微米的寬度。通過使分裂器單元的大小最小化，可類似地使相對感覺及不適最小化。然而，對制造過程的限制以及需要分裂面積足夠大的角質(zhì)層以獲得充分大的生物材料樣本可規(guī)定分裂器單元的最小有效大小。具有120微米X60微米的尺寸的分裂器202可獲得充分量的生物樣本，同時對個體引起可忽略的感覺或不適。
[0090]在進一步實施例中，也可使用小于2:1的其它寬高比。舉例來說，分裂器202可具有100微米的長度及60微米的寬度。在進一步實施例中(此處，寬高比可為約1:1)，分裂器202可覆蓋具有約50微米到400微米的長度及寬度的正方形區(qū)域。在進一步實施例中，分裂器202可具有約100微米到400微米的長度及寬度。在示范性實施例中，可使用具有200微米的長度及寬度的彎曲分裂器202。在優(yōu)選實施例中，分裂器202的尺寸可具有約120微米的長度及寬度。在優(yōu)選實施例中，分裂器202可具有200微米X 200微米的尺寸。在更優(yōu)選實施例中，分裂器202可具有60微米X 60微米的尺寸。
[0091]可使用以下等式計算分裂器的電阻:
[0092]R= P L/A
[0093]其中，
[0094]R為材料的均勻標(biāo)本的電阻(以歐姆Ω測量)
[0095]P為材料的電阻(以歐姆-米測量，Ω -m)
[0096]L為材料片的長度(以米m測量)；且
[0097]A為所述標(biāo)本的橫截面面積(以平方米m2測量)。
[0098]通過改變這些參數(shù)中的每一者的值，可實現(xiàn)不同的電阻。舉例來說，用于分裂器的標(biāo)本的橫截面越細，所述分裂器的電阻就越大。類似地，用于分裂器202的材料的長度越長，所述分裂器的電阻就越大。相反，較寬的橫截面或較短的分裂器可產(chǎn)生較低的分裂器電阻。
[0099]在給定通過分裂器202施加的恒定電流的情況下，電阻約高，所產(chǎn)生的熱就越大。因此，為獲得所要的熱水平，用于分裂器202的材料應(yīng)實現(xiàn)所要的電阻。因為材料的電阻率可為恒定的，所以可調(diào)整材料的長度及橫截面面積以實現(xiàn)所要的電阻，所述電阻進而可產(chǎn)生所要的熱水平。舉例來說，為在使用短金材料片的分裂器202中實現(xiàn)高電阻，可減小金材料的橫截面面積。類似地，為在使用具有大橫截面面積的金材料的分裂器202中實現(xiàn)高電阻，可增大所述金材料的長度。
[0100]當(dāng)分裂器的彎曲配置在皮膚上產(chǎn)生用于熱產(chǎn)生的多個位置時，所產(chǎn)生的加熱的相長干涉將單個加熱源有效地施加到個體皮膚。圖8說明接近皮膚100定位的實施例彎曲分裂器202的橫截面圖。舉例來說，每一線圈802可產(chǎn)生由對施加到分裂器202的引線的電流的抵抗作用引起的熱?？蓚鲗?dǎo)所產(chǎn)生的熱通過皮膚層。來自每一線圈802的離散加熱可與由其它相鄰線圈802產(chǎn)生的加熱相長干涉以產(chǎn)生均勻的熱梯度804。均勻、連續(xù)的加熱梯度804可引起對皮膚細胞的均勻且有效的分裂。以此方式，分裂器的彎曲配置提供與可通過使用用于所述分裂器的實心矩形配置實現(xiàn)相同的均勻加熱。此外，與限于相同面積的實心矩形分裂器相比，彎曲配置可提供具有較大電阻的分裂器。
[0101]在彎曲分裂器202中，線圈802彼此之間的距離可確定均勻的加熱梯度804在行進通過角質(zhì)層時是否可形成為離散熱源。如果線圈802之間的距離過大，那么均勻且連續(xù)的加熱梯度804可根本不形成或可在角質(zhì)層下方的皮膚水平處形成，從而未能有效且均勻地使角質(zhì)層的細胞分裂。在一實施例中，彎曲分裂器202的線圈802可間隔開約5微米到40微米。在優(yōu)選實施例中，彎曲分裂器202的線圈802可間隔開約15微米。
[0102]給定可變化的各種分裂器性質(zhì)(例如，大小、形狀、量規(guī)、材料、所施加的電流等等)，可形成且實施展現(xiàn)所要電特性的分裂器以產(chǎn)生充分的流體樣本，同時給予患者可忽略的感覺及/或不適。舉例來說，假設(shè)沒有其它變化，隨著分裂器的大小(面積)增大，所提取的流體量也增大。然而，再次假設(shè)沒有其它變化，隨著分裂器的大小(面積)增大，患者體驗到的感覺及不適的量也增大。因此，可知曉某些比例關(guān)系?；颊呖审w驗到的感覺或不適的量可與分裂器的面積、分裂器的寬高比及所施加的功率密度成比例地相關(guān)。類似地，可提取的流體量可與分裂器的面積及施加的功率密度成比例地相關(guān)。測試已指示所施加的每平方毫米I瓦的功率密度可為使患者的角質(zhì)層分裂所需的最小功率量。實際上，分裂器可受到許多其它因素約束。舉例來說，在便攜式應(yīng)用中，可存在由使用特定電池引起的電壓/電流約束，從而顯著地影響功率密度要求。經(jīng)濟或制造約束可限制可制造分裂器的材料。當(dāng)面對這些約束中的任一者時，仍可通過改變分裂器性質(zhì)的組合以使得所述約束中的每一者得到滿足來設(shè)計分裂器。
[0103]如先前論述，分裂器202可實質(zhì)上作為電阻器而操作，當(dāng)將電壓(或電流)施加到分裂器202的引線時，所述電阻器產(chǎn)生局部化的熱源。使皮膚細胞分裂以獲取充分的生物樣本量且引起最少的不適或感覺所需的熱量可取決于不同的變量，例如皮膚100的厚度及皮膚100上的神經(jīng)末梢的集中程度。此外，感覺及不適對于每一個別個體來說是主觀的。然而，角質(zhì)層的厚度一般為約50微米。所述角質(zhì)層在個體的各種位置處可為更厚或更薄的。舉例來說，所述角質(zhì)層在手的手掌處及在腳的腳底處是更厚的，且在眼瞼上是更薄的。在一實施例中，由分裂器產(chǎn)生的熱可導(dǎo)致約100°C到200°C的更熱的溫度。較低的溫度可產(chǎn)生較少的感覺而較高的溫度可產(chǎn)生較大的生物樣本量。用于施加熱以使皮膚細胞分裂的所要位置可在前臂的內(nèi)側(cè)面上。在給定此位置處的角質(zhì)層的相對厚度以及此位置處的神經(jīng)末梢的相對數(shù)目的情況下，可為優(yōu)選的是在50°C到150°C下從分裂器施加以引起角質(zhì)層中的分裂。在更優(yōu)選的實施例中，分裂器的溫度可約為90°C到110°C。
[0104]在一實施例中，因為不同的個體可具有不同的皮膚厚度水平，因此可需要校準(zhǔn)各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200以產(chǎn)生充分的熱，以用于在感覺量最少的情況下獲得最多的生物樣本量。因此，可針對不同個體調(diào)整分裂器202的溫度的水平及持續(xù)時間。
[0105]在一實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的約85°C到140°C的熱施加到皮膚表面達約IOOms到200ms的持續(xù)時間時，皮膚100的分裂可發(fā)生。在進一步實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的140°C的熱供應(yīng)到皮膚100表面達約120ms到160ms的持續(xù)時間時，皮膚的分裂可發(fā)生。在優(yōu)選實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的140°C的熱供應(yīng)到皮膚100表面達約140ms的持續(xù)時間時，皮膚100的分裂可發(fā)生。
[0106]為在個體上及在個體附近安全地操作，較低的電壓及電流可為合意的。身體可檢測到IOV或更高的電壓且已在大腦攝影圖中觀察到。因此，為減少電壓對身體的影響，使用低于IOV的電壓可為優(yōu)選的。因為可存在對可安全地施加到個體的電壓量的限制，所以可基于所要電壓調(diào)整分裂器202的電阻。類似地，可存在對可安全地施加到個體的電流量的限制，可基于所要的電流調(diào)整分裂器202的電阻。在一實施例中，供應(yīng)到分裂器202的電壓可為約IV到10V。在優(yōu)選實施例中，供應(yīng)到面積為約2X10_8m2的分裂器202的電壓可為約2V。在另一實施例中，當(dāng)電流源施加電流時，供應(yīng)到分裂器202的電流可為約35mA到145mA。在優(yōu)選實施例中，供應(yīng)到分裂器202的電流可為約100mA。對于此優(yōu)選實施例，每單位面積的分裂器在皮膚上的對應(yīng)功率密度可為約5X106W/m2，每脈沖的能量可為約65mJ，且每單位面積的分裂器在皮膚上的能量可為約3X 106J/m2。因為電阻性元件產(chǎn)生的熱量取決于所述電阻性元件的電阻值及跨越(通過)電阻性元件施加的電壓(或電流)量，所以適于用于各種實施例的分裂器202可包括約5歐姆到100歐姆的電阻。在優(yōu)選實施例中，所述電阻可為約15歐姆到50歐姆。在優(yōu)選實施例中，所述分裂器可具有約22歐姆的電阻。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解電壓及電流可根據(jù)歐姆定律成比例地彼此相關(guān)。本文中的許多論述可論述將電壓施加到分裂器202。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解類似的電流源限制可適用。
[0107]為在分裂器202處產(chǎn)生所要的熱，可將具有從O到100%變化的工作循環(huán)的電流施加到導(dǎo)電路徑204a、204b。施加到分裂器202的電流可為直流電或交流電。工作循環(huán)為電流正施加到分裂器202的時間的分數(shù)且可為靜態(tài)的(100%)或脈沖化的(〈100%)。已發(fā)現(xiàn)，通過使電流脈沖化，可實現(xiàn)對角質(zhì)層的有效加熱，同時緩解個體體驗到的任何感覺或不適。在優(yōu)選實施例中，可將脈沖化的直流電施加到分裂器202。可使用約80%的工作循環(huán)將所述脈沖化的直流電施加到分裂器202的導(dǎo)電路徑204a、204b。
[0108]在示范性實施例中，可施加電流達200ms的周期。如果工作循環(huán)為約80%，那么可在200ms的周期期間接通直流電以將電流施加到分裂器202達約160ms且斷開直流電達40ms ο
[0109]在一實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約IHz到約IkHz。在優(yōu)選實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約IHz到約IOHz。在更優(yōu)選的實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約5Hz。[0110]舉例來說，對于200ms的周期的80%處的工作循環(huán)，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為5Hz。脈沖化的工作循環(huán)可具有約0.5秒到5秒的周期。在優(yōu)選實施例中，脈沖化的工作循環(huán)可具有約3秒的周期以收集充分量的生物樣本以供測試。在優(yōu)選實施例中，可施加電壓達I秒到20秒的持續(xù)時間。
[0111]在示范性實施例中，可以80%的脈沖化的工作循環(huán)將2.2V的電壓施加到分裂器202達3秒以產(chǎn)生140°C的溫度。如果分裂器202具有約100微米X200微米的尺寸及22歐姆的電阻，那么產(chǎn)生所要的熱所需的面積上功率(P)可為5W/mm2，可使用以下等式來計算面積上功率⑵:
[0112]P=I2R=V2/R=2.2V/220hm=0.1ff
[0113]其中，
[0114]R=V/1 且其中，
[0115]功率P以瓦特計；
[0116]電壓V以伏特計；且
[0117]電阻R為歐姆。
[0118]A=IOO μ mX 200 μ m=0.02mm2
[0119]P/A=0.lff/0.02mm2=5W/mm2
[0120]其中，
[0121]P為功率；且
[0122]A為分裂器的面積。
[0123]可根據(jù)以下等式來測量在分裂器202中產(chǎn)生140°C的熱所需的每單位面積的能量(E):
[0124]F,/A=Pt/A=1 J/mm2
[0125]其中，
[0126]以焦耳測量能量，
[0127]t為一個脈沖的0.2s處的時間；且
[0128]A為分裂器的面積。
[0129]要求通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得以精確地確定分析物水平的生物樣本量可為約小于40納升。在優(yōu)選實施例中，通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得的生物樣本量可約小于10納升。在更優(yōu)選的實施例中，通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得的生物樣本量可為約5納升。
[0130]在實施例方法中，可以減少個體感覺到的感覺量的方式將電壓施加到分裂器202。一種減少感覺的方法可為逐漸地且以逐步方式升高施加到分裂器202的電壓的電平直到其達到所要的電壓為止。舉例來說，如果1.8V產(chǎn)生最多量的流體，那么為減少感覺，可在電壓達到1.8V之前以不同的間隔使電壓脈沖化。舉例來說，在將1.8V施加到分裂器202之前，可在1.2V處脈沖化電壓五次，在1.4V處脈沖化電壓五次且在1.6V處脈沖化電壓五次。在此實施例方法中，較低電壓處的脈沖可引起一些生物樣本流體從皮膚100流動。即使在較低電壓處獲得的此小量生物樣本可能不足以確定分析物水平，所述小量生物樣本也可用作熱導(dǎo)體以致使分裂器202更有效率且減少個體在較高伏特(即，1.8V)下感覺到的感覺水平。因此，通過在一時間周期內(nèi)以逐步方式升高電壓而不是立即施加最大電壓，可在相同時間量中獲得相同的生物樣本量，同時可減少感覺量。
[0131]此外，可注意到，將電能施加到分裂器202可導(dǎo)致形成圍繞分裂器202的電場。所形成的電場也可改變角質(zhì)層的滲透性特性。通過增加通過將電能施加到分裂器202形成的局部化電場，也可增加角質(zhì)層的滲透性。角質(zhì)層的滲透性的增加可需要施加在角質(zhì)層上以釋放精確分析所需的充分的生物流體量的較少的熱。因此，個體可體驗到減少的感覺或不適。
[0132]圖9說明使用一個以上分裂器202的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。為增加對皮膚100的分裂量，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可使用一個以上分裂器202。可以使皮膚細胞分裂且允許生物樣本在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的反電極及工作電極208、210上流動的方式來配置分裂器202。通過增加分裂器202位置的數(shù)目，可在較短的時間量內(nèi)獲得較大體積的生物樣本。這可導(dǎo)致個體體驗到的減少的所體驗到的感覺或不適。從個體獲得的額外生物樣本可使得經(jīng)皮取樣及分析裝置200能夠更精確地分析生物樣本。
[0133]在各種實施例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括用于收集從皮膚的毛細血管狀通道流動的生物樣本的儲液器212?？赏ㄟ^使用此項技術(shù)中已知的過程及方法來產(chǎn)生儲液器212，例如通過以產(chǎn)生儲液器212的方式蝕刻或布置經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件。舉例來說，為產(chǎn)生儲液器212，可將光致抗蝕劑材料涂覆到襯底214的第一表面且可將圖案蝕刻到所述光致抗蝕劑材料中以形成儲液器212。光致抗蝕劑及其使用在此項技術(shù)中是已知的。
[0134]在一實施例中，儲液器212可具有約20微米到100微米的深度。在進一步實施例中，儲液器212可具有約50微米到100微米的深度。在優(yōu)選實施例中，儲液器212可具有約30微米的深度。在更優(yōu)選的實施例中，儲液器212可具有約60微米的深度。
[0135]可在儲液器212可收集從被分裂的皮膚100的毛細血管狀通道流出的生物樣本的位置中產(chǎn)生儲液器212。因為分裂器202在皮膚100中產(chǎn)生生物樣本從其流動的毛細血管狀通道，所以可將儲液器212定位在分裂器202下方或附近以使得經(jīng)皮取樣及分析裝置200能夠收集流動的生物樣本。儲液器212可包含收集儲液器212a(其經(jīng)形成以大體上圍繞分裂器202)及感測腔212b(其經(jīng)形成以大體上圍繞感測元件(例如，反電極及工作電極208、210)而含有生物樣本)。儲液器212的感測腔212b部分可在一個位置處包含生物樣本，在所述位置處，可通過與生物反應(yīng)性元件進行反應(yīng)且與傳感器208、210進行相互作用來分析所述樣本。儲液器212可進一步防止生物樣本流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的未經(jīng)配置以分析所獲得的樣本的其它組件。
[0136]為進一步引導(dǎo)生物樣本在儲液器212中及在反電極及工作電極208、210上的移動，可產(chǎn)生通道222。在一實施例中，可使用定位在儲液器212中的通道支撐結(jié)構(gòu)220來形成通道222，以促進及優(yōu)化生物樣本的移動及傳感器與所收集到生物樣本的相互作用?？梢愿鞣N形狀產(chǎn)生儲液器212及通道222。舉例來說，儲液器212可為正方形的、三角形的、梯形的、矩形的或圓形的且通道222可為線性的或圓形的。
[0137]圖1OA到IOE說明具有不同儲液器212及通道222形狀及配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。圖1OA說明具有正方形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，其中反電極及工作電極208、210可定位在儲液器212內(nèi)且一個分裂器202也可定位在儲液器212內(nèi)。圖1OB說明具有梯形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全部定位在梯形儲液器212內(nèi)。圖1OC說明具有矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全都定位在矩形儲液器212內(nèi)。圖1OD說明具有窄矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全都定位在窄矩形儲液器212內(nèi)。
[0138]圖1OE說明具有矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，具有指狀突起的兩個反電極208及一個工作電極210定位在儲液器212中且分裂器202也位于儲液器212中。可使用以彼此平行定向布置的若干長通道支撐物220來形成長窄通道222。長通道222可用于經(jīng)由毛細血管作用促進生物樣本遠離分裂器202的流動及在反電極及工作電極208、210上的流動。
[0139]通道支撐物220可用于不同用途。舉例來說，因為個體的皮膚與經(jīng)皮取樣及分析裝置200的在其上可收集生物樣本的側(cè)接觸，所以皮膚100可撓曲且浸入儲液器212且防止生物樣本流動到反電極及工作電極208、210。通道支撐物220可用于通過物理地提升個體的皮膚100使其遠離經(jīng)皮取樣及分析裝置200的表面來防止皮膚阻礙生物樣本流動到反電極及工作電極208、210。通道支撐物220可進一步促進生物樣本在工作電極及反電極208,210的整個表面上的均勻流動。
[0140]此外，可通過改變通道支撐物的構(gòu)成材料的形狀、結(jié)構(gòu)及親水性來調(diào)整通道支撐物220施加的毛細血管作用力。通過選擇用于形成通道支撐物220的不同材料，可改變生物樣本在儲液器及反電極及工作電極208、210的表面上的流率。通過選擇具有較大親水特性的材料，可通過生物樣本與親水通道支撐物220的支撐物之間的表面張力的增加來增大儲液器上的流率。因此，通過選擇用于形成通道支撐物220的具有較大親水性質(zhì)的材料，可增加用于覆蓋反電極及工作電極208、210的生物樣本的流率，這進而最小化完成精確分析所需的生物樣本的體積。通過材料的濕潤角來測量所述材料的相對親水特性。適于通道支撐物220的材料可具有小于40°且更優(yōu)選地小于20°的濕潤角。通過使用具有此類親水特性的材料，可通過毛細血管作用及親水性沿著通道支撐物220抽取經(jīng)取樣的流體且將其抽取到感測腔的背部。因此，可將感測腔內(nèi)的或沿著形成在通道支撐物220之間的通道222的任何捕獲的空氣引導(dǎo)回到分裂器202。
[0141]此外，通道支撐物的替代配置可增大通道支撐物220支撐物與生物樣本接觸的表面積。通過增大通道支撐物220支撐物的表面積，可實現(xiàn)親水作用的增大。
[0142]在又進一步替代配置中，通過在感測腔內(nèi)的所要位置處減少通道支撐物220之間的空間，可增大毛細血管作用。因此，經(jīng)取樣的流體優(yōu)先地填充感測腔。感測腔的剩余部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)之間的毛細血管作用力隨后從第一儲液器抽取流體直到感測腔的剩余部分被填充。
[0143]圖1lA說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的替代實施例。與圖1OA到IOE中展示的實施例類似，圖1lA中展示的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200包括具有彎曲配置的分裂器202。分裂器202可定位在收集儲液器212a內(nèi)。能夠?qū)⒎至哑?02耦合到電壓/電流源的引線可延伸到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的角落。分裂器202可也定位在蓋層中的孔1304內(nèi)，使得分裂器202可暴露于個體的皮膚且可與個體的皮膚直接接觸以用于使角質(zhì)層分裂且產(chǎn)生生物流體樣本。儲液器212的收集儲液器212a部分可與儲液器212的感測腔212b部分互連。感測腔212b部分在反電極及工作電極208、210上含有所產(chǎn)生的生物流體樣本?？山?jīng)由形成在通道支撐物220之間的通道222在反電極及工作電極208、210的整個表面上引導(dǎo)所產(chǎn)生的生物流體樣本。也可在圖1lA中展示任選的參考電極211。分裂器202、反電極208及工作電極210及任選的參考電極211可全都形成在襯底層214(在圖1lA中未展示)上。通道支撐物220可形成在反電極及工作電極208、210上且任選的參考電極211可形成在間隔物層中。接著，可將蓋層粘附到通道支撐物220上方的間隔層。
[0144]如上文論述，通道支撐物可由具有小于40°且更優(yōu)選地小于20°的濕潤角的親水性材料形成，以引致毛細血管作用力且將所產(chǎn)生的流體樣本抽取到感測腔212b部分的上區(qū)域。此外，通過沿著通道222的垂直軸改變尺寸，可增加毛細血管作用，從而進一步將所產(chǎn)生的流體樣本推動到感測腔212b部分的上區(qū)域。如圖1lA中展示，與區(qū)段B中的通道222的尺寸相比，通道222的尺寸在區(qū)段A中可為較小的。因此，大部分歸因于與通道支撐物220的構(gòu)成親水材料的增加的接觸，可將較大的毛細血管作用力施加在所產(chǎn)生的流體樣本上。已發(fā)現(xiàn)最佳通道222寬度的范圍是從70微米到小于50微米且最優(yōu)選地小于30微米。
[0145]圖1lB說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的另一替代實施例，其中可改變通道222中的每一者沿著水平軸的尺寸。如圖1lB中展示，展示在區(qū)域A中的通道支撐物220之間的通道222可比展示在區(qū)域B中的通道支撐物220之間的通道222窄。在這樣做時，與裝置200的右側(cè)上的區(qū)域B中的通道相比，可更快地引導(dǎo)所產(chǎn)生的流體樣本向上通過裝置200的左側(cè)上的區(qū)域A中的通道222。因此，可有效地系統(tǒng)性地將可能防止所產(chǎn)生的流體樣本完全覆蓋感測腔212b中的感測電極208、210的通道222中的任何捕獲的空氣從感測腔212b部分的一側(cè)推動到另一側(cè)，以便避免捕獲所述空氣。因為較大體積的感測腔212b部分需要相對大的流體樣本來完全填充感測腔212b部分且確保遍及反電極及工作電極208、210的完全覆蓋,所以可改變感測腔212b部分的體積。此外,較大體積的流體樣本需要更多的時間來產(chǎn)生。因此，用于感測腔212b部分的最佳體積已被確定為約100納升(nl)，且更優(yōu)選地小于20nl且最優(yōu)選地為IOnl。感測腔212b部分的寬度可小于500微米寬X I毫米長。優(yōu)選的尺寸可低于250微米寬、500微米長。類似地，收集儲液器212a部分的大小也可影響獲取有活力流體樣本的能力。收集儲液器212a的直徑可小于I毫米且優(yōu)選地在500微米與800微米之間。
[0146]圖12A到12C說明提供變化的表面積量的不同的實施例通道支撐物220支撐物配置。圖12A說明以平行定向布置的若干通道支撐物220(12A)的橫截面圖。通道支撐物220 (12A)可與襯底214形成90°的接觸角。兩個通道支撐物220 (12A)之間的空間可產(chǎn)生通道222。當(dāng)經(jīng)皮取樣及分析裝置200與皮膚100接觸時，所述皮膚可依靠在通道支撐物220 (12A)的頂部上且浸入到通道222中。如果兩個通道支撐物220 (12A)之間的距離過大，那么皮膚100可通過深遠地浸入到通道222中且接觸儲液器212的表面而阻塞通道222。如果通道支撐物220 (12A)之間的距離過小，那么通道支撐物220 (12A)可有效地阻礙生物樣本到反電極及工作電極208、210的充分流動。
[0147]圖12B說明以平行定向布置的若干通道支撐物220 (12B)的橫截面圖。通道支撐物220(12B)可與襯底214B形成大于90°的接觸角。相對于圖12A中展示的通道支撐物220 (12A)，通道支撐物220 (12B)的成角性質(zhì)增加了表面積通道支撐物220 (12B)支撐物。如上文論述，增加的表面積增加了通道支撐物220(12B)親水材料與生物樣本之間的相互作用量。因此，相對于圖12A中展示的配置，可通過通道222增加生物樣本的流動。
[0148]圖12C說明若干通道支撐物220(12C)的替代橫截面圖，相對于圖12A中展示的通道支撐物220 (12A)，其增加可與生物樣本接觸的通道支撐物220(12C)材料的表面積，這提供增加的支撐以防止個體的周圍皮膚堵塞生物樣本從反電極及工作電極208、210的流動。然而，圖12C中展示的配置可減少允許在每一通道222(12C)中流動的生物樣本的體積，除非當(dāng)可相對于圖12A中展示的通道222(12A)的體積減小通道222 (12C)的體積時可增大通道支撐物220之間的距離。
[0149]可影響經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性的通道支撐物220的另一參數(shù)可為通道支撐物220相比于通道支撐物220可距分裂器202定位的距離的高度。如果可過于接近分裂器202而定位長通道支撐物220，那么當(dāng)可接近皮膚100而放置經(jīng)皮取樣及分析裝置200時，通道支撐物220的高度可防止皮膚100與分裂器202接觸。如果距離分裂器202過遠而定位短通道支撐物，那么可變形的個體的皮膚100可浸入到產(chǎn)生于通道支撐物220與分裂器202之間的間隙1202中且阻礙生物樣本流動到傳感器電極。
[0150]圖13說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖，其展示確定通道支撐物220的高度與其與分裂器202相距的距離之間的比率的優(yōu)選方法?？赏ㄟ^使用30° -60° -90°三角形1204的邊的比率來確定分裂器202與通道支撐物220之間的優(yōu)選距離與高度的比率。30° -60° -90°三角形1204的邊“a”可用于確定通道支撐物220的高度。30° -60° -90°三角形1204的邊“b”可用于確定通道支撐物220與分裂器202相距的距離。在一實施例中，邊“b” (即，通道支撐物與分裂器202相距的距離)可為約O微米到30微米。在優(yōu)選實施例中，邊“b”可為約30微米且邊“a”可為約50微米。
[0151]通過實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200收集的生物樣本可在與感測電極接觸之前從儲液器212逃逸。為確保經(jīng)皮取樣及分析裝置200具有充分的樣本來執(zhí)行所要求的分析，可使用不同的方法。舉例來說，通道222可用于促進生物樣本在感測電極上的移動；親水通道支撐物220材料可用于保持附接到通道支撐物220的生物樣本達較長時期；分裂器202可將熱施加到皮膚達較長時期以保持皮膚的毛細血管狀開口打開較長久以獲得較大的生物樣本量；且/或可將蓋放置于儲液器212上方以保持生物樣本不蒸發(fā)。
[0152]在一實施例中，為更有效地從個體收集生物流體且維持所述生物流體，可將蓋放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的暴露側(cè)上。圖14A說明可將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上之前的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。經(jīng)皮取樣及分析裝置200包括反電極及工作電極208、210、分裂器202及涵蓋分裂器202及反電極及工作電極208、210的儲液器212。排氣口 224可展示為耦合到儲液器212以允許空氣在生物樣本從分裂器202位置流動到儲液器212的頂部以填充所述儲液器時逃逸。間隔物層1408可形成在反電極及工作電極208、210的部分上。間隔物層1408可有效地形成儲液器212的壁。
[0153]圖14B B說明在可將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的元件及間隔物層1408上方之后的同一經(jīng)皮取樣及分析裝置200。蓋1302部分地覆蓋儲液器212以囊封所獲得生物樣本。所述蓋有效地產(chǎn)生由儲液器212及蓋1302界定的閉合體積。在不使用蓋的情況下，可通過對著個體皮膚將充分的壓力施加到經(jīng)皮取樣及分析裝置200來將生物樣本包含在儲液器212內(nèi)。實際上，個體皮膚用作用于將生物樣本包含在儲液器212內(nèi)的蓋。當(dāng)將蓋1302放置在儲液器212上時，可有必要包括排氣口 224以允許空氣在生物樣本從儲液器212的一側(cè)流動到另一側(cè)時逃逸。
[0154]蓋1302可覆蓋經(jīng)皮取樣及分析裝置200除了分裂器202之外的整個表面。在一實施例中，可在蓋1302中雕刻孔1304以允許分裂器202被暴露，同時可覆蓋經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它部分。所述孔可允許分裂器202與皮膚100接觸，從而實現(xiàn)對角質(zhì)層的充分加熱以引起分裂。孔1304也可引導(dǎo)生物流體流動到儲液器212中。在優(yōu)選實施例中，孔1304具有約500微米的直徑(或?qū)挾?尺寸。
[0155]可放置在儲液器212上的蓋1302可由例如塑料、金屬、陶瓷或聚合物等等的材料制成。在優(yōu)選實施例中，蓋1302可由聚合物制成。蓋1302的厚度應(yīng)為最小的以在第一儲液器212a的直徑最小的情況下使得用戶的皮膚與分裂器202之間的接觸成為可能。然而，蓋1302應(yīng)足夠厚以在存在實現(xiàn)用戶的皮膚與分裂器之間的親密接觸所需的壓力情況下維持腔的完整性。蓋1302(及將蓋1302粘附到間隔物層1408的粘著層，下文相對于圖15A到15C更詳細論述)可具有約10微米到75微米的厚度。優(yōu)選地，蓋1302可具有約15微米到30微米的厚度。蓋1302的內(nèi)表面可為親水的，優(yōu)選地具有小于50°且更優(yōu)選地具有小于20°的濕潤角。
[0156]在一實施例中，不同于在儲液器212中產(chǎn)生通道222，可在當(dāng)將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上時在蓋1302的可與襯底更接近的側(cè)上形成通道222。在此配置中，可在沒有通道222的情況下構(gòu)造儲液器212。蓋1302可包括通道支撐物220及通道222。一旦將蓋1302定位在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上，蓋1302的通道支撐物220即可在儲液器212中產(chǎn)生通道222。這在制造過程中可能是有用的，其中當(dāng)將生物反應(yīng)性元件施加到電極208、210的表面時在儲液器212中產(chǎn)生的通道222可阻塞。通過在蓋1302中包括通道支撐物220，可將生物反應(yīng)性元件施加到儲液器212的表面。一旦將蓋1302定位在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上，接著即可將通道222形成在儲液器212中的生物反應(yīng)性元件的頂部上。
[0157]圖15A說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置可包括襯底214(在圖15B及15C中展示)、定位在收集儲液器212a部分內(nèi)的分裂器202、將收集儲液器212a部分連接到感測腔212b部分的儲液器連接器腔1402。感測腔212b可安置在一個工作電極210及兩個反電極208上方(或下方)。感測腔212b可允許生物樣本分別在反電極及工作電極208、210上收集。也可在感測腔中且在反電極及工作電極208、210上施加生物反應(yīng)性元件(未展示)。反電極及工作電極208、210可分別連接到導(dǎo)電路徑206a、206b。排氣孔224可存在于感測腔212b的遠端以允許空氣在生物樣本通過儲液器連接器通道1402從收集儲液器212a移動到感測腔212b時逃逸。
[0158]儲液器連接器通道1402的寬度可影響分裂器202與反電極及工作電極208、210之間的距離。舉例來說，窄儲液器連接器通道1402可允許少量流體被從收集儲液器212a引導(dǎo)到感測腔212b。寬儲液器連接器通道1402可用于將較大量的生物樣本從收集儲液器212a引導(dǎo)到感測腔212b。因此，為在具有寬儲液器連接器通道1402的經(jīng)皮取樣及分析裝置200中將少量流體從第一引導(dǎo)到感測腔，與具有窄儲液器連接器通道1402的經(jīng)皮取樣及分析裝置200相比，可使分裂器202與反電極及工作電極208、210之間的距離最小化。在優(yōu)選實施例中，儲液器連接器通道1402可為30微米到100微米寬及200微米到500微米長。
[0159]如上文提及，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括具有蓋開口 1304的蓋1302。蓋開口 1304可定位在分裂器202上以允許分裂器202與個體的皮膚直接接觸并且還提供開口路徑以供組織液流出角質(zhì)層且流入收集儲液器212a中。分裂器202可耦合到信號產(chǎn)生器(未展示)。蓋1302中的開口 1304使分裂器202暴露且分裂器202與用戶的皮膚之間的允許的接觸應(yīng)在直徑方面小于收集儲液器212a以增強流體樣本的收集。對于750微米的收集儲液器212a直徑，蓋開口 1304應(yīng)該在200微米與I毫米之間，優(yōu)選地在300微米與700微米之間，且更優(yōu)選地為500微米。
[0160]圖15B說明沿著參考點AA'及參考線1404的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖。橫截面線1404上的箭頭展示橫截面圖的方向。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可由若干層組成，包括襯底層214、間隔物層1408及蓋層1302。參考圖15B，可使用粘著層1303將蓋1302粘附到間隔物層1408。蓋1302與粘著層1303的總厚度應(yīng)在10微米與75微米之間，且更優(yōu)選地在15微米與30微米之間。蓋粘著層1303自身可具有5微米到20微米且優(yōu)選地3微米到10微米的厚度。如果粘著層的厚度過厚，那么當(dāng)被涂覆時粘著劑可流動到第一儲液器212a、感測腔212b以及儲液器連接器通道1402中。然而，如果粘著層1303的厚度是不充分的，那么其可不流動且完全將蓋1302密封到間隔物1408。此外，當(dāng)被涂覆時粘著層1303應(yīng)為充分平坦的以便在涂覆之后的流動最少的情況下密封間隔物層1408的表面。粘著層的表面應(yīng)具有低于3微米且優(yōu)選地低于I微米的Ra的RMS粗糙度值。粘著層1303應(yīng)展現(xiàn)親水性，具有低于40°且優(yōu)選地低于20°的濕潤角。粘著層1303的材料應(yīng)展現(xiàn)具有0°到50°之間(優(yōu)選地在O°到30°之間且最優(yōu)選地在10°到20°之間)的Tg的流動特性。
[0161]間隔物層1408可使襯底層214與蓋層1302分離?？墒褂蒙衔拿枋龅姆椒ㄍㄟ^間隔物層1302來產(chǎn)生第一儲液器212a及感測腔212b及儲液器連接器通道1402。間隔物層1408可為10微米到70微米厚且可選自例如聚合物或陶瓷等等的材料。應(yīng)注意，如果間隔物層1408的厚度過厚，那么用戶皮膚將有效地與形成在襯底214上的分裂器202間隔開。當(dāng)可減小第一儲液器212a的直徑時，用戶的皮膚轉(zhuǎn)向到第一儲液器212a中且與分裂器202接觸變得日益困難。因此，當(dāng)可減小第一儲液器212a的直徑時，也必須減小間隔物層1408的厚度。對于具有750微米的直徑的第一儲液器，間隔物層1408的厚度可在10微米與50微米之間，且最優(yōu)選地在15微米到30微米之間。
[0162]收集儲液器212a可定位在孔1304內(nèi)且圍繞分裂器202以允許在收集儲液器212a中收集生物樣本。如圖15B中所展示，收集儲液器212a的寬度可略微比蓋1302中的孔1304的寬度大。導(dǎo)電路徑206a、206b可定位在襯底層214與間隔物層1302之間。導(dǎo)電路徑206a連接到反電極208且導(dǎo)電路徑206b連接到工作電極210?？勺⒁獾?，導(dǎo)電路徑206a及206b的厚度可使得與襯底214、間隔物1408及蓋1302層的厚度相比，導(dǎo)電路徑層可在橫截面圖中不可見。
[0163]圖15C說明沿著參考點BB'及參考線1406的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖。橫截面線1404上的箭頭展示橫截面圖的方向。在此橫截面處，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括襯底層214、間隔物層1408及蓋層1302。間隔物層1408可形成感測腔212b的邊界。通過完全在感測腔212b上粘附蓋1302，可防止生物樣本蒸發(fā)或從經(jīng)皮取樣及分析裝置200倒出且所述生物樣本可與感測腔212b中的生物反應(yīng)性元件充分反應(yīng)。
[0164]圖16為使用升高的分裂器202的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的透視圖。圖16中展示的經(jīng)皮取樣及分析裝置200展示為不具有蓋。經(jīng)皮取樣及分析裝置200展示為具有升高的分裂器202。升高分裂器202可確保分裂器202與皮膚100的良好接觸，這在通道支撐物220高度增加的情況下可為有利的。使用升高的分裂器202的另一優(yōu)勢可為其就像通道支撐物一樣起作用，所述通道支撐物使皮膚100從電極表面移位以使得生物樣本可在電極的表面上自由流動。此配置也可允許在彎曲分裂器202的線圈802之間的間隙中產(chǎn)生通道，所述通道輔助增加所獲得的生物樣本的流動。可將間隔物層1408安置在襯底214上以形成涵蓋反電極及工作電極208、210的儲液器212，使得當(dāng)分裂器202使個體的皮膚分裂時產(chǎn)生的生物流體樣本可包含在儲液器212內(nèi)且包含在反電極及工作電極208、210上?？墒褂酶鞣N制造技術(shù)中的任一者來形成升高的分裂器表面。舉例來說，可在一系列沉積步驟中沉積用于形成分裂器的材料層以在可在光刻過程中蝕刻掉過量材料之前堆積充分的層。替代地，沉積過程自身可用于以分裂器的形式連續(xù)地沉積材料以堆積升高的分裂器結(jié)構(gòu)。
[0165]可使用不同的方法及材料來制造各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200?？稍?006年6月14日申請的標(biāo)題為“用于監(jiān)視及遞送的柔性設(shè)備及方法(Flexible Apparatusand Method for Monitoring and Delivery) ”的相關(guān)國際申請?zhí)朠CT/US2006/023194 中揭示用于實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的制造方法，所述相關(guān)國際申請?zhí)栔鲝?005年12月9日申請的標(biāo)題為“用于連續(xù)實時追蹤生物分子取樣、分析及遞送的設(shè)備及方法(Apparatusand Method for Continuous Real-Time Trace Bimolecular Sampling, Analysis andDeliver) ”的國際申請?zhí)朠CT/US2005/044287的優(yōu)先權(quán)，所述兩個國際申請?zhí)栕鳛楦郊嗀及附件 B 附在本文中。也在 John F.Currie、Michael M.Bodo 及 Frederic J.Pearce 所著的標(biāo)題為“用于傷亡人員及戰(zhàn)備評估的連續(xù)葡萄糖及乳酸化驗的新型非侵害性經(jīng)皮遠程無線微流體監(jiān)視系統(tǒng)(Novel Non-1ntrusive Trans-Dermal Remote Wireless Micro-FluidicMonitoring System Applied to Continuous Glucose and Lactate Assays for Casualtyand Combat Readiness Assessment)，，RT0-MP-HFM_109:24-1，2004 年 8 月 16 日的公開案中揭示實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的制造。所述公開案的副本作為附件C附在本文中。所有相關(guān)申請案及公開案的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。
[0166]可使用通常用于微制造及生物感測行業(yè)的材料及設(shè)備來制造實施例裝置?？尚纬煞至哑鳌⒏袦y電極及互連的導(dǎo)電材料可沉積在清潔襯底材料上。接著，可通過此項技術(shù)中眾所周知的光刻過程來圖案化分裂器、感測電極及互連(例如，施加光致抗蝕劑、干燥、使光致抗蝕劑中的圖案暴露、顯影光致抗蝕劑、蝕刻金屬、剝落光致抗蝕劑)。間隔物層可由光敏聚合物或此項技術(shù)中眾所周知的其它技術(shù)來形成(涂覆到所要的厚度、干燥、使圖案暴露、顯影、干燥、烘焙)?？赏ㄟ^此項技術(shù)中眾所周知的氧氣等離子處理來移除從以上處理殘留在電極上的有機殘留物。如在此項技術(shù)中已知，可將分析物感測層施加到感測電極。如在此項技術(shù)中眾所周知，可通過將薄粘著層施加到聚合襯底(例如，聚酯、聚碳酸酯、醋酸鹽或類似物)，接著通過IR或激態(tài)準(zhǔn)分子激光切割到大小及形狀來產(chǎn)生蓋材料。
[0167]可在0.8V下使用穩(wěn)壓器以及由0.1M的PPY及0.1M的KCl組成的電解質(zhì)溶液達2分鐘來將葡萄糖氧化酶(GOD)(酶原型)電化學(xué)地吸收到聚吡咯(PPy)層上?？蛇M一步將
0.1M鐵氰化物及8001單位/毫升的GOD (10毫升磷酸鹽緩沖液中的18微升GOD及48微升K2FeCN6)添加到電解質(zhì)溶液中以沉積GOD。接著，可在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的暴露電極中的一者上完成PPy+GOD的選擇性沉積。接著，可記錄計時電流劑量響應(yīng)且結(jié)果揭示傳感器具有從O到IOmM葡萄糖的良好線性，其中敏感度為2.9mA/mM。對于乳酸鹽傳感器芯片，可使用相同的過程，只是用乳酸氧化酶代替GOD。
[0168]在一實施例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可用于將物質(zhì)遞送到皮膚100的毛細血管狀通道中。優(yōu)選地，可以囊封將物質(zhì)加載到經(jīng)皮取樣及分析裝置200上。施加到皮膚的熱在角質(zhì)層中產(chǎn)生毛細血管狀通道。接著，可通過皮膚中的毛細血管狀開口以經(jīng)皮方式將所述物質(zhì)遞送到身體中。當(dāng)組織液排出身體時，可需要正壓力來將物質(zhì)遞送到身體中。
[0169]可將各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200封裝在沒有任何污染的密封及無菌容器中?？善茐乃雒芊庖允褂檬┘悠鞔嫒∫粋€經(jīng)皮取樣及分析裝置200。一旦將經(jīng)皮取樣及分析裝置200從密封封裝取出，即可如上文描述使用所述經(jīng)皮取樣及分析裝置200。各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置可為用完即可丟棄的或可重復(fù)使用的。
[0170]各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200可具有各種不同的用途，包括監(jiān)視為外科移植準(zhǔn)備及存儲的器官及組織的生活力及功能性；監(jiān)視處于危險中的個人、患者或人群的整個化學(xué)取樣板；監(jiān)視急救護理、休克、創(chuàng)傷及復(fù)蘇；監(jiān)視慢性危重病癥；監(jiān)視疾病的早期檢測；監(jiān)視對治療處理的響應(yīng)；及基因治療。
[0171]各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200也可用于分析已從例如食物、水、空氣、全血、尿、唾液、化學(xué)反應(yīng)或培養(yǎng)基等等的樣本收集的生物樣本。
[0172]可使用施加器裝置1700將各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到個體的皮膚100。施加器裝置1700可經(jīng)配置以呈不同的形狀及設(shè)計。在示范性實施例中，如圖17中說明，施加器裝置1700可經(jīng)配置以具有帶有頭部1702及主體1704的圓柱形設(shè)計。頭部1702可經(jīng)配置以嚙合實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200且將其耦合到電壓源并且耦合到感測單元及顯示器。電壓源1718可以電池或適于接受交流電電壓信號的交流電的形式提供。舉例來說，用戶可通過拾取經(jīng)皮取樣及分析裝置200來加載施加器裝置1700以用于測量身體參數(shù)，且在可獲得所要參數(shù)時或經(jīng)皮取樣及分析裝置200不再起作用時通過丟棄經(jīng)皮取樣及分析裝置200來卸載施加器裝置1700。
[0173]主體1704可包括耦合到用于向用戶顯示數(shù)據(jù)的顯示器監(jiān)視器1708的處理器1706、用于存儲從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收的經(jīng)處理數(shù)據(jù)的存儲器1710及用于從施加器裝置1700發(fā)射信息或用于接收數(shù)據(jù)的收發(fā)器1712。處理器1706也可包括數(shù)字信號處理器，所述數(shù)字信號處理器在跨越實施例分裂器的端子施加之前修改電壓源以產(chǎn)生具有適當(dāng)工作循環(huán)的電壓信號。主體1704也可包括耦合到收發(fā)器1712的用于發(fā)射及接收射頻信號的天線1714。替代地，施加器1700可包括例如USB成FireWire?等等的數(shù)據(jù)通信端口1716，所述數(shù)據(jù)通信端口使得所述施加器能夠通過通信電纜將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到另一裝置。
[0174]可通過軟件配置處理器1706以從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收信號且將所述信號轉(zhuǎn)換成用戶可確定信息?？蓪⑺鲇脩艨纱_定信息顯示在顯示器監(jiān)視器1708上。經(jīng)處理的數(shù)據(jù)可存儲在存儲器1710中。舉例來說，如果經(jīng)皮取樣及分析裝置200經(jīng)配置以確定血糖水平，那么施加器裝置1700可經(jīng)配置以接收經(jīng)皮取樣及分析裝置200產(chǎn)生的電信號且使用處理器1706將所述信號轉(zhuǎn)換成用戶可確定信息，例如數(shù)字葡萄糖水平。所述信息可存儲在存儲器1710中?？蓪⑺鰯?shù)字葡萄糖水平顯示在顯示器監(jiān)視器1708上。在此實例中，血糖水平經(jīng)測量為顯示在顯示器監(jiān)視器1708中的“97”。
[0175]主體1704可進一步包括收發(fā)器1712，其耦合到處理器1704及天線1714以無線地將數(shù)據(jù)發(fā)射到其它裝置或接收數(shù)據(jù)。舉例來說，施加器裝置1700可將從個體獲得的數(shù)據(jù)發(fā)射到遠程服務(wù)器1720。施加器裝置1700可將經(jīng)處理數(shù)據(jù)存儲在存儲器1710中且將所述數(shù)據(jù)連續(xù)地或間歇性地發(fā)射到其它裝置。
[0176]圖18說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)1800的組件框圖。一旦經(jīng)皮取樣及分析裝置200及施加器裝置1700收集到數(shù)據(jù)，即可將所述數(shù)據(jù)發(fā)射到經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)1800的其它組件以供存儲/分析。舉例來說，可將所述數(shù)據(jù)發(fā)射到外部收發(fā)器1802，所述外部收發(fā)器1802進而可將所述數(shù)據(jù)中繼到遠程服務(wù)器1804以供存儲及/或分析。遠程服務(wù)器1804可接收及存儲經(jīng)發(fā)射的信息作為個體的記錄的一部分，例如醫(yī)療記錄；或服務(wù)器1804可經(jīng)配置以接收數(shù)據(jù)以供進行研究。在替代實施例中，服務(wù)器1804可包括內(nèi)置收發(fā)器，服務(wù)器1804可使用所述內(nèi)置收發(fā)器來無線地接收及/或發(fā)射數(shù)據(jù)。
[0177]在進一步實施例中，可將由施加器裝置1700接收及存儲的數(shù)據(jù)發(fā)射到遠程計算裝置1806。遠程計算裝置1806可接收及存儲經(jīng)發(fā)射的數(shù)據(jù)且將其顯示在監(jiān)視器上及/或執(zhí)行對數(shù)據(jù)的進一步分析。
[0178]遠程裝置(即，服務(wù)器1804及計算裝置1806)可通過使用不同的通信方法(例如因特網(wǎng)1808)與其它遠程裝置(例如，服務(wù)器1810)通信。舉例來說，可使用施加器裝置1700將從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收的信息發(fā)射到遠程裝置。所述遠程裝置進而可經(jīng)由因特網(wǎng)1808將數(shù)據(jù)發(fā)射到其它裝置以供存儲或進一步分析。
[0179]在示范性實施例中，如圖19A中所說明，可將若干經(jīng)皮取樣及分析裝置200布置在無菌工具箱1902中。在此實例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在工具箱中彼此接近而布置，其中每一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200位于一無菌隔間中。施加器裝置1700可經(jīng)配置以從工具箱1902的不同隔間每次加載一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200，以確保額外的經(jīng)皮取樣及分析裝置200保持無菌及做好未來使用的準(zhǔn)備。
[0180]在進一步實施例中，如圖19B中說明，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在可為圓柱形的工具箱1904中以無菌堆疊布置。在此實例中，施加器裝置200可經(jīng)配置以通過使施加器裝置200與經(jīng)皮取樣及分析裝置200接觸來加載，所述經(jīng)皮取樣及分析裝置200可位于工具箱1904中的無菌堆疊的頂部。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在工具箱1904中直接堆疊在彼此的頂部上或可通過分隔物材料分隔。當(dāng)經(jīng)皮取樣及分析裝置200可用于獲取生物樣本時，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可從施加器裝置噴射出且安置在上方。
[0181]圖19C說明用于在施加器裝置1700上加載及卸載經(jīng)皮取樣及分析裝置200的進一步實施例方法。在此實施例中，包括以垂直配置堆疊的若干經(jīng)皮取樣及分析裝置200的工具箱卡盒1906可加載在施加器裝置1700上。施加器裝置1700可具有杠桿1908，所述杠桿1908可允許用戶將經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載或卸載到施加器裝置1700的尖端1912上。舉例來說，一旦可將工具箱卡盒1906加載到施加器裝置1700上，用戶即可在箭頭1910的方向上向下推動杠桿1908以用經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載施加器裝置1700的尖端1912。一旦經(jīng)皮取樣及分析裝置200被用完，即可通過借助簡單地在箭頭1910的方向上推動杠桿1908將經(jīng)皮取樣及分析裝置200從施加器裝置1700推出并將其丟棄來卸載經(jīng)皮取樣及分析裝置200。此過程可繼續(xù)直到最后一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200被使用。一旦最后一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200被使用，即可以包括新的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的工具箱卡盒1906更換工具箱卡盒1906。
[0182]在圖20中說明的實施例中，在以來自工具箱1902、1904、1906的經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載施加器裝置1700之后，施加器裝置1700可將經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到個體的皮膚100。可通過在箭頭2004的方向上移動施加器裝置1700朝向皮膚100來將經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到皮膚100。一旦與皮膚100接觸，經(jīng)皮取樣及分析裝置200即可抽取組織液且產(chǎn)生可發(fā)射到處理器1708的信號。
[0183]可以多種遠程服務(wù)器裝置(例如圖21中說明的服務(wù)器2100)中的任一者來實施上文描述的許多實施例。此服務(wù)器2100通常包括處理器2101，所述處理器2101耦合到易失性存儲器2102及大容量非易失性存儲器(例如，磁盤驅(qū)動器2103)。服務(wù)器2100還可包括耦合到處理器2101的軟盤驅(qū)動器及/或壓縮光盤(⑶)驅(qū)動器2106。服務(wù)器2100還可包括耦合到處理器2101的許多連接器端口 2104以用于與網(wǎng)絡(luò)電路2105建立數(shù)據(jù)連接。
[0184]還可將上文描述的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置數(shù)據(jù)發(fā)射或耦合到各種計算機中的任一者(例如，圖22中說明的個人計算機2200)以用于進行進一步監(jiān)視、存儲或操縱。此個人計算機2200通常包括耦合到易失性存儲器2202及大容量非易失性存儲器(例如磁盤驅(qū)動器2203)的處理器2201。計算機2200還可包括耦合到處理器2201的軟盤驅(qū)動器及/或壓縮光盤(⑶)驅(qū)動器2206。通常，計算機2200還將包括指向裝置(例如鼠標(biāo)2209)、用戶輸入裝置(例如鍵盤2208)及顯示器2207。計算機2200還可包括耦合到處理器2201的許多網(wǎng)絡(luò)連接電路2204(例如，USB或FireWire? )以用于與施加器1700建立數(shù)據(jù)連接。在筆記本計算機配置中，計算機外殼包括指向裝置2209、鍵盤2208及顯示器2207，如在計算機技術(shù)中眾所周知。
[0185]處理器1706、2101、2201可為可由軟件指令(應(yīng)用程序)配置以執(zhí)行各種功能(包括本文中描述的各種實施例的功能)的任何可編程微處理器、微型計算機或多個處理器芯片。在一些移動裝置中，可提供多個處理器1706、2101、2201，例如一個處理器專用于無線通信功能且一個處理器專用于運行其它應(yīng)用程序。通常，在存取軟件應(yīng)用程序且將其加載到處理器1706、2101、2201中之前，可將所述軟件應(yīng)用程序存儲在內(nèi)部存儲器1710、2102、2202中。在一些移動裝置中，處理器1706、2101、2201可包括足以存儲應(yīng)用程序軟件指令的內(nèi)部存儲器。處理器的所述內(nèi)部存儲器可包括安全存儲器(未展示)，所述安全存儲器不可由用戶或應(yīng)用程序直接存取且可能夠記錄MDIN及SM ID，如各種實施例中描述。作為處理器的一部分，不可在不損壞或更換處理器的情況下更換或存取安全存儲器。在一些裝置200、2100、2200中，可將額外存儲器芯片(例如安全數(shù)據(jù)(SD)卡)插入到所述裝置中且將其耦合到處理器1706、2101、2201。在許多裝置中，內(nèi)部存儲器1710、2102、2202可為易失性或非易失性存儲器，例如快閃存儲器或兩者的混合。出于此描述的目的，對存儲器的一般參考指代可由處理器1706、2101、2201存取的所有存儲器，包括內(nèi)部存儲器1710、2102、2202、插入到裝置中的可拆卸式存儲器及處理器1706、2101、2201自身內(nèi)的存儲器(包括安全存儲器)。
[0186]結(jié)合本文中揭示的方面描述的各種說明性邏輯塊、模塊、電路及算法步驟可實施為電子硬件、計算機軟件或兩者的組合。為清楚地說明軟件與硬件的此可互換性，上文已大體上相對于其功能性描述了各種說明性組件、塊、模塊、電路及步驟?？蓪⒋斯δ苄詫嵤橛布€是軟件取決于特定應(yīng)用及施加在整個系統(tǒng)上的設(shè)計約束。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可針對每一特定應(yīng)用以變化方式實施所描述的功能性，但此實施方案決定不應(yīng)被解釋為引起從本發(fā)明的范圍的脫離。
[0187]用于實施結(jié)合本文中揭示的方面描述的各種說明性邏輯、邏輯塊、模塊及電路的硬件可以通用處理器、數(shù)字信號處理器(DSP)、專用集成電路(ASIC)、現(xiàn)場可編程門陣列(FPGA)或其它可編程邏輯裝置、離散門或晶體管邏輯、離散硬件組件或經(jīng)設(shè)計以執(zhí)行本文中描述的功能的其任何組合來實施或執(zhí)行。通用處理器可為微處理器，但替代地，所述處理器可為任何常規(guī)處理器、控制器、微控制器或狀態(tài)機。處理器也可實施為計算裝置的組合，例如DSP及微處理器的組合、多個微處理器、與DSP核結(jié)合的一個或一個以上微處理器或任何其它此配置。替代地，一些步驟或方法可由專用于給定功能的電路執(zhí)行。
[0188]在一個或一個以上示范性方面中，所描述的功能可以硬件、軟件、固件或其任何組合實施。如果以軟件實施，那么所述功能可作為一個或一個以上指令或代碼存儲在計算機可讀媒體上或作為計算機可讀媒體上的一個一個以上指令或代碼發(fā)射。本文中揭示的方法或算法的步驟可以所執(zhí)行的處理器可執(zhí)行的軟件模塊體現(xiàn)，所述所執(zhí)行的處理器可執(zhí)行軟件模塊可駐留在有形的非暫時性計算機可讀媒體或處理器可讀媒體上。非暫時性計算機可讀及處理器可讀媒體可為可由計算機或處理器存取的任何可用的媒體。借助實例且不限制，此計算機可讀媒體可包含RAM、ROM、EEPROM、CD-ROM或其它光盤存儲裝置、磁盤存儲裝置或其它磁性存儲裝置或可用于以指令或數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的形式攜帶或存儲所要程序代碼且可由計算機存取的任何其它媒體。如本文中使用，磁盤及光盤包括壓縮光盤(CD)、激光光盤、光學(xué)光盤、數(shù)字多功能光盤(DVD)、軟磁盤及藍光光盤，其中磁盤通常磁性地再生數(shù)據(jù)，而光盤以激光光學(xué)地再生數(shù)據(jù)。以上內(nèi)容的組合也應(yīng)包括在計算機可讀媒體的范圍內(nèi)。此外，方法或算法的操作可作為代碼及/或指令中的一者或任何組合或集合駐留在非暫時性處理器可讀媒體及/或計算機可讀媒體上，所述媒體可并入到計算機程序產(chǎn)品中。
[0189]提供對所揭示的方面的先前描述以使得所屬領(lǐng)域的任何技術(shù)人員能夠制造或使用本發(fā)明。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地明白對這些方面的各種修改，且本文中界定的一般原理可應(yīng)用到其它方面而不脫離本發(fā)明的范圍。因此，不希望本發(fā)明限于本文中展示的方面，而希望其被賦予與本文中揭示的原理及新穎特征一致的最寬范圍。
[0190]雖然已相對于本發(fā)明的特定實施例詳細描述了本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將明白，可在不脫離本文中描述的實施例的范圍的情況下做出各種變更、修改及其它改變。因此，希望權(quán)利要求書涵蓋所有此類修改、變更及其它改變。此外，以單數(shù)形式對所主張的元件進行任何參考(舉例來說，使用冠詞“一個(a)”、“一個(an)”或“所述”)不應(yīng)被解釋為將所述元件限于單數(shù)形式。
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮取樣及分析裝置，其包含: 襯底，其具有第一側(cè)； 至少一個分裂器，其安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上，其中所述至少一個分裂器經(jīng)配置以在跨越所述分裂器施加電壓時產(chǎn)生能夠改變有機體的屏障細胞的滲透性特性以變得可滲透的局部化熱； 儲液器，其在所述經(jīng)皮取樣及分析裝置的所述第一側(cè)上，所述儲液器經(jīng)配置以收集且包含通過所述可滲透屏障細胞獲得的生物樣本，其中所述儲液器包含感測腔；及 生物感測元件，其包含安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上的至少兩個感測電極，其中所述生物感測元件經(jīng)配置以確定所述生物樣本中的分析物的水平，其中所述感測腔經(jīng)配置以圍繞所述至少兩個感測電極含有所述生物樣本。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為安培感測元件，所述安培感測元件經(jīng)配置以測量跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電流，所述電流由在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間產(chǎn)生的離子運載。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為庫倫感測元件，所述庫倫感測元件經(jīng)配置以測量在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電荷量(安培秒)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電勢感測元件，所述電勢感測元件經(jīng)配置以測量在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電勢。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電阻抗感測元件，所述電阻抗感測元件經(jīng)配置以用于跨越所述至少兩個感測電極的電阻抗光譜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為柔性襯底。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為剛性襯底。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由選自由陶瓷、塑料、金屬及硅組成的群組的材料制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約10ppm/°C到50ppm/°C的熱膨脹系數(shù)CTE的材料制成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約20ppm/°C的熱膨脹系數(shù)CTE的材料制成。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約0.05W/m° K到0.7W/m° K的熱導(dǎo)率系數(shù)CTC的材料制成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約0.12W/m° K的CTC的材料制成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由塑料制成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述塑料襯底經(jīng)退火以防止所述塑料襯底在安裝在所述襯底上的所述至少一個分裂器產(chǎn)生熱時收縮。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為聚酰亞胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述聚酰亞胺為Kapton?。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器由選自由鈦、鎢、不銹鋼、鉬及金組成的群組的材料制成。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以選自由彎曲形、圓形、線性、正方形、矩形、梯形、六邊形及三角形組成的群組的形狀形成。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述分裂器以彎曲形狀形成。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述彎曲分裂器的線圈最多間隔開20微米。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中由所述至少一個分裂器覆蓋的區(qū)域具有1:1+/-50%的寬高比。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為100微米的側(cè)。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為200微米的側(cè)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為400微米的側(cè)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以約每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以大于約每平方毫米I瓦且小于約每平方毫米10瓦的`速率遞送熱。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器在加熱期間的溫度為約50°C到150°C。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器在加熱期間的溫度為90°C到11 (TC。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓由直流電源供應(yīng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓由交流電源供應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓達到約2V的電勢。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以逐步方式施加施加到所述分裂器的所述電壓直到達到所述電勢。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以約80%的工作循環(huán)使跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓脈沖化。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中完整的工作循環(huán)的周期為200ms ο
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達160ms且斷開所述電壓達40ms。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖化的工作循環(huán)具有約IHz到IkHz的頻率。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖化的工作循環(huán)具有5Hz的頻率。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖的周期為約0.5秒到5秒。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達3秒到20秒。
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達3秒到10秒。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有5歐姆到50歐姆的電阻率。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有22歐姆的電阻率。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為生物反應(yīng)性元件。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述分析物為葡萄糖。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電化學(xué)傳感器。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個感測電極由選自由鉬、碳、銀及金組成的群組的材料制成。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個感測電極包含三個或三個以上交叉指狀電極。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述三個或三個以上交叉指狀電極包含至少一個工作電極及至少一個反電極。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約20微米到70微米的深度。
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約50微米到70微米的深度。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約30微米的深度。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器包含至少一個通道。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道具有至少兩個通道支撐物。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道的寬度沿著垂直軸變化。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道的寬度為30微米。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 多個通道，其包含沿著水平軸的第一端及第二端，其中鄰近通道的寬度連續(xù)地加寬以使得最窄的通道位于所述多個通道的所述第一端且最寬的通道位于所述多個通道的所述A-Ap ~.上山弟一觸。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個通道支撐物中的每一者經(jīng)配置以在附接到所述襯底時形成大于90°的接觸角。
58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個通道支撐物中的每一者由具有30°的最大濕潤角的材料形成。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置經(jīng)配置以通過所述可滲透屏障細胞獲得小于40nl的體積的生物樣本。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置經(jīng)配置以通過所述可滲透屏障細胞獲得小于IOnl的體積的生物樣本。
61.根據(jù)權(quán)利要求43所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物反應(yīng)性元件選自由組織、微生物、細胞器、細胞受體、酶、抗體、核酸、生物衍生材料、仿生材料、選擇性離子膜組成的群組。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置通過使用選自由安培分析、庫倫分析、電勢測定及電化學(xué)阻抗方法組成的群組的感測方法來檢測及測量所述生物樣本中的所述分析物的水平。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置通過使用電阻抗光譜檢測且測量所述生物樣本中的所述分析物的水平。
64.根據(jù)權(quán)利要求43所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物反應(yīng)性元件選自由葡萄糖氧化酶及葡萄糖脫氫酶組成的群組。
65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 蓋，其經(jīng)配置以將所述儲液器及所述至少兩個感測電極封閉在形成在所述儲液器中的體積內(nèi)。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋經(jīng)配置以使所述至少一個分裂器暴露于用戶的皮膚。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋具有約10微米到50微米的厚度。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋由選自由塑料及金屬組成的群組的材料制成。
69.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 間隔物，其安置在所述襯底的頂部上 '及 蓋粘著層，其將所述蓋粘附到所述間隔物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述間隔物具有約10微米到70微米的厚度。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有約5微米到20微米的厚度。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層及所述蓋具有約10微米到75微米的組合厚度。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有低于3微米的RMS粗糙度值。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有小于40°的親水濕潤角。
75.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有在0°C到50°C之間的流動特性Tg。
76.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述感測腔具有小于IOOnl的體積。
77.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述感測腔具有IOnl的體積。
78.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 排氣口，所述排氣口耦合到所述儲液器且經(jīng)配置以允許包含在所述儲液器中的空氣在通過所述可滲透屏障細胞獲得所述生物樣本時逃逸。
79.一種用于獲得生物樣本且檢測所述生物樣本中的分析物的水平的方法，其包含: 將局部化熱施加到有機體的不可滲透屏障細胞以將所述屏障細胞的滲透性從不可滲透狀態(tài)改變?yōu)榭蓾B透狀態(tài)； 通過所述可滲透屏障細胞獲取生物樣本； 使傳感器暴露于所述獲得的生物樣本；及 基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的水平。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的所述水平包含: 使所述獲得的生物樣本暴露于生物反應(yīng)性元件。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的所述水平包含: 測量所述傳感器的電性質(zhì)。
82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱具有約50°C到150°C的溫度。
83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱具有約90°C到110°C的溫度。
84.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱由至少一個分裂器產(chǎn)生。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其進一步包含跨越所述至少一個分裂器施加電壓信號以產(chǎn)生所述所施加的局部化熱。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米至少I瓦且小于每平方毫米10瓦的速率遞送熱。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中以約80%的工作循環(huán)使所述電壓信號脈沖化。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中接通所述電壓信號達160ms且斷開所述電壓信號達40ms。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號具有約IHz到IkHz的頻率。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號具有5Hz的頻率。
92，本條權(quán)利要求缺失。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號的持續(xù)時間為約I秒到20秒。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號的所述持續(xù)時間為約3秒。
95.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其進一步包含通過所述至少一個分裂器施加電流信號以產(chǎn)生所述所施加的局部化熱。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米至少I瓦且小于每平方毫米10瓦的速率遞送熱。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中以約80%的工作循環(huán)使所述電流信號脈沖化。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中接通所述電流信號達160ms且斷開所述電流信號達40ms。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號具有約IHz到IkHz的頻率。
101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號具有5Hz的頻率。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號的持續(xù)時間為約I秒到20秒。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法`，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號的所述持續(xù)時間為約3秒。
104.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述電壓信號具有約2V的峰值電壓。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以逐步方式施加所述電壓信號直到達到所述峰值電壓。
106.—種系統(tǒng)，其包含: 經(jīng)皮取樣及分析裝置，其包含: 襯底，其具有第一側(cè)； 至少一個分裂器，其安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上，其中所述至少一個分裂器經(jīng)配置以在跨越所述分裂器施加電壓時產(chǎn)生能夠改變有機體的屏障細胞的滲透性特性以變得可滲透的局部化熱； 儲液器，其在所述經(jīng)皮取樣及分析裝置的所述第一側(cè)上，所述儲液器經(jīng)配置以收集且包含通過所述可滲透屏障細胞獲得的生物樣本，其中所述儲液器包含感測腔；及 生物感測元件，其包含安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上的至少兩個感測電極，其中所述生物感測元件經(jīng)配置以確定所述生物樣本中的分析物的水平，其中所述感測腔經(jīng)配置以圍繞所述至少兩個感測電極含有所述生物樣本；及施加器裝置，其包含: 外殼，所述外殼經(jīng)配置以選擇性地嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置； 處理器，其中所述處理器在嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時耦合到所述至少兩個感測電極； 顯示器，其耦合到所述處理器； 存儲器，其耦合到所述處理器 '及 電壓源，其在嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時耦合到所述處理器且將電壓信號提供到所述至少一個分裂器，其中所述處理器經(jīng)配置以修改通過所述電壓源提供的所述電壓信號且將所述經(jīng)修改的電壓信號施加到所述至少一個分裂器，且其中所述處理器經(jīng)配置以從所述至少兩個感測電極接收電信號且確定存在于所述生物樣本中的分析物的水平。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述顯示器經(jīng)配置以顯示存在于所述生物樣本中的分析物的所確定的水平。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述施加器裝置進一步包含無線發(fā)射器，所述無線發(fā)射器經(jīng)配置以將存在于所述生物樣本中的分析物的所述所確定的水平發(fā)射到遠程計算裝置。
109.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述施加器裝置進一步包含通信端口，所述通信端口經(jīng)配置以經(jīng)由有線連接將存在于所述生物樣本中的分析物的所述所確定的水平發(fā)射到計算裝 置。
【文檔編號】G01N27/30GK103518131SQ201180065357
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2011年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月10日
【發(fā)明者】約翰·弗雷德里克·科里, 喬·馬爾卡尼奧, 約瑟夫·維達里斯, 孫達爾·D·納達拉加恩 申請人:彈性醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于從個體非侵害性地且經(jīng)皮地獲取生物樣本且確定所獲得的生物樣本的分析物的水平的經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)可引起皮膚細胞的分裂以產(chǎn)生毛細血管狀通道，生物樣本可從所述毛細血管狀通道流動到所述經(jīng)皮取樣及分析裝置。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置、方法及系統(tǒng)可將所述生物樣本收集于儲液器中，在所述儲液器中，所述生物樣本可與生物反應(yīng)性元件進行化學(xué)反應(yīng)。傳感器可將所產(chǎn)生的電子(離子)轉(zhuǎn)換成經(jīng)測量的電信號。可測量所述經(jīng)轉(zhuǎn)換的信號且可基于所述經(jīng)測量的信號確定分析物的水平。
【專利說明】經(jīng)皮取樣及分析裝置
[0001]相關(guān)申請案
[0002]本申請案主張2010年12月10日申請的標(biāo)題為“經(jīng)皮取樣及分析裝置(Transdermal Sampling and Analysis Device) ” 的第 61/421，982 號美國臨時專利申請案的優(yōu)選權(quán)，且主張2011年11月11日申請的標(biāo)題為“經(jīng)皮取樣及分析裝置(TransdermalSampling and Analysis Device) ”的第13/294，368號美國專利申請案的優(yōu)先權(quán),所述兩個專利申請案的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
【背景技術(shù)】
[0003]對疾病的有效診斷及治療取決于對個體的當(dāng)前生理狀態(tài)的精確監(jiān)視。監(jiān)視身體中的分子的濃度為用于確定生理狀態(tài)的方法的實例。舉例來說，糖尿病患者必須積極地監(jiān)視其身體的葡萄糖水平以治療且防止?jié)撛诘赝{生命的狀況，例如低血糖或高血糖。
[0004]對個體的內(nèi)部生理狀態(tài)的監(jiān)視需要兩個步驟過程。第一，必須從所述個體的身體獲取生物樣本。第二，必須使用各種方法及系統(tǒng)中的任一者分析所述樣本?？捎糜诜治鰪膫€體獲得的樣本的一些常見方法及系統(tǒng)包括使用化驗、傳感器及/或生物傳感器。
[0005]生物傳感器組合生物組件與生化檢測器組件以允許檢測生物樣本中的分析物。分析物為在分析性程序中確定的物質(zhì)或化學(xué)成分。舉例來說，葡萄糖為血糖生物傳感器中使用的過程中的分析物。生物傳感器可用于檢測或確定可通過生物方法分析的任何種類的分析物的特性。
[0006]典型的生物傳感器可包括單個主要部件:i)生物反應(yīng)性元件，例如生物材料(例如，組織、微生物、細胞器、細胞受體、酶、抗體及核酸等等)、生物衍生材料或仿生材料。可通過生物工程來產(chǎn)生敏感生物元件；ii)變換器或檢測器元件，其以生化方式起作用(例如，光學(xué)的、壓電的、電化學(xué)的等等)，所述變換器或檢測器元件可將由分析物與生物元件的相互作用產(chǎn)生的信號變換成可更容易地測量及量化的另一信號；及迅)相關(guān)聯(lián)的電子裝置或信號處理器，其主要負責(zé)以用戶友好方式顯示結(jié)果。
[0007]常見的商業(yè)生物傳感器為血糖生物傳感器。血糖生物傳感器可測量由葡萄糖在電化電池中的酶性氧化作用產(chǎn)生的電流。所產(chǎn)生的電流可與葡萄糖的濃度成比例，這是考慮到所述葡萄糖為限制反應(yīng)物。由于此原因，葡萄糖氧化酶將葡萄糖轉(zhuǎn)換成葡萄糖內(nèi)酯，從而在所述過程中釋放電子。這些電子通過電子介體(例如鐵氰化物)轉(zhuǎn)移到電化電池的陽極，從而產(chǎn)生與葡萄糖濃度成比例的可測量電流。所產(chǎn)生的電流通過安培計，接著通過電化電池的陰極返回。可使用不同方法獲得生物樣本，例如通過擦拭或以經(jīng)皮方式。
[0008]擦拭為用于從上皮的表面收集生物樣本的非侵害性方法。此方法用于收集可用于測試遺傳特性、監(jiān)視癌癥及檢測細菌的存在的細胞或有機體。
[0009]用于獲取生物樣本的常規(guī)方法通常是疼痛且侵害性的。舉例來說，為確定血糖水平，糖尿病患者必須通過使用尖銳儀器刺穿或割裂其皮膚來抽取血液。此過程可為不舒服的、疼痛的且特別惱人的(當(dāng)在糖尿病患者的情形下必須一天多次執(zhí)行此過程時)。除了疼痛與不適之外，還存在與這些侵害性組織提取技術(shù)相關(guān)聯(lián)的其它不合意的副作用。舉例來說，還患有血友病的糖尿病患者在每次必須使用侵害性過程測試其血糖水平時面臨嚴重出血的危險。在另一實例中，這些侵害性過程使免疫系統(tǒng)減弱的糖尿病患者暴露于增加的局部感染或系統(tǒng)感染的可能性。
[0010]還以需要相對大的樣本的方式來設(shè)計當(dāng)前可用的生物傳感器以精確地確定分析物濃度。舉例來說，當(dāng)前可用的血糖生物傳感器需要至少300nl的血液以分析血糖水平。為獲得這些較大的生物樣本，必須使用疼痛且侵害性的過程，這是不合意的。
[0011]因此，可能需要額外的研究來提供需要小樣本來執(zhí)行精確分析的非侵害性、無痛過程。需要允許從上皮面表面Epithelial surface)下方非侵害性地獲取樣本的生物樣本的經(jīng)皮收集。為以經(jīng)皮方式獲取樣本，可在不割裂或刺穿皮膚的情況下分裂上皮。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]各種實施例方法及設(shè)備允許生物樣本的安全且非侵害性經(jīng)皮提取，其使用分裂器單元產(chǎn)生改變角質(zhì)層的滲透性而不損傷所述角質(zhì)層的局部化熱。角質(zhì)層的經(jīng)改變的滲透性允許組織液流動且經(jīng)收集以供分析。各種實施例方法及設(shè)備可實施各種分裂器配置，此類配置包括用于形成所述分裂器的大小、形狀及材料方面的變化。進一步的實施例可實施通道及儲液器配置，所述配置輔助將經(jīng)收集樣本遞送到生物反應(yīng)性元件以用于感測經(jīng)收集樣本的某些性質(zhì)。在進一步實施例中，揭示一種施加器單元，所述施加器單元使用各自具有提供在其上的分裂器單元的用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元。所述施加器單元可包括電力供應(yīng)器以將電壓(或電流)施加到分裂器單元，以便產(chǎn)生局部化熱。所述施加器單元還可包括顯示器，所述顯示器向用戶顯示所感測到的生物樣本的性質(zhì)值。
[0013]可將用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元預(yù)加載在施加器單元內(nèi)且在預(yù)定數(shù)目的加熱循環(huán)之后將其丟棄掉。在替代實施例中，可個別地加載用完即可丟棄的經(jīng)皮取樣及分析裝置單元，在每次用戶試圖更換所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時加載。在另一實施例中，所述施加器單元可將所感測到的生物樣本的性質(zhì)值傳送到遠程計算機/服務(wù)器以供遠程分析及監(jiān)視。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]并入在本文中且構(gòu)成本說明書的一部分的【專利附圖】
【附圖說明】本發(fā)明的示范性方面且與上文給出的一般描述及下文給出的詳細描述一起用于解釋本發(fā)明的特征。
[0015]圖1說明人類皮膚的上皮層的橫截面圖。
[0016]圖2說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0017]圖3說明具有正方形儲液器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0018]圖4說明具有梯形儲液器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0019]圖5A到說明具有不同的分裂器及儲液器配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0020]圖6A到6D說明具有不同配置的實施例分裂器的俯視圖。
[0021]圖7說明彎曲分裂器的寬高比的測量。[0022]圖8說明放置在皮膚上的具有彎曲配置的實施例分裂器的橫截面圖。
[0023]圖9說明包括兩個分裂器的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的一部分的俯視圖。
[0024]圖1OA到IOE說明具有變化的分裂器及儲液器配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0025]圖1lA和IlB說明具有變化的通道支撐物配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0026]圖12A到12C說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的通道支撐物的橫截面圖。
[0027]圖13說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的分裂器、儲液器及通道支撐物之間的關(guān)系的橫截面圖。
[0028]圖14A說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的儲液器、傳感器及分裂器的俯視圖。
[0029]圖14B說明根據(jù)一實施例的具有蓋的經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0030]圖15A說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置的俯視圖。
[0031]圖15B及15C說明圖15A的經(jīng)皮取樣及分析裝置的不同層的關(guān)系的橫截面圖。
[0032]圖16說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置的升高分裂器的透視圖。
[0033]圖17為用于施加經(jīng)皮取樣及分析裝置的實施例施加器裝置的組件框圖。
[0034]圖18為根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)的系統(tǒng)組件圖。
[0035]圖19A到19C說明用于使用不同工具箱以經(jīng)皮取樣及分析裝置加載實施例施加器裝置的實施例方法。
[0036]圖20說明將經(jīng)加載施加器裝置施加到個體的皮膚的實施例方法。
[0037]圖21為適于用于各種實施例中的服務(wù)器的組件框圖。
[0038]圖22為適于用于各種實施例中的計算機裝置的組件框圖。
【具體實施方式】
[0039]將參考附圖詳細描述各種實施例。在可能的情況下，相同的參考數(shù)字將在所有圖式中用于指代相同或相似部件。對特定實例及實施方案的參考是出于說明目的，且不希望限制本發(fā)明或權(quán)利要求書的范圍。
[0040]用于從個體獲取生物樣本的常規(guī)方法是侵害性的、不舒服的且疼痛的。舉例來說，常規(guī)葡萄糖生物傳感器要求糖尿病患者通過使用尖銳的刀片或針刺穿或割裂其皮膚來獲取血液樣本。接著，可收集所述血液樣本且將其遞送到檢測所述血液樣本的葡萄糖水平的生物傳感器。雖然此類生物傳感器通常標(biāo)記為“無痛的”，但用戶在重復(fù)取樣期間經(jīng)常體驗到他們可能對其感到習(xí)慣的某種程度的不適。不管怎樣，常規(guī)生物傳感器可引起不適、疼痛且可增加感染或出血的可能性。
[0041]常規(guī)生物傳感器的另一缺點為其在可分析生物樣本之前需要若干步驟。常規(guī)生物傳感器需要使皮膚分裂、收集生物樣本(例如，血液)及將所獲得的樣本從收集地點遞送到分析裝置。此多步驟過程是耗時的且在收集及/或遞送期間可引起生物樣本的污染或丟失。此外，如果用于使上皮分裂的尖銳儀器處理不當(dāng)，那么當(dāng)其他人與被污染的尖銳儀器接觸時可能出現(xiàn)疾病(例如，肝炎)的交叉污染。當(dāng)前生物傳感器的進一步缺點為其需要相對大的樣本體積來提供精確結(jié)果。
[0042]因此，揭示各種實施例方法及設(shè)備，其提供安全且非侵害性的經(jīng)皮取樣，及對生物樣本的分析。所述各種實施例方法及設(shè)備獲取且分析在損傷或感覺最小的情況下以經(jīng)皮方式提取的生物樣本。此外，所述各種實施例在單個步驟中獲取生物樣本且將所述樣本遞送到生物傳感器。因此，可使?jié)撛诘奈廴撅L(fēng)險最小化。在一實施例中，可將電壓(或電流)施加到分裂器單元，從而產(chǎn)生可被施加到個體的上皮(即，皮膚)的局部熱。已發(fā)現(xiàn)所施加的局部熱改變上皮的角質(zhì)層中的分裂位置處的細胞的滲透性，使得產(chǎn)生用于流體流動的通道。
[0043]組織液可從這些毛細血管狀通道滲透且可被收集?？赏ㄟ^使收集到的流體與生物反應(yīng)性元件(例如，酶)進行反應(yīng)來對所收集到的流體進行分析物(例如，葡萄糖)測試?？梢噪娀瘜W(xué)方式分析生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的生化反應(yīng)的產(chǎn)物以根據(jù)電勢或電流推斷出反應(yīng)物的濃度?？捎成錂z測到的電勢或電流量來確定分析物水平或生物樣本特性。一旦從皮膚移除分裂器單元，角質(zhì)層細胞即通過返回到其原始構(gòu)造且關(guān)閉毛細血管狀通道而再次變得不可滲透。
[0044]所述各種實施例方法及設(shè)備進一步允許對非常少量的生物樣本的精確實時分析。在一實施例中，從角質(zhì)層的毛細血管狀通道收集的極少量的組織液可用于確定各種分析物水平。
[0045]所述各種實施例方法及設(shè)備進一步使得分析生物樣本的整個過程成為可能，所述過程包括在單一裝置中使皮膚細胞分裂、收集生物樣本、使所述生物樣本與生物反應(yīng)性元件反應(yīng)及感測由所述反應(yīng)產(chǎn)生的信號。通過將取樣裝置及分析裝置并入在單一封裝中，可需要較小的生物樣本且可極大地減小生物樣本的污染的可能性。還可減少獲取樣本及執(zhí)行樣本分析的所需的時間。
[0046]生物樣本的經(jīng)皮提取可需要接近可位于完整的皮膚表面下方的體液。所述皮膚為動物(尤其是脊椎動物)的軟外蓋。在哺乳動物中，所述皮膚為由多層外胚層組織組成的皮膚系統(tǒng)的最大器官，且保衛(wèi)下方的肌肉、骨骼、韌帶及內(nèi)臟器官。皮膚執(zhí)行以下功能:保護、感覺、熱管理、蒸發(fā)控制、存儲及合成、吸收及抗水性。
[0047]哺乳動物的皮膚由三個主要層組成:表皮，其提供防水性且用作防止感染的屏障；真皮，其用作用于皮膚的附器的位置；及下皮(皮下脂肪層)。
[0048]表皮為皮膚的最外層。表皮形成身體表面上的防水的、保護性的外套且由具有下方的基膜的分層鱗狀上皮組成。表皮分成若干層，其中細胞通過有絲分裂形成在最內(nèi)層處。所述細胞在組織層中向上移動，隨著其分化且以角蛋白填充而改變形狀及成分。所述細胞最終到達稱為角質(zhì)層的頂層且蛻皮或脫落。表皮的厚度為約0.5mm到1.5mm。
[0049]如圖1中說明，表皮分成以下五個子層或組織層:角質(zhì)層102，其由25到30層死細胞構(gòu)成且具有10微米與50微米之間的厚度；透明層103、顆粒層104、棘層105及生發(fā)層106 (也稱為“基底層”)。
[0050]可與皮膚100直接接觸而放置各種實施例的設(shè)備且通過壓力或粘著劑將其保持在適當(dāng)位置中。可將一系列精確確定且受控的電脈沖施加到安置在所述設(shè)備中或所述設(shè)備上的一個或一個以上分裂器單元，以便產(chǎn)生使皮膚100的角質(zhì)層102的細胞分裂而不損傷皮膚細胞的局部熱及電場。施加精確度受控的熱改變角質(zhì)層的滲透特性且在皮膚中產(chǎn)生允許組織液流出個體的身體的毛細血管狀通道。可收集所述組織液且引導(dǎo)其通過設(shè)備的表面。在設(shè)備的表面上，所述組織液可與傳感器接觸以確定某一分析物(某些分析物)的成分或存在。一個此傳感器可使用生物反應(yīng)性元件，例如酶。在組織液與生物反應(yīng)性元件反應(yīng)之后，可以某一方式定位一對或一對以上電化學(xué)電極以測量組織液樣本的一個或一個以上生化分析物或物理化學(xué)性質(zhì)。出于論述的目的，歸因于局部熱施加的角質(zhì)層滲透性的劇增可稱為分裂過程。產(chǎn)生局部熱的元件可稱為分裂器202。在分裂過程期間，皮膚細胞保持完整。
[0051]圖2說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性組件。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括分裂器202，所述分裂器202連接到信號產(chǎn)生器204a、204b的正電桿及負電桿。在一實施例中，分裂器202可用作電阻性元件。在歸因于局部熱施加的滲透性升高的簡短時期之后，細胞返回到其正常功能。在一實施例中，當(dāng)電流通過分裂器202時，分裂器202產(chǎn)生熱。當(dāng)放置在皮膚上時，由分裂器元件產(chǎn)生的局部熱可引起對皮膚細胞的分裂，從而促進組織液流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的表面上。分裂器202可由展現(xiàn)適當(dāng)加熱及控制性質(zhì)的各種材料制成，以提供使皮膚細胞分裂而不損傷皮膚細胞所需的精確加熱控制性質(zhì)。此外，可出于制造的相對容易性以及成本考慮來選擇用于產(chǎn)生分裂器202的材料。例如鈦、鎢、不銹鋼、鉬及金等等的材料可優(yōu)選地用于形成分裂器202。在優(yōu)選實施例中，金可用于形成分裂器202。
[0052]經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括由反電極208及工作電極201組成的感測元件。電極208、210可涂覆有生物反應(yīng)性元件且耦合到導(dǎo)電路徑206a、206b。在一實施例中，反電極208及工作電極210形成電解池的陽極及陰極。反電極208可涂覆有生物反應(yīng)性元件以促進由生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的信號到電信號的轉(zhuǎn)換。
[0053]可將許多不同分析技術(shù)并入到經(jīng)皮取樣及分析單元中以確定生物樣本中的各種分析物的水平及濃度。舉例來說，安培計技術(shù)、庫倫滴定技術(shù)、電勢測定技術(shù)可各自為可并入到經(jīng)皮取樣及分析裝置中以確定生物樣本中的分析物水平或濃度的替代技術(shù)。此外，可并入電化學(xué)阻抗分析技術(shù)以檢測生物樣本中特定抗體的存在。
[0054]作為說明，可使用安培計技術(shù)來檢測流體樣本中的葡萄糖的水平或濃度。兩個電極可為分離的且彼此絕緣，且具有跨越電極施加的電勢。因為電極物理地去耦合，所以沒有電流從一個電極流到另一個電極。可使用在存在特定分析物的情況下通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生離子的反應(yīng)劑處理所述電極。當(dāng)可允許含有分析物的生物樣本在兩個電極的表面上流動時，所產(chǎn)生的離子促進電流在所述電極之間的流動。在反應(yīng)中產(chǎn)生的離子的相對數(shù)目可確定電流可流動的相對容易性。換句話說，當(dāng)在生物樣本中存在較高濃度的檢測到的分析物時，在所述電極之間流動的相對電流將增加。因此，可基于在兩個電極之間檢測到的電流或電壓降的量值來計算特定分析物的相對濃度。
[0055]類似地，庫倫滴定方法使用分析性化學(xué)技術(shù)來通過測量所傳導(dǎo)或產(chǎn)生的電量(以庫倫計)來確定在電解反應(yīng)期間變換的物質(zhì)量。并入電勢測定方法的經(jīng)皮取樣及分析裝置在無電流或低電流流動條件下測量電勢。接著，可使用測得的電勢來確定所關(guān)注的分析物的分析量。并入電化學(xué)阻抗方法的經(jīng)皮取樣及分析裝置測量隨著頻率而變的介質(zhì)的介電性質(zhì)。
[0056]在示范性實施例中，當(dāng)分析生物樣本中的葡萄糖的濃度時，葡萄糖到葡萄糖內(nèi)酯的酶促轉(zhuǎn)換可產(chǎn)生電子，可捕獲所述電子以在感測電極208、210(也稱為反電極208及工作電極210)之間產(chǎn)生陽極電流。電阻抗感測電極208、210可經(jīng)配置以確定跨越感測電極208,210的電阻抗光譜。由于化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生的電流的量值可與所獲得的生物樣本中含有的葡萄糖的量或濃度成比例。在一實施例中，可使用發(fā)電機(未展示)將電勢施加到反電極208及工作電極210。一旦生物樣本與涂覆電極208、210的反應(yīng)性生物元件反應(yīng)，可從葡萄糖到葡萄糖內(nèi)酯的轉(zhuǎn)換釋放的離子即促進跨越工作電極與反電極的電流的產(chǎn)生。在此場景中，工作電極可用作陽極且反電極可用作陰極或反之亦然。電流的水平可取決于位于生物樣本中且經(jīng)轉(zhuǎn)換成葡萄糖內(nèi)酯的葡萄糖量。可通過安培計測量可產(chǎn)生的電流，所述電流的測量可與在所收集的生物樣本中的葡萄糖水平直接相關(guān)。
[0057]反電極及工作電極208、210可由展現(xiàn)滿意的導(dǎo)電特性且適于所使用的特定測量的各種材料中的任一者制成。此外，可出于制造的相對容易性以及成本考慮來選擇用于產(chǎn)生電極的材料。展現(xiàn)用作反電極及工作電極208、210的滿意導(dǎo)電特性的材料的實例可包括鉬、銀、金、碳或其它材料。
[0058]經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括儲液器212，所述儲液器212用于收集及含有生物樣本，例如從被分裂的角質(zhì)層中的毛細血管狀通道流出的組織液。當(dāng)組織液可被釋放且開始在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上流動時，儲液器212提供用于在其中收集組織液的體積。通過在儲液器212內(nèi)進行收集，可含有所述組織液，同時由感測電極進行的樣本的分析繼續(xù)進行。儲液器212可在分裂器202及感測電極208、210的下方形成。當(dāng)將經(jīng)皮取樣及分析裝置200放置在個體的皮膚上時(其中分裂器202與皮膚接觸)，可有效地將所述儲液器定位在分裂器202及電極208、210上方以含有所釋放的流體樣本。儲液器212可包括蓋子或蓋以更有效地包含流體。下文相對于圖13A及13B更詳細地論述蓋子或蓋?？墒褂么隧椉夹g(shù)中已知的常規(guī)方法來產(chǎn)生儲液器212。舉例來說，可通過在非儲液器區(qū)域中的支撐基部(例如，襯底214)的第一側(cè)上借助加成法或借助減成法(例如，光刻)來堆積材料(例如，陶瓷或聚合物211)來產(chǎn)生儲液器212。替代地，可將間隔物材料(下文更詳細地論述)安置在蓋與襯底214之間以產(chǎn)生用于收集流體的腔。
[0059]襯底214可形成可在其上定位或附接其它經(jīng)皮取樣及分析裝置200組件的支撐物。所述襯底可由柔性材料形成，使得建置在其上的襯底及組件可變形以與用戶皮膚的輪廓共形。替代地，所述襯底可由剛性材料形成，使得可迫使用戶的皮膚變形以與所述襯底的形狀共形。襯底214可包括第一側(cè)或頂側(cè)及第二側(cè)或背側(cè)。經(jīng)皮取樣及分析組件可附接到襯底214的第一側(cè)。襯底214可包括某些特性以容納各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的所有功能。舉例來說，襯底214可必須經(jīng)受各種蝕刻及或光刻過程，所述過程沉積材料以在不損壞分裂器202及電極208、210的情況下形成分裂器202及電極208、210。此外，襯底214的第一側(cè)可經(jīng)歷蝕刻過程以產(chǎn)生儲液器212。此外，可能需要襯底214展現(xiàn)某些熱傳導(dǎo)性質(zhì)。舉例來說，可能需要由分裂器單元202產(chǎn)生的熱保持局部化且集中。因此，可能需要所述襯底具有高熱阻率以使得由分裂器產(chǎn)生的熱不被襯底214傳導(dǎo)到不同于與分裂器單元202直接接觸的區(qū)域的區(qū)域。此外，可能需要所述襯底擁有對熱膨脹的抵抗性。
[0060]不同的襯底214可用作經(jīng)皮取樣及分析裝置200中的基部。當(dāng)將電壓(或電流)施加到分裂器202且產(chǎn)生熱時，具有高熱膨脹系數(shù)的襯底214可撓曲或彎曲。撓曲或彎曲動作可使分裂器單元202從皮膚100的表面移位，從而導(dǎo)致對角質(zhì)層的不充分加熱。因此，角質(zhì)層的滲透性可未被充分改變以允許組織液的流動。最終結(jié)果為所獲得的生物樣本的體積不足以進行充分分析?？尚枰至哑?02連續(xù)地與皮膚100接觸以在角質(zhì)層中產(chǎn)生毛細血管狀通道，所述毛細血管狀通道可允許組織液從個體的身體流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200上。因此，可選擇不使分裂器202從皮膚100移位的低熱模數(shù)襯底214。
[0061]此外，對襯底214的重復(fù)加熱及冷卻可損壞可附接到襯底214的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件。舉例來說，用于分裂器202的材料與用于襯底214的材料之間的熱膨脹特性的差異可導(dǎo)致分裂器202與襯底214的分離。換句話說，在重復(fù)的加熱及冷卻循環(huán)之后，分裂器可開始從襯底剝離。因此，在優(yōu)選實施例中，所述襯底可展現(xiàn)高熱阻率(低導(dǎo)熱率)性質(zhì)，同時反映分裂器202材料的低熱膨脹特性。不同的襯底214可具有不同的熱膨脹性質(zhì)。舉例來說，大多數(shù)金屬襯底214具有約5ppm/°C到10ppm/°C的熱膨脹系數(shù)；玻璃具有約8ppm/degF的熱膨脹系數(shù)；通用塑料具有20ppm/°C到30ppm/°C的熱膨脹系數(shù)。
[0062]然而，在一些替代實施例中，可操縱用于襯底214中的材料的熱膨脹特性以有利地產(chǎn)生所述襯底的機械移動。襯底214的此機械移動可引起脂質(zhì)屏障膜中的結(jié)合的破裂、分裂或錯位，從而進一步實現(xiàn)或輔助生物流體從間質(zhì)區(qū)、在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上及通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200的移位。舉例來說，當(dāng)施加電流通過分裂器202時，可產(chǎn)生熱。對分裂器202的加熱致使容納分裂器202的襯底214也加熱。此加熱導(dǎo)致襯底214材料根據(jù)熱膨脹系數(shù)膨脹。當(dāng)解除施加到分裂器202的電流時，分裂器202及周圍的襯底214兩者都將冷卻。此冷卻導(dǎo)致襯底214材料的收縮。如下文更詳細地論述，可使到分裂器202的電流脈沖化。所施加的電流的脈沖接通及脈沖斷開可引起襯底214的有節(jié)奏膨脹及收縮循環(huán)以導(dǎo)致襯底垂直于其平面的機械移動，以增強生物流體從間質(zhì)區(qū)的流動。具有充分的熱膨脹系數(shù)的材料可導(dǎo)致襯底214垂直于其平面的在0.05微米與3.0微米之間的平移。在優(yōu)選實施例中，選擇具有熱膨脹系數(shù)的材料以導(dǎo)致襯底214垂直于其平面的在0.1微米與0.6微米之間的平移。
[0063]在一實施例中，襯底214可包括物理及/或化學(xué)性質(zhì)以適應(yīng)某些溫度而不被損壞或引起對經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件的損壞。在一實施例中，可將產(chǎn)生高達200°C的溫度的分裂器202附接到襯底214。因此，襯底214可必須經(jīng)受此類高溫而不會熔化、永久地變形或?qū)醾鲗?dǎo)到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件。
[0064]即使襯底214不在高溫下熔化或永久地變形，襯底214也可歸因于變化的溫度而膨脹或收縮。因為經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件可固定地附接到襯底214，所以襯底214的膨脹及收縮可引起附接組件分離且引起對經(jīng)皮取樣及分析裝置200的配置的損壞。
[0065]為減少或消除襯底214在變化溫度下的尺寸變化，可考慮不同的襯底214。在一實施例中，由具有約10ppm/degF到20ppm/degF的熱膨脹系數(shù)的材料制成的襯底214可用于減少當(dāng)襯底214暴露于約100°C到200°C的高熱時的膨脹/收縮效應(yīng)。在進一步實施例中，可使用由具有約10ppm/degF到12ppm/degF的熱膨脹系數(shù)的材料制成的襯底214。在進一步實施例中，襯底214可具有可在與分裂器202材料的CTE的20%的偏差之內(nèi)的熱膨脹系數(shù)。
[0066]為減少或消除從附接到襯底214的分裂器202到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件的熱傳導(dǎo)，可考慮用于襯底214的替代材料。在一實施例中，襯底214可由具有約0.lW/m*K到1.lW/m*K的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料形成，以減少從分裂器202到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它組件或到超過與分裂器202直接接觸的部分的個體的皮膚的其它非計劃中區(qū)域的熱傳導(dǎo)。在進一步實施例中，襯底214可由具有約0.lW/m*K到0.2W/m*K的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料制成。在進一步實施例中，襯底214可由具有約0.13W/m*K或更低的熱導(dǎo)率系數(shù)的材料制成。
[0067]在一實施例中，為經(jīng)皮取樣及分析裝置200選擇襯底214可取決于用于制造經(jīng)皮取樣及分析裝置200的分裂器202的材料的熱膨脹系數(shù)及熱導(dǎo)率系數(shù)。舉例來說，襯底214可由具有與用于分裂器202的材料的CTE偏差小于50%且優(yōu)選地小于20%的熱膨脹系數(shù)的材料制成。在進一步實施例中，襯底214可由具有小于0.5W/(m.K)的熱導(dǎo)率系數(shù)(CTC)的材料制成。
[0068]在一實施例中，適于用于各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的襯底214可由各種材料制成，例如玻璃、塑料、金屬或硅。
[0069]在一實施例中，襯底214可由塑料制成。當(dāng)將熱施加到塑料時，塑料材料的尺寸通常在膨脹之前收縮。因為塑料的此獨特特性，將熱施加到由塑料制成的襯底214可引起對附接到塑料襯底214的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件的損壞。為防止初始收縮，用于制造襯底214的塑料材料可為退火塑料(即，已在先前被加熱以移除或防止由初始收縮引起的內(nèi)應(yīng)力的塑料)。退火塑料在此項技術(shù)中是已知的且可通過使塑料材料退火以引起其性質(zhì)的變化來生產(chǎn)退火塑料。
[0070]在進一步示范性實施例中，襯底214可由聚亞酰胺(例如，Kapton?)制成。Kapton?為DuPont?開發(fā)的聚亞酰胺薄膜，其可在較寬的溫度范圍(_273°C到+400°C (O到673K))中保持穩(wěn)定。
[0071]可將生物反應(yīng)性元件(例如，酶)涂覆到襯底的第一側(cè)。舉例來說，可將所述生物反應(yīng)性元件涂覆到工作電極210、反電極208或兩者。當(dāng)角質(zhì)層被分裂且組織液開始通過結(jié)構(gòu)的毛細血管作用流經(jīng)角質(zhì)層進入到儲液器212時?？梢龑?dǎo)所述組織液流動到儲液器212中且具體來說在反電極及工作電極208、210的表面上流動。所獲得的流體可與反電極及工作電極208、210的表面上的生物反應(yīng)性元件接觸，從而引起以電子形式釋放能量的化學(xué)反應(yīng)。反電極208及工作電極210可形成電解池的陽極及陰極，從而使得電流能夠流經(jīng)可以可控電勢測量所述電流的裝置。因此，可將從生物樣本與生物反應(yīng)性元件之間的化學(xué)反應(yīng)釋放的電子(離子)轉(zhuǎn)換成電信號。可測量由所述化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的電信號以確定所獲得的生物樣本中的目標(biāo)分析物的量。
[0072]襯底的第一側(cè)上的生物反應(yīng)性元件的過厚可在制造過程期間或在裝置的操作期間引起某些問題。舉例來說，較大厚度的生物活性層需要較大深度的通道以給予供生物樣本在電極上流動的空間。如果所涂覆的生物反應(yīng)性元件層過厚(舉例來說，大于10微米，例如在商業(yè)葡萄糖經(jīng)皮取樣及分析裝置中常見)，那么其可阻塞或填充可經(jīng)配置以在電極上引導(dǎo)生物樣本的通道222，從而致使經(jīng)皮取樣及分析裝置200發(fā)生功能故障或引起需要以增加的成本為代價的增加的通道厚度。下文更詳細地論述通道222。在示范性實施例中，為避免阻塞通道222且阻礙生物樣本在電極上的移動，可以例如產(chǎn)生小于5微米且優(yōu)選地小于I微米的厚度的方式涂覆生物反應(yīng)性元件。這可通過使用例如由Eugenii Katz,生物化學(xué)及生物能學(xué)-42(1997)95-104描述的系統(tǒng)或薄傳感器層沉積的其它已知方法來實現(xiàn)。通過減小生物反應(yīng)性元件的厚度，可在沒有增加的通道深度的額外成本的情況下防止對經(jīng)皮取樣及分析裝置200中的通道222的可能阻塞。
[0073]通常使用的生物反應(yīng)性元件的一個實例可為葡萄糖氧化酶(G0D)。通常使用的生物反應(yīng)性元件的另一實例可為葡萄糖脫氫酶。在示范性實施例中，可涂覆GOD以覆蓋工作電極210的表面。為確定個體的葡萄糖水平，可與皮膚細胞直接接觸而施加具有分裂器202的經(jīng)皮取樣及分析裝置200。通過跨越分裂器202的端子施加電壓(或電流)，可產(chǎn)生精確度受控的熱且將所述熱局部化到分裂器202位置?？蓪χつw施加局部化的熱以改變皮膚細胞的滲透性且最終產(chǎn)生毛細血管狀通道。組織液可從毛細血管狀通道流出而進入儲液器212且在反電極及工作電極208、210上流動。組織液中的葡萄糖分子可與覆蓋工作電極210的表面的GOD反應(yīng)。葡萄糖氧化酶催化組織液中的葡萄糖分解成葡萄糖內(nèi)酯，從而將電子釋放到介體，例如K3Fe[CN]6。電子介體(或電子穿梭)可將電子轉(zhuǎn)移到工作電極210，在工作電極210處已施加陽極電勢以使得可氧化所述介體。接著，經(jīng)氧化的介體可能夠接受來自葡萄糖轉(zhuǎn)換反應(yīng)的另一電子以重復(fù)所述過程。在此氧化反應(yīng)中釋放的電子可行進通過工作電極210而朝向反電極208，從而產(chǎn)生電流。由此反應(yīng)產(chǎn)生的所感測到的電流的量值可與組織液中的葡萄糖的濃度水平成比例地相關(guān)。因此，通過確定跨越工作電極及反電極產(chǎn)生的電流的量值，我們可確定所獲得的樣本中的葡萄糖的相對量。
[0074]圖3說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，其展示經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性組件的實施例定向及配置。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括連接到兩個導(dǎo)電路徑204a、204b的分裂器202。導(dǎo)電路徑204a、204b可耦合到電源(未展示)的正節(jié)點及負節(jié)點?？舌徑诠ぷ麟姌O210及反電極208而放置分裂器202。反電極及工作電極208、210可分別連接到導(dǎo)電路徑206a、206b。
[0075]可使用支撐結(jié)構(gòu)220圖案化反電極208及工作電極210的表面，支撐結(jié)構(gòu)220使電極208、210從個體的周圍皮膚移位。因為可對著個體皮膚按壓經(jīng)皮取樣及分析裝置200，所以可能有必要使電極208、210從周圍皮膚移位以便允許所獲得的組織液在電極208、210的表面上自由流動。周圍皮膚100可在電極208、210的表面上變形，從而有效地防止生物樣本與電極表面接觸。通過將支持結(jié)構(gòu)220放置在電極上，可有效地提升所述周圍皮膚使其遠離所述電極的表面。支撐結(jié)構(gòu)220的各種圖案還可產(chǎn)生通道222，通道222歸因于毛細血管作用而在工作及反電極208、210的整個表面上引導(dǎo)生物樣本。這些圖案可具有任何形狀或布置。舉例來說，反電極及工作電極208、210可經(jīng)配置以包括星形通道支撐物220以操縱生物樣本在反電極及工作電極208、210的整個表面上的移動。
[0076]因為所需的生物樣本量是微小的且反電極208及工作電極210的表面積可為相對小的，所以生物樣本對反電極及工作電極208、210的均勻覆蓋可增強分析物的最終分析的精確度。從經(jīng)皮取樣及分析裝置200 (其中反電極及工作電極208、210的整個表面被覆蓋)獲得的結(jié)果需要較少的用于分析的時間及較小的用于分析的生物樣本體積且可為更精確的。
[0077]圖4說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性元件可安置在襯底214的表面上且可經(jīng)配置以包括可為相互指狀突起的反電極及工作電極208、210。在此配置中，一個以上反電極及工作電極208、210可用于產(chǎn)生相互指狀突起配置。舉例來說，總共三個電極可用于產(chǎn)生相互指狀突起；兩個反電極208a及208b以及一個工作電極210。反電極208及工作電極210可經(jīng)由導(dǎo)電路徑206a、206b耦合到電流或感測單元?？墒褂瞄L通道支撐物220來形成細長通道222。通道222可覆蓋反電極及工作電極208a、208b、210的整個表面。以彎曲形狀配置的分裂器202可鄰近反電極及工作電極208a、208b、210而定位?？僧a(chǎn)生儲液器212而圍繞分裂器202及反電極及工作電極208a、208b、210。分裂器202可連接到信號產(chǎn)生器204a、204b的正電桿及負電桿。
[0078]生物樣本(例如，組織液)可從由分裂器202產(chǎn)生的毛細血管狀通道通過毛細血管作用流動到儲液器212中。當(dāng)生物樣本流動到儲液器212中時，通道222及通道支撐物220可輔助所述生物樣本在儲液器212中的移動及方向，以在反電極及工作電極208a、208b,210的整個表面上通過由所選擇的通道支撐物220材料的相對親水性質(zhì)引起的進一步毛細血管作用來分散所述生物樣本，如下文更詳細描述。
[0079]排氣口或出口 224可存在于生物樣本材料可朝向其移動的儲液器212的側(cè)上。排氣口 /出口 224可減輕原本將由在儲液器212內(nèi)捕獲的空氣引起的任何空氣壓力，且防止生物樣本朝向儲液器212的遠側(cè)移動。在圖4中展示的實施例中，儲液器212可呈梯形形狀以允許生物樣本使用通道222及通道支撐物220從分裂器202流動而在工作電極及反電極208、210上流動。在替代實施例中，排氣口 224可經(jīng)配置以引導(dǎo)排出的氣體返回朝向分裂器202，使得所述氣體可通過蓋1302(見圖13B及下文關(guān)于蓋的論述)中的孔返回而再循環(huán)。使用排氣口 224的實施例可稱為排氣實施例，而不使用排氣口的實施例可稱為未排氣或非排氣實施例。
[0080]圖5A到說明各自具有功能性組件的不同配置的各種實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置421到424的俯視圖。圖5A到中的每一者中展示的實施例擁有不同的分裂器202 (5A)到202(5D)配置，但出于此論述的目的而假設(shè)分裂器202 (5A)到202 (5D)可由相同材料形成。此外，出于此論述的目的，可假設(shè)可跨越分裂器202(5A)到202(5D)中的每一者施加相同的電壓(或電流)。
[0081]與圖4中展示的經(jīng)皮取樣及分析裝置類似，圖5A說明包括交叉指狀的反電極及工作電極208a、208b、210及具有彎曲配置的分裂器202(5A)的經(jīng)皮取樣及分析裝置421。在圖5A中展示的實施例中，分裂器202(5A)的橫截面具有相對小的線規(guī)(即，較大的橫截面直徑)。較小的線規(guī)可產(chǎn)生具有相對較低的電阻值且因此具有較低的局部熱(在可施加相同的電壓的情況下，與具有較高的電阻值的分裂器202相比)的分裂器202 (5A)。
[0082]圖5B說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置422的俯視圖。圖5B中展示的實施例的功能性組件與圖5A中展示的功能性組件類似。特定來說，圖5B中展示的分裂器202 (5B)的總長度可與圖5A展示的分裂器202(5A)相同。此外，由圖5B中展示的分裂器202 (5B)覆蓋的總面積可與圖5A中展示的分裂器202 (5A)相同。然而，圖5B中展示的分裂器202 (5B)的彎曲線圈的量規(guī)可展示為比圖5A中展示的分裂器202(5A)大(即，較小的橫截面尺寸)。因此，當(dāng)可將施加到圖5A中的分裂器202(5A)的相同電壓(或電流)施加到圖5B中的分裂器202(5B)時，可由于增加的電阻值而產(chǎn)生較高溫度的局部化熱。因為由圖5B中展示的分裂器202 (5B)產(chǎn)生的較高溫度可在與由圖5A中展示的分裂器202 (5A)產(chǎn)生的相對面積相同的相對面積上分布，所以相對于圖5A中展不的分裂器202(5A),圖5B的實施例中展不的分裂器202 (5B)的功率密度可高得多。
[0083]圖5C說明另一實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置423的俯視圖。與圖5A中展示的分裂器202(5A)對照，圖5C中展示的分裂器202(5C)具有大于分裂器202 (5A)的量規(guī)，但與分裂器202 (5A)及/或202 (5B)相比具有較少的繞組且覆蓋較小的總面積。與分裂器202 (5A)相比，因為分裂器202(5C)具有比分裂器202(5A)小的量規(guī)，所以分裂器202 (5C)通常將具有比分裂器202 (5A)高的電阻值。然而，因為分裂器202(5C)也具有比分裂器202 (5A)少的繞組，所以分裂器202(5C)的總長度可比分裂器202 (5A)短。因此，可有效地否定分裂器202(5C)的電阻值歸因于較大的量規(guī)而相對于分裂器202 (5A)增加，且分裂器202 (5C)的電阻值可與分裂器202 (5A)相同。然而，因為與分裂器202 (5A)相比，分裂器202 (5C)覆蓋顯著較小的總面積，所以相對于分裂器202(5A)的功率密度，分裂器202 (5C)的功率密度可顯著較大。與分裂器202 (5B)相比，分裂器202(5C)具有與分裂器202 (5B)相同的量規(guī)值但具有較少的繞組。因此，分裂器202(5C)的總長度可小于分裂器202 (5B)。因此，相對于分裂器202(5B)的電阻值，分裂器202 (5C)將具有較低的電阻值。然而，因為分裂器202 (5C)與分裂器202(5B)相比覆蓋顯著較小的總面積，所以相對于分裂器202(5B)的功率密度，分裂器202(5C)的功率密度可有效地為相同的。
[0084]圖說明包括具有較大光滑表面的反電極及工作電極208、210的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置424。與圖5A到5C中展示的配置對照，與彎曲形相比，儲液器212及分裂器202 (5D)的形狀可為矩形的。此外，電極208、210可展示為不相互指狀突出的矩形電極。分裂器202(?)的相對電阻值可比分裂器202 (5A)到202 (5C)的相對電阻值低得多，這是因為分裂器202 (5D)的量規(guī)可幾乎為分裂器202 (5A)的量規(guī)但總長度可幾乎為202 (5C)的總長度。此外，因為分裂器202 (5D)覆蓋約與分裂器202(5C)相同的總面積，所以相對于分裂器202 (5A)、分裂器202 (5B)及分裂器202 (5C)的功率密度，分裂器202 (5D)的功率密度可為較小的。各種實施例可經(jīng)設(shè)計以使用每平方毫米I到10瓦的功率密度將熱遞送到個體的皮膚。在優(yōu)選實施例中，分裂器以每平方毫米2到5瓦的功率密度將熱遞送到個體的皮膚。
[0085]如圖5A到中展示，可使用多種不同的分裂器202 (5A)到202 (5D)配置來制造各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置421到424。如上文論述，分裂器的大小及形狀可影響其電阻特性且因此影響其產(chǎn)生局部化熱的能力。此外，被選擇用于形成分裂器的材料也可影響其電阻特性且因此影響其產(chǎn)生局部化熱的能力。如同電極材料選擇，可從展現(xiàn)滿意的導(dǎo)電/電阻性質(zhì)的各種各樣的材料中選擇分裂器材料，使得當(dāng)將特定電壓施加到分裂器引線時可產(chǎn)生充分的熱。此外，應(yīng)在最優(yōu)分裂器材料中觀察到熱傳導(dǎo)及電阻特性。最后，制造處理的容易性及成本可確定分裂器材料的最終選擇。舉例來說，分裂器202可由鎳鉻合金、鈦、鎢或金制成。在優(yōu)選實施例中，分裂器202可由金制成。
[0086]如上文相對于圖5A到論述，可以多種配置形成分裂器202。圖6A到6E說明可形成分裂器202的額外形狀。舉例來說，分裂器202可以彎曲形、圓形、新月形、半圓形、線性、正方形、矩形、梯形、六邊形及三角形形狀形成。每一獨特形狀可影響可局部化所產(chǎn)生的熱的方式。研究顯示由變化的分裂器形狀引致的個體體驗到的所產(chǎn)生的感覺也變化。通過改變分裂器202的形狀，可增加或減少個體體驗到的感覺或不適。
[0087]圖6A說明具有線性形狀的實施例分裂器202的俯視圖。圖6B說明以希臘字母歐米伽的形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。圖6C說明以彎曲形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。圖6D說明以矩形形狀形成的實施例分裂器202的俯視圖。分裂器形狀配置可影響可從其抽取生物樣本的個體所體驗到的相對感覺或不適。在優(yōu)選實施例中，可形成分裂器單元以使得分裂器的外圍優(yōu)選地形成矩形。此類優(yōu)選分裂器單元可由實心分裂器202 (例如，圖6D中展示的實心分裂器202)形成或以替代彎曲配置(例如圖6C中展示)形成。所述彎曲配置具有一些優(yōu)勢。舉例來說，因為彎曲分裂器可由細長線圈(與實心矩形相比)形成，所以分裂器的電阻特性可大得多(假設(shè)類似或相同的材料)。此外，每一線圈的較細橫截面也對分裂器單元的較高的總電阻值做出貢獻。以此方式，彎曲形分裂器可占據(jù)大體上矩形的面積，同時提供充分高的電阻以產(chǎn)生所要求的局部加熱水平而以對個體造成的最小感覺及不適獲得經(jīng)皮生物樣本。
[0088]在一實施例中，由圍繞分裂器202的外圍確定的面積可影響可收集的生物樣本量或個體可體驗到的感覺量或感覺。除絕對面積之外，分裂器202的寬高比也可影響感覺對流體產(chǎn)生水平。寬高比為分裂器202可覆蓋的皮膚100的面積相比于分裂器202的參數(shù)(例如，所述分裂器的長度及橫截面面積)的比率。不同的寬高比可不同地影響皮膚細胞的分裂的過程及感覺水平。舉例來說，如果分裂器202可覆蓋的皮膚面積具有過度的寬高比(例如，例如圖6A中展示的長且細的分裂器)，那么使用分裂器202可引起較高水平的感覺而無法獲得充分量的生物樣本。已發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的寬高比為約2:1。更優(yōu)選的寬高比可為1:1(即，正方形或圓形)+/-50%。以此類優(yōu)選的寬高比，個體已展現(xiàn)最少的感覺或不適，同時獲得充分量的生物樣本。
[0089]在一實施例中(此處，寬高比可為約2:1)，分裂器202可覆蓋具有約150微米到400微米的長度及50微米到200微米的寬度的矩形區(qū)域。在進一步實施例中，分裂器202可具有約200微米到400微米的長度及100微米到200微米的寬度。圖7說明具有200微米的長度及100微米的寬度的示范性彎曲分裂器202。在優(yōu)選實施例中，分裂器202的大小可包括120微米的長度及60微米的寬度。通過使分裂器單元的大小最小化，可類似地使相對感覺及不適最小化。然而，對制造過程的限制以及需要分裂面積足夠大的角質(zhì)層以獲得充分大的生物材料樣本可規(guī)定分裂器單元的最小有效大小。具有120微米X60微米的尺寸的分裂器202可獲得充分量的生物樣本，同時對個體引起可忽略的感覺或不適。
[0090]在進一步實施例中，也可使用小于2:1的其它寬高比。舉例來說，分裂器202可具有100微米的長度及60微米的寬度。在進一步實施例中(此處，寬高比可為約1:1)，分裂器202可覆蓋具有約50微米到400微米的長度及寬度的正方形區(qū)域。在進一步實施例中，分裂器202可具有約100微米到400微米的長度及寬度。在示范性實施例中，可使用具有200微米的長度及寬度的彎曲分裂器202。在優(yōu)選實施例中，分裂器202的尺寸可具有約120微米的長度及寬度。在優(yōu)選實施例中，分裂器202可具有200微米X 200微米的尺寸。在更優(yōu)選實施例中，分裂器202可具有60微米X 60微米的尺寸。
[0091]可使用以下等式計算分裂器的電阻:
[0092]R= P L/A
[0093]其中，
[0094]R為材料的均勻標(biāo)本的電阻(以歐姆Ω測量)
[0095]P為材料的電阻(以歐姆-米測量，Ω -m)
[0096]L為材料片的長度(以米m測量)；且
[0097]A為所述標(biāo)本的橫截面面積(以平方米m2測量)。
[0098]通過改變這些參數(shù)中的每一者的值，可實現(xiàn)不同的電阻。舉例來說，用于分裂器的標(biāo)本的橫截面越細，所述分裂器的電阻就越大。類似地，用于分裂器202的材料的長度越長，所述分裂器的電阻就越大。相反，較寬的橫截面或較短的分裂器可產(chǎn)生較低的分裂器電阻。
[0099]在給定通過分裂器202施加的恒定電流的情況下，電阻約高，所產(chǎn)生的熱就越大。因此，為獲得所要的熱水平，用于分裂器202的材料應(yīng)實現(xiàn)所要的電阻。因為材料的電阻率可為恒定的，所以可調(diào)整材料的長度及橫截面面積以實現(xiàn)所要的電阻，所述電阻進而可產(chǎn)生所要的熱水平。舉例來說，為在使用短金材料片的分裂器202中實現(xiàn)高電阻，可減小金材料的橫截面面積。類似地，為在使用具有大橫截面面積的金材料的分裂器202中實現(xiàn)高電阻，可增大所述金材料的長度。
[0100]當(dāng)分裂器的彎曲配置在皮膚上產(chǎn)生用于熱產(chǎn)生的多個位置時，所產(chǎn)生的加熱的相長干涉將單個加熱源有效地施加到個體皮膚。圖8說明接近皮膚100定位的實施例彎曲分裂器202的橫截面圖。舉例來說，每一線圈802可產(chǎn)生由對施加到分裂器202的引線的電流的抵抗作用引起的熱?？蓚鲗?dǎo)所產(chǎn)生的熱通過皮膚層。來自每一線圈802的離散加熱可與由其它相鄰線圈802產(chǎn)生的加熱相長干涉以產(chǎn)生均勻的熱梯度804。均勻、連續(xù)的加熱梯度804可引起對皮膚細胞的均勻且有效的分裂。以此方式，分裂器的彎曲配置提供與可通過使用用于所述分裂器的實心矩形配置實現(xiàn)相同的均勻加熱。此外，與限于相同面積的實心矩形分裂器相比，彎曲配置可提供具有較大電阻的分裂器。
[0101]在彎曲分裂器202中，線圈802彼此之間的距離可確定均勻的加熱梯度804在行進通過角質(zhì)層時是否可形成為離散熱源。如果線圈802之間的距離過大，那么均勻且連續(xù)的加熱梯度804可根本不形成或可在角質(zhì)層下方的皮膚水平處形成，從而未能有效且均勻地使角質(zhì)層的細胞分裂。在一實施例中，彎曲分裂器202的線圈802可間隔開約5微米到40微米。在優(yōu)選實施例中，彎曲分裂器202的線圈802可間隔開約15微米。
[0102]給定可變化的各種分裂器性質(zhì)(例如，大小、形狀、量規(guī)、材料、所施加的電流等等)，可形成且實施展現(xiàn)所要電特性的分裂器以產(chǎn)生充分的流體樣本，同時給予患者可忽略的感覺及/或不適。舉例來說，假設(shè)沒有其它變化，隨著分裂器的大小(面積)增大，所提取的流體量也增大。然而，再次假設(shè)沒有其它變化，隨著分裂器的大小(面積)增大，患者體驗到的感覺及不適的量也增大。因此，可知曉某些比例關(guān)系?；颊呖审w驗到的感覺或不適的量可與分裂器的面積、分裂器的寬高比及所施加的功率密度成比例地相關(guān)。類似地，可提取的流體量可與分裂器的面積及施加的功率密度成比例地相關(guān)。測試已指示所施加的每平方毫米I瓦的功率密度可為使患者的角質(zhì)層分裂所需的最小功率量。實際上，分裂器可受到許多其它因素約束。舉例來說，在便攜式應(yīng)用中，可存在由使用特定電池引起的電壓/電流約束，從而顯著地影響功率密度要求。經(jīng)濟或制造約束可限制可制造分裂器的材料。當(dāng)面對這些約束中的任一者時，仍可通過改變分裂器性質(zhì)的組合以使得所述約束中的每一者得到滿足來設(shè)計分裂器。
[0103]如先前論述，分裂器202可實質(zhì)上作為電阻器而操作，當(dāng)將電壓(或電流)施加到分裂器202的引線時，所述電阻器產(chǎn)生局部化的熱源。使皮膚細胞分裂以獲取充分的生物樣本量且引起最少的不適或感覺所需的熱量可取決于不同的變量，例如皮膚100的厚度及皮膚100上的神經(jīng)末梢的集中程度。此外，感覺及不適對于每一個別個體來說是主觀的。然而，角質(zhì)層的厚度一般為約50微米。所述角質(zhì)層在個體的各種位置處可為更厚或更薄的。舉例來說，所述角質(zhì)層在手的手掌處及在腳的腳底處是更厚的，且在眼瞼上是更薄的。在一實施例中，由分裂器產(chǎn)生的熱可導(dǎo)致約100°C到200°C的更熱的溫度。較低的溫度可產(chǎn)生較少的感覺而較高的溫度可產(chǎn)生較大的生物樣本量。用于施加熱以使皮膚細胞分裂的所要位置可在前臂的內(nèi)側(cè)面上。在給定此位置處的角質(zhì)層的相對厚度以及此位置處的神經(jīng)末梢的相對數(shù)目的情況下，可為優(yōu)選的是在50°C到150°C下從分裂器施加以引起角質(zhì)層中的分裂。在更優(yōu)選的實施例中，分裂器的溫度可約為90°C到110°C。
[0104]在一實施例中，因為不同的個體可具有不同的皮膚厚度水平，因此可需要校準(zhǔn)各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200以產(chǎn)生充分的熱，以用于在感覺量最少的情況下獲得最多的生物樣本量。因此，可針對不同個體調(diào)整分裂器202的溫度的水平及持續(xù)時間。
[0105]在一實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的約85°C到140°C的熱施加到皮膚表面達約IOOms到200ms的持續(xù)時間時，皮膚100的分裂可發(fā)生。在進一步實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的140°C的熱供應(yīng)到皮膚100表面達約120ms到160ms的持續(xù)時間時，皮膚的分裂可發(fā)生。在優(yōu)選實施例中，當(dāng)可將來自分裂器202的140°C的熱供應(yīng)到皮膚100表面達約140ms的持續(xù)時間時，皮膚100的分裂可發(fā)生。
[0106]為在個體上及在個體附近安全地操作，較低的電壓及電流可為合意的。身體可檢測到IOV或更高的電壓且已在大腦攝影圖中觀察到。因此，為減少電壓對身體的影響，使用低于IOV的電壓可為優(yōu)選的。因為可存在對可安全地施加到個體的電壓量的限制，所以可基于所要電壓調(diào)整分裂器202的電阻。類似地，可存在對可安全地施加到個體的電流量的限制，可基于所要的電流調(diào)整分裂器202的電阻。在一實施例中，供應(yīng)到分裂器202的電壓可為約IV到10V。在優(yōu)選實施例中，供應(yīng)到面積為約2X10_8m2的分裂器202的電壓可為約2V。在另一實施例中，當(dāng)電流源施加電流時，供應(yīng)到分裂器202的電流可為約35mA到145mA。在優(yōu)選實施例中，供應(yīng)到分裂器202的電流可為約100mA。對于此優(yōu)選實施例，每單位面積的分裂器在皮膚上的對應(yīng)功率密度可為約5X106W/m2，每脈沖的能量可為約65mJ，且每單位面積的分裂器在皮膚上的能量可為約3X 106J/m2。因為電阻性元件產(chǎn)生的熱量取決于所述電阻性元件的電阻值及跨越(通過)電阻性元件施加的電壓(或電流)量，所以適于用于各種實施例的分裂器202可包括約5歐姆到100歐姆的電阻。在優(yōu)選實施例中，所述電阻可為約15歐姆到50歐姆。在優(yōu)選實施例中，所述分裂器可具有約22歐姆的電阻。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解電壓及電流可根據(jù)歐姆定律成比例地彼此相關(guān)。本文中的許多論述可論述將電壓施加到分裂器202。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解類似的電流源限制可適用。
[0107]為在分裂器202處產(chǎn)生所要的熱，可將具有從O到100%變化的工作循環(huán)的電流施加到導(dǎo)電路徑204a、204b。施加到分裂器202的電流可為直流電或交流電。工作循環(huán)為電流正施加到分裂器202的時間的分數(shù)且可為靜態(tài)的(100%)或脈沖化的(〈100%)。已發(fā)現(xiàn)，通過使電流脈沖化，可實現(xiàn)對角質(zhì)層的有效加熱，同時緩解個體體驗到的任何感覺或不適。在優(yōu)選實施例中，可將脈沖化的直流電施加到分裂器202。可使用約80%的工作循環(huán)將所述脈沖化的直流電施加到分裂器202的導(dǎo)電路徑204a、204b。
[0108]在示范性實施例中，可施加電流達200ms的周期。如果工作循環(huán)為約80%，那么可在200ms的周期期間接通直流電以將電流施加到分裂器202達約160ms且斷開直流電達40ms ο
[0109]在一實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約IHz到約IkHz。在優(yōu)選實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約IHz到約IOHz。在更優(yōu)選的實施例中，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為約5Hz。[0110]舉例來說，對于200ms的周期的80%處的工作循環(huán)，脈沖化的工作循環(huán)的頻率可為5Hz。脈沖化的工作循環(huán)可具有約0.5秒到5秒的周期。在優(yōu)選實施例中，脈沖化的工作循環(huán)可具有約3秒的周期以收集充分量的生物樣本以供測試。在優(yōu)選實施例中，可施加電壓達I秒到20秒的持續(xù)時間。
[0111]在示范性實施例中，可以80%的脈沖化的工作循環(huán)將2.2V的電壓施加到分裂器202達3秒以產(chǎn)生140°C的溫度。如果分裂器202具有約100微米X200微米的尺寸及22歐姆的電阻，那么產(chǎn)生所要的熱所需的面積上功率(P)可為5W/mm2，可使用以下等式來計算面積上功率⑵:
[0112]P=I2R=V2/R=2.2V/220hm=0.1ff
[0113]其中，
[0114]R=V/1 且其中，
[0115]功率P以瓦特計；
[0116]電壓V以伏特計；且
[0117]電阻R為歐姆。
[0118]A=IOO μ mX 200 μ m=0.02mm2
[0119]P/A=0.lff/0.02mm2=5W/mm2
[0120]其中，
[0121]P為功率；且
[0122]A為分裂器的面積。
[0123]可根據(jù)以下等式來測量在分裂器202中產(chǎn)生140°C的熱所需的每單位面積的能量(E):
[0124]F,/A=Pt/A=1 J/mm2
[0125]其中，
[0126]以焦耳測量能量，
[0127]t為一個脈沖的0.2s處的時間；且
[0128]A為分裂器的面積。
[0129]要求通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得以精確地確定分析物水平的生物樣本量可為約小于40納升。在優(yōu)選實施例中，通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得的生物樣本量可約小于10納升。在更優(yōu)選的實施例中，通過經(jīng)皮取樣及分析裝置200獲得的生物樣本量可為約5納升。
[0130]在實施例方法中，可以減少個體感覺到的感覺量的方式將電壓施加到分裂器202。一種減少感覺的方法可為逐漸地且以逐步方式升高施加到分裂器202的電壓的電平直到其達到所要的電壓為止。舉例來說，如果1.8V產(chǎn)生最多量的流體，那么為減少感覺，可在電壓達到1.8V之前以不同的間隔使電壓脈沖化。舉例來說，在將1.8V施加到分裂器202之前，可在1.2V處脈沖化電壓五次，在1.4V處脈沖化電壓五次且在1.6V處脈沖化電壓五次。在此實施例方法中，較低電壓處的脈沖可引起一些生物樣本流體從皮膚100流動。即使在較低電壓處獲得的此小量生物樣本可能不足以確定分析物水平，所述小量生物樣本也可用作熱導(dǎo)體以致使分裂器202更有效率且減少個體在較高伏特(即，1.8V)下感覺到的感覺水平。因此，通過在一時間周期內(nèi)以逐步方式升高電壓而不是立即施加最大電壓，可在相同時間量中獲得相同的生物樣本量，同時可減少感覺量。
[0131]此外，可注意到，將電能施加到分裂器202可導(dǎo)致形成圍繞分裂器202的電場。所形成的電場也可改變角質(zhì)層的滲透性特性。通過增加通過將電能施加到分裂器202形成的局部化電場，也可增加角質(zhì)層的滲透性。角質(zhì)層的滲透性的增加可需要施加在角質(zhì)層上以釋放精確分析所需的充分的生物流體量的較少的熱。因此，個體可體驗到減少的感覺或不適。
[0132]圖9說明使用一個以上分裂器202的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。為增加對皮膚100的分裂量，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可使用一個以上分裂器202。可以使皮膚細胞分裂且允許生物樣本在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的反電極及工作電極208、210上流動的方式來配置分裂器202。通過增加分裂器202位置的數(shù)目，可在較短的時間量內(nèi)獲得較大體積的生物樣本。這可導(dǎo)致個體體驗到的減少的所體驗到的感覺或不適。從個體獲得的額外生物樣本可使得經(jīng)皮取樣及分析裝置200能夠更精確地分析生物樣本。
[0133]在各種實施例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括用于收集從皮膚的毛細血管狀通道流動的生物樣本的儲液器212?？赏ㄟ^使用此項技術(shù)中已知的過程及方法來產(chǎn)生儲液器212，例如通過以產(chǎn)生儲液器212的方式蝕刻或布置經(jīng)皮取樣及分析裝置200的組件。舉例來說，為產(chǎn)生儲液器212，可將光致抗蝕劑材料涂覆到襯底214的第一表面且可將圖案蝕刻到所述光致抗蝕劑材料中以形成儲液器212。光致抗蝕劑及其使用在此項技術(shù)中是已知的。
[0134]在一實施例中，儲液器212可具有約20微米到100微米的深度。在進一步實施例中，儲液器212可具有約50微米到100微米的深度。在優(yōu)選實施例中，儲液器212可具有約30微米的深度。在更優(yōu)選的實施例中，儲液器212可具有約60微米的深度。
[0135]可在儲液器212可收集從被分裂的皮膚100的毛細血管狀通道流出的生物樣本的位置中產(chǎn)生儲液器212。因為分裂器202在皮膚100中產(chǎn)生生物樣本從其流動的毛細血管狀通道，所以可將儲液器212定位在分裂器202下方或附近以使得經(jīng)皮取樣及分析裝置200能夠收集流動的生物樣本。儲液器212可包含收集儲液器212a(其經(jīng)形成以大體上圍繞分裂器202)及感測腔212b(其經(jīng)形成以大體上圍繞感測元件(例如，反電極及工作電極208、210)而含有生物樣本)。儲液器212的感測腔212b部分可在一個位置處包含生物樣本，在所述位置處，可通過與生物反應(yīng)性元件進行反應(yīng)且與傳感器208、210進行相互作用來分析所述樣本。儲液器212可進一步防止生物樣本流動到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的未經(jīng)配置以分析所獲得的樣本的其它組件。
[0136]為進一步引導(dǎo)生物樣本在儲液器212中及在反電極及工作電極208、210上的移動，可產(chǎn)生通道222。在一實施例中，可使用定位在儲液器212中的通道支撐結(jié)構(gòu)220來形成通道222，以促進及優(yōu)化生物樣本的移動及傳感器與所收集到生物樣本的相互作用?？梢愿鞣N形狀產(chǎn)生儲液器212及通道222。舉例來說，儲液器212可為正方形的、三角形的、梯形的、矩形的或圓形的且通道222可為線性的或圓形的。
[0137]圖1OA到IOE說明具有不同儲液器212及通道222形狀及配置的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。圖1OA說明具有正方形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，其中反電極及工作電極208、210可定位在儲液器212內(nèi)且一個分裂器202也可定位在儲液器212內(nèi)。圖1OB說明具有梯形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全部定位在梯形儲液器212內(nèi)。圖1OC說明具有矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全都定位在矩形儲液器212內(nèi)。圖1OD說明具有窄矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，相互指狀突起的反電極及工作電極208、210及分裂器202可全都定位在窄矩形儲液器212內(nèi)。
[0138]圖1OE說明具有矩形儲液器212的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖，具有指狀突起的兩個反電極208及一個工作電極210定位在儲液器212中且分裂器202也位于儲液器212中。可使用以彼此平行定向布置的若干長通道支撐物220來形成長窄通道222。長通道222可用于經(jīng)由毛細血管作用促進生物樣本遠離分裂器202的流動及在反電極及工作電極208、210上的流動。
[0139]通道支撐物220可用于不同用途。舉例來說，因為個體的皮膚與經(jīng)皮取樣及分析裝置200的在其上可收集生物樣本的側(cè)接觸，所以皮膚100可撓曲且浸入儲液器212且防止生物樣本流動到反電極及工作電極208、210。通道支撐物220可用于通過物理地提升個體的皮膚100使其遠離經(jīng)皮取樣及分析裝置200的表面來防止皮膚阻礙生物樣本流動到反電極及工作電極208、210。通道支撐物220可進一步促進生物樣本在工作電極及反電極208,210的整個表面上的均勻流動。
[0140]此外，可通過改變通道支撐物的構(gòu)成材料的形狀、結(jié)構(gòu)及親水性來調(diào)整通道支撐物220施加的毛細血管作用力。通過選擇用于形成通道支撐物220的不同材料，可改變生物樣本在儲液器及反電極及工作電極208、210的表面上的流率。通過選擇具有較大親水特性的材料，可通過生物樣本與親水通道支撐物220的支撐物之間的表面張力的增加來增大儲液器上的流率。因此，通過選擇用于形成通道支撐物220的具有較大親水性質(zhì)的材料，可增加用于覆蓋反電極及工作電極208、210的生物樣本的流率，這進而最小化完成精確分析所需的生物樣本的體積。通過材料的濕潤角來測量所述材料的相對親水特性。適于通道支撐物220的材料可具有小于40°且更優(yōu)選地小于20°的濕潤角。通過使用具有此類親水特性的材料，可通過毛細血管作用及親水性沿著通道支撐物220抽取經(jīng)取樣的流體且將其抽取到感測腔的背部。因此，可將感測腔內(nèi)的或沿著形成在通道支撐物220之間的通道222的任何捕獲的空氣引導(dǎo)回到分裂器202。
[0141]此外，通道支撐物的替代配置可增大通道支撐物220支撐物與生物樣本接觸的表面積。通過增大通道支撐物220支撐物的表面積，可實現(xiàn)親水作用的增大。
[0142]在又進一步替代配置中，通過在感測腔內(nèi)的所要位置處減少通道支撐物220之間的空間，可增大毛細血管作用。因此，經(jīng)取樣的流體優(yōu)先地填充感測腔。感測腔的剩余部分內(nèi)的結(jié)構(gòu)之間的毛細血管作用力隨后從第一儲液器抽取流體直到感測腔的剩余部分被填充。
[0143]圖1lA說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的替代實施例。與圖1OA到IOE中展示的實施例類似，圖1lA中展示的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200包括具有彎曲配置的分裂器202。分裂器202可定位在收集儲液器212a內(nèi)。能夠?qū)⒎至哑?02耦合到電壓/電流源的引線可延伸到經(jīng)皮取樣及分析裝置200的角落。分裂器202可也定位在蓋層中的孔1304內(nèi)，使得分裂器202可暴露于個體的皮膚且可與個體的皮膚直接接觸以用于使角質(zhì)層分裂且產(chǎn)生生物流體樣本。儲液器212的收集儲液器212a部分可與儲液器212的感測腔212b部分互連。感測腔212b部分在反電極及工作電極208、210上含有所產(chǎn)生的生物流體樣本?？山?jīng)由形成在通道支撐物220之間的通道222在反電極及工作電極208、210的整個表面上引導(dǎo)所產(chǎn)生的生物流體樣本。也可在圖1lA中展示任選的參考電極211。分裂器202、反電極208及工作電極210及任選的參考電極211可全都形成在襯底層214(在圖1lA中未展示)上。通道支撐物220可形成在反電極及工作電極208、210上且任選的參考電極211可形成在間隔物層中。接著，可將蓋層粘附到通道支撐物220上方的間隔層。
[0144]如上文論述，通道支撐物可由具有小于40°且更優(yōu)選地小于20°的濕潤角的親水性材料形成，以引致毛細血管作用力且將所產(chǎn)生的流體樣本抽取到感測腔212b部分的上區(qū)域。此外，通過沿著通道222的垂直軸改變尺寸，可增加毛細血管作用，從而進一步將所產(chǎn)生的流體樣本推動到感測腔212b部分的上區(qū)域。如圖1lA中展示，與區(qū)段B中的通道222的尺寸相比，通道222的尺寸在區(qū)段A中可為較小的。因此，大部分歸因于與通道支撐物220的構(gòu)成親水材料的增加的接觸，可將較大的毛細血管作用力施加在所產(chǎn)生的流體樣本上。已發(fā)現(xiàn)最佳通道222寬度的范圍是從70微米到小于50微米且最優(yōu)選地小于30微米。
[0145]圖1lB說明經(jīng)皮取樣及分析裝置200的另一替代實施例，其中可改變通道222中的每一者沿著水平軸的尺寸。如圖1lB中展示，展示在區(qū)域A中的通道支撐物220之間的通道222可比展示在區(qū)域B中的通道支撐物220之間的通道222窄。在這樣做時，與裝置200的右側(cè)上的區(qū)域B中的通道相比，可更快地引導(dǎo)所產(chǎn)生的流體樣本向上通過裝置200的左側(cè)上的區(qū)域A中的通道222。因此，可有效地系統(tǒng)性地將可能防止所產(chǎn)生的流體樣本完全覆蓋感測腔212b中的感測電極208、210的通道222中的任何捕獲的空氣從感測腔212b部分的一側(cè)推動到另一側(cè)，以便避免捕獲所述空氣。因為較大體積的感測腔212b部分需要相對大的流體樣本來完全填充感測腔212b部分且確保遍及反電極及工作電極208、210的完全覆蓋,所以可改變感測腔212b部分的體積。此外,較大體積的流體樣本需要更多的時間來產(chǎn)生。因此，用于感測腔212b部分的最佳體積已被確定為約100納升(nl)，且更優(yōu)選地小于20nl且最優(yōu)選地為IOnl。感測腔212b部分的寬度可小于500微米寬X I毫米長。優(yōu)選的尺寸可低于250微米寬、500微米長。類似地，收集儲液器212a部分的大小也可影響獲取有活力流體樣本的能力。收集儲液器212a的直徑可小于I毫米且優(yōu)選地在500微米與800微米之間。
[0146]圖12A到12C說明提供變化的表面積量的不同的實施例通道支撐物220支撐物配置。圖12A說明以平行定向布置的若干通道支撐物220(12A)的橫截面圖。通道支撐物220 (12A)可與襯底214形成90°的接觸角。兩個通道支撐物220 (12A)之間的空間可產(chǎn)生通道222。當(dāng)經(jīng)皮取樣及分析裝置200與皮膚100接觸時，所述皮膚可依靠在通道支撐物220 (12A)的頂部上且浸入到通道222中。如果兩個通道支撐物220 (12A)之間的距離過大，那么皮膚100可通過深遠地浸入到通道222中且接觸儲液器212的表面而阻塞通道222。如果通道支撐物220 (12A)之間的距離過小，那么通道支撐物220 (12A)可有效地阻礙生物樣本到反電極及工作電極208、210的充分流動。
[0147]圖12B說明以平行定向布置的若干通道支撐物220 (12B)的橫截面圖。通道支撐物220(12B)可與襯底214B形成大于90°的接觸角。相對于圖12A中展示的通道支撐物220 (12A)，通道支撐物220 (12B)的成角性質(zhì)增加了表面積通道支撐物220 (12B)支撐物。如上文論述，增加的表面積增加了通道支撐物220(12B)親水材料與生物樣本之間的相互作用量。因此，相對于圖12A中展示的配置，可通過通道222增加生物樣本的流動。
[0148]圖12C說明若干通道支撐物220(12C)的替代橫截面圖，相對于圖12A中展示的通道支撐物220 (12A)，其增加可與生物樣本接觸的通道支撐物220(12C)材料的表面積，這提供增加的支撐以防止個體的周圍皮膚堵塞生物樣本從反電極及工作電極208、210的流動。然而，圖12C中展示的配置可減少允許在每一通道222(12C)中流動的生物樣本的體積，除非當(dāng)可相對于圖12A中展示的通道222(12A)的體積減小通道222 (12C)的體積時可增大通道支撐物220之間的距離。
[0149]可影響經(jīng)皮取樣及分析裝置200的功能性的通道支撐物220的另一參數(shù)可為通道支撐物220相比于通道支撐物220可距分裂器202定位的距離的高度。如果可過于接近分裂器202而定位長通道支撐物220，那么當(dāng)可接近皮膚100而放置經(jīng)皮取樣及分析裝置200時，通道支撐物220的高度可防止皮膚100與分裂器202接觸。如果距離分裂器202過遠而定位短通道支撐物，那么可變形的個體的皮膚100可浸入到產(chǎn)生于通道支撐物220與分裂器202之間的間隙1202中且阻礙生物樣本流動到傳感器電極。
[0150]圖13說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖，其展示確定通道支撐物220的高度與其與分裂器202相距的距離之間的比率的優(yōu)選方法?？赏ㄟ^使用30° -60° -90°三角形1204的邊的比率來確定分裂器202與通道支撐物220之間的優(yōu)選距離與高度的比率。30° -60° -90°三角形1204的邊“a”可用于確定通道支撐物220的高度。30° -60° -90°三角形1204的邊“b”可用于確定通道支撐物220與分裂器202相距的距離。在一實施例中，邊“b” (即，通道支撐物與分裂器202相距的距離)可為約O微米到30微米。在優(yōu)選實施例中，邊“b”可為約30微米且邊“a”可為約50微米。
[0151]通過實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200收集的生物樣本可在與感測電極接觸之前從儲液器212逃逸。為確保經(jīng)皮取樣及分析裝置200具有充分的樣本來執(zhí)行所要求的分析，可使用不同的方法。舉例來說，通道222可用于促進生物樣本在感測電極上的移動；親水通道支撐物220材料可用于保持附接到通道支撐物220的生物樣本達較長時期；分裂器202可將熱施加到皮膚達較長時期以保持皮膚的毛細血管狀開口打開較長久以獲得較大的生物樣本量；且/或可將蓋放置于儲液器212上方以保持生物樣本不蒸發(fā)。
[0152]在一實施例中，為更有效地從個體收集生物流體且維持所述生物流體，可將蓋放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的暴露側(cè)上。圖14A說明可將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上之前的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。經(jīng)皮取樣及分析裝置200包括反電極及工作電極208、210、分裂器202及涵蓋分裂器202及反電極及工作電極208、210的儲液器212。排氣口 224可展示為耦合到儲液器212以允許空氣在生物樣本從分裂器202位置流動到儲液器212的頂部以填充所述儲液器時逃逸。間隔物層1408可形成在反電極及工作電極208、210的部分上。間隔物層1408可有效地形成儲液器212的壁。
[0153]圖14B B說明在可將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的元件及間隔物層1408上方之后的同一經(jīng)皮取樣及分析裝置200。蓋1302部分地覆蓋儲液器212以囊封所獲得生物樣本。所述蓋有效地產(chǎn)生由儲液器212及蓋1302界定的閉合體積。在不使用蓋的情況下，可通過對著個體皮膚將充分的壓力施加到經(jīng)皮取樣及分析裝置200來將生物樣本包含在儲液器212內(nèi)。實際上，個體皮膚用作用于將生物樣本包含在儲液器212內(nèi)的蓋。當(dāng)將蓋1302放置在儲液器212上時，可有必要包括排氣口 224以允許空氣在生物樣本從儲液器212的一側(cè)流動到另一側(cè)時逃逸。
[0154]蓋1302可覆蓋經(jīng)皮取樣及分析裝置200除了分裂器202之外的整個表面。在一實施例中，可在蓋1302中雕刻孔1304以允許分裂器202被暴露，同時可覆蓋經(jīng)皮取樣及分析裝置200的其它部分。所述孔可允許分裂器202與皮膚100接觸，從而實現(xiàn)對角質(zhì)層的充分加熱以引起分裂。孔1304也可引導(dǎo)生物流體流動到儲液器212中。在優(yōu)選實施例中，孔1304具有約500微米的直徑(或?qū)挾?尺寸。
[0155]可放置在儲液器212上的蓋1302可由例如塑料、金屬、陶瓷或聚合物等等的材料制成。在優(yōu)選實施例中，蓋1302可由聚合物制成。蓋1302的厚度應(yīng)為最小的以在第一儲液器212a的直徑最小的情況下使得用戶的皮膚與分裂器202之間的接觸成為可能。然而，蓋1302應(yīng)足夠厚以在存在實現(xiàn)用戶的皮膚與分裂器之間的親密接觸所需的壓力情況下維持腔的完整性。蓋1302(及將蓋1302粘附到間隔物層1408的粘著層，下文相對于圖15A到15C更詳細論述)可具有約10微米到75微米的厚度。優(yōu)選地，蓋1302可具有約15微米到30微米的厚度。蓋1302的內(nèi)表面可為親水的，優(yōu)選地具有小于50°且更優(yōu)選地具有小于20°的濕潤角。
[0156]在一實施例中，不同于在儲液器212中產(chǎn)生通道222，可在當(dāng)將蓋1302放置在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上時在蓋1302的可與襯底更接近的側(cè)上形成通道222。在此配置中，可在沒有通道222的情況下構(gòu)造儲液器212。蓋1302可包括通道支撐物220及通道222。一旦將蓋1302定位在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上，蓋1302的通道支撐物220即可在儲液器212中產(chǎn)生通道222。這在制造過程中可能是有用的，其中當(dāng)將生物反應(yīng)性元件施加到電極208、210的表面時在儲液器212中產(chǎn)生的通道222可阻塞。通過在蓋1302中包括通道支撐物220，可將生物反應(yīng)性元件施加到儲液器212的表面。一旦將蓋1302定位在經(jīng)皮取樣及分析裝置200上，接著即可將通道222形成在儲液器212中的生物反應(yīng)性元件的頂部上。
[0157]圖15A說明實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的俯視圖。所述經(jīng)皮取樣及分析裝置可包括襯底214(在圖15B及15C中展示)、定位在收集儲液器212a部分內(nèi)的分裂器202、將收集儲液器212a部分連接到感測腔212b部分的儲液器連接器腔1402。感測腔212b可安置在一個工作電極210及兩個反電極208上方(或下方)。感測腔212b可允許生物樣本分別在反電極及工作電極208、210上收集。也可在感測腔中且在反電極及工作電極208、210上施加生物反應(yīng)性元件(未展示)。反電極及工作電極208、210可分別連接到導(dǎo)電路徑206a、206b。排氣孔224可存在于感測腔212b的遠端以允許空氣在生物樣本通過儲液器連接器通道1402從收集儲液器212a移動到感測腔212b時逃逸。
[0158]儲液器連接器通道1402的寬度可影響分裂器202與反電極及工作電極208、210之間的距離。舉例來說，窄儲液器連接器通道1402可允許少量流體被從收集儲液器212a引導(dǎo)到感測腔212b。寬儲液器連接器通道1402可用于將較大量的生物樣本從收集儲液器212a引導(dǎo)到感測腔212b。因此，為在具有寬儲液器連接器通道1402的經(jīng)皮取樣及分析裝置200中將少量流體從第一引導(dǎo)到感測腔，與具有窄儲液器連接器通道1402的經(jīng)皮取樣及分析裝置200相比，可使分裂器202與反電極及工作電極208、210之間的距離最小化。在優(yōu)選實施例中，儲液器連接器通道1402可為30微米到100微米寬及200微米到500微米長。
[0159]如上文提及，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可進一步包括具有蓋開口 1304的蓋1302。蓋開口 1304可定位在分裂器202上以允許分裂器202與個體的皮膚直接接觸并且還提供開口路徑以供組織液流出角質(zhì)層且流入收集儲液器212a中。分裂器202可耦合到信號產(chǎn)生器(未展示)。蓋1302中的開口 1304使分裂器202暴露且分裂器202與用戶的皮膚之間的允許的接觸應(yīng)在直徑方面小于收集儲液器212a以增強流體樣本的收集。對于750微米的收集儲液器212a直徑，蓋開口 1304應(yīng)該在200微米與I毫米之間，優(yōu)選地在300微米與700微米之間，且更優(yōu)選地為500微米。
[0160]圖15B說明沿著參考點AA'及參考線1404的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖。橫截面線1404上的箭頭展示橫截面圖的方向。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可由若干層組成，包括襯底層214、間隔物層1408及蓋層1302。參考圖15B，可使用粘著層1303將蓋1302粘附到間隔物層1408。蓋1302與粘著層1303的總厚度應(yīng)在10微米與75微米之間，且更優(yōu)選地在15微米與30微米之間。蓋粘著層1303自身可具有5微米到20微米且優(yōu)選地3微米到10微米的厚度。如果粘著層的厚度過厚，那么當(dāng)被涂覆時粘著劑可流動到第一儲液器212a、感測腔212b以及儲液器連接器通道1402中。然而，如果粘著層1303的厚度是不充分的，那么其可不流動且完全將蓋1302密封到間隔物1408。此外，當(dāng)被涂覆時粘著層1303應(yīng)為充分平坦的以便在涂覆之后的流動最少的情況下密封間隔物層1408的表面。粘著層的表面應(yīng)具有低于3微米且優(yōu)選地低于I微米的Ra的RMS粗糙度值。粘著層1303應(yīng)展現(xiàn)親水性，具有低于40°且優(yōu)選地低于20°的濕潤角。粘著層1303的材料應(yīng)展現(xiàn)具有0°到50°之間(優(yōu)選地在O°到30°之間且最優(yōu)選地在10°到20°之間)的Tg的流動特性。
[0161]間隔物層1408可使襯底層214與蓋層1302分離?？墒褂蒙衔拿枋龅姆椒ㄍㄟ^間隔物層1302來產(chǎn)生第一儲液器212a及感測腔212b及儲液器連接器通道1402。間隔物層1408可為10微米到70微米厚且可選自例如聚合物或陶瓷等等的材料。應(yīng)注意，如果間隔物層1408的厚度過厚，那么用戶皮膚將有效地與形成在襯底214上的分裂器202間隔開。當(dāng)可減小第一儲液器212a的直徑時，用戶的皮膚轉(zhuǎn)向到第一儲液器212a中且與分裂器202接觸變得日益困難。因此，當(dāng)可減小第一儲液器212a的直徑時，也必須減小間隔物層1408的厚度。對于具有750微米的直徑的第一儲液器，間隔物層1408的厚度可在10微米與50微米之間，且最優(yōu)選地在15微米到30微米之間。
[0162]收集儲液器212a可定位在孔1304內(nèi)且圍繞分裂器202以允許在收集儲液器212a中收集生物樣本。如圖15B中所展示，收集儲液器212a的寬度可略微比蓋1302中的孔1304的寬度大。導(dǎo)電路徑206a、206b可定位在襯底層214與間隔物層1302之間。導(dǎo)電路徑206a連接到反電極208且導(dǎo)電路徑206b連接到工作電極210?？勺⒁獾?，導(dǎo)電路徑206a及206b的厚度可使得與襯底214、間隔物1408及蓋1302層的厚度相比，導(dǎo)電路徑層可在橫截面圖中不可見。
[0163]圖15C說明沿著參考點BB'及參考線1406的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的橫截面圖。橫截面線1404上的箭頭展示橫截面圖的方向。在此橫截面處，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可包括襯底層214、間隔物層1408及蓋層1302。間隔物層1408可形成感測腔212b的邊界。通過完全在感測腔212b上粘附蓋1302，可防止生物樣本蒸發(fā)或從經(jīng)皮取樣及分析裝置200倒出且所述生物樣本可與感測腔212b中的生物反應(yīng)性元件充分反應(yīng)。
[0164]圖16為使用升高的分裂器202的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的透視圖。圖16中展示的經(jīng)皮取樣及分析裝置200展示為不具有蓋。經(jīng)皮取樣及分析裝置200展示為具有升高的分裂器202。升高分裂器202可確保分裂器202與皮膚100的良好接觸，這在通道支撐物220高度增加的情況下可為有利的。使用升高的分裂器202的另一優(yōu)勢可為其就像通道支撐物一樣起作用，所述通道支撐物使皮膚100從電極表面移位以使得生物樣本可在電極的表面上自由流動。此配置也可允許在彎曲分裂器202的線圈802之間的間隙中產(chǎn)生通道，所述通道輔助增加所獲得的生物樣本的流動。可將間隔物層1408安置在襯底214上以形成涵蓋反電極及工作電極208、210的儲液器212，使得當(dāng)分裂器202使個體的皮膚分裂時產(chǎn)生的生物流體樣本可包含在儲液器212內(nèi)且包含在反電極及工作電極208、210上?？墒褂酶鞣N制造技術(shù)中的任一者來形成升高的分裂器表面。舉例來說，可在一系列沉積步驟中沉積用于形成分裂器的材料層以在可在光刻過程中蝕刻掉過量材料之前堆積充分的層。替代地，沉積過程自身可用于以分裂器的形式連續(xù)地沉積材料以堆積升高的分裂器結(jié)構(gòu)。
[0165]可使用不同的方法及材料來制造各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200?？稍?006年6月14日申請的標(biāo)題為“用于監(jiān)視及遞送的柔性設(shè)備及方法(Flexible Apparatusand Method for Monitoring and Delivery) ”的相關(guān)國際申請?zhí)朠CT/US2006/023194 中揭示用于實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的制造方法，所述相關(guān)國際申請?zhí)栔鲝?005年12月9日申請的標(biāo)題為“用于連續(xù)實時追蹤生物分子取樣、分析及遞送的設(shè)備及方法(Apparatusand Method for Continuous Real-Time Trace Bimolecular Sampling, Analysis andDeliver) ”的國際申請?zhí)朠CT/US2005/044287的優(yōu)先權(quán)，所述兩個國際申請?zhí)栕鳛楦郊嗀及附件 B 附在本文中。也在 John F.Currie、Michael M.Bodo 及 Frederic J.Pearce 所著的標(biāo)題為“用于傷亡人員及戰(zhàn)備評估的連續(xù)葡萄糖及乳酸化驗的新型非侵害性經(jīng)皮遠程無線微流體監(jiān)視系統(tǒng)(Novel Non-1ntrusive Trans-Dermal Remote Wireless Micro-FluidicMonitoring System Applied to Continuous Glucose and Lactate Assays for Casualtyand Combat Readiness Assessment)，，RT0-MP-HFM_109:24-1，2004 年 8 月 16 日的公開案中揭示實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200的制造。所述公開案的副本作為附件C附在本文中。所有相關(guān)申請案及公開案的全部內(nèi)容以引用方式并入本文中。
[0166]可使用通常用于微制造及生物感測行業(yè)的材料及設(shè)備來制造實施例裝置?？尚纬煞至哑鳌⒏袦y電極及互連的導(dǎo)電材料可沉積在清潔襯底材料上。接著，可通過此項技術(shù)中眾所周知的光刻過程來圖案化分裂器、感測電極及互連(例如，施加光致抗蝕劑、干燥、使光致抗蝕劑中的圖案暴露、顯影光致抗蝕劑、蝕刻金屬、剝落光致抗蝕劑)。間隔物層可由光敏聚合物或此項技術(shù)中眾所周知的其它技術(shù)來形成(涂覆到所要的厚度、干燥、使圖案暴露、顯影、干燥、烘焙)?？赏ㄟ^此項技術(shù)中眾所周知的氧氣等離子處理來移除從以上處理殘留在電極上的有機殘留物。如在此項技術(shù)中已知，可將分析物感測層施加到感測電極。如在此項技術(shù)中眾所周知，可通過將薄粘著層施加到聚合襯底(例如，聚酯、聚碳酸酯、醋酸鹽或類似物)，接著通過IR或激態(tài)準(zhǔn)分子激光切割到大小及形狀來產(chǎn)生蓋材料。
[0167]可在0.8V下使用穩(wěn)壓器以及由0.1M的PPY及0.1M的KCl組成的電解質(zhì)溶液達2分鐘來將葡萄糖氧化酶(GOD)(酶原型)電化學(xué)地吸收到聚吡咯(PPy)層上?？蛇M一步將
0.1M鐵氰化物及8001單位/毫升的GOD (10毫升磷酸鹽緩沖液中的18微升GOD及48微升K2FeCN6)添加到電解質(zhì)溶液中以沉積GOD。接著，可在經(jīng)皮取樣及分析裝置200的暴露電極中的一者上完成PPy+GOD的選擇性沉積。接著，可記錄計時電流劑量響應(yīng)且結(jié)果揭示傳感器具有從O到IOmM葡萄糖的良好線性，其中敏感度為2.9mA/mM。對于乳酸鹽傳感器芯片，可使用相同的過程，只是用乳酸氧化酶代替GOD。
[0168]在一實施例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可用于將物質(zhì)遞送到皮膚100的毛細血管狀通道中。優(yōu)選地，可以囊封將物質(zhì)加載到經(jīng)皮取樣及分析裝置200上。施加到皮膚的熱在角質(zhì)層中產(chǎn)生毛細血管狀通道。接著，可通過皮膚中的毛細血管狀開口以經(jīng)皮方式將所述物質(zhì)遞送到身體中。當(dāng)組織液排出身體時，可需要正壓力來將物質(zhì)遞送到身體中。
[0169]可將各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200封裝在沒有任何污染的密封及無菌容器中?？善茐乃雒芊庖允褂檬┘悠鞔嫒∫粋€經(jīng)皮取樣及分析裝置200。一旦將經(jīng)皮取樣及分析裝置200從密封封裝取出，即可如上文描述使用所述經(jīng)皮取樣及分析裝置200。各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置可為用完即可丟棄的或可重復(fù)使用的。
[0170]各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200可具有各種不同的用途，包括監(jiān)視為外科移植準(zhǔn)備及存儲的器官及組織的生活力及功能性；監(jiān)視處于危險中的個人、患者或人群的整個化學(xué)取樣板；監(jiān)視急救護理、休克、創(chuàng)傷及復(fù)蘇；監(jiān)視慢性危重病癥；監(jiān)視疾病的早期檢測；監(jiān)視對治療處理的響應(yīng)；及基因治療。
[0171]各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200也可用于分析已從例如食物、水、空氣、全血、尿、唾液、化學(xué)反應(yīng)或培養(yǎng)基等等的樣本收集的生物樣本。
[0172]可使用施加器裝置1700將各種實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到個體的皮膚100。施加器裝置1700可經(jīng)配置以呈不同的形狀及設(shè)計。在示范性實施例中，如圖17中說明，施加器裝置1700可經(jīng)配置以具有帶有頭部1702及主體1704的圓柱形設(shè)計。頭部1702可經(jīng)配置以嚙合實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置200且將其耦合到電壓源并且耦合到感測單元及顯示器。電壓源1718可以電池或適于接受交流電電壓信號的交流電的形式提供。舉例來說，用戶可通過拾取經(jīng)皮取樣及分析裝置200來加載施加器裝置1700以用于測量身體參數(shù)，且在可獲得所要參數(shù)時或經(jīng)皮取樣及分析裝置200不再起作用時通過丟棄經(jīng)皮取樣及分析裝置200來卸載施加器裝置1700。
[0173]主體1704可包括耦合到用于向用戶顯示數(shù)據(jù)的顯示器監(jiān)視器1708的處理器1706、用于存儲從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收的經(jīng)處理數(shù)據(jù)的存儲器1710及用于從施加器裝置1700發(fā)射信息或用于接收數(shù)據(jù)的收發(fā)器1712。處理器1706也可包括數(shù)字信號處理器，所述數(shù)字信號處理器在跨越實施例分裂器的端子施加之前修改電壓源以產(chǎn)生具有適當(dāng)工作循環(huán)的電壓信號。主體1704也可包括耦合到收發(fā)器1712的用于發(fā)射及接收射頻信號的天線1714。替代地，施加器1700可包括例如USB成FireWire?等等的數(shù)據(jù)通信端口1716，所述數(shù)據(jù)通信端口使得所述施加器能夠通過通信電纜將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到另一裝置。
[0174]可通過軟件配置處理器1706以從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收信號且將所述信號轉(zhuǎn)換成用戶可確定信息?？蓪⑺鲇脩艨纱_定信息顯示在顯示器監(jiān)視器1708上。經(jīng)處理的數(shù)據(jù)可存儲在存儲器1710中。舉例來說，如果經(jīng)皮取樣及分析裝置200經(jīng)配置以確定血糖水平，那么施加器裝置1700可經(jīng)配置以接收經(jīng)皮取樣及分析裝置200產(chǎn)生的電信號且使用處理器1706將所述信號轉(zhuǎn)換成用戶可確定信息，例如數(shù)字葡萄糖水平。所述信息可存儲在存儲器1710中?？蓪⑺鰯?shù)字葡萄糖水平顯示在顯示器監(jiān)視器1708上。在此實例中，血糖水平經(jīng)測量為顯示在顯示器監(jiān)視器1708中的“97”。
[0175]主體1704可進一步包括收發(fā)器1712，其耦合到處理器1704及天線1714以無線地將數(shù)據(jù)發(fā)射到其它裝置或接收數(shù)據(jù)。舉例來說，施加器裝置1700可將從個體獲得的數(shù)據(jù)發(fā)射到遠程服務(wù)器1720。施加器裝置1700可將經(jīng)處理數(shù)據(jù)存儲在存儲器1710中且將所述數(shù)據(jù)連續(xù)地或間歇性地發(fā)射到其它裝置。
[0176]圖18說明根據(jù)一實施例的經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)1800的組件框圖。一旦經(jīng)皮取樣及分析裝置200及施加器裝置1700收集到數(shù)據(jù)，即可將所述數(shù)據(jù)發(fā)射到經(jīng)皮取樣及分析裝置系統(tǒng)1800的其它組件以供存儲/分析。舉例來說，可將所述數(shù)據(jù)發(fā)射到外部收發(fā)器1802，所述外部收發(fā)器1802進而可將所述數(shù)據(jù)中繼到遠程服務(wù)器1804以供存儲及/或分析。遠程服務(wù)器1804可接收及存儲經(jīng)發(fā)射的信息作為個體的記錄的一部分，例如醫(yī)療記錄；或服務(wù)器1804可經(jīng)配置以接收數(shù)據(jù)以供進行研究。在替代實施例中，服務(wù)器1804可包括內(nèi)置收發(fā)器，服務(wù)器1804可使用所述內(nèi)置收發(fā)器來無線地接收及/或發(fā)射數(shù)據(jù)。
[0177]在進一步實施例中，可將由施加器裝置1700接收及存儲的數(shù)據(jù)發(fā)射到遠程計算裝置1806。遠程計算裝置1806可接收及存儲經(jīng)發(fā)射的數(shù)據(jù)且將其顯示在監(jiān)視器上及/或執(zhí)行對數(shù)據(jù)的進一步分析。
[0178]遠程裝置(即，服務(wù)器1804及計算裝置1806)可通過使用不同的通信方法(例如因特網(wǎng)1808)與其它遠程裝置(例如，服務(wù)器1810)通信。舉例來說，可使用施加器裝置1700將從經(jīng)皮取樣及分析裝置200接收的信息發(fā)射到遠程裝置。所述遠程裝置進而可經(jīng)由因特網(wǎng)1808將數(shù)據(jù)發(fā)射到其它裝置以供存儲或進一步分析。
[0179]在示范性實施例中，如圖19A中所說明，可將若干經(jīng)皮取樣及分析裝置200布置在無菌工具箱1902中。在此實例中，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在工具箱中彼此接近而布置，其中每一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200位于一無菌隔間中。施加器裝置1700可經(jīng)配置以從工具箱1902的不同隔間每次加載一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200，以確保額外的經(jīng)皮取樣及分析裝置200保持無菌及做好未來使用的準(zhǔn)備。
[0180]在進一步實施例中，如圖19B中說明，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在可為圓柱形的工具箱1904中以無菌堆疊布置。在此實例中，施加器裝置200可經(jīng)配置以通過使施加器裝置200與經(jīng)皮取樣及分析裝置200接觸來加載，所述經(jīng)皮取樣及分析裝置200可位于工具箱1904中的無菌堆疊的頂部。經(jīng)皮取樣及分析裝置200可在工具箱1904中直接堆疊在彼此的頂部上或可通過分隔物材料分隔。當(dāng)經(jīng)皮取樣及分析裝置200可用于獲取生物樣本時，經(jīng)皮取樣及分析裝置200可從施加器裝置噴射出且安置在上方。
[0181]圖19C說明用于在施加器裝置1700上加載及卸載經(jīng)皮取樣及分析裝置200的進一步實施例方法。在此實施例中，包括以垂直配置堆疊的若干經(jīng)皮取樣及分析裝置200的工具箱卡盒1906可加載在施加器裝置1700上。施加器裝置1700可具有杠桿1908，所述杠桿1908可允許用戶將經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載或卸載到施加器裝置1700的尖端1912上。舉例來說，一旦可將工具箱卡盒1906加載到施加器裝置1700上，用戶即可在箭頭1910的方向上向下推動杠桿1908以用經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載施加器裝置1700的尖端1912。一旦經(jīng)皮取樣及分析裝置200被用完，即可通過借助簡單地在箭頭1910的方向上推動杠桿1908將經(jīng)皮取樣及分析裝置200從施加器裝置1700推出并將其丟棄來卸載經(jīng)皮取樣及分析裝置200。此過程可繼續(xù)直到最后一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200被使用。一旦最后一個經(jīng)皮取樣及分析裝置200被使用，即可以包括新的經(jīng)皮取樣及分析裝置200的工具箱卡盒1906更換工具箱卡盒1906。
[0182]在圖20中說明的實施例中，在以來自工具箱1902、1904、1906的經(jīng)皮取樣及分析裝置200加載施加器裝置1700之后，施加器裝置1700可將經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到個體的皮膚100。可通過在箭頭2004的方向上移動施加器裝置1700朝向皮膚100來將經(jīng)皮取樣及分析裝置200施加到皮膚100。一旦與皮膚100接觸，經(jīng)皮取樣及分析裝置200即可抽取組織液且產(chǎn)生可發(fā)射到處理器1708的信號。
[0183]可以多種遠程服務(wù)器裝置(例如圖21中說明的服務(wù)器2100)中的任一者來實施上文描述的許多實施例。此服務(wù)器2100通常包括處理器2101，所述處理器2101耦合到易失性存儲器2102及大容量非易失性存儲器(例如，磁盤驅(qū)動器2103)。服務(wù)器2100還可包括耦合到處理器2101的軟盤驅(qū)動器及/或壓縮光盤(⑶)驅(qū)動器2106。服務(wù)器2100還可包括耦合到處理器2101的許多連接器端口 2104以用于與網(wǎng)絡(luò)電路2105建立數(shù)據(jù)連接。
[0184]還可將上文描述的實施例經(jīng)皮取樣及分析裝置數(shù)據(jù)發(fā)射或耦合到各種計算機中的任一者(例如，圖22中說明的個人計算機2200)以用于進行進一步監(jiān)視、存儲或操縱。此個人計算機2200通常包括耦合到易失性存儲器2202及大容量非易失性存儲器(例如磁盤驅(qū)動器2203)的處理器2201。計算機2200還可包括耦合到處理器2201的軟盤驅(qū)動器及/或壓縮光盤(⑶)驅(qū)動器2206。通常，計算機2200還將包括指向裝置(例如鼠標(biāo)2209)、用戶輸入裝置(例如鍵盤2208)及顯示器2207。計算機2200還可包括耦合到處理器2201的許多網(wǎng)絡(luò)連接電路2204(例如，USB或FireWire? )以用于與施加器1700建立數(shù)據(jù)連接。在筆記本計算機配置中，計算機外殼包括指向裝置2209、鍵盤2208及顯示器2207，如在計算機技術(shù)中眾所周知。
[0185]處理器1706、2101、2201可為可由軟件指令(應(yīng)用程序)配置以執(zhí)行各種功能(包括本文中描述的各種實施例的功能)的任何可編程微處理器、微型計算機或多個處理器芯片。在一些移動裝置中，可提供多個處理器1706、2101、2201，例如一個處理器專用于無線通信功能且一個處理器專用于運行其它應(yīng)用程序。通常，在存取軟件應(yīng)用程序且將其加載到處理器1706、2101、2201中之前，可將所述軟件應(yīng)用程序存儲在內(nèi)部存儲器1710、2102、2202中。在一些移動裝置中，處理器1706、2101、2201可包括足以存儲應(yīng)用程序軟件指令的內(nèi)部存儲器。處理器的所述內(nèi)部存儲器可包括安全存儲器(未展示)，所述安全存儲器不可由用戶或應(yīng)用程序直接存取且可能夠記錄MDIN及SM ID，如各種實施例中描述。作為處理器的一部分，不可在不損壞或更換處理器的情況下更換或存取安全存儲器。在一些裝置200、2100、2200中，可將額外存儲器芯片(例如安全數(shù)據(jù)(SD)卡)插入到所述裝置中且將其耦合到處理器1706、2101、2201。在許多裝置中，內(nèi)部存儲器1710、2102、2202可為易失性或非易失性存儲器，例如快閃存儲器或兩者的混合。出于此描述的目的，對存儲器的一般參考指代可由處理器1706、2101、2201存取的所有存儲器，包括內(nèi)部存儲器1710、2102、2202、插入到裝置中的可拆卸式存儲器及處理器1706、2101、2201自身內(nèi)的存儲器(包括安全存儲器)。
[0186]結(jié)合本文中揭示的方面描述的各種說明性邏輯塊、模塊、電路及算法步驟可實施為電子硬件、計算機軟件或兩者的組合。為清楚地說明軟件與硬件的此可互換性，上文已大體上相對于其功能性描述了各種說明性組件、塊、模塊、電路及步驟?？蓪⒋斯δ苄詫嵤橛布€是軟件取決于特定應(yīng)用及施加在整個系統(tǒng)上的設(shè)計約束。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可針對每一特定應(yīng)用以變化方式實施所描述的功能性，但此實施方案決定不應(yīng)被解釋為引起從本發(fā)明的范圍的脫離。
[0187]用于實施結(jié)合本文中揭示的方面描述的各種說明性邏輯、邏輯塊、模塊及電路的硬件可以通用處理器、數(shù)字信號處理器(DSP)、專用集成電路(ASIC)、現(xiàn)場可編程門陣列(FPGA)或其它可編程邏輯裝置、離散門或晶體管邏輯、離散硬件組件或經(jīng)設(shè)計以執(zhí)行本文中描述的功能的其任何組合來實施或執(zhí)行。通用處理器可為微處理器，但替代地，所述處理器可為任何常規(guī)處理器、控制器、微控制器或狀態(tài)機。處理器也可實施為計算裝置的組合，例如DSP及微處理器的組合、多個微處理器、與DSP核結(jié)合的一個或一個以上微處理器或任何其它此配置。替代地，一些步驟或方法可由專用于給定功能的電路執(zhí)行。
[0188]在一個或一個以上示范性方面中，所描述的功能可以硬件、軟件、固件或其任何組合實施。如果以軟件實施，那么所述功能可作為一個或一個以上指令或代碼存儲在計算機可讀媒體上或作為計算機可讀媒體上的一個一個以上指令或代碼發(fā)射。本文中揭示的方法或算法的步驟可以所執(zhí)行的處理器可執(zhí)行的軟件模塊體現(xiàn)，所述所執(zhí)行的處理器可執(zhí)行軟件模塊可駐留在有形的非暫時性計算機可讀媒體或處理器可讀媒體上。非暫時性計算機可讀及處理器可讀媒體可為可由計算機或處理器存取的任何可用的媒體。借助實例且不限制，此計算機可讀媒體可包含RAM、ROM、EEPROM、CD-ROM或其它光盤存儲裝置、磁盤存儲裝置或其它磁性存儲裝置或可用于以指令或數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的形式攜帶或存儲所要程序代碼且可由計算機存取的任何其它媒體。如本文中使用，磁盤及光盤包括壓縮光盤(CD)、激光光盤、光學(xué)光盤、數(shù)字多功能光盤(DVD)、軟磁盤及藍光光盤，其中磁盤通常磁性地再生數(shù)據(jù)，而光盤以激光光學(xué)地再生數(shù)據(jù)。以上內(nèi)容的組合也應(yīng)包括在計算機可讀媒體的范圍內(nèi)。此外，方法或算法的操作可作為代碼及/或指令中的一者或任何組合或集合駐留在非暫時性處理器可讀媒體及/或計算機可讀媒體上，所述媒體可并入到計算機程序產(chǎn)品中。
[0189]提供對所揭示的方面的先前描述以使得所屬領(lǐng)域的任何技術(shù)人員能夠制造或使用本發(fā)明。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地明白對這些方面的各種修改，且本文中界定的一般原理可應(yīng)用到其它方面而不脫離本發(fā)明的范圍。因此，不希望本發(fā)明限于本文中展示的方面，而希望其被賦予與本文中揭示的原理及新穎特征一致的最寬范圍。
[0190]雖然已相對于本發(fā)明的特定實施例詳細描述了本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將明白，可在不脫離本文中描述的實施例的范圍的情況下做出各種變更、修改及其它改變。因此，希望權(quán)利要求書涵蓋所有此類修改、變更及其它改變。此外，以單數(shù)形式對所主張的元件進行任何參考(舉例來說，使用冠詞“一個(a)”、“一個(an)”或“所述”)不應(yīng)被解釋為將所述元件限于單數(shù)形式。
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮取樣及分析裝置，其包含: 襯底，其具有第一側(cè)； 至少一個分裂器，其安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上，其中所述至少一個分裂器經(jīng)配置以在跨越所述分裂器施加電壓時產(chǎn)生能夠改變有機體的屏障細胞的滲透性特性以變得可滲透的局部化熱； 儲液器，其在所述經(jīng)皮取樣及分析裝置的所述第一側(cè)上，所述儲液器經(jīng)配置以收集且包含通過所述可滲透屏障細胞獲得的生物樣本，其中所述儲液器包含感測腔；及 生物感測元件，其包含安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上的至少兩個感測電極，其中所述生物感測元件經(jīng)配置以確定所述生物樣本中的分析物的水平，其中所述感測腔經(jīng)配置以圍繞所述至少兩個感測電極含有所述生物樣本。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為安培感測元件，所述安培感測元件經(jīng)配置以測量跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電流，所述電流由在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間產(chǎn)生的離子運載。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為庫倫感測元件，所述庫倫感測元件經(jīng)配置以測量在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電荷量(安培秒)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電勢感測元件，所述電勢感測元件經(jīng)配置以測量在所述生物樣本中的所述分析物與涂覆所述至少兩個感測電極的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)期間跨越所述至少兩個感測電極產(chǎn)生的電勢。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電阻抗感測元件，所述電阻抗感測元件經(jīng)配置以用于跨越所述至少兩個感測電極的電阻抗光譜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為柔性襯底。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為剛性襯底。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由選自由陶瓷、塑料、金屬及硅組成的群組的材料制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約10ppm/°C到50ppm/°C的熱膨脹系數(shù)CTE的材料制成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約20ppm/°C的熱膨脹系數(shù)CTE的材料制成。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約0.05W/m° K到0.7W/m° K的熱導(dǎo)率系數(shù)CTC的材料制成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由具有約0.12W/m° K的CTC的材料制成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底由塑料制成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述塑料襯底經(jīng)退火以防止所述塑料襯底在安裝在所述襯底上的所述至少一個分裂器產(chǎn)生熱時收縮。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述襯底為聚酰亞胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述聚酰亞胺為Kapton?。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器由選自由鈦、鎢、不銹鋼、鉬及金組成的群組的材料制成。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以選自由彎曲形、圓形、線性、正方形、矩形、梯形、六邊形及三角形組成的群組的形狀形成。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述分裂器以彎曲形狀形成。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述彎曲分裂器的線圈最多間隔開20微米。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中由所述至少一個分裂器覆蓋的區(qū)域具有1:1+/-50%的寬高比。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為100微米的側(cè)。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為200微米的側(cè)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有至少一個長度約為400微米的側(cè)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以約每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器以大于約每平方毫米I瓦且小于約每平方毫米10瓦的`速率遞送熱。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器在加熱期間的溫度為約50°C到150°C。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器在加熱期間的溫度為90°C到11 (TC。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓由直流電源供應(yīng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓由交流電源供應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓達到約2V的電勢。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以逐步方式施加施加到所述分裂器的所述電壓直到達到所述電勢。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以約80%的工作循環(huán)使跨越所述至少一個分裂器施加的所述電壓脈沖化。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中完整的工作循環(huán)的周期為200ms ο
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達160ms且斷開所述電壓達40ms。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖化的工作循環(huán)具有約IHz到IkHz的頻率。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖化的工作循環(huán)具有5Hz的頻率。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述脈沖的周期為約0.5秒到5秒。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達3秒到20秒。
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中施加所述電壓達3秒到10秒。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有5歐姆到50歐姆的電阻率。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個分裂器具有22歐姆的電阻率。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為生物反應(yīng)性元件。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述分析物為葡萄糖。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物感測元件為電化學(xué)傳感器。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個感測電極由選自由鉬、碳、銀及金組成的群組的材料制成。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的，經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個感測電極包含三個或三個以上交叉指狀電極。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述三個或三個以上交叉指狀電極包含至少一個工作電極及至少一個反電極。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約20微米到70微米的深度。
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約50微米到70微米的深度。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器具有約30微米的深度。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述儲液器包含至少一個通道。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道具有至少兩個通道支撐物。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道的寬度沿著垂直軸變化。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少一個通道的寬度為30微米。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 多個通道，其包含沿著水平軸的第一端及第二端，其中鄰近通道的寬度連續(xù)地加寬以使得最窄的通道位于所述多個通道的所述第一端且最寬的通道位于所述多個通道的所述A-Ap ~.上山弟一觸。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個通道支撐物中的每一者經(jīng)配置以在附接到所述襯底時形成大于90°的接觸角。
58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述至少兩個通道支撐物中的每一者由具有30°的最大濕潤角的材料形成。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置經(jīng)配置以通過所述可滲透屏障細胞獲得小于40nl的體積的生物樣本。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置經(jīng)配置以通過所述可滲透屏障細胞獲得小于IOnl的體積的生物樣本。
61.根據(jù)權(quán)利要求43所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物反應(yīng)性元件選自由組織、微生物、細胞器、細胞受體、酶、抗體、核酸、生物衍生材料、仿生材料、選擇性離子膜組成的群組。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置通過使用選自由安培分析、庫倫分析、電勢測定及電化學(xué)阻抗方法組成的群組的感測方法來檢測及測量所述生物樣本中的所述分析物的水平。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述經(jīng)皮取樣及分析裝置通過使用電阻抗光譜檢測且測量所述生物樣本中的所述分析物的水平。
64.根據(jù)權(quán)利要求43所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述生物反應(yīng)性元件選自由葡萄糖氧化酶及葡萄糖脫氫酶組成的群組。
65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 蓋，其經(jīng)配置以將所述儲液器及所述至少兩個感測電極封閉在形成在所述儲液器中的體積內(nèi)。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋經(jīng)配置以使所述至少一個分裂器暴露于用戶的皮膚。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋具有約10微米到50微米的厚度。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋由選自由塑料及金屬組成的群組的材料制成。
69.根據(jù)權(quán)利要求65所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 間隔物，其安置在所述襯底的頂部上 '及 蓋粘著層，其將所述蓋粘附到所述間隔物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述間隔物具有約10微米到70微米的厚度。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有約5微米到20微米的厚度。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層及所述蓋具有約10微米到75微米的組合厚度。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有低于3微米的RMS粗糙度值。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有小于40°的親水濕潤角。
75.根據(jù)權(quán)利要求69所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述蓋粘著層具有在0°C到50°C之間的流動特性Tg。
76.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述感測腔具有小于IOOnl的體積。
77.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中所述感測腔具有IOnl的體積。
78.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其進一步包含: 排氣口，所述排氣口耦合到所述儲液器且經(jīng)配置以允許包含在所述儲液器中的空氣在通過所述可滲透屏障細胞獲得所述生物樣本時逃逸。
79.一種用于獲得生物樣本且檢測所述生物樣本中的分析物的水平的方法，其包含: 將局部化熱施加到有機體的不可滲透屏障細胞以將所述屏障細胞的滲透性從不可滲透狀態(tài)改變?yōu)榭蓾B透狀態(tài)； 通過所述可滲透屏障細胞獲取生物樣本； 使傳感器暴露于所述獲得的生物樣本；及 基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的水平。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的所述水平包含: 使所述獲得的生物樣本暴露于生物反應(yīng)性元件。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中基于所述傳感器對所述生物樣本的響應(yīng)確定所述生物樣本中的所述分析物的所述水平包含: 測量所述傳感器的電性質(zhì)。
82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱具有約50°C到150°C的溫度。
83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱具有約90°C到110°C的溫度。
84.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述所施加的局部化熱由至少一個分裂器產(chǎn)生。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其進一步包含跨越所述至少一個分裂器施加電壓信號以產(chǎn)生所述所施加的局部化熱。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米至少I瓦且小于每平方毫米10瓦的速率遞送熱。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中以約80%的工作循環(huán)使所述電壓信號脈沖化。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中接通所述電壓信號達160ms且斷開所述電壓信號達40ms。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號具有約IHz到IkHz的頻率。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號具有5Hz的頻率。
92，本條權(quán)利要求缺失。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號的持續(xù)時間為約I秒到20秒。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電壓信號的所述持續(xù)時間為約3秒。
95.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其進一步包含通過所述至少一個分裂器施加電流信號以產(chǎn)生所述所施加的局部化熱。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米3瓦的速率遞送熱。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述至少一個分裂器以每平方毫米至少I瓦且小于每平方毫米10瓦的速率遞送熱。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中以約80%的工作循環(huán)使所述電流信號脈沖化。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中接通所述電流信號達160ms且斷開所述電流信號達40ms。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號具有約IHz到IkHz的頻率。
101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號具有5Hz的頻率。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號的持續(xù)時間為約I秒到20秒。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法`，其中所述經(jīng)脈沖化的電流信號的所述持續(xù)時間為約3秒。
104.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述電壓信號具有約2V的峰值電壓。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的經(jīng)皮取樣及分析裝置，其中以逐步方式施加所述電壓信號直到達到所述峰值電壓。
106.—種系統(tǒng)，其包含: 經(jīng)皮取樣及分析裝置，其包含: 襯底，其具有第一側(cè)； 至少一個分裂器，其安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上，其中所述至少一個分裂器經(jīng)配置以在跨越所述分裂器施加電壓時產(chǎn)生能夠改變有機體的屏障細胞的滲透性特性以變得可滲透的局部化熱； 儲液器，其在所述經(jīng)皮取樣及分析裝置的所述第一側(cè)上，所述儲液器經(jīng)配置以收集且包含通過所述可滲透屏障細胞獲得的生物樣本，其中所述儲液器包含感測腔；及 生物感測元件，其包含安裝在所述襯底的所述第一側(cè)上的至少兩個感測電極，其中所述生物感測元件經(jīng)配置以確定所述生物樣本中的分析物的水平，其中所述感測腔經(jīng)配置以圍繞所述至少兩個感測電極含有所述生物樣本；及施加器裝置，其包含: 外殼，所述外殼經(jīng)配置以選擇性地嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置； 處理器，其中所述處理器在嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時耦合到所述至少兩個感測電極； 顯示器，其耦合到所述處理器； 存儲器，其耦合到所述處理器 '及 電壓源，其在嚙合所述經(jīng)皮取樣及分析裝置時耦合到所述處理器且將電壓信號提供到所述至少一個分裂器，其中所述處理器經(jīng)配置以修改通過所述電壓源提供的所述電壓信號且將所述經(jīng)修改的電壓信號施加到所述至少一個分裂器，且其中所述處理器經(jīng)配置以從所述至少兩個感測電極接收電信號且確定存在于所述生物樣本中的分析物的水平。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述顯示器經(jīng)配置以顯示存在于所述生物樣本中的分析物的所確定的水平。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述施加器裝置進一步包含無線發(fā)射器，所述無線發(fā)射器經(jīng)配置以將存在于所述生物樣本中的分析物的所述所確定的水平發(fā)射到遠程計算裝置。
109.根據(jù)權(quán)利要求106所述的系統(tǒng)，其中所述施加器裝置進一步包含通信端口，所述通信端口經(jīng)配置以經(jīng)由有線連接將存在于所述生物樣本中的分析物的所述所確定的水平發(fā)射到計算裝 置。
【文檔編號】G01N27/30GK103518131SQ201180065357
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2011年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月10日
【發(fā)明者】約翰·弗雷德里克·科里, 喬·馬爾卡尼奧, 約瑟夫·維達里斯, 孫達爾·D·納達拉加恩 申請人:彈性醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司
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