曲美他嗪衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種曲美他嗪衍生物I，即N,N-[(2,3,4-三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，及其制備方法；本發(fā)明解決了鹽酸曲美他嗪藥物及其制劑中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證及合成方法，以及將制備的雜質(zhì)對(duì)照品用于鹽酸曲美他嗪及其制劑質(zhì)量控制中的用途。
【專利說明】曲美他嗪衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及了一種曲美他嗪衍生物I，即N，N-[ (2，3，4_ 二甲氧苯基)二甲基]哌嗪，及其制備方法，及用途。
【背景技術(shù)】
[0002]曲美他嗪通過保障缺血缺氧的心肌細(xì)胞內(nèi)的能量代謝，防止細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降，在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的同時(shí)確保離子泵的功能，完善和跨膜納-鉀泵正常轉(zhuǎn)運(yùn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，曲美他嗪有助于維持缺血缺氧的心肌細(xì)胞內(nèi)的能量代謝，還能縮小實(shí)心肌梗死的范圍，并且不會(huì)產(chǎn)生任何的直接血流動(dòng)力學(xué)效果。心絞痛病人的對(duì)照試驗(yàn)顯示，在人體內(nèi)可增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，治療由延緩運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血，并可限制快速血壓波動(dòng)且不引起心率顯著變化，顯著減小心絞痛發(fā)作頻率。曲美他嗪具有良好的安全性和可靠的療效，正越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床。
[0003]曲美他嗪衍生物I的化學(xué)名為:N，N-[(2，3，4_三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，結(jié)構(gòu)
如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種曲美他嗪衍生物I，I如下式i所示:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述衍生物I，其特征在于:衍生物I的制備是以哌嗪為反應(yīng)起始原料，與2，3，4_三甲氧基苯甲醛反應(yīng)制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述衍生物I，其特征在于:衍生物I的制備方法為: (1)向壓力釜中，投2，3，4-三甲氧基苯甲醛、哌嗪、溶劑和催化劑，密閉排除釜內(nèi)空氣后，通氫氣，攪拌、進(jìn)行加壓反應(yīng)； (2)反應(yīng)完成，過濾，除去催化劑，將濾液濃縮至干，加水和鹽酸調(diào)解pH至1-2； (3)過濾，干燥得衍生物I。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述衍生物I，其特征在于:上述制備方法中，溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃；催化劑是鈀碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述衍生物I，其特征在于:2，3，4_三甲氧基苯甲醛與哌嗪投料摩爾比值為I~4。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述衍生物I，其特征在于:2，3，4_三甲氧基苯甲醛與哌嗪投料摩爾比值為1.8~2.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述曲美他嗪衍生物I，其特征在于:衍生物I作為標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌酚糜谇浪杭捌潲}的質(zhì)量控制。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述曲美他嗪衍生物I，其特征在于:衍生物I作為標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌酚糜邴}酸曲美他嗪制劑的質(zhì)量控制。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述衍生物I，其特征在于:衍生物I應(yīng)用于鹽酸曲美他嗪的HPLC檢測(cè)中，色譜條件如下: 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-甲醇-乙腈-庚烷磺酸鈉溶液(取庚烷磺酸鈉5.5g，加磷酸3ml，用水稀釋至100ml，搖勻，即得)(55:45:10:3)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm ;理論板數(shù)按鹽酸曲美他嗪峰計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;鹽酸曲美他嗪峰和相鄰峰的分尚度應(yīng)付合規(guī)定。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK103554057SQ201310567723
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】楊波, 郭亞兵, 朱墨, 陳國(guó)華 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司