專利名稱：醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別是涉及ー種醋酸阿比特龍ニ聚體化合物的制備及檢測(cè)方法。
背景技術(shù)：
醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)是ー種與潑尼松聯(lián)用的ロ服藥物CYP17抑制劑，由英國(guó)癌癥研究院和BTG合作開發(fā)，通過(guò)抑制留(類)17 α -羥化酶/C17-20裂解酶(P450cl7)來(lái)阻止睪酮生成，用于治療既往接受含多烯紫杉醇化療、呈轉(zhuǎn)移趨勢(shì)的難治性前 列腺癌和其他睪酮相關(guān)疾病的患者?！禣rganic Preparations and Procedures International)) (I997 年29 卷 I 期，123-134頁(yè))公開了ー種醋酸阿比特龍雜質(zhì)的合成路徑，其以(3 β ) -3-羥基-5-烯-17-甾酮為原料，經(jīng)還原、取代、取代、酰化4步，反應(yīng)合成醋酸阿比特龍，其化學(xué)反應(yīng)式如下
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贏 Γが該合成路徑中要產(chǎn)生ニ聚體化合物3 β -こ?；?16-(3 β -こ?；坨?5，16-ニ烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄留-5，16-ニ烯等，ニ聚體化合物的化學(xué)式為
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O現(xiàn)有的醋酸阿比特龍ニ聚體化合物的制備方法，包括以下步驟(I)制備醋酸阿比特龍?jiān)跉鍤獗Ｗo(hù)下，向ー個(gè)2L的圓底燒瓶中加入98. O克
0.246mol的3 β -羥基-17-碘-雄甾-5，16- ニ烯，加入I. ImL的THF，攪拌溶解后，加入
1.73 克 O. 0025mol 的 Pd (PPh3) 2C12 和 43. 35 克 O. 295mol 的ニ こ基(3-吡啶基)硼烷，加入500mL飽和碳酸鈉溶液，加熱至回流4天，冷卻至室溫，反應(yīng)放大三倍，即用294. O克O. 74mol的3 β -羥基-17-碘-雄甾-5，16- ニ烯，合并反應(yīng)液，用5Lこ醚萃取，用2L水洗滌乙醚層，濃縮至有晶體析出，過(guò)濾，濾餅用乙醚重結(jié)晶，得到191. I克粗品17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3 β-醇。(2)制備醋酸阿比特龍二聚體化合物向一個(gè)500mL的圓底燒瓶中加入36. 5克上一步中得 到的17-(3-吡啶基)雄甾-5，16- 二烯-3 β -醇和200mL吡唆，再加75mL醋酸酐，室溫?cái)嚢?4h。濃縮除去吡啶和醋酸酐，加入500mL乙醚，分別用200mL飽和NaHCO3溶液洗滌2次，再干燥Na2CO3溶液，濃縮，重結(jié)晶，過(guò)柱純化，得到醋酸阿比特龍二聚體化合物3 β -乙酸基-16- (3 β -乙酸基雄留-5, 16- 二稀-17-基)-17- (3-批P定基)雄留-5，16- 二烯。通過(guò) HPLC (High Performance Liquid Chromatography,高效液相色譜法)測(cè)得醋酸阿比特龍二聚體化合物的含量占總重量的6. 8%，即純度為6. 8%，收率為21. 8%?，F(xiàn)有的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備方法，存在以下缺點(diǎn)(I)制備方法復(fù)雜，得到的醋酸阿比特龍二聚體化合物純度和收率都非常低下，純度僅為6. 8%,收率僅為21. 8%O(2)制備過(guò)程中使用乙醚，存在安全隱患，也易造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述背景技術(shù)的不足，提供一種醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，制備方法簡(jiǎn)單，所得醋酸阿比特龍二聚體化合物的純度高于98%，收率高于80%，且制備過(guò)程中使用甲醇和水，能避免使用乙醚，更加安全、環(huán)保；采用高效液相色譜法，能夠?qū)崿F(xiàn)檢測(cè)醋酸阿比特龍二聚體化合物。本發(fā)明提供的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，包括以下步驟SI、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物I :3β-羥基-17-碘-雄甾-5，16-二烯、化合物II :17-(3-吡啶基)雄留-5，16- 二烯-3 β -醇，置于反應(yīng)器中，加入第一有機(jī)溶劑溶解后，往反應(yīng)器中加入鈀催化劑和堿，冷卻至室溫，過(guò)濾，濃縮，加入水，萃取，濃縮，得到化合物III :3 β -羥基-16-(3 β -輕基雄留-5，16- _■稀-17-基)-17-(3-卩比淀基)雄留_5，16- _■稀的粗品；
其化學(xué)反應(yīng)式如下
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，S2、將化合物III的粗品置于反應(yīng)器中，加入吡啶，再加入乙?；衔?，室溫反應(yīng)完全，濃縮除去吡啶和乙?；衔铮尤胨?，萃取，濃縮，得到二聚體化合物粗品；加入第二有機(jī)溶劑，溶解二聚體化合物粗品，用堿溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮，重結(jié)晶，得到醋酸阿比特龍二聚體化合物；其化學(xué)反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，二聚體化合物為3β-乙?；?16-(3 β-乙酰基雄甾-5，16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾_5，16-二烯，化學(xué)式為
2.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟SI中所述化合物I與化合物II的摩爾比為(f 3) :1。
3.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟S2中所述化合物III與乙酰化合物的質(zhì)量體積比為I :(3 40)。
4.如權(quán)利要求3所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟S2中所述化合物III與乙?；衔锏馁|(zhì)量體積比為I :10。
5.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟SI中所述第一有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈中的任意一種；步驟S2中所述第二有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種；步驟SI、S2中采用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種進(jìn)行萃取。
6.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟 SI 中所述鈀催化劑是 Pd (PPh3) 4、PdCl2' Pd (OAc) 2、PdCl2 (MeCN) 2、Pd2 (dba) 3 中的任意一種。
7.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟Si中所述堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種。
8.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟S2中所述乙?；衔锸且阴Ｂ取⒋姿?、醋酸酐中的任意一種。
9.如權(quán)利要求I所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟S2中采用甲醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、丙酮中的任意一種進(jìn)行重結(jié)晶。
10.如權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，其特征在于步驟S3中所述高效液相色譜法的色譜條件為 采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水體系為流動(dòng)相，流動(dòng)相配比為有機(jī)相水=10 :9(Γ90 :10，用磷酸緩沖液調(diào)流動(dòng)相pH值至2. (Γ4. O ;流速為lml/min，等梯度洗脫；紫外檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm ;柱溫35°C ;理論板數(shù)按阿比特龍峰計(jì)算不低于3000 ； 取對(duì)照溶液10 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的209Γ30% ;再量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液若有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不大于對(duì)照溶液主峰面積的O. 1%，各雜質(zhì)峰面積的和不大于對(duì)照溶液主峰面積的I. 0%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醋酸阿比特龍二聚體化合物的制備及檢測(cè)方法，涉及制藥領(lǐng)域，二聚體化合物為3β-乙?；?16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，該方法為將化合物I和II置于反應(yīng)器中，溶解后往反應(yīng)器中加鈀催化劑，堿，冷卻至室溫，過(guò)濾，濃縮，加水，萃取，濃縮得化合物III粗品；將該粗品置于反應(yīng)器中，加吡啶、乙?；衔?，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，濃縮除去吡啶和乙?；衔?，加水，萃取，濃縮得二聚體化合物粗品，將其溶解，洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮，重結(jié)晶得醋酸阿比特龍二聚體化合物。經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)、面積歸一法計(jì)算，本發(fā)明制得的二聚體化合物純度高達(dá)98%，收率高于80%。
文檔編號(hào)G01N30/02GK102816199SQ201210291338
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月15日
發(fā)明者蘇江濤, 劉偉國(guó), 楊珍知 申請(qǐng)人:武漢長(zhǎng)聯(lián)來(lái)福制藥股份有限公司