一種r-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法。本發(fā)明的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，包括（a）樣品的制備，（b）供試品溶液制備，（c）色譜條件準備及檢測步驟。該方法采用柱前衍生手性色譜法測定(R)-3-奎寧環(huán)醇光學純度的方法，具體是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎寧環(huán)醇消旋體與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成(RS)-3-奎寧環(huán)醇對甲基苯磺酰氯衍生物即3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯，再利用手性色譜法進行光學純度測定，創(chuàng)新性地解決了(R)-3-奎寧環(huán)醇光學純度測定這一技術(shù)難題。
【專利說明】一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法。

【背景技術(shù)】
[0002](R)-3_奎寧環(huán)醇化學名為1-氮雜環(huán)[2.2.2]辛(R) _3_醇，是合成多種毒蕈堿受體拮抗藥如索利那新、瑞伐托酯、他沙利定等的重要中間體，R-3-奎寧環(huán)醇結(jié)構(gòu)式如下:
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[0003](R)-3-奎寧環(huán)醇的合成是以3-奎寧環(huán)酮為原料經(jīng)羰基還原生成(RS)-3-奎寧環(huán)醇后，再經(jīng)拆分得到(R)-3-奎寧環(huán)醇，拆分后(R)-3-奎寧環(huán)醇的純度均通過測定旋光度，計算ee值進行描述。測旋光度計算ee的方法值法測定(R) _3_奎寧環(huán)醇光學純度有較大的誤差，首先必須知道實驗條件下純對映體的比旋值，其次旋光度測量除了受偏振光波長、溶劑及溶液的濃度、溫度等因素影響外，還受旋光性雜質(zhì)的影響。
[0004]隨著手性液相色譜分離技術(shù)的發(fā)展，高效液相色譜法已成為能準確可靠測量對映體光學純度的方法，但(R)-3-奎寧環(huán)醇的手性分離方法至今尚未建立。究其原因，一方面由于(R)-3-奎寧環(huán)醇沒有紫外吸收，不適用于常規(guī)的液相色譜法檢測；另一方面由于其手性中心缺乏能與手性色譜柱填料產(chǎn)生氫鍵、偶極-偶極作用、作用或空間作用的基團，難以進行手性色譜法分離。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法。該方法采用柱前衍生手性色譜法測定(R)-3-奎寧環(huán)醇光學純度的方法，具體是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎寧環(huán)醇消旋體與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成(RS)-3-奎寧環(huán)醇對甲基苯磺酰氯衍生物即3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯，再利用手性色譜法進行光學純度測定，創(chuàng)新性地解決了(R) -3-奎寧環(huán)醇光學純度測定這一技術(shù)難題。
[0006]本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的:
一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，包括如下步驟:
(a)樣品的制備:
(al) (RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯的制備:
在10mL反應(yīng)瓶中加入DCM 30mL，3-奎寧環(huán)醇5g和TEA 11.5g，降溫至(TC，攪拌下0_5°C緩慢滴加對甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴畢緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直至TLC檢測反應(yīng)完全，降溫至0°C下，在攪拌下緩慢加入30mL 7jC,分層，有機層用50mL水洗一次，飽和氯化鈉溶液50mL洗一次，干燥，過濾，濾液濃縮至無液體滴出，柱層析純化得微黃色固體，即為(RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯，共制得8g，收率68% ；
(a2) (R)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯樣品的制備:在10mL反應(yīng)瓶中加入DCM 30mL, (R) _3_奎寧環(huán)醇5g和TEA 11.5g，降溫至(TC，攪拌下0-5°C緩慢滴加對甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴畢緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直至TLC檢測反應(yīng)完全，降溫至0°C下，在攪拌下緩慢加入30mL水，分層，有機層用50mL水洗一次，飽和氯化鈉溶液50mL洗一次，干燥，過濾，濾液濃縮至無液體滴出，柱層析純化得微黃色固體，即為(R)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯樣品共制得Sg，收率68% ；
3-奎寧環(huán)醇對甲基苯磺酰氯衍生化工藝流程反應(yīng)式如下:

【權(quán)利要求】
1.一種R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，包括如下步驟: (a)樣品的制備: (al) (RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯的制備: 在10mL反應(yīng)瓶中加入DCM 30mL，3-奎寧環(huán)醇5g和TEA 11.5g，降溫至(TC，攪拌下0_5°C緩慢滴加對甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴畢緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直至TLC檢測反應(yīng)完全，降溫至0°C下，在攪拌下緩慢加入30mL水，分層，有機層用50mL水洗一次，飽和氯化鈉溶液50mL洗一次，干燥，過濾，濾液濃縮至無液體滴出，柱層析純化得微黃色固體，即為(RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯，共制得8g，收率68% ； (b)供試品溶液制備: 準確稱取(RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯消旋體、(R)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯對照品、(R)_3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯樣品適量，加乙醇溶解后分別制備成濃度為0.2mg/ml的溶液，作為供試品溶液； (c)色譜條件準備及檢測: (cl) (RS)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯純度測定:色譜系統(tǒng)為高效液相色譜儀，色譜柱填料為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為乙腈:緩沖鹽30: 70，流速為l.0ml/min，柱溫為35°C，檢測波長為232nm，進樣量20μ 1，面積歸一化法計算純度； (c2) (R)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯樣品光學純度測定:色譜系統(tǒng)為高效液相色譜儀，色譜柱填料為纖維素-三(3，5_ 二甲苯基氨基甲酸酯)；流動相為正己烷:乙醇:二乙胺85: 15: 0.1;流速0.51111/1^11，檢測波長為23211111，進樣量為為2(^1，首先對0?)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯消旋體、(R)-3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯分別進樣分析，進行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗，然后進行(R)_3-對甲基苯磺酸奎寧環(huán)酯樣品光學純度測定，面積歸一化法計算樣品光學純度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R-3-奎寧環(huán)醇純度的測定方法，其特征在于，所述步驟(Cl)中色譜柱規(guī)格為250_X4.6_，5 μ m，色譜柱填料為十八烷基硅烷鍵合硅膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R-3-奎寧環(huán)醇純度的測定方法，其特征在于，所述步驟(Cl)中緩沖鹽為0.02mol乙酸銨，氨水調(diào)節(jié)PH7.51。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，其特征在于，所述步驟(c2)中色譜柱規(guī)格為250mmX4.6mm, 5 μ m,色譜柱填料為纖維素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，其特征在于，所述步驟(Cl)和(c2)中流動性配制后需要配制后經(jīng)有機濾膜過濾，超聲脫氣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，其特征在于，所述步驟(c2)中有機濾膜為有機微孔濾膜，其孔徑為0.45 μ m。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，其特征在于，所述步驟中超聲頻率為40 KHz0
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的R-3-奎寧環(huán)醇光學純度的測定方法，其特征在于，所述步驟中超聲時間為5-20min。
【文檔編號】G01N30/02GK104133018SQ201410383111
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月6日
【發(fā)明者】彭立增, 李冬梅, 孫建林 申請人:濟南愛思醫(yī)藥科技有限公司