用補體抑制劑治療慢性障礙的方法
【專利摘要】在某些方面，本發(fā)明提供了治療需要治療補體介導的慢性障礙的受試者的方法。在某些方面，本發(fā)明提供了治療需要治療Th17-相關的障礙的受試者的方法。在某些方面，本發(fā)明提供了治療需要治療慢性呼吸系統(tǒng)障礙的受試者的方法。在某些方面，本發(fā)明提供了將補體抑制劑施用給受試者的方法。在某些實施方案中，一種治療受試者的方法包括：根據(jù)給藥方案給所述受試者施用多次劑量的補體抑制劑，所述給藥方案在慢性呼吸障礙中實現(xiàn)延長的補體抑制作用。在某些實施方案中，受試者具有慢性阻塞性肺疾病。在某些實施方案中，受試者患有哮喘。
【專利說明】用補體抑制劑治療慢性障礙的方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/499，895的優(yōu)先權，其整個內容特此通過引用并入。
【背景技術】
[0003]呼吸系統(tǒng)的慢性障礙是其發(fā)生率在全世界逐漸增加的發(fā)病率和死亡率的主要原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估測，約8000萬人患有中等至嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)，超過300萬人在2005年死于COPD(全球所有死亡的約5% )。在2002年，COPD是第五大死亡原因，并且估測提示，在2030年，COPD將是全世界第三大死亡原因，除非可以成功地抑制主要危險因素，特別是煙草應用。哮喘也是一個重大的全球健康問題，據(jù)估測影響全世界的3億個體。哮喘和CCffD都可以對患者的日常功能和生活質量具有虛弱性影響，特別當嚴重時。這些疾病也代表健康護理成本和喪失生產力的方式的重大負擔。
[0004]藥理學療法(諸如支氣管擴張劑和皮質類固醇)被廣泛用于治療哮喘和C0PD。但是，盡管進行這樣的干預，大部分患者經歷持久的征狀。此外，這些藥劑可以與顯著的副作用相關。需要用于治療影響呼吸系統(tǒng)的障礙的額外藥理學療法。

【發(fā)明內容】

[0005]除了別的以外，本發(fā)明提供 了治療補體介導的慢性障礙的方法，所述方法包括:給需要治療所述障礙的受試者施用補體抑制劑。在某些方面，本發(fā)明提供了治療呼吸系統(tǒng)的慢性障礙的方法，所述方法包括:給需要治療所述障礙的受試者施用補體抑制劑。在某些實施方案中，所述障礙是哮喘。在某些實施方案中，所述障礙是C0PD。本發(fā)明的某些方面至少部分地基于下述認識:補體抑制劑在補體介導的慢性障礙(例如，補體介導的呼吸系統(tǒng)的慢性障礙，諸如哮喘或C0PD)的治療中表現(xiàn)出長效作用。例如，在某些實施方案中，補體抑制劑的顯著減輕補體介導的慢性障礙(例如，慢性呼吸障礙)的一種或多種表現(xiàn)的作用持續(xù)時間大于補體抑制劑在靜脈內施用時基本上抑制血漿補體激活能力的作用持續(xù)時間。
[0006]在某些方面，本發(fā)明提供了一種治療需要治療慢性呼吸障礙或補體介導的其它慢性障礙的受試者的方法，所述方法包括:根據(jù)給藥方案給所述受試者施用多次劑量的補體抑制劑，在所述給藥方案中，如下平均施用連續(xù)給藥:(i)在補體抑制劑的血漿濃度降低至不超過前一次給藥后達到的最大血漿濃度的20%以后至少2周；(ii)在血漿補體激活能力已經恢復至前一次給藥后的基線的至少50%以后至少2周；(iii)以等于補體抑制劑的終末血漿半衰期的至少2倍的間隔；或(iv)以隔開至少3周的間隔。在某些實施方案中，如下平均施用補體抑制劑的連續(xù)給藥:(i)在補體抑制劑的血漿濃度降低至不超過前一次給藥后達到的最大血漿濃度的20%以后2周至6周；(ii)在血漿補體激活能力已經恢復至前一次給藥后的基線的至少50%以后2周至6周；(iii)以等于補體抑制劑的終末血漿半衰期的2-5倍的間隔；或(iv)以隔開3周至6周的間隔。在某些實施方案中，隔開至少4周平均施用補體抑制劑的連續(xù)給藥。在某些實施方案中，在血漿補體激活能力已經恢復至前一次給藥后的正常范圍內以后至少2周，平均施用補體抑制劑的連續(xù)給藥。在某些實施方案中，在補體抑制劑的血漿濃度降低至不超過前一次給藥后達到的最大血漿濃度的10%以后至少2周，平均施用補體抑制劑的連續(xù)給藥。在某些實施方案中，在補體抑制劑的血漿濃度降低至不超過前一次給藥后達到的最大血漿濃度的5%以后至少2周，平均施用補體抑制劑的連續(xù)給藥。在某些實施方案中，其中至少部分地基于在受試者群體中測得的補體抑制劑血漿濃度、補體抑制劑血漿半衰期和/或血漿補體激活能力的值，確定給藥方案。在某些實施方案中，至少部分地基于被治療的受試者的補體抑制劑血漿濃度、補體抑制劑血漿半衰期和/或血漿補體激活能力的值，確定給藥方案。
[0007]在包含給藥的任何方法的某些實施方案中，施用至少5次給藥。
[0008]在某些實施方案中，受試者需要治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或二者。在某些實施方案中，受試者需要治療嚴重哮喘。
[0009]在某些實施方案中，通過呼吸途徑施用補體抑制劑。在某些實施方案中，使用噴霧器、計量劑量吸入器或干粉吸入器，施用補體抑制劑。在某些實施方案中，使用振動網噴霧器，施用補體抑制劑。
[0010]在某些實施方案中，通過靜脈內途徑施用補體抑制劑。
[0011]在某些實施方案 中，補體抑制劑作用于C3或補體級聯(lián)中的C3的上游。在某些實施方案中，所述補體抑制劑會抑制C3、C5或因子B的裂解。
[0012]在某些實施方案中，補體抑制劑包含抗體、適體、肽、多肽或小分子。
[0013]在某些實施方案中，補體抑制劑包含結合C3、C5、因子B或因子D的抗體、適體、肽、多肽或小分子。
[0014]在某些實施方案中,補體抑制劑包含坎普他汀(compstatin)類似物。
[0015]在某些實施方案中，補體抑制劑包含坎普他汀類似物，其序列包含SEQID NO:14,
21、28、29、32、33、34 或 36。
[0016]在某些實施方案中，補體抑制劑包含坎普他汀類似物，其序列包含SEQID NO:3-41中的任一個。
[0017]在某些實施方案中，補體介導的障礙是Thl7_相關的障礙。
[0018]在某些實施方案中，任何治療方法包括:檢測受試者中或得自受試者的樣品中的Th 17生物標志物。在某些實施方案中，在包含體液的樣品中檢測Th 17生物標志物，其中所述體液任選地選自血液、BAL流體、痰、鼻分泌物或尿或它們的組合。在某些實施方案中,所述生物標志物包含至少一種由Thl7細胞產生的細胞因子或促進Thl7細胞的形成、存活或活性的細胞因子。在某些實施方案中，Thl7生物標志物的水平相對于參照的增加指示，所述受試者需要一劑補體抑制劑。在某些實施方案中，所述參照是在沒有遭受所述障礙的人的正常范圍內，或者是當所述障礙得到良好控制時所述受試者的基線值。在某些實施方案中，所述Thl7生物標志物在施用一劑補體抑制劑之前進行檢測，并充當所述受試者需要一劑補體抑制劑的指標。在某些實施方案中，所述生物標志物在施用一劑補體抑制劑之前進行檢測，并充當所述受試者需要一劑補體抑制劑的指標，且所述方法包括:在檢測所述生物標志物以后的預定時間段內施用補體抑制劑。在某些實施方案中，預定時間段是1、2、3、4、
5、6或7天或2、3或4周。
[0019]在某些方面，一種治療需要治療補體介導的慢性障礙的受試者的方法包括:(a)給所述受試者施用至少一劑補體抑制劑；和(b)針對受試者中或得自受試者的樣品中的Thl7生物標志物,監(jiān)測所述受試者。在某些實施方案中,所述方法進一步包括:(c)給所述受試者施用至少一劑額外的補體抑制劑。在某些實施方案中，步驟(b)包括:檢測受試者中或得自受試者的樣品中的Thl7生物標志物。在某些實施方案中，步驟(b)包括:檢測所述生物標志物的水平相對于參照的增加，其中增加的水平指示，所述受試者需要一劑補體抑制劑。在某些實施方案中，步驟(b)包括:檢測所述生物標志物的水平相對于參照的增加，其中增加的水平指示，所述受試者需要一劑補體抑制劑，且所述方法進一步包括:(c)給所述受試者施用至少一劑額外的補體抑制劑。在某些實施方案中，步驟(b)包括:檢測所述生物標志物的水平相對于參照的增加，其中增加的水平指示，所述受試者需要一劑補體抑制劑，且所述方法進一步包括:(c)在檢測生物標志物的預定時間內，給所述受試者施用至少一劑額外的補體抑制劑。在某些實施方案中，預定時間段是1、2、3、4、5、6或7天或2、3或4周。在某些實施方案中，方法進一步包括:給所述受試者施用抗_Thl7試劑。
[0020]在某些實施方案中，抗_Thl7試劑包含抑制Thl7細胞的形成或活性的試劑。在某些實施方案中，抗_Thl7試劑包含這樣的藥劑:其抑制由Thl7細胞產生的細胞因子的產生或活性，或者其促進Thl7細胞的形成或活性。在某些實施方案中，抗_Thl7試劑包含這樣的藥劑:其抑制IL-Ιβ、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17或IL-23的產生或活性。在某些實施方案中，抗-Thl7試劑包含抗體、小分子、適體、多肽或RNAi劑。在某些實施方案中，抗_Thl7試劑包含抗體、小分子、適體或多肽，其結合IL-10、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17*IL-23*結合前述任一種的受體。
[0021]在某些方面，提供了一種藥物組合物，其包含補體抑制劑和抗_Thl7試劑。在某些實施方案中，其中所述補體抑制劑會抑制C3活性或C3激活。在某些實施方案中，所述補體抑制劑包含坎普他汀類似物。在某些實施方案中，其中所述抗_Thl7試劑包含抗體、小分子、適體或多肽，其結合IL-1 β、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17或IL-23或結合前述任一種的受體。
[0022]在某些方面，一種治療補體介導的障礙的方法包括:給有此需要的受試者施用包含補體抑制劑和抗_Thl7試劑的組合物。
[0023]在某些方面，一種治療Thl7_相關的障礙的方法包括:給有此需要的受試者施用補體抑制劑和抗_Thl7試劑。
[0024]在某些方面，提供了一種破壞DC-Th 17-B-Ab-C-DC循環(huán)的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用包含補體抑制劑和抗_Thl7試劑的組合物。
[0025]在某些方面，一種治療的方法Thl7_相關的障礙包括:給有此需要的受試者施用補體抑制劑和抗_Thl7試劑。
[0026]在某些方面，一種治療的方法Thl7_相關的障礙包括:給有此需要的受試者施用包含補體抑制劑和抗_Thl7試劑的組合物。
[0027]在某些方面，提供了一種破壞DC-Th 17-B-Ab-C-DC循環(huán)的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用包含補體抑制劑和抗_Thl7試劑的組合物。
[0028]在某些實施方案中，任一種方法包括:針對DC-Th 17-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者。
[0029]在某些實施方案中，任一種方法包括:針對DC-Thl7-B-Ab_C循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑、抗_Thl7試劑、或包含補體抑制劑、抗_Thl7試劑的組合物。
[0030]在某些實施方案中，任一種方法包括:針對Thl7生物標志物，監(jiān)測所述受試者。
[0031]在某些實施方案中，任一種方法包括:針對Thl7生物標志物，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑、抗_Thl7試劑、或包含補體抑制劑、抗_Thl7試劑的組合物。
[0032]在某些方面，一種治療患有補體介導的障礙或處于該障礙風險中的受試者的方法，所述方法包括:針對DC-Thl7-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑。在某些實施方案中，所述方法進一步包括:給所述受試者施用抗_Thl7試劑。
[0033]在某些方面，一種治療患有補體介導的障礙或處于該障礙風險中的受試者的方法，所述方法包括:針對DC-Thl7-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑和抗_Thl7試劑。
[0034]在某些方面，一種治療患有Thl7_相關的障礙或處于該障礙風險中的受試者的方法，所述方法包括:針對DC-Thl7-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑。
[0035]在某些實施方案中，所述方法進一步包括:給所述受試者施用抗_Thl7試劑。
[0036]在某些方面，提供了一種治療患有Thl7_相關的障礙或處于該障礙風險中的受試者的方法，所述方法包括:針對DC-Thl7-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)，監(jiān)測所述受試者，和至少部分地基于所述監(jiān)測的結果，給所述受試者施用補體抑制劑和抗_Thl7試劑。在某些實施方案中，所述補體抑制劑會抑制C3活性或C3激活。在某些實施方案中，所述補體抑制劑包含坎普他汀類似物。`
[0037]在至少部分地涉及抗_Thl7試劑的組合物或方法的某些實施方案中，所述抗-Thl7試劑包含抗體、小分子、適體或多肽，其結合IL-Ιβ、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17或IL-23或結合前述任一種的受體。
[0038]在包括針對DC-Th 17-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)監(jiān)測受試者的任一種方法的某些實施方案中，這樣的監(jiān)測包括:評估受試者中或得自受試者的樣品中的Thl7-相關的生物標志物。
[0039]在包括監(jiān)測受試者的任一種方法的某些實施方案中，大約每1-2周、2-4周或大約每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月進行所述監(jiān)測。
[0040]在任一種方法的某些實施方案中，所述方法包括:施用補體抑制劑、抗_Thl7試劑或二者，在已經檢測到DC-Th 17-B-Ab-C-DC循環(huán)的證據(jù)或增加的Thl7_相關的生物標志物水平的不超過1、2、3、4、5、6或7天或2、3或4周內進行施用。
[0041]在某些方面，提供了一種治療需要治療AMD的受試者的方法，所述方法包括:給所述受試者施用抗-1L-23試劑。在某些實施方案中，將所述試劑局部地施用至眼，例如，通過玻璃體內注射。在某些實施方案中，所述受試者患有干性AMD。
[0042]在本申請中提及的所有文章、書籍、專利申請、專利、其它出版物、網站和數(shù)據(jù)庫通過引用并入本文。在說明書和任意并入的參考文獻之間中突的情況下，以說明書(包括對其做出的任何修改)為準。除非另有說明，在本文中使用本領域接受的術語和縮寫的含義?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0043]圖1-11的圖顯示了支氣管肺泡灌洗(BAL)流體中的指定細胞因子的濃度，在豬蛔蟲(Ascaris suum)攻擊0、1和2之前或之后的指定時間點在得自各個食蟹猴的樣品中測量。對照動物(藍色；三角形)；布地奈德治療的動物(紅色；+) ;CA-28治療的動物(綠色；圓圈)。將在每個時間點的平均細胞因子濃度的圖疊加，并顯示為連續(xù)線以更清楚地描繪在24小時時間段內的變化。
【具體實施方式】
[0044]1.定義
[0045]本文中使用的術語“抗體”包括含有抗原結合位點的抗體和抗體片段。在本發(fā)明的某些實施方案中有用的抗體可以源自或衍生自不同的物種，例如，人、非人靈長類動物、嚙齒動物(例如，小鼠、大鼠、兔)、山羊、雞，和/或可以屬于不同的抗體類別，例如，人類別:IgG(例如，IgGU IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA、IgD 和 IgE0 抗體片段(Fab)可以是，例如，F(xiàn)ab'、F(ab' )2、scFv(單鏈可變片段)或保留或含有抗原結合位點的其它片段。參見，例如，Allen，T.,Nature Reviews Cancer，第 2 卷，750-765，2002，和其中的參考文獻。在本領域中被稱作雙體、微體或納米抗體(nanobodies)的抗體可以用在不同的實施方案中。雙特異性的或多特異性的抗體可以用在不同的實施方案中。IgG免疫球蛋白(例如，嚙齒動物或人IgG)的重鏈和輕鏈含有4個框架區(qū)(FRl至FR4)，所述框架區(qū)分別被3個互補性決定區(qū)(⑶Rl至⑶R3)隔開。⑶R，特別是⑶R3區(qū)域，尤其是重鏈⑶R3，主要負責抗體特異性?？贵w可以是:嵌合抗體，其中，例如，將嚙齒動物起源或非人靈長類動物起源的可變結構域與人起源的恒定結構域融合；或“人源化的”抗體，其中將一些或全部構成抗原結合位點的互補性決定區(qū)(CDR)氨基酸(有時與一個或多個框架氨基酸或區(qū)域一起)從嚙齒動物抗體(例如，鼠抗體)或噬菌體展示抗體“移植”至人抗體，從而保留嚙齒動物或噬菌體展示抗體的特異性。因而，人源化抗體可以是重組蛋白，其中僅抗體互補性決定區(qū)具有非人起源。應當理解，對在人源化過程中涉及的抗體序列的改變，通常通過在核酸水平的技術(例如，標準重組核酸技術)來實現(xiàn)。在某些實施方案中，僅移植決定特異性的殘基(SDR)，即在抗體-配體相互作用中最關鍵的CDR殘基。例如，通過使用具有已知結構的抗原-抗體復合物的三維結構的數(shù)據(jù)庫，或者通過抗體- 結合位點的突變分析，可以鑒別SDR。在某些實施方案中，使用這樣的方案，其包括保留更多的CDR殘基，即移植所謂的“縮減的”CDR，即包括所有SDR的CDR殘基段。關于SDR移植的進一步討論，參見，例如，Kashmiri, SV, Methods.36(1):25-34(2005)。關于得到人源化抗體的不同方法的綜述,參見,例如，Almagro JC, FranssonJ.Humanization of antibodies.Front Biosc1.13:1619-33 (2008)。應該理解源自或衍生自”表示指定抗體序列或其部分的遺傳信息的原始來源，其可以不同于最初在其中合成抗體的物種。例如，可以在其基因組整合了人免疫球蛋白基因的嚙齒類動物中制備“人”結構域。參見，例如，Vaughan,等人，(1998), Nature Biotechnology, 16:535-539,例如，以制備全人抗體?？贵w可以是多克隆的或單克隆的，盡管就本發(fā)明的目的而言，單克隆抗體作為治療劑通常是優(yōu)選的。用于制備特異性地結合基本上任意目標分子的抗體的方法是本領域已知的。例如，單克隆或多克隆抗體可以從天然來源(例如，從生產抗體的動物(例如，在免疫接種所述分子或其抗原片段以后)的血液或腹水液)純化，或者可以在細胞培養(yǎng)物中重組地生產并例如從培養(yǎng)基純化?？梢允褂糜H和純化，例如，蛋白A/G親和純化和/或使用抗原作為親和試劑的親和純化。使用噬菌體展示和有關的技術，可以鑒別合適的抗體。關于其它信息，參見，例如，Kaser,M.和Howard,G.,“Making and Using Antibodies:A PracticalHandbook，，和 Sidhu, S.,“Phage Display in Biotechnology and Drug Discovery，，，CRCPress, Taylor and Francis Group, 2005。用于制備抗體片段的方法是眾所周知的。例如，可以制備F(ab' )2 片段，例如，通過使用 Immunopure F (ab' ) 2Preparation Kit (Pierce),其中使用固定化的胃蛋白酶消化抗體，并在固定化的蛋白A柱上純化。本領域普通技術人員可以優(yōu)化消化條件(諸如溫度和持續(xù)時間)，以得到良好F(ab' )2產率。通過標準蛋白凝膠電泳，可以監(jiān)測由消化得到的F(ab' )2的產率。通過抗體的木瓜蛋白酶消化，或通過還原F(ab' )2中的S-S鍵，可以得到F(ab')。本文中使用的“單鏈Fv”或“scFv”抗體片段包含抗體的Vh和\結構域，其中這些結構域存在于單個多肽鏈中。通常，scFv抗體進一步包含在Vh和\結構域之間的多肽接頭，盡管在某些實施方案中，可以使用其它接頭連接所述結構域。
[0046]提及數(shù)字的術語“大約”或“約”通常包括落入該數(shù)字的±10% (在某些實施方案中，±5%，在某些實施方案中，± I %，在某些實施方案中，±0.5% )內的數(shù)字，除非另有說明或另外從上下文中顯而易見(這樣的數(shù)字不允許地超過可能值的100%的情況除外)。
[0047]“補體激活能力”表示補體激活水平，其源自向造成最大補體激活的刺激的暴露。通常，使用得自受試者的樣品(例如，血液、血漿、血清或其它流體樣品，其可以適當?shù)叵♂?評估補體激活能力，所述樣品樣品可以在體外暴露于補體激活刺激?？梢詫釡缁畹臉悠酚米鲗φ铡摾斫?，為了提供補體激活能力的測量，所述刺激不需要足以造成最大補體激活。例如，在確定的時間段內發(fā)生的補體激活程度可以提供補體激活能力的指示?？梢詼y量補體激活，例如，使用合適的測定，諸如基于溶血(例如，綿羊或雞紅血細胞的裂解)、補體激活產物(例如，C3a、C3b、iC3b、C5a、MAC)的沉積或捕獲等的功能測定。可以評估途徑特異性的補體激活能力，例如，使用適當?shù)拇碳ず蜏y定條件(例如，鈣離子在測定組合物中的存在或缺失)來激活一種或超過一種途徑。例如，抗體(例如，IgM或免疫復合物)可以用于激活經典途徑；脂多糖(LPS)可以用于激活旁路途徑，甘露聚糖可以用于激活凝集素途徑的結合甘露糖的凝集素部分等。在某些實施方案中，使用CH50試驗，使用抗體敏化的綿羊或雞紅細胞作為經典補體途徑的激活劑和試驗樣品的不同稀釋液，測量樣品中的總的經典補體活性，以確定產生50%裂解所需的量。通過分光光度計法可以確定溶血百分比。仍然可以實現(xiàn)50%裂解的樣品的稀釋度越高(即，樣品的稀釋倍數(shù)越大)，補體激活能力越大。在某些實施方案中，使用基于ELISA的測定。在某些實施方案中，基于iC3b水平來評估補體激活，例如，基本上如在PCT/US2010/035871 (W02010135717)(參見實施例)中所述。在某些實施方案中，基于C3b水平來評估補體激活，基本上如在PCT/US2008/001483 (W0/2008/097525)實施例1和2中分別所述。在某些實施方案中，使用MicroVue CH50Eq EIA Kit (經典途徑)、MicroVue Bb Plus EIA Kit (旁路途徑)、MicroVueiC3b EIA Kit 或 MicroVue C3a Plus EIA Kit (都得自 Quidel Corp.),評估經由經典途徑的補體激活。在某些實施方案中，將補體激活產物的量標準化為在暴露于補體激活刺激之iu存在于樣品中的完整C3的量。[0048]“補體組分”或“補體蛋白”是補體系統(tǒng)激活所涉及的蛋白或參與一種或多種補體介導的活性的蛋白。經典補體途徑的組分包括例Clq、Clr、Cls、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C5b-9復合物(也被稱作膜攻擊復合物(MAC))，和任何上述的活性片段或酶切割產物(例如，C3a、C3b、C4a、C4b、C5a等)。旁路途徑的組分包括例如因子B、因子D和備解素。凝集素途徑的組分包括例如MBL2、MASP-1和MASP-2。補體組分還包括可溶性補體組分的細胞結合受體，其中這樣的受體在可溶性補體組分結合以后介導這樣的可溶性補體組分的一種或多種生物活性。這樣的受體包括例如C5a受體(C5aR)、C3a受體(C3aR)、補體受體I (CRl)、補體受體2 (CR2)、補體受體3 (CR3、也被稱作⑶45)等。應當理解，術語“補體組分”無意包括充當補體激活的“觸發(fā)劑”的那些分子和分子結構，例如抗原-抗體復合物、存在于微生物或人工表面上的外來結構等。 [0049]“補體調節(jié)蛋白”是參與調節(jié)補體活性的蛋白。補體調節(jié)蛋白可以減量調節(jié)補體活性，例如，通過抑制補體激活或通過滅活一種或多種被激活的補體蛋白或加速一種或多種被激活的補體蛋白的衰變。補體調節(jié)蛋白的例子包括Cl抑制劑、C4結合蛋白、簇連蛋白、玻璃體結合蛋白、CFH、因子1、以及細胞結合蛋白CD46、CD55、CD59、CR1、CR2和CR3。
[0050]本文中關于兩個或更多個部分使用的“連接的”是指，所述部分彼此以物理方式結合或連接以形成足夠穩(wěn)定的分子結構，以致所述部分在形成連接的條件下(并且優(yōu)選在使用新分子結構的條件下，例如在生理條件下)保持結合。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，所述連接是共價連接。在其它實施方案中，所述連接是非共價的。各部分可直接或間接連接。當兩個部分直接連接時，它們彼此共價鍵合，或者足夠緊鄰以致兩個部分之間的分子間力保持其結合。當兩個部分間接連接時，它們各自共價地或非共價地連接至第三部分，所述第三部分保持所述兩個部分之間的結合。一般而言，當將兩個部分說成通過“連接基團”或“連接部分”連接時，所述兩個被連接的部分之間的連接是間接的，并且通常所述被連接的部分各自共價地鍵合至連接部分。使用“接頭”可以連接2個部分。接頭可以是與要連接的實體在合理時間段內在符合所述實體(其部分可以根據(jù)條件經過適當保護)的穩(wěn)定性的條件下足量反應以產生合理產率的任何合適部分。通常，所述接頭含有至少2個官能團，其中之一與第一實體反應，另一個官能團與第二實體反應。應當理解，在接頭已經與要連接的實體反應以后，術語“接頭”可以表示得到的結構的源自所述接頭的部分，或者至少表示不包括反應過的官能團的部分。連接部分可以包含這樣的部分:其不參與與要連接的實體的鍵，且其主要目的可以是使所述實體在空間上彼此分離。這樣的部分可以被稱作“隔離物”。
[0051]本文中使用的“多肽”表示氨基酸的聚合物，任選包括一個或多個氨基酸類似物。蛋白是由一個或多個多肽組成的分子。肽是相對較短的多肽，長度通常介于約2個與60個氨基酸之間，例如長度介于8個與40個氨基酸之間。術語“蛋白”、“多肽”和“肽”可互換使用。本文中使用的多肽可以含有氨基酸，例如蛋白質中天然存在的氨基酸、蛋白質中非天然存在的氨基酸和/或不為氨基酸的氨基酸類似物。本文中使用的氨基酸的“類似物”可以是在結構上類似于氨基酸的不同氨基酸，或在結構上類似于氨基酸的除氨基酸外的化合物。已知大量本領域公知的在蛋白質中常見的20種氨基酸(“標準”氨基酸)的類似物?？梢孕揎椂嚯闹械囊粋€或多個氨基酸，例如，通過添加化學實體，如糖基、磷酸酯基、法呢基、異法呢基、脂肪酸基團、用于連接、官能化或其它修飾的接頭等。某些非限制性的合適的類似物和修飾描述于W02004026328和/或下面。多肽可以例如在N末端被乙?；?或例如在C末端被酰胺化。
[0052]一般而言，使用本領域已知的任意合適的方法，可以得到或生產多肽。例如，多肽可以分離自天然來源，使用重組DNA技術在合適的表達系統(tǒng)(例如，通過重組宿主細胞或轉基因的非人動物或植物)中體外或體內生產，通過化學方式諸如固相肽合成和/或使用包括合成肽的化學連接的方法進行合成(參見，例如，Kent, S.，J Pept Sc1.,9(9) =574-93,2003和美國
【發(fā)明者】塞德里克·弗朗索瓦, 帕斯卡爾·德沙特萊 申請人:艾普萊斯制藥公司