用于說明葡萄糖生物傳感器中的干擾物的系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了各種實(shí)施例，所述各種實(shí)施例使得用葡萄糖測試儀和生物傳感器所進(jìn)行的葡萄糖測量的精確度得以改善，其主要是通過使用至所述生物傳感器的脈沖信號輸入，以及選擇來自所述生物傳感器的至少一個(gè)特定脈沖輸出來測定較少受到流體樣品中可能存在的干擾化學(xué)物質(zhì)影響的葡萄糖濃度。
【專利說明】用于說明葡萄糖生物傳感器中的干擾物的系統(tǒng)和方法

【背景技術(shù)】
[0001]電化學(xué)葡萄糖測試條諸如用于OneTouch? Ultra?全血測試套件（購自 LifeScan，Inc.)中的那些被設(shè)計(jì)成測量糖尿病患者的血液樣本中的葡萄糖濃度。葡萄糖 的測量可基于通過酶葡萄糖氧化酶（GO)對葡萄糖的物理轉(zhuǎn)化（即，選擇性氧化）。葡萄糖 生物傳感器中可發(fā)生的反應(yīng)概括在下面的公式1和2中。
[0002] 公式1葡萄糖+GO(氧化)一葡糖酸+GO(還原）
[0003]公式 2GO(還原)+2Fe(CN)63_-GO(氧化)+2Fe(CN)64-
[0004] 如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式（G0(ftft))氧化成葡糖酸。應(yīng) 該指出的是，60(<^)還可被稱為"氧化酶"。在公式1的化學(xué)反應(yīng)的期間，氧化酶GO^^被 轉(zhuǎn)化為其還原狀態(tài)，該還原狀態(tài)被表示為G0(iiS)(即，"還原酶"）。接著，如公式2中所示， 還原酶G0(iiIg)通過與Fe(CN)廣（被稱作氧化介體或鐵氰化物）的反應(yīng)而被再氧化回G0(ft 化)。在GO(還原)重新生成或轉(zhuǎn)化回其氧化狀態(tài)GO(氧化)期間，F(xiàn)e(CN)廣被還原成Fe(CN)廣（被 稱作經(jīng)還原的介體或亞鐵氰化物）。
[0005] 當(dāng)用施加于兩個(gè)電極之間的測試電壓進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，可通過在電極表面處經(jīng)還 原介體的電化學(xué)再氧化來生成測試電流。因此，由于在理想環(huán)境下，上述化學(xué)反應(yīng)期間生成 的亞鐵氰化物的量與定位在電極之間的樣品中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電流將 與樣品的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是接受來自酶（例如葡萄糖氧化酶）的 電子并隨后將該電子供給電極的化合物。隨著樣品中的葡萄糖濃度增加，所形成的還原介 體的量也增加；因此，源自還原介體的再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接關(guān)系。 具體地，電子在整個(gè)電界面上的轉(zhuǎn)移致使測試電流流動（每摩爾被氧化的葡萄糖對應(yīng)2摩 爾的電子）。因此，由于葡萄糖的引入而產(chǎn)生的測試電流可被稱為葡萄糖電流。
[0006] 由于知曉血液中的葡萄糖濃度是非常重要的，尤其是對于糖尿病患者而言，因此 已使用上述的原理開發(fā)出間斷性葡萄糖測試儀或連續(xù)性葡萄糖監(jiān)測儀形式的葡萄糖測試 儀，使普通人能夠在任何給定時(shí)間取樣和測試其血液以測定其葡萄糖濃度。通過葡萄糖測 試儀檢測所產(chǎn)生的葡萄糖電流，并利用借助簡單的數(shù)學(xué)公式將測試電流與葡萄糖濃度聯(lián)系 起來的算法將其轉(zhuǎn)換為葡萄糖濃度讀數(shù)。在普遍形式的葡萄糖測試儀中，葡萄糖測試儀結(jié) 合生物傳感器（其為一次性的）一起工作，除了酶（例如葡萄糖氧化酶）以及介體（例如 鐵氰化物）外，該生物傳感器可包括樣品接收室以及設(shè)置在該樣品接收室中的至少兩個(gè)電 極。在使用中，使用者可戳刺其手指或其他方便的部位以引起出血，然后將血液樣本引入樣 品接收室中，從而開始上述化學(xué)反應(yīng)。
[0007] 對于使用電化學(xué)傳感器所進(jìn)行的葡萄糖測量而言，這種測量易受血液樣本中存在 的內(nèi)源性及外源性物質(zhì)（干擾物化合物）所引起的測量誤差影響。此類干擾物化合物通過 兩種機(jī)制產(chǎn)生測量誤差。第一，該干擾物化合物可能直接在該電極表面被氧化而產(chǎn)生誤差 電流。第二，該干擾物化合物可能與該介體發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生誤差電流。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 申請人:已發(fā)現(xiàn)一種技術(shù)的各種實(shí)施例，使得使用分析物測試儀和生物傳感器所進(jìn) 行的分析物測量的精確度得以改善，其主要是通過使用至該生物傳感器的脈沖信號輸入， 以及選擇來自該生物傳感器的至少一個(gè)特定輸出，來測定較少受到該流體樣品中可能存在 的干擾化學(xué)物質(zhì)影響的分析物濃度。具體地， 申請人:已發(fā)現(xiàn)每當(dāng)向具有樣品的電化學(xué)生物 傳感器施加正電勢時(shí)，該樣品將通過三種機(jī)制來產(chǎn)生電流響應(yīng)：（1)通過由酶反應(yīng)所生成 的合適的被還原受體（例如亞鐵氰化物）的氧化來產(chǎn)生分析物信號；（2)通過血液中的干 擾物化合物對受體的還原所生成的被還原受體的氧化來產(chǎn)生干擾物信號；以及（3)通過血 液中的干擾物化合物的直接氧化來產(chǎn)生干擾物信號。另一方面，當(dāng)在施加正電勢之后向該 樣品施加負(fù)電勢時(shí)，該樣品將通過兩種機(jī)制產(chǎn)生電流響應(yīng)：（1)該被還原受體的氧化形式 (例如鐵氰化物）在正脈沖期間產(chǎn)生，并在負(fù)脈沖期間被還原回其初始形式（例如還原為亞 鐵氰化物）；以及（2)任何電化學(xué)上可逆的干擾物化合物被還原回其起始形式。 申請人:注 意到任何電化學(xué)上不可逆的干擾物化合物將不被還原回其起始形式，并且因此將無法對后 續(xù)的脈沖貢獻(xiàn)任何干擾物信號。由血液中的電化學(xué)上不可逆的干擾物化合物的直接氧化所 產(chǎn)生的干擾物信號將因而降低。因此，電化學(xué)上不可逆的干擾物化合物對在起始負(fù)脈沖以 及后續(xù)的正脈沖期間測得的電流響應(yīng)的貢獻(xiàn)將降低。由以上的討論得出，在使用包含正和 負(fù)電壓脈沖的"脈沖式"波形的情況下，使用由施加起始或后續(xù)負(fù)脈沖所引起的電流響應(yīng)來 進(jìn)行分析物測定，或使用由在施加負(fù)脈沖后施加正脈沖所引起的電流響應(yīng)來進(jìn)行分析物測 定，相對于使用由施加單一、正電壓脈沖所引起的電流響應(yīng)來進(jìn)行分析物測定的情況而言， 在該"脈沖式"波形的情況下，因血液樣本中存在不可逆電化學(xué)活性干擾物化合物而產(chǎn)生的 誤差電流，以及因此在該分析物測定中的測量誤差將降低。
[0009] 基于上述發(fā)現(xiàn)， 申請人:已在一個(gè)方面設(shè)計(jì)了一包括生物傳感器和分析物測試儀的 分析物測量系統(tǒng)。該生物傳感器具有至少兩個(gè)電極以及設(shè)置在該至少兩個(gè)電極近側(cè)的試 齊U。該分析物測試儀包括電源和用于存儲數(shù)據(jù)的存儲器以及微處理器。微處理器聯(lián)接至電 源和存儲器以及生物傳感器。微處理器被配置為通過以下方式來測定生理樣品中的分析物 濃度：以具有多個(gè)正電脈沖的序列向至少兩個(gè)電極施加正電脈沖和負(fù)電脈沖，其中在至少 一個(gè)離散間隔期間，至少一個(gè)正電脈沖的電壓處于大體恒定的量值，并且在至少一個(gè)離散 間隔期間，至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體恒定的量值；在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，對于多個(gè)電脈 沖中除第一電脈沖以外的每個(gè)電脈沖，從至少兩個(gè)電極獲得至少一個(gè)電流輸出；以及基于 至少一個(gè)電流輸出計(jì)算分析物濃度。
[0010] 在第二方面，提供了一種分析物測量系統(tǒng)，該分析物測量系統(tǒng)包括生物傳感器和 分析物測試儀。該生物傳感器具有至少兩個(gè)電極以及設(shè)置在該至少兩個(gè)電極近側(cè)的試劑。 該分析物測試儀包括電源和用于存儲數(shù)據(jù)的存儲器以及微處理器。微處理器聯(lián)接至電源和 存儲器以及生物傳感器。微處理器被配置為通過以下方式來測定生理樣品中的分析物濃 度：以序列中具有多個(gè)電脈沖的序列向至少兩個(gè)電極施加正電脈沖和負(fù)電脈沖，其中在離 散間隔內(nèi)施加電脈沖，并且在每個(gè)間隔期間，正電脈沖中每一者的電壓處于大體恒定的量 值，并且至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體恒定的量值；在第一預(yù)定時(shí)間段的每一者內(nèi)，從 至少兩個(gè)電極獲得由于施加序列中除第一正脈沖以外的至少一個(gè)正電脈沖所產(chǎn)生的至少 第一電流輸出；在第二預(yù)定時(shí)間段的每一者內(nèi)，從至少兩個(gè)電極獲得由于施加序列中的至 少一個(gè)負(fù)電脈沖所產(chǎn)生的至少第二電流輸出；以及基于第一電流輸出和第二電流輸出中的 至少一者計(jì)算分析物濃度。
[0011] 在第三方面，提供了一種使用分析物測試儀和生物傳感器來測定生理樣品中的分 析物濃度的方法。該測試儀具有聯(lián)接至電源和存儲器的微處理器。該生物傳感器具有設(shè)置 在至少兩個(gè)電極上的試劑。該方法可通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：將生理流體樣品沉積在生物傳感 器的至少兩個(gè)電極近側(cè)的試劑上；以具有多個(gè)正電脈沖的序列向至少兩個(gè)電極施加多個(gè)正 電脈沖和負(fù)電脈沖，其中正電脈沖為序列中的第一脈沖，以及至少一個(gè)正電脈沖鄰接序列 中的最終脈沖，所述施加步驟包括：在離散時(shí)間間隔內(nèi)驅(qū)動多個(gè)正電脈沖，并且在每個(gè)間隔 期間，正電脈沖中每一者的電壓處于大體恒定的量值，并且在至少一個(gè)離散時(shí)間間隔內(nèi)驅(qū) 動至少一個(gè)負(fù)電脈沖，并且在至少一個(gè)離散間隔期間，至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體 恒定的量值；在第一預(yù)定持續(xù)時(shí)間內(nèi)，從至少兩個(gè)電極測量由于施加序列中的至少一個(gè)負(fù) 電脈沖所產(chǎn)生的第一電流輸出；在第二預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，從至少兩個(gè)電極測量由于施加序列 中的至少一個(gè)負(fù)電脈沖所產(chǎn)生的第二電流輸出；基于第一電流輸出和第二電流輸出中的至 少一者測定分析物濃度；以及通告來自該測定步驟的分析物濃度。
[0012] 在上述方面的每一者中，下列特征中的每一者可單獨(dú)或與此處闡述的其他特征結(jié) 合使用。例如，生物傳感器可包括襯底，至少兩個(gè)電極設(shè)置在該襯底上，其中至少兩個(gè)電極 可包括三個(gè)電極，三個(gè)電極中的一個(gè)電極包括參比電極，并且三個(gè)電極中的兩個(gè)電極為工 作電極；至少一個(gè)電流輸出可為最終電脈沖的負(fù)電流輸出；微處理器被配置成利用以下形 式的公式計(jì)算分析物濃度：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種分析物測量系統(tǒng)，包括： 生物傳感器，所述生物傳感器具有至少兩個(gè)電極以及設(shè)置在所述至少兩個(gè)電極近側(cè)的 試劑； 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括： 電源； 用于存儲數(shù)據(jù)的存儲器；和 微處理器，所述微處理器聯(lián)接至所述電源和所述存儲器以及所述生物傳感器，所述微 處理器被配置成通過如下方式測定生理樣品中的分析物濃度： 以具有多個(gè)正電脈沖的序列向所述至少兩個(gè)電極施加正電脈沖和負(fù)電脈沖，其中在至 少一個(gè)離散間隔期間，至少一個(gè)正電脈沖的電壓處于大體恒定的幅度，并且在至少一個(gè)離 散間隔期間，至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體恒定的幅度； 在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，對于所述多個(gè)電脈沖中除所述第一電脈沖以外的每個(gè)電脈沖，從所 述至少兩個(gè)電極獲得至少一個(gè)電流輸出；以及 基于所述至少一個(gè)電流輸出計(jì)算分析物濃度。
2. -種分析物測量系統(tǒng)，包括： 生物傳感器，所述生物傳感器具有至少兩個(gè)電極以及設(shè)置在所述至少兩個(gè)電極近側(cè)的 試劑； 分析物測試儀，所述分析物測試儀包括： 電源； 用于存儲數(shù)據(jù)的存儲器；和 微處理器，所述微處理器聯(lián)接至所述電源和所述存儲器以及所述生物傳感器，所述微 處理器被配置成通過如下方式測定生理樣品中的分析物濃度： 以序列中具有多個(gè)電脈沖的序列向所述至少兩個(gè)電極施加正電脈沖和負(fù)電脈沖，其中 在離散間隔內(nèi)施加所述電脈沖，并且在每個(gè)間隔期間，所述正電脈沖中每一者的電壓處于 大體恒定的幅度，并且至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體恒定的幅度； 在第一預(yù)定時(shí)間段的每一者內(nèi)，由于施加所述序列中除所述第一正脈沖以外的至少一 個(gè)正電脈沖，從所述至少兩個(gè)電極獲得至少第一電流輸出； 在第二預(yù)定時(shí)間段的每一者內(nèi)，由于施加所述序列中的至少一個(gè)負(fù)電脈沖，從所述至 少兩個(gè)電極獲得至少第二電流輸出；以及 基于所述第一電流輸出和所述第二電流輸出中的至少一者計(jì)算分析物濃度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述生物傳感器包括襯底，所述至少兩個(gè)電極設(shè) 置在所述襯底上，其中所述至少兩個(gè)電極包括三個(gè)電極，所述三個(gè)電極中的一個(gè)電極包括 參比電極，并且所述三個(gè)電極中的兩個(gè)電極為工作電極。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)電流輸出包括所述最終電脈沖的 負(fù)電流輸出。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述微處理器被配置成利用以下形式的公式計(jì) 算所述分析物濃度：
其中 包括來自所述序列的所述最終電脈沖的負(fù)電流輸出； 斜率包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器；并且 截距包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述微處理器被配置成利用以下形式的公式計(jì) 算所述分析物濃度： 其中 、包括所述第一電流輸出I所述第二電流輸出I的平均值； 1包括至少一個(gè)電流輸出，或從所述第一正脈沖以外的每個(gè)正脈沖所測量的所述第一 輸出電流的平均電流輸出； 1#包括至少一個(gè)電流輸出，或從所述序列中的每個(gè)負(fù)脈沖所測量的所述第二輸出電流 的平均電流輸出； 斜率包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器；并且 截距包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述序列包括數(shù)量k的脈沖，并且所述第一輸出 電流和所述第二輸出電流中的每一者包括在數(shù)量k的脈沖的每個(gè)脈沖內(nèi)的預(yù)定時(shí)間處測 量的輸出電流。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述第一輸出電流中的每一者包括在k個(gè)脈沖的 所述序列中的每個(gè)脈沖期間在預(yù)定持續(xù)時(shí)間內(nèi)的所述正輸出電流的總和。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述第二輸出電流中的每一者包括在k個(gè)脈沖的 所述序列中的每個(gè)脈沖期間在預(yù)定持續(xù)時(shí)間內(nèi)的所述負(fù)輸出電流的總和。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述數(shù)量k為至少2。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述微處理器被配置成利用以下形式的公式計(jì) 算所述分析物濃度： 其中
1^包括從所述序列中所述第一正電脈沖以外的所述序列的正電脈沖測量的輸出電流 的平均值； 斜率包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器；并且 截距包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述分析物濃度包括所述分析物濃度GjPG# 之和的平均值。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖序列包括數(shù)量k的脈沖，并且所述第一 電流包括在所述k個(gè)脈沖的序列的每個(gè)脈沖內(nèi)的所述第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流輸出的平 均值。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖序列包括數(shù)量k的脈沖，并且所述第一 電流包括在所述k個(gè)脈沖的序列的每個(gè)脈沖內(nèi)的所述第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流輸出的總 和，其中k包括至少2的任何整數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖序列包括數(shù)量k的脈沖，并且所述第二 電流包括在所述k個(gè)脈沖的序列的每個(gè)脈沖內(nèi)的所述第二預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流輸出的平 均值，其中k包括至少2的任何整數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖序列包括數(shù)量k的脈沖，并且所述第二 電流包括在所述k個(gè)脈沖的序列的每個(gè)脈沖內(nèi)的所述第二預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流輸出的總 和，其中k包括至少2的任何整數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述第一預(yù)定時(shí)間段和所述第二預(yù)定時(shí)間段中 的每一者包括大約相同的持續(xù)時(shí)間。
18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述第一預(yù)定時(shí)間段包括約200毫秒，并且所述 第二預(yù)定時(shí)間段包括約200毫秒。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述正電脈沖的所述幅度包括約400毫伏，并且 所述負(fù)電脈沖的所述幅度包括約負(fù)400毫伏。
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述正電脈沖的所述持續(xù)時(shí)間包括大致約0. 5 秒至約5秒的任何持續(xù)時(shí)間。
21.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述負(fù)電脈沖的所述持續(xù)時(shí)間包括大致約0. 5 秒至約5秒的任何持續(xù)時(shí)間。
22. -種使用分析物測試儀測定生理樣品中的分析物濃度的方法，所述分析物測試儀 具有微處理器，所述微處理器聯(lián)接至電源和存儲器以及生物傳感器，所述生物傳感器具有 設(shè)置在至少兩個(gè)電極上的試劑，所述方法包括： 將生理流體樣品沉積在所述生物傳感器的所述至少兩個(gè)電極近側(cè)的所述試劑上； 以具有多個(gè)正電脈沖的序列向所述至少兩個(gè)電極施加多個(gè)正電脈沖和負(fù)電脈沖，其中 正電脈沖為所述序列中的第一脈沖，并且至少一個(gè)正電脈沖鄰近所述序列中的所述最終脈 沖，所述施加步驟包括： 在離散時(shí)間間隔內(nèi)驅(qū)動所述多個(gè)正電脈沖，并且在每個(gè)間隔期間，所述正電脈沖中每 一者的電壓處于大體恒定的幅度，以及 在至少一個(gè)離散時(shí)間間隔內(nèi)驅(qū)動至少一個(gè)負(fù)電脈沖，并且在所述至少一個(gè)離散間隔期 間，所述至少一個(gè)負(fù)電脈沖的電壓處于大體恒定的幅度； 在第一預(yù)定持續(xù)時(shí)間內(nèi)，由于施加所述序列中的至少一個(gè)負(fù)電脈沖，從所述至少兩個(gè) 電極測量第一電流輸出； 在第二預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，由于施加所述序列中的至少一個(gè)負(fù)電脈沖，從所述至少兩個(gè)電 極測量第二電流輸出； 基于所述第一電流輸出和所述第二電流輸出中的至少一者測定分析物濃度；以及 通告來自所述測定步驟的所述分析物濃度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述測定步驟包括利用以下形式的公式計(jì)算 所述分析物濃度： 并且其中： 、包括所述第一電流輸出I所述第二電流輸出I的平均值； 1^包括從所述第一正脈沖以外的每個(gè)正脈沖所測量的所述第一輸出電流的平均電流 輸出； 1#包括從所述序列中的每個(gè)負(fù)脈沖所測量的所述第二輸出電流的平均電流輸出； 斜率包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器；并且 截距包括從一批生物傳感器的校準(zhǔn)測試所獲得的值，其中此特定的生物傳感器來自所 述一批生物傳感器。
【文檔編號】G01N27/327GK104487832SQ201380039411
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月24日
【發(fā)明者】麥菲 G., 劉 Z. 申請人:生命掃描蘇格蘭有限公司